DE69613567T2

DE69613567T2 - Benzamide für behandlung von neurodegenerativen störungen

Info

Publication number: DE69613567T2
Application number: DE69613567T
Authority: DE
Inventors: David Flitter; A Garland; E Paylor; L Wilcox
Original assignee: Centaur Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Renovis Inc
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 2002-04-18
Anticipated expiration: 2016-04-04
Also published as: EE9700235A; IS4569A; IS1919B; KR19980703562A; KR100429120B1; BG101929A; TR199701114T1; NO318441B1; YU21096A; CZ309897A3; AU721045B2; HRP960156A2; EP0819113B1; PL184121B1; SA96160739B1; NO974569L; CN1073552C; EE03437B1; JP3479658B2; BG63384B1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Benzamidverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und deren Herstellung und Verwendung zur Behandlung von oder zum Schutz vor neurodegenerativen Zuständen.

Hintergrundinformationen

Neurodegenerative Erkrankungen umfassen ein Spektrum von ernsthaft schwächenden Zuständen, einschließlich Parkinson-Erkrankung, amyotrophischer Lateralsklerose (ALS, "Lou Gehrig's Krankheit"), Multipler Sklerose, Chorea Huntington, Alzheimer-Erkrankung, diabetischer Retinopathie, Multi-infarktdemenz, Makuladegeneration und dgl. Diese Zustände sind durch eine langsame, aber unerbittliche Verschlechterung des Zustands des Patienten mit der Zeit gekennzeichnet. Die Mechanismen und Ursachen dieser Erkrankungen sind im Begriff, besser verstanden zu werden, und es wurde eine Vielfalt von Behandlungen vorgeschlagen. Einer dieser neurodegenerativen Zustände, die Parkinson- Erkrankung, ist mit einer anomalem Dopamindepletion in ausgewählten Regionen des Gehirns assoziiert.
Jüngere Zusammenfassungen des Standes des Verständnisses der Parkinson-Erkrankung werden von Marsden, C.D., in "Review Article-Parkinson's Disease" Lancet (21. April 1990) 948-952, und Calne, D.B., in "Treatment of Parkinsons Disease" NEJM (30. Sept. 1993) 329: 1021-1027, gegeben. Wie diese Überblicksartikel ausführen, wurde ein Dopaminmangel als Schlüsselmerkmal der Parkinson- Erkrankung identifiziert und die Zerstörung des dopaminergen nigrostriatalen Signalwegs entsprach der Dopamindepletion bei Parkinson-Patienten.
Eine schnelle Entwicklung von Parkinson-ähnlichen Symptomen bei einer kleinen Population von Konsumenten illegaler Drogen in der San Jose-Region, Kalifornien, wurde mit Spurenmengen einer toxischen Verunreinigung in den selbstsynthetisierten Drogen in Verbindung gebracht. Nachfolgende Studien bei Tiermodellen, einschließlich Affen, demonstrierten, daß 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin (MPTP) die Ursache der Parkinson-ähnlichen Symptome war, die sich beL den Konsumenten der illegalen Drogen entwickelten, wie von J.W. Langston et al. in "Chronic Parkinsonism in Humans Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis", Science (25. Februar 1983) 219, 979-980, mitgeteilt. Diese frühen Befunde und die vielen Studien, welche diese anregten, führten zur Entwicklung zuverlässiger Modelle für die Parkinson-Erkrankung, wie von Heikkila, R.E., et al. in "Dopaminergic Neurotoxicity of 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,5,6-Tetrahydropyridine in Mice", Science (29. Juni 1984) 224: 1451-1453; Burns, R.S., et al. in "A Primate Model of Parkinsonism...", Proc. Natl. Acad. Sci USA (1983) 80: 4546-4550; Singer, T.P., et al., "Biochemical Events in the Development of Parkinsonism...", J. Neurochem. (1987) 1-8, und Gerlach, M. et al., "MPTP Mechanisms of Neurotoxicity and the Implications for Parkinson's Disease", European Journal of Pharmacology (1991) 208: 273-286, mitgeteilt. Diese Literaturstellen und andere beschreiben Studien zur Beitragung an der Aufklärung des Mechanismus, wie die Verabreichung von MPTP an Tiere motorische Defekte auslöst, welche für die Parkinson-Erkrankung charakteristisch sind. Sie zeigen eindeutig, daß MPTP die Ursache der Parkinson-ähnlichen Symptome war, die sich bei den Menschen entwickelten, welche die verunreinigten illegalen Drogen konsumiert hatten, und daß ähnliche motorische Defekte bei anderen Primaten und anderen Versuchstieren festgestellt wurden, denen direkt eine MPTP-Dosis verabreicht wurde. Sie weisen ferner darauf hin, daß die Verabreichung von MPTP eine deutliche Verringerung der Konzentration von Dopamin bei den Testsubjekten induziert.
Diese Befunde führten zur Entwicklung eines Assays hinsichtlich Mitteln, welche bei der Behandlung von Dopamin-assoziierten neurodegenerativen Störungen, wie z.B. der Parkinson- Erkrankung, wirksam sind. Bei diesem Assay wird Versuchstieren eine Menge an MPTP gegeben, welche ausreicht, um deren Dopaminspiegel stark herabzusetzen. Es werden Testverbindungen verabreicht, um festzustellen, ob sie in der Lage sind, den Dopaminverlust bei den Versuchstieren zu verhindern. In dem Maße, in dem die Dopaminspiegel aufrechterhalten werden, kann eine Verbindung als wirksames Mittel zur Verlangsamung oder Verzögerung des Verlaufs einer neurodegenerativen Erkrankung, z.B. der Parkinson-Erkrankung, angesehen werden.
Ein weiterer Assay hinsichtlich Mitteln, die bei der Behandlung von Dopamin-assoziierten neurodegenerativen Störungen wirksam sind, wurde entwickelt. Bei diesem Assay wird dem Striatum von Versuchstieren das Neurotoxin 6-Hydroxydopamin injiziert. 6-Hydroxydopamin besitzt eine Dopaminentziehende Wirkung und wird allgemein als Modell für diese Zustände akzeptiert. Es werden Testverbindungen verabreicht, um festzustellen, ob sie in der Lage sind, den Dopaminverlust bei den Versuchstieren zu verhindern oder zu verringern. Wiederum kann eine Verbindung in dem Maße, in dem die Dopaminspiegel aufrechterhalten werden, als wirksames Mittel betrachtet werden.
Die mitochondriale Funktion ist mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. ALS, Chorea Huntington, Alzheimer-Erkrankung, Kleinhirndegeneration, und dem Alterungsprozeß selbst assoziiert (Beal, M.F. in Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Damage in Neurodegenerative Diseases, R.G. Landes Publications, Austin, TX, 1995, auf beispielsweise den Seiten 53-61 und 73-99). Eine mitochondriale Schädigung ist der Mechanismus, mit dem MPTP die Dopaminkonzentrationen im Striatum herabsetzt (Mizuno, Y., Mori, H., Kondo, T. in "Potential of Neuroprotective Therapy in Parkinson's Disease" CNS Druas (1994) 1: 45-46). Somit könnte ein Mittel, welches vor der durch MPTP verursachten mitochondrialen Funktionsstörung schützt, für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, bei dem die zugrundeliegende Ursache eine mitochondriale Funktionsstörung ist, von Nutzen sein.
Es stehen auch Modelle zur Verfügung, um die Wirksamkeit von Substanzen bei der Behandlung anderer neurodegenerativer Zustände festzustellen. Beispielsweise kann die Wirksamkeit von Verbindungen gegen die Alzheimer-Erkrankung in Zellkulturtests bestimmt werden. Bei zwei solchen Tests werden Verbindungen hinsichtlich ihres Vermögens beurteilt, gegen den durch Amyloid β(25-35) oder Glutamat induzierten Neuronenzellverlust in Rattenembryo-Hippocampus-Neuronen/Astrozyten- Kulturen zu schützen. Bei einem weiteren Test werden Verbindungen hinsichtlich ihres Vermögens zur Störung der β-Faltblatt-Bildung von Amyloid β(1-40) beurteilt. Verbindungen, welche diese Wirkung aufweisen, können als Kandidaten für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung betrachtet werden.
Obwohl andere Benzamidverbindungen bekannt sind, wurden sie bisher im allgemeinen als Zwischenprodukte bei chemischen Synthesen oder auf Gebieten eingesetzt, die keinen Bezug zu der vorliegenden Erfindung haben. Leichte Strukturveränderungen ergaben große Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit und Toxizität. Die weit überwiegende Mehrheit von Benzamidverbindungen besitzt wenig oder keine Aktivität bei unseren Screenings. Es gibt jedoch Berichte über biologische Aktivität von anderen, strukturell unterschiedlichen Benzamiden. Diese Berichte schließen ein:
El Tayar et al., "Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D-1 und D-2 dopamine receptors: a quantitative structure-affinity relationship study", Eur. J. Med. Chem. (1988) 23: 173-182;
Monkovic et al., "Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the series of substituted benzamides", Eur. J. Med. Chem. (1989) 24: 233-240;
Banasik et al., "Specific inhibitors of poly(ADP-Ribose) synthetase and mono(ADPribosyl)transferase", J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569-1575;
Bishop et al., "Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dimethoxy-5-(fluoroalkyl)-substituted benzamides: high-affinity ligands for CNS dopamine D&sub2; receptors", J. Med. Chem. (1991) 34: 1612-1624;
Högberg et al., "Potential antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-[benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamides. Relations to other side chain congeners", J. Med. Chem. (1991) 34: 948-955;
Katopodis et al., "Novel substrates and inhibitors of peptidylglycine α-amidating monooxygenase", Biochemistry (1990) 29: 4541-4548; und
Rainnie et al., "Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal", Science (1994) 263: 689-690.
Andere Benzamid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von oder zum Schutz vor neurodegenerativen Zuständen wurden in der in gemeinschaftlichem Eigentum befindlichen WO-A-95/28153 (veröffentlicht am 26. Oktober 1995) offenbart.

Darstellung der Erfindung

Pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Grundlage von Benzamid, die Aktivität gegen neurodegenerative Erkrankungen aufweisen, wurden nunmehr aufgefunden. Diese Zusammensetzungen schließen eine oder mehrere der Acetamidobenzamid-, Aminobenzamid- oder Nitrobenzamidverbindungen der Formel I als aktives Agens in einem pharmazeutisch verträglichen Träger ein.
In Formel I ist R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, jedes R ist unabhängig voneinander -NH-CO-CH&sub3;, -NO&sub2; oder -NH&sub2; und n ist 1 oder 2, unter den folgenden Maßgaben: 1) wenn n 1 ist und R -NO&sub2; an der 4-Position des Rings ist, ist R' nicht tert-Butyl, iso-Butyl oder Propyl, 2) wenn n 1 ist und R -NO&sub2; an der 2-Position des Rings ist, ist R' nicht iso-Butyl oder Propyl, und 3) wenn n 2 ist und R' tert- Butyl ist und beide R -NO&sub2; sind, sind die Gruppen R nicht an den 3- und 5-Positionen des Rings. Der Träger ist vorzugsweise ein oraler Träger, kann jedoch ebenso ein injizierbarer Träger sein. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Schüttgut vorliegen, werden jedoch typischer in Dosierungseinheitsform dargeboten.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließen die pharmazeutischen Zusammensetzungen eine oder mehrere Acetamidobenzamidverbindung(en) der Formel II als aktives Agens ein. Diese Zusammensetzungen zeigen Aktivität gegenüber der Parkinson-Erkrankung, wie gemessen durch ihr Vermögen, eine MPTP-induzierte und 6-Hydroxydopamin-induzierte Herabsetzung der Dopaminspiegel zu verhindern.
In Formel II ist R' ein gerades, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und n ist 1 oder 2.
Einige der Benzamidverbindungen, die in diesen Zusammensetzungen eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Diese neuen Verbindungen sowie einige zusätzliche neue Nitrobenzamide und Aminobenzamide, welche als chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung der aktiven Substanzen geeignet sind, stellen weitere Aspekte dieser Erfindung dar.
Diejenigen Acetamidobenzamide der Formel II, worin R ein gerades, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und n 1 oder 2 ist, jedoch mit der Maßgabe, daß, wenn n 1 ist und R' entweder n-Butyl oder n-Propyl ist, die Acetamidogruppe nicht an der 2-Position des Rings ist, wenn n 1 ist, die Acetamidogruppe nicht an der 3-Position des Rings ist und, wenn n 2 ist, die Acetamidogruppen nicht an den 3- und 5-Positionen des Rings sind, stellen als Verbindungen einen Aspekt der Erfindung dar.
Die folgenden Nitro = und Aminobenzamide, als Verbindungen, sind ein weiterer Aspekt dieser Erfindung: N-tert-Amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033), N-1,2-Dimethylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1085), N- n-Butyl-3-nitrobenzamid (CPI1135), N-n-Pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1140), N-2-Methylbutyl-4- nitrobenzamid (CPI1146), N-n-Butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1147), N-Methylcyclopropyl-4- nitrobenzamid (CPI1164), N-n-Butyl-2-nitrobenzamid (CPI1173), N-n-Pentyl-2-nitrobenzamid (CPI1174) und N-Methylcyclopropyl-4-aminobenzamid (CPI1240). (Die "CPL..."-Ziffern, die jedem dieser Verbindungsbezeichnungen folgen und in dieser Beschreibung durchgehend verwendet werden, sind interne Identifikationsziffern. Sie werden hier verwendet, um die Datenpräsentation in den Beispielen zu vereinfachen.)
Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können zur Behandlung eines Patienten eingesetzt werden, der unter einem neurodegenerativen Zustand und insbesondere einem Dopamin-assoziierten neurodegenerativen Zustand leidet. Dieses Verfahren beinhaltet die Verabreichung einer wirksamen, den neurodegenerativen Zustand behandelnden Menge einer oder mehrerer der gerade beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen an den Patienten.
In einem weiteren Aspekt können die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Behandlung eines Patienten eingesetzt werden, der unter einem Zustand leidet, der durch einen progressiven Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems gekennzeichnet ist. Dieses Verfahren beinhaltet die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der gerade beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen an den Patienten mit einem Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems.
Von größter Bedeutung ist, daß die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Behandlung eines Patienten, der unter einem progressiven Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems leidet, welcher mit der Parkinson-Erkrankung assoziiert ist, eingesetzt werden können. Diese Behandlung beinhaltet die Verabreichung (vorzugsweise oral) einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der gerade beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen an den Patienten mit dem progressiven Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems.
In einem weiteren Aspekt können die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Behandlung eines Patienten eingesetzt werden, der unter einem Zustand leidet, welcher durch den progressiven Verlust der Funktion des Nervensystems aufgrund einer mitochondrialen Funktionsstörung gekennzeichnet ist. Diese Behandlung beinhaltet die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der gerade beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen an den Patienten mit dem Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems.
In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II bereit. Diese Verfahren beinhalten im allgemeinen die Kondensation eines Alkylamins mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einem Mono- oder Dinitrobenzoylhalogenid, welches diejenige Nitro- Konfiguration aufweist, die der in der Endverbindung gewünschten Nitro-, Amin- oder Acetamid- Substitution entspricht, fakultativ die Reduktion der Nitrogruppen und fakultativ die Überführung der Aminobenzamide in Acetamidobenzamide durch Umsetzung mit einem Acetylhalogenid.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Benzamide

Diese Erfindung verwendet bestimmte Acetamidobenzamide, Aminobenzamide und Nitrobenzamide als aktive pharmazeutische Agenzien. Die Acetamidobenzamide werden durch die Formel I, wenn R eine Acetamidogruppe ist, und durch die Formel II beschrieben. In diesen Formeln ist R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und n ist 1 oder 2.
Die Acetamidogruppe (oder -gruppen) kann/können an beliebiger Stelle am Ring gefunden werden. Bevorzugte Ausführungsformen schließen die Fälle ein, wenn n 1 ist und die Acetamidogruppe an der 2-, 3- oder 4-Position des Rings ist, und wenn n 2 ist und die Acetamidogruppen an den 2- und 3-, 2- und 4-, 2- und 5-, 2- und 6-, 3- und 4- oder 3- und 5-Positionen des Rings sind.
Bezüglich der Alkylsubstituenten, R', sind Verbindungen bevorzugt, in denen R' ein Alkyl ist, welches keinen Wasserstoff am Alpha-Kohlenstoffatom, d.h., dem Kohlenstoffatom, welches an den Stickstoff des Rings bindet, aufweist. Beispiele dieser bevorzugten Gruppen R' sind tert-Butyl und tert- Amyl.
Acetamidobenzamide der Formel I von besonderem Interesse sind:
N-tert-Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189),
N-iso-Propyl-4-acetamidobenzamid (CPI1232),
N-tert-Amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233),
N-tert-Butyl-3-acetamidobenzamid (CPI1234) und
N-Methylcyclopropyl-4-acetamidobenzamid (CPI1241).
N-tert-Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189) ist das am meisten bevorzugte Acetamidobenzamid.
Es gibt zahlreiche neue Verbindungen in dieser Familie von Acetamidobenzamiden. Konkreter sind dies die Acetamidobenzamide der Formel I (wenn R Acetamido ist) und Formel II, worin n 1 oder 2 ist und R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 1 ist und R' entweder n-Butyl oder n-Propyl ist, die Acetamidogruppe nicht an der 2-Position des Rings ist, wenn n 1 ist, die Acetamidogruppe nicht an der 3-Position des Rings ist, und wenn n 2 ist, die Acetamidogruppen nicht an den 3- und 5-Positionen des Rings sind. Wiederum sind die speziell als bevorzugte aktive Agenzien aufgelisteten fünf Acetamidobenzamide bevorzugte neue Verbindungen, wobei CPI1189 die am meisten bevorzugte ist.
Die als aktive Agenzien eingesetzten Aminobenzamide und Nitrobenzamide werden durch die Formel I beschrieben, wenn R eine Amino- oder Nitrogruppe ist. In diesen Formeln ist R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und n ist 1 oder 2, mit denselben Präferenzen für Substituenten und deren Positionen wie unter Bezug auf die Acetamidobenzamide dargelegt und ferner mit den Maßgaben, daß 1) wenn n 1 ist und R -NO&sub2; an der 4-Position des Rings ist, R' nicht tert-Butyl, iso-Butyl oder Propyl ist; 2) wenn n 1 ist und R -NO&sub2; an der 2-Position des Rings ist, R' nicht iso-Butyl oder Propyl ist; und 3) wenn n 2 ist und R' tert-Butyl ist und beide R -NO&sub2; sind, die Gruppen R nicht an den 3- und 5-Positionen des Rings sind.
Aminobenzamide und Nitrobenzamide der Formel I von besonderem Interesse als aktive Agenzien sind:
N-iso-Propyl-4-nitrobenzamid (CPI1026),
N-tert-Butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034),
N-tert-Butyl-2-nitrobenzamid (CPI1035),
N-n-Butyl-4-nitrobenzamid (CPI1045),
N-n-Propyl-4-nitrobenzamid (CPI1047),
N-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1049),
N-1-Methylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1084),
N-tert-Butyl-4-aminobenzamid (CPI1160) und
N-tert-Butyl-3-aminobenzamid (CPI1248).
Es gibt neue Verbindungen in dieser Familie von Aminobenzamiden und Nitrobenzamiden und es gibt zusätzliche neue Verbindungen, welche als Zwischenprodukte für diese Substanzen und die oben beschriebenen Acetamidobenzamide dienen. Konkreter sind diese neuen Aminobenzamide und Nitrobenzamide:
N-tert-Amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033),
N-1,2-Dimethylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1085),
N-n-Butyl-3-nitrobenzamid (CPI1135),
N-n-Pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1140),
N-2-Methylbutyl-4-nitrobenzamid (CPI1146),
N-n-Butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1147),
N-Methylcyclopropyl-4-nitrobenzamid (CPI1164),
N-n-Butyl-2-nitrobenzamid (CPI1173),
N-n-Pentyl-2-nitrobenzamid (CPI1174) und
N-Methylcyclopropyl-4-aminobenzamid (CPI1240).
Wenn die Benzamidverbindung eine Aminogruppe enthält, wie dies bei CPI1240 der Fall ist, kann die Amin-Funktionalität als solche oder als Salz vorliegen. In der Salzform ist die Aminogruppe in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Anion, wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Hydroxyl, Nitrat, Sulfonat, Methansulfonat, Acetat, Tartrat, Oxalat, Succinat oder Palmoat, zu der kationischen Form protoniert. Wenn auf diese Aminobenzamide Bezug genommen wird, versteht es sich, daß diese Salze ebenfalls eingeschlossen sind.
Das in gemeinschaftlichem Eigentum befindliche US-Patent Nr. 5,472,983, auf welches oben Bezug genommen wurde, offenbart mehrere Benzamide, die, ausgehend von ihrer Schutzwirkung im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Erkrankung, zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind. Die Verbindung N-tert-Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189) der vorliegenden Erfindung ist ein in vivo-Biotransformationsprodukt eines dieser Benzamide (N-tert-Butyl-4-nitrobenzamid (CPI1020)), welches im Blut von Ratten und Mäusen gefunden wurde, denen CPI1020 oral verabreicht worden war. Diese Verbindung wird wahrscheinlich im Körper durch Reduktion der Ring-Nitrogruppierung von CPI1020 zu einer Aminogruppierung (CPI1160), gefolgt von Acetylierung der Aminofunktion, gebildet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie am Beispiel von CPI1189 gezeigt, sind hinsichtlich des Schutzes von Mäusen vor einer durch subkutane Behandlung mit MPTP induzierten Dopaminverringerung im Striatum viel wirkungsvoller als CPI1020 (etwa 10mal so wirksam). Ausgehend von strukturell ähnlichen Molekülen, wie z.B. Acetaminophen, welche eine Acetamido-Funktionalität enthalten, sollten sie auch sicherer als CPI1020 sein, da sie im Körper nicht metabolisiert werden würden, um Metabolite zu ergeben, die Hydroxylamine enthalten (wahrscheinlich Ames-positiv), auch wäre es nicht wahrscheinlich, daß sie zu Amino-Metaboliten führen würden, welche kardiovaskuläre und/oder anorexische Effekte haben könnten.

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Die oben angesprochenen Benzamidverbindungen der Formeln I und II werden zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, die sich für orale oder andere geeignete Verabreichungswege, wie z.B. parenterale Verabreichung durch Injektion oder intravenöse Abgabe, eignen. Pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung der Verbindungen N-tert-Butyl-4- acetamidobenzamid (CPI1189), N-tert-Butyl-3-acetamidobenzamid (CPI1234), N-tert-Amyl-4- acetamidobenzamid (CPI1233), N-tert-Butyl-4-aminobenzamid (CPI1160), N-tert-Butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034) und N-tert-Butyl-3-aminobenzamid (CPI1248) verwenden, sind bevorzugt, wobei Zusammensetzungen, die auf CPI1189 basieren, derzeit am meisten bevorzugt sind.
Die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können die Form von offenen Flüssigkeitslösungen oder -suspensionen oder offenen Pulvern einnehmen. Üblicher jedoch werden die Zusammensetzungen in einer Dosierungseinheitsform dargeboten, um die genaue Dosierung zu erleichtern. Typische Dosierungseinheitsformen umfassen vorgefüllte, vorher abgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder Dragees, Tabletten, Kapseln oder dgl. im Falle fester Zusammensetzungen. In solchen Zusammensetzungen ist die Benzamidverbindung gewöhnlich eine Nebenkomponente (0,1 bis z.B. 50 Gewichtsprozent oder vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 40 Gewichtsprozent) wobei den Rest verschiedene Vehikel oder Träger und Verarbeitungshilfen darstellen, die zur Bildung der gewünschten Dosierungsform hilfreich sind. Eine flüssige Form kann ein geeignetes wäßriges oder nicht-wäßriges Vehikel mit Puffern, Suspendier- und Abgabemitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen und dgl. einschließen.
Eine feste Form kann beispielsweise irgendeine(n) der folgenden Bestandteile oder Verbindungen ähnlicher Natur einschließen: ein Bindemittel, z.B. mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine, einen Exzipienten, z.B. Stärke oder Lactose, ein Desintegrationsmittel, z.B. Alginsäure, Primogel oder Maisstärke, ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat, ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, einen Süßstoff wie Sucrose oder Saccharin, oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma.
Im Falle von injizierbaren Zusammensetzungen basieren diese gewöhnlich auf einer injizierbaren sterilen Salzlösung oder phosphatgepufferten Salzlösung oder anderen injizierbaren Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind. Wiederum ist das aktive Benzamid typischerweise eine Nebenkomponente, die oft etwa 0,05 bis 10 Gewichtsprozent ausmacht, wobei der Rest der injizierbare Träger und dgl. ist. Die flüssigen Materialien können Lösungen oder Suspensionen sein.
Diese Komponenten für oral verabreichbare oder injizierbare Zusammensetzungen sind lediglich repräsentativ. Andere Materialien sowie Verarbeitungstechniken und dgl. sind in Teil 8 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen, dargelegt.
Man kann die Verbindungen der Erfindung auch in Formen zur verzögerten Freisetzung oder aus Abgabesystemen zur verzögerten Freisetzung eines Medikaments verabreichen. Eine Beschreibung repräsentativer Materialien zur verzögerten Freisetzung ist in den inkorporierten Materalien in Reminoton's Pharmaceutical Sciences zu finden.

Behandelte Zustände und Behandlungspläne

Die mit den Benzamid-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen behandelten Zustände können allgemein als neurodegenerative Zustände klassifiziert werden. Diese schließen Zustände ein, welche durch anhaltenden Streß niedrigen Grades auf das zentrale Nervensystem und einen allmählichen progressiven Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems gekennzeichnet sind. Diese Zustände schließen Parkinson-Erkrankung, amyotrophische Lateralsklerose (ALS, "Lou Gehrig's Krankheit), Multiple Sklerose, Chorea Huntington, Alzheimer-Erkrankung, diabetische Retinopathie, Multiinfarktdemenz, Makuladegeneration und dgl. ein. Jeder dieser Zustände ist durch einen progressiven Funktionsverlust gekennzeichnet. Die die Benzamid-Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können, wenn sie oral oder durch Injektion, z.B. intravenös, verabreicht werden, den Funktionsverlust verlangsamen und verzögern und möglicherweise sogar bis zu einem gewissen Grad rückgängig machen.
Injektionsdosismengen zur Behandlung dieser Zustände liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/h bis mindestens 10 mg/kg/h, jeweils für etwa 1 bis etwa 120 h und insbesondere 24 bis 96 h. Ein Preload- Bolus von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg oder mehr kann ebenfalls verabreicht werden, um ausreichende Gleichgewichtsspiegel zu erzielen. Es ist nicht zu erwarten, daß die maximale Gesamtdosis etwa 2 g/Tag für einen menschlichen Patienten von 40 bis 80 kg überschreiten wird.
Bei diesen neurodegenerativen Zuständen erstreckt sich der Behandlungsplan gewöhnlich über viele Monate oder Jahre, so daß eine orale Dosierung für die Bequemlichkeit und Toleranz des Patienten bevorzugt ist. Bei oraler Dosierung sind ein bis fünf und insbesondere zwei bis vier und typischerweise drei orale Dosen pro Tag repräsentative Behandlungspläne. Bei Anwendung dieser Dosierungsmuster liefert jede Dosis etwa 1 bis etwa 20 mg/kg Benzamid, wobei bevorzugte Dosen jeweils etwa 1 bis etwa 10 mg/kg und insbesondere etwa 1 bis etwa 5 mg/kg bereitstellen.
Natürlich kann die Benzamidverbindung als einziges aktives Agens verabreicht werden oder sie kann in Kombination mit anderen Agenzien, einschließlich anderer aktiver Benzamidverbindungen, verabreicht werden.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

Die Benzamidverbindungen dieser Erfindung können unter Einsatz allgemein erhältlicher Ausgangsmaterialien und unschwer durchführbarer Reaktionen hergestellt werden.
Ein repräsentativer Herstellungsweg, welcher mit tert-Butylamin illustriert wird, jedoch mit einem beliebigen Alkylamin durchgeführt werden kann, beinhaltet die folgenden Reaktionen:
wobei X Halogen, z.B. I, Br, F oder CI, ist.
In Schritt (A) werden die N-tert-Butylnitrobenzamide (III) gebildet. Diese Reaktion sollte bei Temperaturen unterhalb von 10ºC durchgeführt werden.
Dieser Schritt (A) ergibt als Benzamide III die Verbindungen der Erfindung, worin R -NO&sub2; ist.
In Schritt (B) werden die Nitrogruppen in dem Mono- oder Dinitrobenzamid III einer Reduktion unterworfen. Diese wird gewöhnlich mit einem Reduktionsmittel wie Hydrazin und einem geeigneten Katalysator, z.B. einem heterogenen Platin-, Eisenoxidhydroxid-, Palladium- oder Nickelkatalysator, typischerweise auf einem Träger, oder mit Wasserstoffgas und einem Katalysator durchgeführt.
Dieser Schritt (B) ergibt als Benzamide IV die Verbindungen der Erfindung, worin R NH&sub2; ist. In Schritt (C) werden die Aminobenzamide IV durch Umsetzung mit einem Acetylhalogenid, z.B. Acetylchlorid, in Acetamidobenzamide V überführt. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer milden Base und bei niedrigen Temperaturen bis Umgebungstemperaturen, z.B. -20ºC bis +20ºC, durchgeführt. Dies ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R Acetamido ist.
Alternative Syntheseschemata können ebenfalls eingesetzt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Beispiele dieser alternativen Wege sind im folgenden angegeben, wobei CPI1189 als repräsentative Verbindung verwendet wird. Andere Verbindungen können unter Anwendung dieser alternativen Verfahren hergestellt werden, indem mit geeigneten Ausgangsmaterialien, wie z.B. 2- oder 3-Amino- oder -Nitrobenzonitril oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Diamino- oder -Dinitrobenzonitril, und dem geeigneten Alkohol (Alternativweg 1) oder ähnlich substituierten Toluolverbindungen und dem geeigneten Alkylamin (Alternativweg 3) begonnen wird.

Alternativweg 1

Dieser Weg beginnt mit der Acetylierung von beispielsweise 4-Aminobenzonitril (A) zu Verbindung (B) unter Anwendung von Standardverfahren. Saure Hydrolyse von tert-Butanol in Gegenwart von 4- Acetamidobenzonitril (B) ergibt einen gangbaren Syntheseweg zu CPI1189.

Alternativweg 2

Die Acetylierung des preisgünstigen Ausgangsmaterials PABA (C) unter Anwendung von Standardverfahren ergibt ein kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidobenzoesäure (D). Die Überführung von (D) in das Säurechlorid (E) unter Anwendung von Standardverfahren (z.B. SOCl&sub2;) und anschließende Amidierung unter Anwendung von Standardverfahren, wie z.B. den zuvor beschriebenen, liefert CPI1189 aus preisgünstigen Rohmaterialien.

Alternativweg 3

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beginnt mit der Acetylierung von beispielsweise Paratoluidin (F) zu 4-Acetamidotoluol (G) unter Anwendung von Standardverfahren. Das synthetische Zwischenprodukt (G) kann mit üblichen Oxidationsmitteln (z.B. KMnO&sub4;) in 4-Acetamidobenzoesäure (D) überführt und anschließend in CPI1189 umgewandelt werden, wie im Alternativweg 2 ausgeführt.

Beispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher beschrieben. Diese werden angegeben, um mehrere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung zu erläutern, sollten jedoch nicht als Beschränkung ihres Umfangs betrachtet werden, welcher stattdessen durch die beigefügten Ansprüche festgelegt wird. Die Beispiele 1 bis 19 demonstrieren die Herstellung von Acetamidobenzamiden sowie Nitro- und Aminobenzamiden, welche repräsentative Vertreter der in den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung eingesetzten Benzamidverbindungen sind. Die Beispiele 20 bis 24 demonstrieren die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die auf den Verbindungen basieren. Danach werden biologische Testergebnisse angegeben, welche die Aktivität der Zusammensetzungen der Erfindung veranschaulichen.

Beispiel 1

Herstellung von N-tert-Butyl-4-aminobenzamid (CPI11160)

tert-Butylamin (14,6 g, 0,200 mol) wurde in Ethylacetat (150 ml, gereinigt durch Waschen mit 5%iger Natriumcarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration durch einen Faltenfilter) gerührt und mit einem Eisbad auf 5ºC gekühlt. 4- Nitrobenzoylchlorid (18,6 g, 0,100 mol) in gereinigtem Ethylacetat (75 ml) wurde tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur unter 10ºC zu halten. Das Eisbad wurde nach vollständiger Zugabe der Benzoylchloridlösung entfernt und die Reaktion 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einem Büchner-Trichter filtriert, das Filtrat dreimal mit 5%iger HCl, einmal mit gesätttigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch einen Faltenfilter filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, was weißes kristallines Produkt zurückließ. Das Produkt wurde in einem Vakuumschrank bei 24 mm und 45ºC 14 Stunden lang getrocknet. Diese Prozedur ergab 17,13 g Kristalle von N-tert-Butyl-4-nitrobenzamid (CPI1020) (77% Ausbeute), Schmp. 162-163ºC. Protonen-Kernspinresonanz (89,55 MHz in CDCl&sub3;) zeigte Absorptionen bei 8,257 ppm (d, 8,8 Hz, 2H; 3,5-Aryl-H); 7,878 ppm (d, 8,8 Hz, 2H; 2,6-Aryl-H); 6,097 ppm (bs, 1H; N- H); 1,500 ppm (s, 9H; tert-Butyl-H).
Palladium auf Kohlenstoff (5%, 75 mg) wurde zu CPI1020 (5 g, 22,5 mMol) in 95%igem Ethanol bei 55ºC zugegeben. Eine Lösung von Hydrazin (1,2 ml) in 95%igem Ethanol (10 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben und weiteres Pd/C zugegeben (75 mg). Die Reaktion wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, Hydrazin (0,5 g) in 95%igem Ethanol (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktion eine weitere Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf einem Büchner- Trichter filtriert, das Volumen des Lösungsmittels wurde unter Vakuum verringert und es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen, was 3,90 g N-tert-Butyl-4-aminobenzamid (CPI1160) (90% Ausbeute), Schmelzpunkt 125-127ºC, zurückließ. Protonen-NMR bei 90 MHz (in CDCl&sub3;) zeigte Absorptionen bei 7,290 ppm (2H, d, 8,8 Hz; 2,6-Aryl-H); 6,368 ppm (2H, d, 8,8 Hz; 3,5-Aryl-H); 5,45 ppm (1H, bs; NHC= O); 3,727 ppm (2H, bs; Aryl-NH&sub2;); 1,186 ppm (9H, s; t-Butyl-H).

Beispiel 2

Herstellung von N-tert-Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189)

Acetylchlorid (0,45 g, 5,7 mMol) in Ethylacetat (25 ml) wurde tropfenweise zu CPI1160 (1,0 g, 5,2 mMol) und Triethylamin (0,58 g, 5,7 mMol) in Ethylacetat bei 3ºC in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur unter 10ºC zu halten. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1 Stunde lang gerührt und mit 5%iger HCl gewaschen, Umkristallisation aus Aceton ergab 1,08 g N-tert- Butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189) (89% Ausbeute), Schmelzpunkt 119-121ºC. Protonen-NMR bei 90 MHz (in DMSO-d&sub6;) zeigte Absorptionen bei 9,726 ppm (1H, bs, N-H); 7,715 ppm (4H, dd, 4,4 Hz; Aryl- H); 7,295 ppm (1H, bs; N-H); 2,844 ppm (3H, s; CH&sub3;C0); 1,448 ppm (9H, s; t-Butyl-H).

Beispiel 3

Herstellung von N-tert-Butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034), N-tert-Butyl-3-aminobenzamid (CPI1248) und N-tert-Butyl-3-acetamidobenzamid (CPI1234)

Es wurde den Amidierungsverfahren von Beispiel 1 gefolgt, wobei 3-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 4-Nitrobenzoylchlorid eingesetzt wurde. Dies ergab N-tert-Butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034) in 92% Ausbeute, Schmelzpunkt 123-125ºC. Protonen-NMR (in CDCl&sub3;) zeigte Absorptionen bei 8,517 ppm (2- Aryl-H, s, 1H); 8,337 ppm (4-Aryl-H, d, 8,8 Hz, 1H); 8,121 ppm (6-Aryl-H, d, 6,4 Hz, 1H); 7,618 ppm (5- Aryl-H, m, 1H); 6,032 ppm (N-H, bs, 1H); 1,484 ppm (t-Butyl-H, s, 9H).
Eine Eisen(III)-oxidhydroxid-katalysierte Hydrazinreduktion ergab N-tert-Butyl-3-aminobenzamid (CPI1248) in 53% Ausbeute, Schmelzpunkt 118-120ºC. Protonen-NMR (in CDCl&sub3;) zeigte Absorptionen bei 7,088 ppm (4-6-Aryl-H, m, 3H); 6,794 ppm (2-Aryl-H, s, 1H); 5,902 ppm (N-H, bs, 1H); 3,145 ppm (Aryl-N-H, bs, 2H); 1,458 ppm (t-Butyl-H, s, 9H).
Die Acetylierung von CPI1248 wie in Beispiel 2 beschrieben, ergab N-tert-Butyl-3- acetamidobenzamid (CPI1234) in 75% Ausbeute, Schmelzpunkt 194-195ºC. Protonen-NMR (in CDCl&sub3;) zeigte Absorptionen bei 7,778 ppm (4-6-Aryl-H, m, 3H); 7,392 ppm (2-Aryl-H, s, 1H); 6,08 ppm (N-H, bs, 1H); 2,174 ppm (Acetyl-CH&sub3;, s, 9H); 1.500 ppm (t-Butyl-H, s, 9H).

Beispiel 4

Herstellung von N-tert-Butyl-2-nitrobenzamid (CPI1035) und N-tert-Butyl-2-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 2-Nitrobenzoylchlorid im Amidierungsschritt eingesetzt wird. Dies ergibt N-tert-Butyl-2-nitrobenzamid (CPI1035).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Butyl-2-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Butyl-2-acetamidobenzamid.

Beispiel 5

Herstellung von N-iso-Propyl-4-nitrobenzamid (CPI1026) und

N-iso-Propyl-4-acetamidobenzamid (CPI1232)

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und iso-Propylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-iso-Propyl-4-nitrobenzamid (CPI1026).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-iso-Propyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-iso-Propyl-4-acetamidobenzamid (CPI1232).

Beispiel 6

Herstellung von N-tert-Amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033) und N-tert-Amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233)

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und tert-Amylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-tert-Amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Amyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233).

Beispiel 7

Herstellung von N-iso-Butyl-4-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und iso-Butylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-iso-Butyl-4-nitrobenzamid (CPI1044).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-iso-Butyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-iso-Butyl-4-acetamidobenzamid.

Beispiel 8

Herstellung von N-n-Butyl-4-nitrobenzamid (CPI1045) und N-n-Butyl-4-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und n-Butylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-n-Butyl-4-nitrobenzamid (CPI1045).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-n-Butyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-n-Butyl-4-acetamidobenzamid.

Beispiel 9

Herstellung von N-n-Propyl-4-nitrobenzamid (CPI1047) und N-n-Propyl-4-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und n-Propylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-n-Propyl-4-nitrobenzamid (CPI1047).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-n-Propyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-n-Propyl-4-acetamidobenzamid.

Beispiel 10

Herstellung von N-1,2-Dimethylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1085) und N-1,2-Dimethylpropyl-4-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und 1,2-Dimethylpropylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-1,2-Dimethylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1085).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-1,2-Dimethylpropyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-1,2-Dimethylpropyl-4-acetamidobenzamid.

Beispiel 11

Herstellung von N-n-Pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1140) und N-n-Pentyl-4-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und n-Pentylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-n-Pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1140).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-n-Pentyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-n-Pentyl-4-acetamidobenzamid.

Beispiel 12

Herstellung von N-2-Methylbutyl-4-nitrobenzamid (CPI1146) und N-2-Methylbutyl-4-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 4-Nitrobenzoylchlorid und 2-Methylbutylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-2-Methylbutyl-4-nitrobenzamid (CPI1146).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-2-Methylbutyl-4-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-2-Methylbutyl-4-acetamidobenzamid:

Beispiel 13

Herstellung von N-n-Pentyl-2-nitrobenzamid (CPI1174) und N-n-Pentyl-2-acetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 2-Nitrobenzoylchlorid und n-Pentylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-n-Pentyl-2-nitrobenzamid (CPI1174).
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-n-Pentyl-2-aminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-n-Pentyl-2-acetamidobenzamid.

Beispiel 14

Herstellung von N-tert-Butyl-2,3-diacetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 2,3-Dinitrobenzoylchlorid im Amidierungsschritt eingesetzt wird. Dies ergibt N-tert-Butyl-2,3-dinitrobenzamid.
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Butyl-2,3-diaminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Butyl-2,3-diacetamidobenzamid.

Beispiel 15

Herstellung von N-tert-Amyl-2,4-diacetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 2,4-Dinitrobenzoylchlorid und tert-Amylamin im Amidierungsschritt eingesetzt werden. Dies ergibt N-tert-Amyl-2,4-dinitrobenzamid.
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Amyl-2,4-diaminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Amyl-2,4-diacetamidobenzamid.

Beispiel 16.

Herstellung von N-tert-Butyl-2,5-diacetamidobenzamid
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 2,5-Dinitrobenzoylchlorid im Amidierungsschritt eingesetzt wird. Dies ergibt N-tert-Butyl-2,5-dinitrobenzamid.
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Butyl-2,5-diaminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Butyl-2,5-diacetamidobenzamid.

Beispiel 17

Herstellung von N-tert-Butyl-2,6-diacetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 2,6-Dinitrobenzoylchlorid im Amidierungsschritt eingesetzt wird. Dies ergibt N-tert-Butyl-2,6-dinitrobenzamid.
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Butyl-2,6-diaminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Butyl-2,6-diacetamidobenzamid.

Beispiel 18

Herstellung von N-tert-Butyl-3,4-diacetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 3,4-Dinitrobenzoylchlorid im Amidierungsschritt eingesetzt wird. Dies ergibt N-tert-Butyl-3,4-dinitrobenzamid.
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Butyl-3,4-diaminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Butyl-3,4-diacetamidobenzamid.

Beispiel 19

Herstellung von N-tert-Butyl-3,5-diacetamidobenzamid

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 3,5-Dinitrobenzoylchlorid im Amidierungsschritt eingesetzt wird. Dies ergibt N-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzamid.
Die Reduktion des Nitrobenzamids mit Hydrazin ergibt N-tert-Butyl-3,5-diaminobenzamid.
Die Acetylierung des Aminobenzamids ergibt N-tert-Butyl-3,5-diacetamidobenzamid.

Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen

Beispiel 20

Die Verbindung von Beispiel 1 wird als trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatine-Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 2 gemischt. Eine kleinere Menge an Magnesiumstearat wird als Gleitmittel zugegeben. Die Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten von 240-270 mg (80-90 mg aktives Benzamid) geformt. Wenn diese Tabletten einem Patienten, der unter einem Dopaminassoziierten neurodegenerativen Zustand leidet, in einem Behandlungsplan von einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht würden, würden sie den Fortschritt der Erkrankung des Patienten verlangsamen.

Beispiel 21

Die Verbindung von Beispiel 2 wird als trockenes Pulver mit einem Stärke-Verdünnungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 gemischt. Die Mischung wird in 250-mg-Kapseln (125 mg aktives Benzamid) eingefüllt. Wenn diese Kapseln einem Patienten, der unter einem Dopamin-assoziierten neurodegenerativen Zustand leidet, in einem Behandlungsplan von einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht würden, würden sie den Fortschritt der Erkrankung des Patienten verlangsamen.

Beispiel 22

Die Verbindung von Beispiel 3 wird in einem gesüßten, mit Geschmacksstoffen versetzten, wäßrigen Medium bis zu einer Konzentration von etwa 50 mg/ml suspendiert. Wenn 5 ml dieses flüssigen Materials einem Patienten, der unter einem Dopamin-assoziierten neurodegenerativen Zustand leidet, in einem Behandlungsplan von einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht würden, würden sie den Fortschritt der Erkrankung des Patienten verlangsamen.

Beispiel 23

Die Verbindung von Beispiel 4 wird als trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatine-Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 2 gemischt. Eine kleinere Menge an Magnesiumstearat wird als Gleitmittel zugegeben. Die Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten von 450-900 mg (150- 300 mg aktives Benzamid) geformt. Falls diese Tabletten einem Patienten, der unter einem Dopaminassoziierten neurodegenerativen Zustand leidet, in einem Behandlungsplan von einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht würden, würden sie den Fortschritt der Erkrankung des Patienten verlangsamen.

Beispiel 24

Die Verbindung von Beispiel 14 wird in einem gepufferten, sterilen, injizierbaren, wäßrigen Salzmedium bis zu einer Konzentration von etwa 5 mg/ml gelöst. Wenn 50 ml dieses flüssigen Materials einem Patienten, der unter einem Dopamin-assoziierten neurodegenerativen Zustand, wie z.B. Parkinson- Erkrankung, leidet, in einem Behandlungsplan von einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht würden, würde diese Dosis den Fortschritt der Erkrankung des Patienten verlangsamen. Es versteht sich, daß irgendwelche der Verbindungen der Formel I in irgendeiner dieser repräsentativen Formulierungen eingesetzt werden könnten und daß irgendwelche dieser Formulierungen auf irgendwelche dieser Arten verabreicht werden könnten, um irgendwelche der in dieser Patentbeschreibung beschriebenen neurodegenerativen Zustände zu behandeln.

Parkinson-Erkrankung - Screeningverfahren

Dopamindepletionsstudien (MPTP-Modell)

C57BL/6J-Mäuse wurden entweder mit Vehikel (1%ige Methylcellulose) oder einem Wirkstoff (oral) 30 Minuten vor MPTP vorbehandelt. Das MPTP wurde in isotonischer Salzlösung (0,9%) gelöst und subkutan als Einzeldosis von 15 mg freier Base/kg Körpergewicht gegeben, um eine Verringerung des striatalen Dopamins auf etwa 0,5 nMol/mg Protein zu bewirken. Gruppen von Mäusen (n = 8-10 pro Gruppe) erhielten entweder Vehikel + Salzlösung, Vehikel + MPTP oder Wirkstoff + MPTP. 72 Stunden nach dem Erhalt von MPTP wurden die Mäuse durch Enthauptung getötet und die Striata entnommen. Das Gewebe wurde in 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert, zentrifugiert und der Überstand mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie/elektrochemischer Nachweis (HPLC/EN) hinsichtlich der Dopaminspiegel analysiert. Die Überstände wurden zwischen dem Zeitpunkt der Gewinnung und der Analyse in einem -90ºC-Gefrierschrank gelagert. Die Wirkstoffe wurden mit Methylcellulose kombiniert und zur Dosierung in Wasser homogenisiert. Die Dosismenge lag im Bereich von 10 bis 50 mg/kg für CPI1160, CPI1189 und CPI1234 und von 50 bis 100 mg/kg für CPI1020.
Die Ergebnisse repräsentativer Experimente sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Die Ergebnisse in Tabelle 1 demonstrieren, daß die Zusammensetzungen dieser Erfindung, wie am Beispiel von CPI1160, CPI1189 und CPI1234 gezeigt, hinsichtlich der Verhinderung der Dopamindepletion nach einer MPTP- Herausforderung wirksam waren. Tabelle 1: Wirksamkeit von CPI1189, 1160 und 1234 bei 30 mg/kg in dem 15 mg/kg MPTP-Modell
Für Vergleichszwecke wurden dieselben Tests mit Zusammensetzungen durchgeführt, die auf CPI1020, einer nah verwandten Benzamidverbindung, basierten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Bei 50 mg/kg bot CPI1189 einen vollständigen Schutz vor der neurotoxischen Wirkung von MPTP (105% der Kontrolle), während CPI1020 nicht so wirksam war (56% der Kontrolle). Tabelle 2: Vergleich der Wirksamkeiten von CPI1189 und CPI1020 bei 50 mg/kg in dem 15 mg/kg MPTP-Modell
*Methylcellulosekontrolle
Dieses Testverfahren wurde mit einer Reihe anderer Substanzen dieser Erfindung wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt und zeigen, daß andere Benzamide der Erfindung Schutzeigenschaften aufweisen:

Tabelle 3: Schutzwirkungen von Benzamiden im MPTP-Dopamindepletionstest

Testverbindung Grad des Schutzes, %

1160 94
1232 70
1233 40
1234 77
1241 40

Test der Langzeitschutzwirkung

Zusätzliche Studien wurden durchgeführt, um die Langzeitwirkung der Verbindungen der Erfindung auf die Dopamindepletion zu bestimmen. Unter Anwendung des oben beschriebenen allgemeinen Testverfahrens wurden C57BL/6J-Mäuse mit entweder Vehikel oder Testverbindung und MPTP vorbehandelt und dann 3 oder 14 Tage nach der Dosierung getötet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Wirksamkeit von CPI1189 im MPTP-Modell

Wirkung der Entziehungszeit nach der Dosis auf die striatalen Dopaminkonzentrationen

Behandlung Prozentsatz der Methylcellulose/Salzlösung-Kontrolle

Methylcellulose/MPTP (3 Tage Entziehung) 67,5
CPI-1189/MPTP (3 Tage Entziehung) 100
Methylcellulose/MPTP (14 Tage Entziehung) 75,8
CPI-1189/MPTP (14 Tage Entziehung) 96,7
Die Ergebnisse aus diesem Experiment zeigen, daß CPI-1189 in der Lage ist, gegen eine MPTPinduzierte Dopamindepietion sowohl in 3 Tage nach MPTP getöteten Tieren als auch in 14 Tage nach MPTP getöteten Tieren zu schützen. Dies legt nahe, daß die Schutzwirkung von CPI-1189 eher auf eine Neuroprotektion als auf eine vorübergehende Wirkung auf den Dopamin-Metabolismus zurückzuführen ist.

Dopamindepletionsstudien (6-Hydroxydopamin-Modell)

Es wurden Tests durchgeführt, um das Vermögen von CPI-1189 zu bewerten, vor einer 6- Hydroxydopamin-induzierten Schädigung zu schützen. Dies ist ein allgemein akzeptiertes Modell für die Parkinson-Erkrankung, wobei angenommen wird, daß 6-Hydroxydopamin seine toxischen Wirkungen durch die Auslösung von oxidativem Streß entfaltet. 6-Hydroxydopamin wurde seit den 60iger Jahren in großem Umfang als Neurotoxin eingesetzt. Nachdem 6-Hydroxydopamin primär katecholaminerge Neuronen beeinflußt, wurde es hauptsächlich für die experimentelle Untersuchung der Parkinson- Krankheit eingesetzt. Die Verbindung fand weitverbreitete Anwendung als Mittel, um dem nigrastriatalen System unilaterale Läsionen zuzufügen. Tiere, die mit diesem Toxin behandelt wurden, zeigen biochemische und verhaltensmäßige Veränderungen, welche gemessen und pharmakologisch untersucht werden können, um sowohl die Schwere der Läsion zu beurteilen als auch die Wirkung potentieller therapeutischer Interventionen festzustellen.
Die schützende Dosiswirkung von CPI-1189 auf eine 6-Hydroxydopamin-induzierte Schädigung des nigrastriatalen Systems wurde bestimmt. Die Schädigung des nigrastriatalen Systems wurde in Begriffen der striatalen Dopaminspiegel gemessen.
Es wurden akklimatisierte männliche Sprague Dawley-Ratten eines Alters von 55 bis 120 Tagen eingesetzt.
6-Hydroxydopamin (Research Biochemicals Incorporated) wurde in einer 0,9%igen NaCl-Lösung, enthaltend 0,1 mg/ml Ascorbinsäure, am Morgen des Experiments vorbereitet.
Gemahlenes CPI-1189 (Partikelgröße ≤ 106 u) wurde in einer 1%igen Methylcellulosesuspension am Morgen der Behandlung formuliert. CPI-1189 wurde in einem Dosierungsvolumen von 0,0005 ml/g unter Verwendung einer Intubationsnadel von 3,0 Zoll · 18 Gauge oral verabreicht. Die Tiere wurden anästhesiert und erhielten auf chirurgischem Wege eine intrastriatale (nur rechte Seite) Injektion von entweder 6-Hydroxydopamin oder Salzlösung. Die Tiere wurden 1 Woche nach der Behandlung mit 6- Hydroxydopamin getötet.
Unmittelbar nach der Tötung wurde das sezierte striatale Gewebe gewonnen und mittels HPLC/EC hinsichtlich des Proteingehalts unter Anwendung eines Bicinchoninsäure-Assays analysiert, wobei die Ergebnisse in Tabelle 5 dargestellt sind.

Tabelle 5: Testseite als Prozentsatz der Kontrollseite, nur dem rechten Striatum wurde 6- Hydroxydopamin injiziert

Behandlung Prozentsatz der Kontrollseite

Methylcellulose/6-Hydroxydopamin 69,67 ± 7,65
100mg/kg CPI-1189/6-Hydroxydopamin 77,61 ± 13,5
50 mg/kg CPI-1189/6-Hydroxydopamin 72,82 ± 8,32
Die Ergebnisse dieser Experimente zeigen, daß CPI-1189 in der Lage ist, gegen eine 6- Hydroxydopamin-induzierte Dopamindepletion zu schützen.

Test der Aktivität bei Alzheimer-Erkrankung

Wirkung von Benzamiden auf die Aß(1-40)-β-Faltblattbildung: Nachweis von Amyloid-Aggregation in Lösung durch Thioflavin-T-Fluoreszenzspektren

Es wurden mehrere Assays entwickelt, um die Aktivität von Verbindungen als Mittel für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung zu bewerten. Ein solcher Assay beruht auf der Beobachtung, daß Alzheimer-Patienten ungewöhnliche Niveaus der Amyloid-Aggregation aufweisen.
Thioflavin T (ThT) assoziiert schnell mit β-Faltblättern, insbesondere den aggregierten Fibrillen von synthetischem Aβ(1-40), was zu einem neuen Anregungsmaximum bei 440 nm und erhöhter Emission bei 490 nm führt. Nach diesem Prinzip könnten Mittel, welche die Bildung einer solchen Assoziation verzögern oder rückgängig machen könnten, von therapeutischem Nutzen sein.
Die Experimente wurden in 96-Mulden-Platten durchgeführt und die Fluoreszenzänderungen wurden mit Hilfe des Fluoreszenz-Plattenlesegeräts CytoFluor II bewertet. In Kürze, in jede Mulde wurde ein Aliquot von 95 ul ThT (3 uM), bereitgestellt in PBS (pH 6,0), 2 ul NRT (10 uM), bereitgestellt in 0,05 %iger Methylcellulose in PBS (pH 6,0), und 3 ul Aβ(1-40) (3 ug), bereitgestellt mit dH&sub2;O, eingebracht. Die Fluoreszenzmessung begann, als Aβ(1-40) zugegeben wurde, und wurde für 4 Stunden fortgesetzt, wonach die Aggregation ein Plateau erreichte. Der prozentuale Schutz vor β-Faltblattbildung wurde aus der relativen Differenz in Fluoreszenzeinheiten zwischen der Aggregation in Anwesenheit und Abwesenheit von Testverbindungen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.

Tabelle 6. Benzamid-Aktivität im Alzheimer-Screening

Verbindung % Schutz

1189 48,3 ± 10,1
1033 31,7 ± 3,5
1026 14,4 ± 144

Wirkung von Benzamiden hinsichtlich des Schutzes gegen den durch Amyloid β(25-35) oder Glutamat induzierten Neuronenzellverlust in Rattenembryo-Hippocampus-Neuronen/Astrozyten-Kulturen

Es wurde ein weiterer Alzheimer-Aktivitätstest durchgeführt. Der Hippocampus von 18 Tagen alten Sprague Dawley-Rattenembryos wurde entnommen, dann durch Trituration dissoziiert, um primäre Neuronen/Astrozyten-Kulturen herzustellen. Zellen (3 · 10&sup5;) wurden auf Poly-D-Iysin-beschichteten Platten von 35 mm ausplattiert, die Eagle's Minimum Essential Medium, ergänzt mit 10% fetalem Rinderserum, enthielten. Nach 3-5 Stunden wurde das ursprüngliche Medium entfernt und durch 1 ml frisches Medium ersetzt. Die Kulturen wurden bei 37ºC in einem angefeuchteten Inkubator mit 5% Co&sub2; /95% Luft gehalten. Für Experimente bezüglich Aβ(25-35)-induzierter neuronaler Toxizität: 30 uM Aβ(25- 35), gelöst in dH&sub2;O, wurden den Zellen (7 DIV) in Gegenwart oder Abwesenheit von 100 uM Benzamid, bereitgestellt in 1%iger Methylcellulose, für 96 Stunden zugesetzt.
Für das Experiment bezüglich Glutamat-induzierter neuronaler Toxizität: 30 uM Glutamat wurden den Zellen (9 DIV) in Gegenwart oder Abwesenheit von Benzamid für 48 Stunden zugesetzt.
Die neuronale Lebensfähigkeit wird als Prozentsatz morphologisch lebender Neuronen nach entweder 48 Stunden oder 96 Stunden Behandlung, bezogen auf die Anzahl der Neuronen vor der Behandlung in denselben vormarkierten Kulturbereichen (3 Bereiche/Kultur, n = 6), ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben, wobei die Daten als Mittelwert + SEM ausgedrückt und mit Kontrollen verglichen werden. Tabelle 7. Benzamid-Aktivität beim Neuronenzellverlust-Screening

Claims

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Benzamid-Verbindung der Formel

worin R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, jedes R unabhängig voneinander -NO&sub2; oder -NH&sub2; oder NHCOCH&sub3; ist, und n = 1 oder 2 ist, unter der folgenden Maßgabe:

1) wenn n = 1 und R = -NO&sub2; an der 4-Position des Rings, ist R' nicht tert-Butyl, iso-Butyl oder Propyl, 2) wenn n = 1 und R = -NO&sub2; an der 2-Position des Rings, ist R' nicht iso-Butyl oder Propyl, und 3) wenn n = 2 und R' = tert-Butyl und beide R- Gruppen = -NO&sub2;, sind die R-Gruppen nicht an den 3- und 5- Positionen des Rings,

in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Benzamidverbindung ein Acetamidbenzamid der Formel

ist, worin R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und n = 1 oder 2 ist.

3. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin n = 1 und R' = tert-Butyl oder tert-Amyl ist.

4. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Benzamidverbindung N-tert-Butyl-4-acetamidbenzamid ist.

5. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Benzamidverbindung ausgewählt ist aus N-iso-Propyl-4- acetamidbenzamid, N-tert-Amyl-4-acetamidbenzamid, N-tert- Butyl-3-acetamidbenzamid und N-Methylcyclopropyl-4- acetamidbenzamid.

6. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin jedes R unabhängig voneinander -NO&sub2; oder -NH&sub2; ist.

7. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Benzamidverbindung N-tert-Butyl-4-aminobenzamid ist.

8. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Benzamidverbindung ausgewählt ist aus N-iso-Propyl-4- nitrobenzamid, N-tert-Butyl-3-nitrobenzamid, N-tert-Butyl-2- nitrobenzamid, N-n-Butyl-4-nitrobenzamid, N-n-Propyl-4- nitrobenzamid, N-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzamid, N-1- Methylpropyl-4-nitrobenzamid und N-tert-Butyl-3-aminobenzamid.

9. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Träger ein oraler Träger oder ein injizierbarer Träger ist.

10. Eine Acetamidbenzamidverbindung der Formel

worin R' ein gesättigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und n = 1 oder 2 ist, unter der Maßgabe, daß wenn n = 1 und R' entweder n-Butyl oder n-Propyl ist, die Acetamidgruppe nicht an der 2-Position des Rings ist, daß wenn n = 1 ist, die Acetamidgruppe nicht an der 3-Position des Rings ist und, daß wenn n = 2 ist, die Acetamidgruppen nicht an den 3- und 5- Positionen des Rings sind.

11. N-tert-Butyl-4-acetamidbenzamid.

12. Eine Acetamidbenzamidverbindung ausgewählt aus N-iso- Propyl-4-acetamidbenzamid, N-tert-Amyl-4-acetamidbenzamid und N-Methylcyclopropyl-4-acetamidbenzamid.

13. Eine Nitro- oder Aminobenzamidverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-tert-Amyl-4-nitrobenzamid, N-1,2- Dimethylpropyl-4-nitrobenzamid, N-n-Butyl-3-nitrobenzamid, N- n-Pentyl-4-nitrobenzamid, N-2-Methylbutyl-4-nitrobenzamid, N- n-Butyl-3,5-dinitrobenzamid, N-Methylcyclopropyl-4- nitrobenzamid, N-n-Butyl-2-nitrobenzamid, N-n-Pentyl-2- nitrobenzamid und N-Methylcyclopropyl-4-aminobenzamid.

14. Eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 13 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Patienten der unter einem neurodegenerativen Zustand leidet.

15. Die Verwendung nach Anspruch 14, bei der der neurodegenerative Zustand mit einem progressiven Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems assoziiert ist.

16. Die Verwendung nach Anspruch 14, bei der der neurodegenerative Zustand ein Dopamin-assoziierter neurodegenerativer Zustand ist.

17. Die Verwendung nach Anspruch 14 oder 16, bei der der neurodegenerative Zustand die Parkinson-Erkrankung ist.

18. Die Verwendung nach Anspruch 14, bei der der neurodegenerative Zustand die Alzheimer-Erkrankung ist.

19. Die Verwendung nach Anspruch 14, bei der der neurodegenerative Zustand assoziiert ist mit einem progressiven Verlust der Funktion des zentralen Nervensystems aufgrund einer mitochondrialen Funktionsstörung.

20. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 19, bei der das Medikament oral, parenteral oder durch intravenöse Infusion verabreicht wird.