DE69810328T2

DE69810328T2 - Zusammenstellung aus gemischten cyanoacrylatestern

Info

Publication number: DE69810328T2
Application number: DE69810328T
Authority: DE
Inventors: Ian Askill; Jay Berger; J. Greff; Carlos Morales
Original assignee: Flowers Park Ltd
Current assignee: Flowers Park Ltd
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2003-10-16
Anticipated expiration: 2018-10-10
Also published as: WO1999018950A1; EP1021180A1; EP1021180B1; CA2304457A1; JP4391686B2; ES2189256T3; JP2001522782A; AU9693098A; US5998472A; EP1021180A4; DE69810328D1; ATE229802T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft gemischte Alkylcyanoacrylatzusammensetzungen die speziell für die topische Aufbringung auf intakte oder gerissene Haut des Menschen formuliert sind, vorzugsweise ohne Zusatz eines Weichmachers zu der Zusammensetzung:

LITERATURSTELLEN

Die folgenden Veröffentlichungen, Patentanmeldungen und Patente sind in der vorliegenden Patentanmeldung mit hochgesetzten Zahlen zitiert:
¹Rabinowitz, et al., Method of Surgically Bonding Tissue Together, US-P-3527224, herausg. am 8. September, 1970
²Hawkins, et al., Surgical Adhesive Compositions, US-P-3591676, herausg, am 6. Juli, 1971
³Halpern, et al., Adhesive for Living Tissue, US-P-3667472, herausg. am 6. Juni, 1972
&sup4;Kronenthal, et al., Surgical Adhesives, US-P-3995641, herausg. am 7. Dezember, 1976
&sup5;Davydov, et al., Medical Adhesive, US-P-4035334, herausg. am 12. Juli, 1977
&sup6;Waniczek, et al., Stabilized Cyanoacrylate Adhesives Containing Bis-Trialkylsilyl Esters of Sulfuric Acid, US-P-4650826, herausg. am 17. März, 1987
&sup7;Barley, Methods of Retarding Blister Formation by Use of Cyanoacrylate Adhesives, US-P- 5306490, herausg. am 26. April, 1994
&sup8;Barley, et al., Methods to Prevent Irritation Arising from Casts and Prosthesis, US-P-5653769, herausg. am 5. August, 1997
&sup9;Tighe, et al., Use of Cyanoacrylate Adhesives for Providing a Protective Barrier Film for the Skin, US-P-5580565, herausg. am 3. Dezember, 1996
¹&sup0;Askill, et al., Methods for Draping Surgical Incision Sites, US-P-5730994 erteilt am 24. März, 1998
¹¹Greff, et al., Cyanoacrylate Adhesive Compositions, US-P-5480935, erteilt am 2 Januar, 1996

STAND DER TECHNIK

Cyanoacrylatester sind auf dem Gebiet gut bekannt und können mit Hilfe der Formel I dargestellt werden:
worin R eine Alkyl-Gruppe oder ein anderer geeigneter Substituent sind, die die Esterkomponente des Moleküls bilden. Derartige Cyanoacrylate wurden beispielsweise offenbart in: US-P-3527224, 3591676, 3667472, 3995641, 4035334 und 4650826¹&supmin;&sup6;. Typischerweise sind bei Aufbringung auf Lebendgewebe der R-Substituent am häufigsten ein niederes Alkyl (z. B. C&sub1; bis C&sub8;) und die entsprechenden Alkylcyanoacrylatester Flüssigkeiten bei Raumtemperatur.
Die bisher offenbarten Anwendungen für die topische Aufbringung von polymerisierbaren Cyanoacrylatzusammensetzungen, die niedere Alkylcyanoacrylatester aufweisen, für die Haut von Mammalia schließen die Aufbringung auf intakte Haut ein, um eine Polymerschicht zu erzeugen, die eine Bläschenbildung hemmt;&sup7; die eine Reizung von prosthetischen Vorrichtungen hemmt;&sup8; die eine Hautreizung und Infektion in Folge von Inkontinenz hemmt;&sup9;, die als Operationsabdecktuch verwendet werden können;¹&sup0; und dergleichen. Der Flüssigkeitscharakter dieser Zusammensetzungen unterstützt die Aufbringung auf die Haut und die Bildung eines dünnen, nicht unterbrochenen Polymerfilms auf der Haut.
Es ist jedoch gut bekannt, dass niedere Alkylcyanoacrylatester auf der Haut von Mammalia keinen flexiblen Polymerfilm bilden, sondern eher einen spröden Polymerfilm, dem es in Folge von Rissbildung, usw. an einem lang anhaltenden Zusammenhalt mangelt. Dementsprechend werden Zusammensetzungen, die niedere Alkylcyanoacrylatester aufweisen, im typischen Fall so angesetzt, dass sie einen kompatiblen Weichmacher aufweisen, der dem Polymerfilm Flexibilität verleiht, so dass der Zusammenhalt der Polymerbeschichtung nicht gefährdet ist.¹¹ Geeignete Weichmacher, die bisher auf dem Gebiet zur Anwendung in derartigen Cyanoacrylatzusammensetzungen offenbart wurden, schließen Dioctylphthalat, Acetyl-tri-n-butylcitrat und dergleichen ein.¹¹
Die Anwendung von Weichmachern in derartigen Zusammensetzungen stellen Probleme dar, wie beispielsweise die Kompatibilität des Weichmachers mit der Zusammensetzung und die Kompatibilität des Weichmachers mit der Haut der Mammalia.¹¹ In der Praxis wird eine nicht vollständige Kompatibilität des Weichmachers mit der Haut der Mammalia, die sich anhand der Hautreizung messen lässt, oftmals mit der Notwendigkeit ausbalanciert, dem Polymerfilm eine Flexibilität zu verleihen, so dass Weichmacher oftmals auf der Grundlage ihrer Fähigkeit ausgewählt werden, eine lediglich geringe Hautreizung zu erzeugen.
Ungeachtet der Fragen, die sich aus der Kompatibilität des Weichmachers in einer Cyanoacrylatzusammensetzung ergeben, wirkt ein in derartigen Cyanoacrylatzusammensetzungen verwendeter Weichmacher als ein Streckmittel, der zu einer Schwächung der Haftung des resultierenden Polymerfilms auf der Haut führt. Darüber hinaus ist der Weichmacher nicht in das Polymergrundgerüst eingebaut, sondern vielmehr in den Polymerfilm integriert, so dass es eine Maximalmenge an Weichmacher gibt, die der Cyanoacrylatzusammensetzung zugesetzt werden kann, während es gleichzeitig der Zusammensetzung noch möglich ist, einen solchen Polymerfilm auf der Haut zu erzeugen. In diesem Zusammenhang können Weichmacher mit kleinem Molekül aus dem Polymerfilm herausgelöst werden.
Wie offensichtlich wird, bedeutet der Einbau eines Weichmachers in die Cyanoacrylatzusammensetzung oftmals ein Ausbalancieren des Nutzens gegenüber den Nachteilen, die sich aus der Verwendung des Weichmachers ergeben. Dem gegenüber wären Cyanoacrylatzusammensetzungen, die zu einer Bildung eines flexiblen Cyanoacrylat-Polymerfilms auf der Haut von Mammalia ohne die Verwendung eines konventionellen Weichmachers führen, besonders wünschenswert, da sich die nachteiligen Aspekte, die sich aus dem Einbau des Weichmachers ergeben, von selbst erübrigen. Vorzugsweise sollte wegen der leichten Zustellung die Zusammensetzung, die C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatester aufweist, flüssig sein.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung ist auf neuartige Cyanoacrylatzusammensetzungen gerichtet, die niedere Alkylcyanoacrylatester aufweisen, die zur topischen Aufbringung auf die Haut des Menschen geeignet sind. Speziell richtet sich die vorliegende Erfindung zum Teil auf die Entdeckung, dass der Zusatz eines C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatesters zu einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester eine Zusammensetzung ergibt, die ein flexibles Cyanoacrylat-Polymer auf der Haut von Mammalia ohne die Notwendigkeit eines Zusatzes von Weichmachern erzeugt.
Da der C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester eine reaktionsfähige Vinyl-Gruppe enthält, wird dieser Ester in das Polymergrundgerüst eingebaut und wird zu einem integralen Bestandteil des auf der Haut der Mammalia erzeugten Polymerfilms. Dementsprechend gibt es einen geringen oder keinen Verlust der Haftung auf der Haut durch den Einbau dieser Komponente in die Cyanoacrylatzusammensetzung. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die Zusammensetzung über eine verbesserte Hautkompatibilität im Vergleich zu den Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik verfügen wird, die einen konventionellen Weichmacher aufweisen.
Die Menge an C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester, die dem C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylat zugesetzt wird, ist eine ausreichende Menge, um dem Polymerfilm eine verbesserte Flexibilität zu vermitteln. Eine verbesserte Flexibilität wird im Vergleich zu dem Film erzielt, der lediglich durch den C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatester gebildet wird, während gleichzeitig der Flüssigkeitscharakter der Zusammensetzung bei Raumtemperatur bewahrt wird.
Dementsprechend richtet sich einer der Aspekte der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf eine C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzung, die aufweist:
(a) ein reaktives C&sub1;- bis C&sub8;-Cyanoacrylatestermonomer oder reaktives Oligomer, das, in monomerer Form, durch die folgende Formel dargestellt wird:
wobei Reine C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylgruppe ist; und
(b) eine ausreichende Menge eines C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers, um eine verglichen mit dem von dem C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester gebildeten Polymerfilm erhöhte Flexibilität des auf der Haut von Säugetieren gebildeten Polymerfilms bereitzustellen, während die flüssige Eigenschaft der Zusammensetzung bei Raumtemperatur beibehalten wird, wobei, in monomerer Form, der C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester durch die Formel dargestellt wird:
wobei R² Decyl, Undecyl, Dodecyl oder Mischungen davon ist. Verzweigte oder geradkettige Isomere von Decyl, Undecyl und Dodecyl können zur Anwendung gelangen, bevorzugt jedoch ein geradkettiges Isomer, d. h. n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Zusammensetzung etwa 20% bis 80 Gew.-% C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester und etwa 80% bis etwa 20 Gew.-% C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Zusammensetzung keinerlei Weichmacher auf.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist die vorstehend beschriebene Zusammensetzung eine antimikrobiell wirksame Menge eines kompatiblen antimikrobiellen Mittels auf. Vorzugsweise weisen die Zusammensetzungen etwa 1% bis etwa 30 Gew.-% und mehr bevorzugt 3% bis 20 Gew.-% des kompatiblen antimikrobiellen Mittels entweder als eine Lösung oder als eine Suspension bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf.
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform weist die Cyanoacrylatzusammensetzung eine wirksame Menge eines Polymerisationsinhibitors auf. Geeignete Polymerisationsinhibitoren schließen beispielsweise Schwefeldioxid ein, Eisessig, Hydrochinon und gehinderte Phenole (z. B. 4-Methoxyphenol) und dergleichen.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen wird die Cyanoacrylatzusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit Hilfe einer Elektronenstrahlsterilisierung entsprechend der Offenbarung in der GB-Patentanmeldung mit Aktenzeichen 9820457.1, angemeldet am 18. September, 1998, sterilisiert. Derart sterilisiert weist der Polymerisationsinhibitor eine Mischung eines biokompatiblen sauren Polymerisationsinhibitor und einen biokompatiblen radikalischen Polymerisationsinhibitor auf, um die Polymerisation des Cyanoacrylatesters zu hemmen. Die bevorzugte Mischung von Polymerisationsinhibitoren ist ein biokompatibler saurer Polymerisationsinhibitor, wie beispielsweise Schwefeldioxid, Eisessig und andere bekannte saure Polymerisationsinhibitoren, sowie ein biokompatibler radikalischer Polymerisationsinhibitor, einschließlich Hydrochinon und gehinderte Phenole (z. B. 4- Methoxyphenol). Der saure Polymerisationsinhibitor ist bevorzugt SO&sub2;, das vorzugsweise von etwa 50 bis 1000 ppm und mehr bevorzugt von etwa 50 bis 500 ppm und noch mehr bevorzugt von etwa 200 bis 500 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird. Der radikalische Inhibitor ist vorzugsweise Hydrochinon, das bevorzugt bei einer Konzentration von etwa 50 bis 250 ppm und mehr bevorzugt bei etwa 150 ppm eingesetzt wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Polymerisationsinhibitor derart ausgewählt, dass keine Zersetzungsprodukte bei der Exponierung an Elektronenstrahlen gebildet werden, die für die Haut der Mammalia toxisch oder irritierend sind, oder die eine vorzeitige Polymerisation hervorrufen oder die Polymerisation der Cyanoacrylatesterzusammensetzung verhindern.
Die Sterilisation kann auf Wunsch durch Zusatz der Cyanoacrylatesterzusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu einem Verpackungselement und Exponierung des Verpackungselementes an einer ausreichenden Dosis einer Elektronenbestrahlung erreicht werden, die bei einem Anfangsfluss von mindestens 7,4 · 10&sup4;Bq (2uCurie/cm²) gehalten wird, um sowohl das Verpackungselement als auch die Cyanoacrylatesterzusammensetzung darin ohne Gelbildung der Zusammensetzung zu sterilisieren, wobei das Raumgewicht der Materialien, die das Verpackungselement aufweisen, kleiner ist als etwa 0,2 g/cm³.
In einem ihrer Verfahrensaspekte richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Verbesserung der Flexibilität eines Polymerfilms, der auf der Haut von Mammalia gebildet wird, durch Polymerisation einer C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzung, die keinen zugesetzten Weichmacher enthält, auf der Haut, wobei das Verfahren das Zusetzen einer ausreichenden Menge eines polymerisierbaren C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester-Monomers oder reaktionsfähigen Oligomers zu der C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzung umfasst, um dem Polymerfilm eine verbesserte Flexibilität zu vermitteln.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Wie vorstehend ausgeführt, richtet sich die vorliegende Erfindung auf gemischte Alkylcyanoacrylatzusammensetzungen. Vor der detaillierteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden jedoch zuerst die folgenden Begriffe festgelegt.

DEFINITIONEN

Wie hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen:
Der Begriff "C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzungen" oder "C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatzusammensetzungen" bezieht sich auf polymerisierbare Zubereitungen, die polymerisierbare Cyanoacrylatester-Monomere und/oder -Oligomere aufweisen, bei denen es sich in ihrer monomeren Form vorzugsweise um Verbindungen handelt, die dargestellt sind durch die Formel:
worin R¹ eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugte C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatester schließen n-Butyl- und n-Octylcyanoacrylatester ein, die dargestellt sind durch die Formel:
worin m eine ganze Zahl gleich entweder 3 (n-Butyl) oder 7 (n-Octyl) ist.
C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester beziehen sich auf polymerisierbares Monomer oder reaktionsfähiges Oligomer, das in der monomeren Form dargestellt ist durch die Formel:
worin R² Decyl, Undecyl, Dodecyl oder Mischungen davon ist.
Polymerisierbare Alkylcyanoacrylatester sind auf dem Gebiet bekannt und wurden beispielsweise beschrieben in den US-P-3527224, 3591676, 3667472, 3995641, 4035334 und 4650826¹&supmin;&sup6;.
Die hierin beschriebenen polymerisierbaren Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzungen polymerisieren rasch in Gegenwart von Wasserdampf oder Gewebeprotein, wobei diese Präpolymere menschliches Hautgewebe binden, ohne eine Histotoxizität oder Zytotoxizität hervorzurufen.
Diese polymerisierbaren Cyanoacrylatester werden hierin gelegentlich als Präpolymere bezeichnet, und Zusammensetzungen, die diese Ester aufweisen, werden gelegentlich hierin als Präpolymerzusammensetzungen bezeichnet.
Der Begriff "biokompatibles Polymer" bezieht sich auf Polymere, die als Iod-Komplexe (Addukte) mit in vivo-Anwendungen von Cyanoacrylatesterzusammensetzungen auf der Haut von Mammalia einschließlich der Haut des Menschen kompatibel sind. Repräsentative Polymere schließen ein: Polyvinylpyrrolidon; Copolymere, die Polyvinylpyrrolidon aufweisen und die wahlweise vernetzt sind, und dergleichen. Geeignete Copolymere schließen Copolymere von Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat oder andere Vinyl-Verbindungen ein, wobei die Copolymere wahlweise mit einem Polyisocyanat vernetzt sind. Die relative Molekülmasse dieser Polymere ist mit einer zahlengemittelten relativen Molekülmasse im Bereich von etwa 10.000 bis etwa 1.000.000 und vorzugsweise 30.000 bis 300.000 nicht entscheidend.
Der Begriff "ein Komplex von Iodmolekülen mit biokompatiblem Polymer" bedeutet einen antimikrobiellen Komplex, der durch Zusatz von Iod (I&sub2;) zu dem biokompatiblen Polymer erzeugt wird. Derartige Komplexe sind auf dem Gebiet gut bekannt, wobei der resultierende Komplex im typischen Fall sowohl verfügbares Iod aufweist als auch Iodid-Anionen. Diese Komplexe sind im Kontakt mit der Haut von Mammalia offensichtlich dadurch antimikrobiell, dass sie eine Quelle für antimikrobielles Iod bereitstellen. In jedem Fall werden derartige Komplexe hierin lediglich als Ausgangsmaterialien eingesetzt und bilden von sich aus keinen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Diese Komplexe werden hierin gelegentlich einfach mit dem Begriff "Iod/Polymer-Komplexe" bezeichnet. Diese Iod/Polymer-Komplexe sind von den Antibiotika verschieden, bei denen es sich um natürlich derivierte Materialien entweder von Bakterien oder Fungi handelt und deren Wirkungsweise darin besteht, in bakterielle Prozesse einzugreifen, die zum bakteriellen Tod führen. Im Gegensatz dazu zerstören die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Komplexe unterschiedslos alle Mikroben, einschließlich Fungi, Viren und Bakterien offensichtlich durch Freisetzung von Iod in die Mikroben und werden dementsprechend im engeren Sinne als antimikrobielle Mittel bezeichnet. Es ist überraschend entdeckt worden, dass Iod/Polymer-Komplexe in Cyanoacrylatzusammensetzungen kompatibel sind. Eigentlich ist elementares (festes) Iod mit Cyanoacrylatzusammensetzungen inkompatibel, da der Zusatz von elementarem Iod diese Zusammensetzungen auf der Haut von Mammalia unpolymerisierbar macht. Dementsprechend ist offensichtlich die Komplexbildung des Iods mit dem biokompatiblem Polymer für die Kompatibilität mit der Cyanoacrylatzusammensetzung entscheidend.
Ein bevorzugter Iod/Polymer-Komplex zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist ein Polyvinylpyrrolidon-Iod-Komplex der beispielsweise beschrieben wurde in 10. Ausgabe, Merck Index, Published by Merck & Co., Rahway, N. J., USA (1983). Dieser Komplex ist kommerziell unter der Bezeichnung "Povidon-Iod" von der BASF, Mt. Olive, New Jersey, USA, verfügbar.
Der Begriff "biokompatibler Weichmacher" bezieht sich auf jedes beliebige Material, das in der Cyanoacrylat-Lösung löslich oder dispergierbar ist, das die Flexibilität der resultierenden Polymerfilmbeschichtung auf der Hautoberfläche verbessert und das in den eingesetzten Mengen mit der Haut kompatibel ist, was mit einem Fehlen einer mäßigen bis schweren Hautreizung gemessen wird. Geeignete Weichmacher sind auf dem Gebiet gut bekannt und schließen solche ein, die in den US-P- 2784127 und 4444933 offenbart wurden. Spezielle Weichmacher, um nur Beispiele zu nennen, schließen ein: Acetyl-tri-n-butylcitrat (vorzugsweise etwa 20 Gew.-% oder weniger), Acetyl-trihexylcitrat (vorzugsweise etwa 20 Gew.-% oder weniger), Butylbenzylphthalat, Dibutylphthalat, Dioctylphthalat, n- Butyl-tri-n-hexylcitrat, Diethylenglykoldibenzoat (vorzugsweise etwa 20 Gew.-% oder weniger) und dergleichen. Andere biokompatible Weichmacher schließen niedermolekulare Acryl-Copolymere ein. Der spezielle biokompatible Weichmacher, der zum Einsatz gelangt, ist nicht entscheidend, wobei bevorzugte Weichmacher Dioctylphthalat und Acetyl-tri-n-butylcitrat einschließen.
Der Begriff "Polymerisationsinhibitor" bezieht sich auf konventionelle saure Polymerisationsinhibitoren und radikalische Inhibitoren von Cyanoacrylatester-enthaltende Materialien, wie beispielsweise saure Polymerisationsinhibitoren, einschließlich Schwefeldioxid, Eisessig und dergleichen; sowie radikalische Polymerisationsinhibitoren, wie beispielsweise Hydrochinon, 4-Methoxyphenol und dergleichen.
Aufgrund seiner Kompatibilität mit topischen Anwendungen auf der Haut ist der saure Polymerisationsinhibitor vorzugsweise Schwefeldioxid, das bevorzugt von etwa 50 bis 1.000 ppm, mehr bevorzugt von etwa 50 bis 500 ppm und noch mehr bevorzugt 200 bis 500 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird. Andere bevorzugte saure Polymerisationsinhibitoren schließen Eisessig und andere organische Säuren ein (z. B. C&sub2;- bis C&sub6;-organische Säuren).
Bevorzugte radikalische Inhibitoren schließen Hydrochinon ein, das vorzugsweise von etwa 50 bis 250 ppm eingesetzt wird. Andere radikalische Inhibitoren schließen Hydrochinonmonomethyleter, gehinderte Phenole, wie beispielsweise 4-Methoxyphenol, 2,6-Di-tert-butylphenol und dergleichen ein.
Oftmals werden Mischungen radikalischer Polymerisationsinhibitoren und saurer Polymerisationsinhibitoren verwendet.
Der Begriff "antimikrobielle Mittel" bezieht sich auf Mittel, die Mikroben zerstören (d. h. Bakterien, Fungi, Viren und mikrobielle Sporen), wodurch deren Entwicklung und pathogene Wirkung verhindert wird.

ZUSAMMENSETZUNGEN

Die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Cyanoacrylatester werden hergestellt mit Hilfe konventioneller Methoden des Mischens geeigneter Komponenten bis zum homogenen Zustand. Speziell werden die erforderlichen Mengen des polymerisierbaren C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatester-Monomers oder reaktionsfähigem Oligomers mit dem polymerisierbaren C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;- Alkylcyanoacrylatester-Monomer oder reaktionsfähigem Oligomer vereint und die resultierende Zusammensetzung bis zum homogenen Zustand gemischt.
In der Regel wird eine ausreichende Menge eines C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester-Monomers oder reaktionsfähigen Oligomers zu dem C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester zugesetzt, um dem auf der Haut von Mammalia gebildeten Polymerfilm eine verbesserte Flexibilität im Vergleich zu dem Polymerfilm zu vermitteln, der aus C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester allein gebildet wird, während gleichzeitig der flüssige Charakter der Zusammensetzung bei Raumtemperatur bewahrt bleibt. Nach Erfordernis kann zur Erleichterung der Erzeugung der flüssigen Zusammensetzung ein leichtes Erwärmen zum Einsatz gelangen.
Wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt wird, wird durch den Zusatz von mindestens etwa 10 Gew.-% C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester-Monomer oder reaktionsfähigem Oligomer zu dem C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatester die Flexibilität des daraus gebildeten Polymerfilms im Vergleich zu der Flexibilität des Films wesentlich verbessert, der aus dem C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester allein gebildet wird. Darüber hinaus ist ein 100%iger C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester bei Raumtemperatur ein Feststoff und würde dementsprechend bei Lagerung und Aufbringung der Zusammensetzung nicht die erforderlichen Merkmale der Flüssigkeit bereitstellen. Angesichts der vorstehenden Ausführungen weist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bevorzugt etwa 10% bis etwa 80 Gew.-% des C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatesters auf und von etwa 90% bis etwa 20 Gew.-% den C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Noch mehr bevorzugt weist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung von etwa 20% bis etwa 80 Gew.-% des C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesters auf und von etwa 80% bis etwa 20 Gew.-% des C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatesters bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. In einer anderen noch bevorzugten Ausführungsform weist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung von etwa 50% bis etwa 90 Gew.-% C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatester und von etwa 10% bis etwa 50 Gew.-% C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf.
Die spezifische Viskosität dieser Zusammensetzungen hängt zum Teil von der vorgesehenen Anwendung der Zusammensetzung ab. Beispielsweise werden oftmals relativ niedrige Viskositäten dort bevorzugt, wo die Anwendung auf einer großen Oberfläche erfolgt (z. B. abdominalen Oberflächen). Diese Bevorzugung resultiert aus der Tatsache, dass solche Formen weniger viskos sind und dementsprechend leichtere großflächige Aufträge eines dünnen Films ermöglichen. Im Gegensatz dazu werden bei einem Auftrag, der auf eine spezielle Stelle auf der Haut erfolgen soll (z. B. Ellbogenoberflächen, Knieoberflächen und dergleichen) Zusammensetzungen mit höherer Viskosität einschließlich solcher, die thixotrope Materialien enthalten, bevorzugt, um ein "Ablaufen" der Zusammensetzungen auf unerwünschte Stellen zu vermeiden.
Dementsprechend haben diese Zusammensetzungen eine Viskosität von etwa 2 bis 50.000 · 10&supmin;³ kgm&supmin;¹s&supmin;¹ (2 bis 50.000cP) bei 20ºC. Bevorzugt haben die weniger viskosen Zusammensetzungen eine Viskosität von etwa 2 bis 1.500 · 10³kgm&supmin;¹s&supmin;¹ (2 bis 1.500cP) bei 20ºC. Mehr bevorzugt liegt der in diesen Zusammensetzungen eingesetzte Cyanoacrylatester zumeist in vollständig monomerer Form vor, und die Zusammensetzung hat eine Viskosität von 5 bis 500 · 10&supmin;³ kgm&supmin;¹s&supmin;¹ (5 bis 500cP) bei 20ºC.
Zur Erhöhung der Viskosität der Zusammensetzung wird wahlweise ein Eindickungsmittel eingesetzt, wobei das Eindickungsmittel jedes beliebige biokompatible Material sein kann, das die Viskosität der Zusammensetzung erhöht. Geeignete Eindickungsmittel schließen beispielsweise Polymethacrylat (PMMA) oder andere bevorzugte Polymere ein, die in der Zusammensetzung löslich oder dispergierbar sind, wobei Suspendiermittel, wie beispielsweise fein disperses Siliciumdioxid und dergleichen mit PMMA bevorzugt sind. Fein disperses Siliciumdioxid ist besonders verwendbar zur Herstellung eines Gels für die topische Aufbringung, das eine Viskosität von etwa 1.500 bis 50.000 · 10&supmin;³ kgm&supmin;¹s&supmin;¹ (1.500 bis 50.000cP) bei 20ºC hat. Geeignete Eindickungsmittel für die hierin beschriebenen Zusammensetzungen schließen außerdem ein partielles Polymer des in den US-P-3654239 und 4038345 offenbarten Alkylcyanoacrylats ein. Eindickungsmittel werden dann als biokompatibel angesehen, wenn sie in der Zusammensetzung löslich oder dispergierbar sind und mit der Haut gemessen an dem Fehlen einer mittleren bis schweren Hautreizung kompatibel sind.
Darüber hinaus ist in die hierin beschriebenen Cyanoacrylatzusammensetzungen bevorzugt ein Polymerisationsinhibitor in einer wirksamen Menge einbezogen, um die vorzeitige Polymerisation der Zusammensetzung zu hemmen. Bevorzugte Polymerisationsinhibitoren sind vorstehend beschrieben.
Die polymerisierbaren Cyanoacrylatesterzusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere wahlweise Additive enthalten, wie beispielsweise Farbmittel, Duftstoffe, Modifiziermittel, usw. In der Praxis sollte jedes dieser wahlweisen Additive sowohl mit der Cyanoacrylatzusammensetzung und dem resultierenden Polymer mischbar als auch kompatibel sein.
Kompatible Additive sind solche, die die Anwendung der Cyanoacrylate in der hierin beschriebenen Weise nicht verhindern.
Im Allgemeinen werden Farbmittel zugesetzt, so dass die Polymerlage, die auf der Haut gebildet wird, eine unterscheidbare und wahrnehmbare Farbe enthält. Duftstoffe werden zugesetzt, um einen angenehmen Geruch zu vermitteln. Die Menge jedes dieser wahlweisen Additive, die in der Zusammensetzung eingesetzt wird, ist eine solche Menge, die zum Erzielen des gewünschten Effektes benötigt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist die Cyanoacrylatzusammensetzung ferner eine antimikrobiell wirksame Menge eines antimikrobiellen Mittels auf. Diese Zusammensetzungen weisen bevorzugt etwa 1% bis etwa 30 Gew.-% und mehr bevorzugt 3% bis 20 Gew.-% des kompatiblen antimikrobiellen Mittels entweder als eine Lösung oder als eine Suspension bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf. Kompatible antimikrobielle Mittel sind solche, die in der Cyanoacrylatzusammensetzung entweder löslich oder suspendierbar sind, die keine vorzeitige Polymerisation der Cyanoacrylatzusammensetzung bewirken, die die Polymerisation der Cyanoacrylatzusammensetzung bei Auftrag auf die Haut von Mammalia nicht verhindern und die mit der vorgesehenen Anwendung kompatibel sind, einschließlich Biokompatibilität mit der Haut des Patienten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das kompatible antimikrobielle Mittel einen Komplex von Iod-Molekülen mit einem biokompatiblen Polymer auf. Diese Komplexe sind auf dem Gebiet gut bekannt, wobei der resultierende Komplex im typischen Fall sowohl verfügbares Iod als auch Iodid-Anionen aufweist. In jedem Fall werden solche Komplexe lediglich als Ausgangsmaterialien hierin eingesetzt und stellen von sich aus keinen Bestandteil der vorliegenden Erfindung dar. Geeignete biokompatible Polymere schließen, lediglich anhand eines Beispiels, Polyvinylpyrrolidon-Polymer ein, das auch mit dem Trivialnamen Povidon-Iod bezeichnet wird und bei BASF, Mt. Olive, New Jersey, USA verfügbar ist. Wenn in der Cyanoacrylatzusammensetzung Povidon-Iod eingesetzt wird, weist die Zusammensetzung bevorzugt etwa 1% bis etwa 30 Gew.-% und mehr bevorzugt etwa 3% bis 20 Gew.-% Povidon-Iod bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf.
Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzungen, die beispielsweise Povidon-Iod aufweisen, wurden von Greff et al., in der US-P-5684042 beschrieben. Andere geeignete antimikrobielle Mittel schließen Komplexe von Iod-Molekülen mit Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat ein, Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, die mit Polyisocyanaten versetzt sind; Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylfunktionalitäten, Polymere von Pyrrolidon, usw. Vorzugsweise ist jedoch das Iod-enthaltende Polymer Povidon-Iod, das kommerziell bei einer Reihe von Herstellern verfügbar ist.
Die Verwendung eines kompatiblen antimikrobiellen Mittels in der Zusammensetzung erlaubt dem Mittel die Freisetzung aus dem auf der Haut von Mammalia gebildeten Polymerfilm, wodurch das mikrobielle Wachstum unter diesem Film gehemmt wird. Da darüber hinaus der Film auf der Haut von Mammalia für 1 bis 4 Tage nach der Erzeugung erhalten bleibt, gewährt die Freisetzung des antimikrobiellen Mittels darüber hinaus langfristige Vorteile eines Infektionsschutzes.

TECHNISCHER NUTZEN

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Bereitstellung von C&sub1;- bis C&sub8;- Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzungen verwendbar, die auf der Haut von Mammalia einen flexiblen Film ohne den notwendigen Zusatz eines Weichmachers zu der Zusammensetzung bilden. Wie vorstehend ausgeführt, können diese Zusammensetzungen verwendet werden, um eine Polymerschicht auf der Haut von Mammalia zu erzeugen, wobei die Schicht eine Bläschenbildung hemmt;&sup7; die von prosthetischen Vorrichtungen ausgehende Reizung hemmt;&sup8; die Hautreizung und Infektion als Folge von Inkontinenz hemmt;&sup9; als chirurgisches Abdecktuch verwendet werden kann;¹&sup0; und dergleichen.

BEISPIELE

Sofern nicht anders angegeben, sind in den folgenden Beispielen alle Temperaturen in ºC angegeben. Zusätzlich haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
CA Cyanoacrylat
cP Centipoise (cP = 10&supmin;³ kgm&supmin;¹s&supmin;¹)
mm Millimeter
sec Sekunden
w/w Gewicht zu Gewicht

BEISPIEL 1

Die Aufgabe dieses Beispiels ist die Bewertung der Eigenschaften von Alkylcyanoacrylatmischungen und speziell Mischungen, die n-Butyl- und n-Decyl-Cyanoacrylate aufweisen. In diesem Zusammenhang wurden Cyanoacrylatzusammensetzungen angesetzt, die unterschiedliche Anteile an n-Butyl- und n-Decyl-Cyanoacrylat-Monomere enthalten. Die Ansätze wurden in einzelnen Flaschen abgefüllt. Für Vergleichszwecke wurden ebenfalls Zubereitungen getestet, die die Folgenden aufwiesen: (i) n-Butylcyanoacrylat (n-Butyl-CA); (ii) n-Decylcyanoacrylat (n-Decyl-CA) und (iii) n-Butylcyanoacrylat und 20% Dioctylphthalat (DOP), ein konventioneller Weichmacher. Es wurden der Geruch, die Viskosität, der Schmelzpunkt, die Flexibilität, die Haut-Härtungszeit und Platten- Härtungszeit gemessen. Die Messungen wurden bei etwa 25ºC ausgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Der Flexibilitätstest bezieht sich auf die Fähigkeit eines 1,2 mm dicken Polymerfilms, der beim Härten der speziellen Zubereitung erzeugt wurde, sich ohne zu reißen zu biegen. Speziell wurde jeder Film einem Biegen in Schritten von 45 Grad unterworfen. In Tabelle 1 gibt "+" an, dass der Film nicht gerissen war, wenn er einem Biegen um 45 Grad unterworfen wurde, jedoch bei 90 Grad gerissen war; "++" gibt an, dass der Film nicht gerissen war, wenn er einem Biegen um 90 Grad unterworfen wurde, jedoch bei 135 Grad gerissen war, usw. Die Härtungszeiten von Haut und Platte beziehen sich auf die Zeitdauer, die für einen Tropfen der Zubereitung erforderlich war, der aus einer 21"-Spritzennadel abfiel, um auf der Haut einer Hand zu härten bzw. auf einer Petrischale, die eine Schicht einer Salzlösung nach EARLS enthielt. Die Polymerisation wurde unter einem 7-fachen Vergrößerungsglas betrachtet. TABELLE 1
Wie zu ersehen ist, haben Polymerfilme, die aus Zusammensetzungen erzeugt wurden, die mindestens 10% n-Decylcyanoacrylat enthielten, eine gute Flexibilität gezeigt. Aus den Daten wird offensichtlich, dass Mischungen mit einem Gehalt an n-Butyl- und n-Decyl-Cyanacrylaten, worin n- Butylcyanoacrylat mindestens etwa 20 Gew.-% der Mischung ausmacht, einen ausreichend niedrigen Schmelzpunkt haben, so dass die Zubereitung bei Umgebungstemperaturen (z. B. 20 bis 25ºC) flüssig ist.

BEISPIEL 2

In diesem Beispiel wird der Schmelzpunkt mehrere Cyanoacrylate sowie Mischungen dieser Cyanoacrylate gemessen.
Cyanoacrylat Schmelzpunkt
100% n-Butyl-CA -50º à -52ºC
100% n-Butyl-CA 22º à 23ºC
30% n-Butyl-CA/70% n-Decyl-CA 10º à 12ºC
100% n-Decyl-CA 26ºC
Es wird davon ausgegangen, dass die Flexibilität von Polymerfilmen, die aus anderen Cyanoacrylatestern auf der Haut von Mammalia gebildet werden, in ähnlicher Weise durch den Zusatz einer wirksamen Menge eines C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Cyanoacrylatesters verbessert wird. Speziell wird davon ausgegangen, dass die Flexibilität von Polymerfilmen, die aus Cyanoacrylatestern auf der Haut von Mammalia gebildet werden, durch den Zusatz einer wirksamen Mengen eines C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Cyanoacrylatesters verbessert wird, wobei diese Cyanoacrylatester dargestellt werden durch die Formel:
worin R" ein Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Methoxybutyl oder ein Substituent der Formel ist:
worin R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl, und R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Aralkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, Methylbenzyl und Phenylethyl, Phenyl und Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Chlor, Brom, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Dem Fachmann auf dem Gebiet sind anhand der vorangegangenen Beschreibung zahlreiche Modifikationen und Änderungen in der Zusammensetzung und an dem Verfahren offensichtlich. Alle diese Modifikationen liegen innerhalb des Geltungsbereichs der beigefügten Ansprüche.

Claims

1. Eine C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzung umfassend:

(a) ein reaktives C&sub1;- bis C&sub8;-Cyanoacrylatestermonomer oder reaktives Oligomer, das, in monomerer Form, durch die folgende Formel dargestellt wird:

wobei R¹ eine C&sub1; bis C&sub8;-Alkylgruppe ist; und

(b) eine ausreichende Menge eines C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers, um eine verglichen mit dem von dem C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester gebildeten Polymerfilm erhöhte Flexibilität des auf der Haut von Säugetieren gebildeten Polymerfilms bereitzustellen, während die flüssige Eigenschaft der Zusammensetzung bei Raumtemperatur beibehalten Wird, wobei, in monomerer Form, der C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatester durch die Formel dargestellt wird:

wobei R² Decyl, Undecyl, Dodecyl oder Mischungen davon ist.

2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die R²-Decyl-, -Undecyl- und -Dodecyl-Gruppen verzweigte Isomere sind.

3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Decyl-, Undecyl- und Dodecyl-Gruppen geradkettig sind, d. h. n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.

4. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung von etwa 20 bis etwa 80 Gewichtsprozent des polymerisierbaren C&sub1;- bis C&sub8;-Alkycyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers und von etwa 80 bis etwa 20 Gewichtsprozent des polymerisierbaren C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;- Alkylcyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers umfasst.

5. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche frei ist von einem Weichmacher.

6. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche weiter eine antimikrobiell wirksame Menge eines kompatiblen antimikrobiellen Agens umfasst.

7. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiter eine wirksame Menge eines Polymerisationsinhibitors umfasst.

8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Polymerisationsinhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die Schwefeldioxid, Eisessig, Hydrochinon, gehinderte Phenole, und Mischungen davon umfasst.

9. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Polymerisationsinhibitor eine Mischung aus einem Radikalpolymerisationsinhibitor und einem Säurepolymerisationsinhibitor ist.

10. Die Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Mischung aus Polymerisationsinhibitoren von etwa 50 bis 1000 ppm SO&sub2; und von etwa 50 bis 250 ppm Hydrochinon umfasst.

11. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatester ausgewählt ist aus der Gruppe, die n-Butylcyanoacrylatester und n-Octylcyanoacrylatester umfasst.

12. Ein Verfahren zum Erhöhen der Flexibilität eines auf Säugetierhaut zu bildenden Polymerfilms durch Polymerisieren einer C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzung auf der Haut, die frei von zugesetztem Weichmacher ist, wobei das Verfahren Hinzufügen einer ausreichenden Menge eines polymerisierbaren C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylcyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers zu der C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylcyanoacrylatesterzusammensetzung umfasst, um dem nach Polymerisation der Cyanoacrylatzusammensetzung gebildeten Polymerfilm eine erhöhte Flexibilität zu verleihen.

13. Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei die C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylgruppen verzweigte Isomere sind.

14. Das Verfahren nach Anspruch 13, wobei die C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;-Alkylgruppen geradkettig sind, d. h., n- Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.

15. Das. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung von etwa 20 bis etwa 80 Gewichtsprozent des polymerisierbaren C&sub1;- bis C&sub8;-Alkycyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers und von etwa 80 bis etwa 20 Gewichtsprozent des polymerisierbaren C&sub1;&sub0;- bis C&sub1;&sub2;- Alkylcyanoacrylatestermonomers oder reaktiven Oligomers umfasst.

16. Das Verfahren nach Anspruch 12, welches frei von einem Weichmacher ist.

17. Das Verfahren nach Anspruch 12, welches weiter eine antimikrobiell wirksame Menge eines kompatiblen antimikrobiellen Agens umfasst.

18. Das Verfahren nach Anspruch 12, welches weiter eine wirksame Menge eines Polymerisationsinhibitors umfasst.

19. Das Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Polymerisationsinhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die Schwefeldioxid, Eisessig, Hydrochinon, gehinderte Phenole, und Mischungen davon umfasst.

20. Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Polymerisationsinhibitor eine Mischung aus einem Radikalpolymerisationsinhibitor und einem Säurepolymerisationsinhibitor ist.

21. Das Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Mischung der Polymerisationsinhibitoren von etwa 50 bis 1000 ppm SO&sub2; und von etwa 50 bis 250 ppm Hydrochinon umfasst.