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DE69133065T2 - Tri- und tetra-substituierte guanidine und deren verwendung als antagonisten von exzitatorischen aminosäuren - Google Patents

Tri- und tetra-substituierte guanidine und deren verwendung als antagonisten von exzitatorischen aminosäuren

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DE69133065T2
DE69133065T2 DE69133065T DE69133065T DE69133065T2 DE 69133065 T2 DE69133065 T2 DE 69133065T2 DE 69133065 T DE69133065 T DE 69133065T DE 69133065 T DE69133065 T DE 69133065T DE 69133065 T2 DE69133065 T2 DE 69133065T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethylphenyl
group
substituents
guanidine
naphthyl
Prior art date
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DE69133065T
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DE69133065D1 (de
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F. Keana
Eckard Weber
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State Of Oregon Acting By And Trough Oregon S
Original Assignee
Oregon Health and Science University
Oregon State
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Publication date
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Publication of DE69133065T2 publication Critical patent/DE69133065T2/de
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Description

  • Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-Part der US Patentanmeldung, Serial No. 07/487,036, eingereicht am 2. März 1990.
    • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft tri- und tetrasubstituierte Guanidine und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und die eine neuroprotektive Fähigkeit besitzen. Diese Erfindung betrifft weiterhin Verfahren, die die Verwendung dieser Verbindung als exzitatorische Aminosäureantagonisten involvieren, beispielsweise für die Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems, bei der die Pathophysiologie der Erkrankung eine exzessive Erregung der Nervenzellen durch Agonisten des Glutamat/N-Methyl-d-aspartat-(NMDA)-Rezeptors beinhaltet. Eine solche exzessive Erregung kann zu einer Dysfunktion des Nervensystems im Fall von Epilepsie und einer Nervenzellendegeneration in den Fällen von Hypoxie, Hypoglykämie, Hirn- oder Rückenmarksischämie, einem Hirn- oder Rückenmarkstrauma und bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Huntington'scher Krankheit, amyotropher Lateralsklerose (ALS), der Alzheimer'schen Krankheit, dem Down-Syndrom oder des Korsakow-Syndroms führen.
    • Hinterrund der Erfindung
  • Eine große Vielzahl von substituierten Guanidinen ist in der Patentliteratur veröffentlicht. Beispielsweise
  • offenbaren 1,411,731 und 1,422,506 Diphenylguanidin als Vulkanisationsbeschleuniger;
  • offenbart 1,597,233 N-o-Tolyl-N'-phenylguanidin als Vulkanisisationsbeschleuniger;
  • offenbart 1,672,431 N,N'-Di-o-methoxyphenylguanidin, insbesondere in der Form wasserlöslicher Salze, als für therapeutische Zwecke brauchbar;
  • offenbart 1,730,338 N-p-Dimethylaminophenyl-N'-phenylguanidin als Vulkanisationsbeschleuniger;
  • offenbart 1,795,738 ein Verfahren für die Herstellung von N,N'-dialkyl-disubstituierten Guanidinen, einschließlich N-Diethyl-N'-phenylguanidin, N-Diethyl-N'-isoamylguanidin, N-Dimethyl-N'-isoamylguanidin und N-Dimethyl-N'- ethylguanidin;
  • offenbart 1,850,682 ein Verfahren für die Herstellung von disubstituierten Guanidin-Vulkamsationsbeschleunigern, die einen zusätzlichen Substituenten auf dem Iminstickstoffatom tragen;
  • offenbart 2,145,214 die Verwendung von disubstituierten Guanidinen, beispielsweise Diarylguanidinen, insbesondere Dixylylguanidin als parasitentötende Mittel;
  • offenbaren 2,254,009 Sym-di-2-octylguanidin und 2,274,476 und 2,289,542 Symdicyclohexylguanidin als Insektizide und Mottenlarvenabwehrmittel;
  • offenbart 2,633,474 1,2-Bis-(o-Ethylphenyl)-guanidin und 1,3-Bis-(p- Ethylphenyl)-guanidin als Vulkanisationsbeschleuniger;
  • offenbart 3,117,994 N,N',N"-trisubstituierte Guanidine und ihre Salze als bakteriostatische Verbindungen;
  • offenbart 3,140,231 N-Methyl- und N-Ethyl-N'-octylguanidine und derendi Salze als Antihypertonika;
  • beschreibt 3,248,246 (Beispiel 5) ein 1,3-substituiertes Guanidin, dessen Substituenten hydrophobe Kohlenwasserstoffgruppen sind, von denen eine Napththylmethyl und die andere n-Butyl ist;
  • offenbart 3,252,816 verschiedene N-substituierte und unsubstituierte Cinnamylguanidine und generisch die entsprechenden N'- und N"-alkylsubstituierten Verbindungen und deren Salze als Antihypertonika;
  • offenbart 3,270,054 N-2-Adamant-1-yl und N-2-Homoadamant-1-yl- oxyethylthioethyl- und Aminoethylguanidinderivate, die höchstens zwei niedere Alkylgruppen an dem N'- und/oder N"-Stickstoffatom tragen, als sympathikolytische oder antivirale Mittel;
  • offenbart 3,301,755 N-ethylenisch unsubstituierte Alkylguanidine und die entsprechenden N'- und/oder N"-niederen Alkylverbindungen als hypoglykämische und antihypertonische Mittel;
  • offenbart 3,409,669 N-Cylohexylamino-(3,3-dialkylsubsituierte Propyl)- guanidine und die entsprechenden N'-Alkyl- und/oder N"-Alkylsubstituierten Verbindungen als Hypotonika;
  • offenbart 3,547,951 mit 1,3-Dioxolan-4-yl-alkylsubstituierte Guanidine, die eine antihypertonische Wirkung haben und offenbart niederes Alkyl, einschließlich n-Butyl als möglichen Substituenten an der anderen Aminogruppe;
  • offenbart 3,639,477 Propoxylguanidinverbindungen als Verbindungen mit Appetitzüglereigenschaften;
  • offenbaren 3,681,459, 3,769,427, 3,803,324, 3,908,013, 3,976,787 und 4,014,934 aromatische substituierte Guanidinderivate, bei denen der Phenylring Hydroxy- und/oder Halogensubstituenten zur Verwendung bei der gefäßverengernden Therapie enthalten kann;
  • offenbart 3,804,898 N-Benzylcyclobutenyl- und N-Benzylcyclobutenylalkylguanidine und die entsprechenden mit N-Alkyl- und/oder N"-Alkyl substituierten Verbindungen als Hypotonika;
  • offenbart 3,968,243 mit N-Aralkyl substituierte Guanidine und die entsprechenden N'-Alkyl-N"-alkyl- und N',N'-Aralkylverbindungen als nützlich bei der Behandlung von Pulsarrythmien;
  • offenbart 3,795,533 o-Halogenbenzylidenaminoguanidine und ihre Verwendung als Antidepressiva für die Überwindung psychischer Depressionen;
  • offenbart 4,007,181 verschiedene N,N'-disubstituierte Guanidine, die an dem Iminstickstoffatom durch ein Adamantyl substituiert sind, als Verbindungen, die eine antiarrythmische und diuretische Wirkung aufweisen;
  • offenbart 4,051,256 N-Phenyl- und N-Pyridyl-N'-cycloalkylguanidine als antivirale Mittel;
  • offenbaren 4,052,455 und 4,130,663 Styrylamidine als Analgesika oder als Mittel für die Verhinderung von Thrombocytenaggregation;
  • offenbart 4,109,014 N-hydroxysubstituierte Guanidine und die entsprechenden N-methyldisubstituierten Guanidine als gefäßverengende Mittel;
  • offenbart 4,169,154 die Verwendung von Guanidinen bei der Behandlung von Depressionen;
  • offenbart 4,393,007 N-substituierte und unsubstituierte, N-substituierte, Methyl-N'-unsubsituierte, monosubstituierte und disubstituierte-N"-unsubstituierte und substituierte Guanidine als Ganglionenblocker;
  • offenbart 4,471,137 N,N,N',N"-Tetraalkylguanidine als bei der chemischen Synthese brauchbare, sterisch gehinderte Basen;
  • offenbart 4,709,094 1,3-disubstituierte Guanidine, beispielsweise 1,3- Dibutylguanidin und 1,3-di-o-Tolylguanidin als Sigmahirnrezeptorliganden.
  • Im Hinblick auf Beispiele anderer substituierter Guanidine siehe z. B. 1,422,506, 1,642,180, 1,756,315, 3,159,676, 3,228,975, 3,248,426, 3,283,003, 3,320,229, 3,479,437, 3,547,951, 3,639,477, 3,784,643, 3,949,089, 3,975,533, 4,060,640 und 4,161,541.
  • Geluk, H. W., et al., J. Med. Chem., 12, 712 (1969) beschreiben die Synthese einer Vielzahl von Adamantyl-disubstituierten Guanidinen als mögliche antivirale Mittel, einschließlich N,N'-Di-(adamantan-1-yl)-guanidinhydrochlorid, N, -(Adamantan-1-yl)-N'-cyclohexylguanidinhydrochlorid und N-(Adamantan-1- yl)-N'-benzylguanidinhydrochlorid.
  • Es wird weit verbreitet angenommen, dass Aminosäure-L-glutamat als chemische Transmittersubstanz an exzitatorischen Synapsen innerhalb des Zentralnervensystems wirkt. Neuronale Reaktionen auf Glutamat sind komplex und scheinen durch mindestens drei unterschiedliche Rezeptorarten vermittelt zu werden, d. h. KA-, QA- und NMDA-Unterarten, wobei jene nach ihren relativ spezifischen Liganden benannt ist, d. h. Kainsäure, Quisaqualinsäure bzw. N-Methyl-D- asparaginsäure. Eine Aminosäure, die eine oder mehrere dieser Rezeptorarten aktiviert, wird als exzitatorische Aminosäure (EAA) bezeichnet.
  • Die NMDA-Unterart der exzitorischen Aminosäurerezeptoren wird während der normalen exzitatorischen synaptischen Transmission im Gehirn aktiviert. Die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren unter normalen Bedingungen ist für das Phänomen der langfristigen Potenzierung, ein gedächtnisartiges Phänomen an exzitatorischen Synapsen, verantwortlich. Eine exzessive Erregung der Neuronen tritt bei epileptischen Anfällen auf, und es wurde gezeigt, dass eine Hyperaktivierung der NMDA-Rezeptoren zur Pathophysiologie der Epilepsie beiträgt.
  • NMDA-Rezeptoren sind auch am Nervenzelltod beteiligt, der nach einer Hirn- oder Rückenmarksischämie auftritt. Bei dem Auftreten von ischämischen Hirninsulten, wie einem Schlaganfall oder Herzanfall, tritt eine exzessive Freisetzung von endogenem Glutamat auf, was zu einer Überstimulierung der NMDA- Rezeptoren führt. Ein Ionenkanal ist mit den NMDA-Rezeptoren verbunden. Die Erkennungsstelle, d. h. der NMDA-Rezeptor, liegt außerhalb des Jonenkanals. Wenn Glutamat mit dem NMDA-Rezeptor in Wechselwirkung tritt, bewirkt dies die Öffnung des Ionenkanals, wodurch ein Strom von Kationen über die Zellmembran, beispielsweise Ca²&spplus; und Na&spplus; in die Zelle und K&spplus; aus der Zelle, gestattet wird. Es wird angenommen, dass dieser Fluss von Ionen, insbesondere der Zufluss von Ca²&spplus;-Ionen, der durch die Wechselwirkung von Glutamat mit dem NMDA- Rezeptor verursacht wird, eine wichtige Rolle bei dem Nervenzelltod spielt. Siehe beispielsweise Rothman, S. M. und Olney, J. W., Trends in Neurosci. 10(7), 299- 302 (1987).
  • Mittel mit Blockierungsreaktionen auf die NMDA-Rezeptoraktivierung werden deshalb bei der Behandlung neurologischer Störungen, wie Epilepsie, und auch bei der Verhinderung des Nervenzelltods therapeutisch verwendet, der eine Folge von Hypoxie oder Hypoglykämie ist, oder nach eine Hirnischämie, die während eines Schlaganfalls, eines Traumas oder eines Herzanfalls auftritt. Eine Anzahl von Störungen des Nervensystems ist mit einer Neurodegeneration verbunden, die durch eine Überaktivierung der NMDA-Rezeptoren verursacht wird. Antagonisten der durch die NMDA-Rezeptoren vermittelten Reaktionen haben deshalb ein Potential für die Behandlung solcher Störungen, wie der Alzheimer- Krankheit, Parkinson, der Huntington'scher Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, des Down-Syndroms oder des Korsakow-Syndroms.
  • Forschungen bezüglich des NMDA-Rezeptor-Jonenkanal-Komplexes haben zu der Bestimmung einer Rezeptorstelle innerhalb des Jonenkanals, die als PCP-Rezeptor bekannt ist, geführt. Siehe Vincent, J. P., Kartalovski, B., Geneste, P., Kamenka, J. M. und Lazdunski, M., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 76, 4678- 4682 (1979); Zukin, S. R. und Zukin, R. S., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 76, 5372- 5376 (1979); Sonders, M. S., Keana, J. F. W. und Weber, E., Trends in Neurosci., 11(1), 37-40 (1988); und Anis, N. A., Berry, S. C., Burton, N. R. und Lodge, D., Br. J. Pharmacol., 79, 565-575 (1983). Eine Verbindung, die sich an den PCP-Rezeptor bindet, kann als Ionenkanalblocker wirken, wodurch der Strom der Ionen durch die Zellmembran unterbrochen wird. Auf diese Weise wirken Mittel, die mit dem PCP-Rezeptor in Wechselwirkung stehen, als nichtkompetitive Antagonisten, die die agonistische Wirkung von Glutamat am NMDA-Rezeptor verringern.
  • Bekannte PCP-Rezeptorliganden umfassen PCP, d. h. Phencyclidin, Analoga wie 1-[1-(2-Thienyl)-cycohexyl]-piperidin (TCP), Benzomorphan-(Sigma)- Opiate und (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (d. h. das Arzneimittel MK-801, siehe US Patent Nr. 4,399,141). Siehe auch Wong, E. H. F., Kemp, J. A., Priestly, T., Knight, A. R., Woodruff, G. N., Iversen, L. L., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 7104-7108 (1986) und Thompson, W. J. et al., J. Med. Chem., 33, 789-808 (1990).
  • Wir haben Verbindungen identifiziert, die eine hohe Affinität zur Bindung an den PCP-Rezeptor aufweisen und sich strukturell von bekannten PCP-Rezeptorliganden unterscheiden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, tri- und tetrasubstituierte Guanidine zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Affinität zum PCP-Rezeptor des NMDA- Rezeptor-Kanalkomplexes aufweisen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, tri- und tetrasubstituierte Guanidine zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Affinität für den PCP-Rezeptor des NMDA-Rezeptor-Kanalkomplexes und eine geringe Affinität gegenüber dem Hirnsigmarezeptor aufweisen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, tri- und tetrasubstituierte Guanidine zur Verfügung zu stellen, die bei der PCP-Rezeptorforschung helfen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von tri- und tetrasubstituierten Guanidinen, die bei der Behandlung von neurologischen Zuständen, wie Epilepsie und den Störungen des Nervensystems, brauchbar sind, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung und/oder Verhinderung von Erkrankungen des Nervensystems, die mit exzessiver Erregung der Nervenzellen durch Agonisten des NMDA-Rezeptors verbunden sind, zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung eine Dysfunktion des Nervensystems zu behandeln und/oder zu verhindern, die beispielsweise Epilepsie verursacht, die mit exzessiver Erregung der Nervenzellen durch Agonisten des NMDA- Rezeptors verbunden ist, durch die Verabreichung wirksamer Mengen an tri- und tetrasubstituierten Guanidinverbindungen mit einer hohen Affinität dem PCP- Rezeptor gegenüber.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, neurodegenerative Zustände und/oder Nervenzelltod zu behandeln und/oder zu verhindern, die sich aufgrund von Hypoxie, Hypoglykämie, Hirn- und Rückenmarksischämie, einem Hirn- oder Rückenmarkstrauma und dergleichen ergeben, durch die Verabreichung von wirksamen Mengen an tri- und tetrasubstituierten Guanidinverbindungen mit einer hohen Affinität dem PCP-Rezeptor gegenüber.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neurodegenerative Zustände zu behandeln und/oder zu verhindern, die mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden sind, wie Parkinson, Huntington'sche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom oder Korsakow-Syndrom, durch die Verabreichung von wirksamen Mengen an tri- und tetrasubstituierten Guanidinen mit einer hohen Affinität dem PCP-Rezeptor gegenüber.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Korsakow- Syndrom, einen chronischen, durch Alkoholismus induziertem Zustand, durch die Verabreichung von wirksamen Mengen an tri- und tetrasubstituierten Guanidinen mit einer hohen Affinität dem PCP-Rezeptor gegenüber zu behandeln und/oder zu verhindern.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung ergeben sich für Fachleute beim weiteren Studium der Beschreibung und der beigefügten Ansprüche.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Verschiedene andere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung und mit dieser verbundene Vorteile werden vollständlicher ersichtlich, wenn diese besser verstanden wird, wenn sie im Zusammenhang mit der beiliegenden Figur betrachtet wird, in der zeigt:
  • Fig. 1 einen graphischen Vergleich der Daten, die sich aus dem in vitro Neurotoxizitätsassay ergeben mit den Daten, die sich aus dem Radioligandenbindungsassay ergeben, für einige der Verbindungen, die als Beispiele angegeben sind und die der Gegenstand einiger der Ansprüche sind.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Diese Aufgaben wurden gelöst durch die Bestimmung bestimmter tri- und tetrasubstituierter Guanidine, die eine hohe Bindungsaffinität gegenüber der PCP- Rezeptorstelle aufweisen.
  • Die bevorzugten N,N,N'-trisubstituierten Guanidine dieser Erfindung sind diejenigen der Formel:
  • worin R' eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe ist;
  • R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe;
  • oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben sind;
  • worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;- C&sub8;-Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;- Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;- Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes carbocyclisches Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthio, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist; mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 1,1,3-tris(p-Nitrophenyl)-guanidin oder 1-(2,6-Dichlorophenyl)-3- methyl-3-benzylguanidin ist
  • Besonders bevorzugte N,N,N'-trisubstituierte Guanidine umfassen N,N'- Di-(1-naphthyl)-N-methylguanidin, N,N'-Di-(1-naphthyl)-N-ethylguanidin, N,N'- Di-(m-ethylphenyl)-N-methylguanidin, N-(o-Isopropylphenyl)-N'-methyl-N'-(1- naphthyl)-guanidin, N-(m-Ethylphenyl)-N-methyl-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N- Ethyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4- indanyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N-Ethyl- N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'- (o-isopropylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)- guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N- (4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(4-indenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(o-iodphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(1- naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(4-indanyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(o-iodphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(o- isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(1-naphthyl)-N'- (m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)- guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N-Methyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o- iodphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N- (4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(o-iodphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Methyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(1- naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(8-cumarinyl)-N-ethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N-ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(8-cumarinyl)-N-ethylguanidin, N- (1-Naphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3- nitrophenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-azidophenyl)-N'-methylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4- Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4- fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(5-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1- Naphthyl)-N'-(2-fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(6- fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2,4-difluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2,6-difluor-3-ethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2,4,6-trifluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4-Difluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanididin, N-(2,4- Difluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4,5-Trifluor-1- naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4,8-Trifluor-1-naphthyl)- N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(2,6-difluor-3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(2,4-difluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl)- N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(6-fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'- (8-cumarinyl)-N-ethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N- methylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N-ethylguanidin, N-(2-Fluornaphthyl)- N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(5-Fluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(7-Fluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4- Difluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4,5-Trifluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4,8-Trifluornaphthyl)- N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2-fluor-3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3-methylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(5-fluor-3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N'-ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4- fluor-3-ethylphenyl)-N-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-trifiuormethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-trifluormethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-trifluormethylphenyl)-N'-ethylguanidin, und N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-trifluormethylphenyl)-N'-ethylguanidin.
  • Die Erfindung betrifft auch N,N,N'-N'-tetrasubstituierte Guanidine der Formel (II):
  • worin R' und R''' jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind;
  • R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe;
  • oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben sind;
  • worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;- C&sub8;-Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;- Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;- Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes carbocyclisches Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthio, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist.
  • Besonders bevorzugte Guanidine der Formel (II) sind diejenigen, bei denen R und R" unabhängig carbocyclische Arylgruppen, substituierte Cycloalkylgruppen, Cycloalkenylgruppen, Cycloalkenylgruppen, die mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, carbocyclische Arylgruppen, substituierte carbocyclische Arylgruppen, Alkarylgruppen, substituierte Aralkylgruppen, heterocyclische Gruppen, substituierte heterocyclische Gruppen, Heteroarylgruppen oder substituierte Heteroarylgruppen sind; und R' und R''' C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen sind. Besonders bevorzugte N,N,N'N'-tetrasubstituierte Guanidine umfassen N,N'- Diethyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N,N'-di(1-naphthyl)- guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m- methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N,N'-di-(m- ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'- Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m- methylphenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'- (o-iodphenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N'- isopropyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4- indanyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-N'- isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-N'-isopropylguanidin, N- Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl- N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(4-indenyl)- N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(o-iodphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)- N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'- isopropylguanidin, N,N'-Diisopropyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'- Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)- N'-(o-iodphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)guanidin, N,N'-Diisopropyl- N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(o-iodphenyl)- N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)- N'-(4-indenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-N'- isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N- Methyl-N-(o-iodphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N- (o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(1- naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-N'-methylguanidin, N-(Ethyl)-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m- methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)- N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(o-iodphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N- Ethyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N- (1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N,N'-Di-(1-naphthyl)-N,N'- dimethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N,N'-dimethylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N-methyl-N'-ethylguanidin, N-(1-naphthyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(1-naphthyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)- N,N'-dimethylphenylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N,N'- dimethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(8- Cumarinyl)-N-(3-methylphenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3- nitrophenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'- diethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N,N'-diethylguanidin, N- (8-Cumarinyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N,N'-diethylphenylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)- N'-(3-ethylphenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N,N'- diethylguanidin, und N-(8-Cumarinyl)-N-(3-methylphenyl)-N,N'-diethylguanidin.
  • Typische Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl und Octyl.
  • Typische Cycloalkylgruppen haben 3 bis 12 C-Atome, z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1,4-Methylencyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl, Isobornyl, Menthyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1- oder 2- Cyclohexylethyl und 1-, 2- oder 3-Cyclohexylpropyl.
  • Typische Cycloalkenylgruppen haben 5 bis 12 C-Atome und umfassen Cyclopentyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl- und Cyclooctenylgruppen.
  • Typische carbocyclische Arylgruppen umfassen Phenyl, 1-Naphthyl-, 2- Naphthyl-, Biphenyl-, Phenanthryl- und Antracylgruppen.
  • Typische Alkaryl oder Aralkylgruppen, z. B. mit bis zu 18 C-Atomen, können 1 bis 3 getrennte oder geschmolzene aromatische Ringe enthalten, z. B. Phenyl, Benzyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkylphenyl, Nitrophenyl, Azidophenyl, Naphthyl, 1- und 2- Phenylethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl; o-, m- oder p-Tolyl, m,m'-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, m,m'-Diethylphenyl, m-Methyl-m'-ethylphenyl, o-Propylphenyl und o-Isopropylphenyl.
  • Typische heterocyclische aromatische Ringe umfassen Cumarinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzthiazolyl.
  • Typische Alkenylgruppen umfassen Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppen.
  • Typische Alkynylgruppen umfassen 2-Butynyl-, 2-Pentynyl- und 2- Hexynyl-gruppen.
  • Typische Aroylgruppen umfassen Carbonyl, das durch die vorstehend angegebenen Arylgruppen substituiert ist.
  • Typische Aralkoxygruppen umfassen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygrupen, die durch die vorstehend angegebenen Arylgruppen substituiert sind.
  • Typische Heterocycloalkylgruppen umfassen Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen.
  • Disubstituierte Guanidine sind der Gegenstand des US Patents Nr. 4,709,094, hierin durch Bezugnahme aufgenommen, die bevorzugten davon sind hier durch die Formel (III) beschrieben:
  • worin R und R¹ jeweils unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, carbocyclisches Aryl, Alkaryl oder Aralkyl sind. Als Klasse werden diese Verbindungen in diesem Patent beschrieben als solche mit einer hoch selektiven Bindungsaktivität an den Sigma- Hirnrezeptor. DTG selbst weist auch eine starke Selektivität für den Sigma- Rezeptor auf (Weber; E., Sonders, M., Quarum M., Molean, 5., Pou, 5. & Keana, J. F. W., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 8786-8788 (1986)). In der gleichzeitig anhängigen Anmeldung Serial No. 07/237,367 wird offenbart, dass zusätzliche spezifische Mitglieder dieser Klasse von disubstituierten Guanidinen eine hohe Bindungsaktivität für den PCP-Rezeptor aufweisen. Es wurde nun festgestellt, dass gewisse tri- und tetrasubstituierte Guanidine auch eine hohe Affinität für den PCP-Rezeptor aufweisen. Überraschend weisen auch bestimmte tri- und tetrasubstituierte Guanidine eine außergewöhnlich niedrige Bindung an dem Sigma-Rezeptor auf. Deshalb können diese tri- und tetrasubstituierten Guanidinverbindungen bei Verfahren der Behandlung verwendet werden, ohne die sigmavermittelten physiologischen Reaktionen zu beeinträchtigen.
  • Tri- und tetrasubstituierte Guanidine können leicht durch die Reaktion eines Amins mit einem als Vorprodukt gebildeten Alkyl- oder Arylcyanamid hergestellt werden (siehe Safer, S. R., et al., J. Org. Chem., 13: 924 (1948)) oder des entsprechenden N-substituierten Alkyl- oder Arylcyanamids. Dieses ist das Verfahren der Wahl zur Herstellung von N,N'-Diaryl-N'-niedrig-C&sub1;-C&sub8;-alkylguanidinen, bei denen die Substituenten nicht identisch sind. Für eine kürzliche Synthese der asymmetrischen Guanidine, siehe G. J. Durant et al., J. Med. Chem., 28, 1414 (1985), und C. A. Maryanoff et al., J. Org. Chem., 51, 1882 (1986), hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Der direkteste Weg zu sowohl symmetrischen als auch unsymmetrischen N,N,N'-trisubstituierten Guanidinen ist die Reaktion eines N,N,-Dialkylarylamins mit 1,2 Äquivalenten von Cyanogenbromid (Cressman, H. W. J., Org. Syn. Coll., 3, 608-609 (1955)) und dann Erhitzen des sich ergebenden disubstituierten Cyanamids in Chlorbenzol mit einem Äquivalent eines Aminhydrochlorids (Kavanaugh, M. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 85, 2844-2848 (1988)) des gleichen Parentalpartners (für eine symmetrische Verbindung) oder des anderen Partners (für eine unsymmetrische Verbindung). Die symmetrischen tetrasubstituierten Guanidine können hergestellt werden durch Erhitzen des N-Monoalkylarylamins mit 0,5 Äquivalenten von Cyanogenbromid in Ethanol oder ohne Lösungsmittel (Weber, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 83, 8784-8788 (1986)), während ein unsymmetrisches Guanidin durch die Reaktion eines N,N-Dialkylarylamins mit 1,2 Äquvivalenten Cyanogenbromid (Cressman, H. W. J., Org. Syn. Co., 3, 608-609 (1955)) und dann Erhitzen des sich ergebenden Cyanamids in Chlorbenzol mit einem Äquivalent des N-Monoalkylarylaminhydrochlorids des anderen Partners (Kavanaugh, M. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 85, 2844- 2848 (1988)).
  • Was die Zusammensetzung anbetrifft, betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die tri- oder tetrasubstituierte Guanidinverbindung umfasst.
  • Unter weiteren Aspekten sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen N,N,N'-trisubstituierten Guanidinen und N,N,N',N'- tetrasubstituierten Guanidinen bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung oder die Prophylaxe einer Erkrankung des Nervensystems, bei dem die Pathophysiologie der Störung eine exzessive Erregung der Nervenzellen durch Agonisten der NMDA-Rezeptoren involviert, vor.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen bei der Herstellung von Mitteln für die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der Alzheimer- Krankheit, Parkinson, der Huntington'schen Erkrankung, der amyotrophen Lateralsklerose, des Down-Syndroms oder des Korsakow-Syndroms oder wenn die Störung Epilepsie ist verwendet.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von N,N,N'-trisubstituierten und N,N,N',N'-tetrasubstituierten Guanidinen der Erfindung bei der Herstellung eines Mittels, das imstande ist, die mit dem NMDA- Rezeptor-Ionenkanal verbundene Neurotoxizität bei einem Säugetier, das eine solche Toxizität aufweist oder für diese empfänglich ist, zu hemmen.
  • Unter diesem Aspekt der Erfindung kann die Neurotoxizität durch exzessive Freisetzung von endogenem Glutamat im Anschluß an das Auftreten von Hypoxie, Hypoglykämie, Hirn oder Rückenmarksischämie oder Hirn- oder Rückenmarkstrauma verursacht werden.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder die Behandlung eines Schlaganfalls.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder die Behandlung einer traumatischen Hirnverletzung.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder die Behandlung von Nervenzellendegeneration.
  • Bei einer Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung kann die Nervenzellendegeneration durch Hypoxie, Hypoglykämie, Hirn- oder Rückenmarksischämie oder Hirn- oder Rückenmarkstrauma verursacht werden.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung einer Hirn- oder Rückenmarksverletzung.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Hirn- oder Rückenmarksischämie.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung eines Patienten, der an einem Herzanfall leidet.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Hypoxie oder Hypoglykämie.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung eines Patienten, der sich einer Operation unterzieht, bei der Hirnischämie eine mögliche Komplikation ist.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Dekompressionskrankheit.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Epilepsie.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Parkinson, der Huntington'schen Erkrankung, der amyotrophen Lateralskerose, der Alzheimer'schen Erkrankung, des Down-Syndroms oder des Korsakow-Syndroms.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Solche tri- und tetrasubstituierte Guanidine und andere nichtkompetitive Blocker der durch NMDA-Rezeptoren vermittelten Reaktion können bestimmt werden durch ein Verfahren, das beinhaltet: (a) die Bestimmung der Bindungsaffinität mit Bezug auf den PCP-Rezeptor durch die kompetitive Verschiebung von tritiiertem MK-801, (b) in vitro Cytotoxizitätsuntersuchungen, die die Fähigkeit der Verbindung messen, Nervenzelltod zu verhindern, der durch die Einwirkung von Glutamat verursacht wird, und (c) Bestimmung der neuroprotektiven in vivo Fähigkeit unter Verwendung von Tiermodellen.
  • Die Bewertung der Bindungsaktivität organischer Verbindungen mit Bezug auf den PCP-Rezeptor wird unter Verwendung von Radioligandenbindungsassays durchgeführt. Die Verbindungen werden getestet, um ihre Fähigkeit, tritiiertes MK-801 zu verschieben, zu bestimmen, welches zur Markierung von PCP- Rezeptoren verwendet wird. Bei der Bewertung der kompetitiven Verschiebungsbindungsdaten, sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, die eine hohe Affinität (d. h. einen niedrigen IC&sub5;&sub0;-Wert) gegenüber PCP-Rezeptoren aufweisen. Bei den PCP-Bindungsaktivitätsuntersuchungen gibt ein IC&sub5;&sub0;-Wert von höchstens etwa 1 uM, vorzugsweise höchstens etwa 0,5 uM, eine hohe Bindungsaffinität an.
  • Bei den Sigmabindungsuntersuchungen gibt ein IC&sub5;&sub0;-Wert von mindestens 1 uM eine niedrige Bindungsaffinität an. Der Sigma-Rezeptorbindungsassay, vorzugsweise gegen ³H-DTG, kann wie von Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 83, 8784-8788 (1986) offenbart, durchgeführt werden, der hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Bei den Neurotoxizitätsuntersuchungen werden Säugerneuronen oder -zellinien in der Zellkultur, die EAA-Rezeptoren exprimieren, in vitro Glutamat und der Verbindung, die untersucht wird, ausgesetzt. Die Menge an Enzym, Lactatdehydrogenase (LDH), die von den Zellen in das Medium freigesetzt wird, ist ein Maß für den Zelltod. Dieser in vitro Zelltodassay wird nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Bei den in vivo Neurotoxizitätsuntersuchungen kann das experimentelle Modell von McDonald, J. W. et al., (in: Sigma and Phencyclidine-Like Compounds as Molecular Probes in Biology, Ed. Domino, E. F., and Kemenka, J.-M., Seiten 697-707 (1988), NPP Books, Ann Arbor, Michigan) verwendet werden. Bei diesem Modell verursacht eine NMDA-Injektion in eine Großhirnhemisphäre einer jungen Ratte eine Hirnverletzung, die der Läsion entspricht, die durch eine Hypoxie-Ischämie verursacht wird. Die Fähigkeit der Testverbindungen, die NMDA-induzierte Läsion zu begrenzen, ist ein Maß für ihre neuroprotektiven Eigenschaften. Und da die Verbindungen intraperitoneal verabreicht werden, liefert das Modell auch Informationen über die Fähigkeit einer Verbindung, die Blut- Hirn-Schranke zu überqueren.
  • Wie vorstehend erörtert, weisen die tri- und tetrasubstituierten Guanidine der vorliegenden Erfindung eine hohe Affinität dem PCP-Rezeptor und eine niedrige Affinität dem Sigma-Rezeptor gegenüber auf. So können, abgesehen von der Behandlung der Neurodegeneration und verwandter Zustände, die vorstehend erörtert wurden, die erfindungsgemäßen Guanidine auch als pharmakologisches Werkzeug bei einem Tiermodell für das Screening potentieller PCP-Rezeptorliganden verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können intranasal, oral oder durch Injektion, beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion, oder durch transdermale, intraokulare oder enterale Mittel verabreicht werden. Die optimale Dosis kann auf herkömmliche Weise bestimmt werden. Da die meisten, wenn nicht alle, der tri- und tetrasubstituierten Guanidine, die bei dieser Erfindung verwendet werden, im wesentlichen wasserlöslich sind, werden sie normalerweise in der protonierten Form, beispielsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat, Hemisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Citrat, Maleat usw., verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Mischung mit herkömmlichen Arzneimittelträgern, d. h. pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für die parenterale, enterale oder intranasale Anwendung geeignet sind und die mit den Wirkverbindungen nicht schädlich reagieren, verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Wasser, Salzlösungen, Alkohol, pflanzliche Öle, Polyethylenglycole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfümöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Petroethralfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen, beispielsweise Gleitmitteln, Konservierungsmitteln und Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmackstoffen und Aromastoffen und dergleichen, die nicht schädlich mit den Wirkverbindungen reagieren, gemischt werden.
  • Für die parenterale Anwendung sind besonders geeignet Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen. Ampullen sind zweckmäßige Einheitsdosierungen.
  • Für die enterale Anwendung sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Talkum- und/oder Kohlehydratträgerbindemittel oder dergleichen besonders geeignet, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, bei dem ein gesüßter Träger verwendet wird. Retardzusammensetzungen können zubereitet werden, einschließlich derjenigen, bei denen die Wirkverbindung mit unterschiedlich abbaubaren Überzügen geschützt ist, beispielsweise durch Mikroverkapselung, Mehrfachüberzüge usw.
  • Intravenöse oder parenterale Verabreichung, beispielsweise eine subkutane, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung, wird bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Säugern, beispielsweise Menschen, bei denen die Pathophysiologie der Erkrankung eine exzessive Erregung der Nervenzellen durch Agonisten des NMDA- Rezeptors involviert. Typischerweise umfassen solche Personen, diejenigen, die unter neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Huntington'scher Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, dem Down-Syndrom und dem Korsakow-Syndrom leiden. Für die Behandlung sind auch diejenigen Personen geeignet, die an Dysfunktionen des Nervensystems leiden oder jedenfalls möglicherweise darunter leiden könnten, die sich beispielsweise aufgrund von Epilepsie oder einer Nervenzellendegeneration ergeben, die eine Folge von Hypoxie, Hypoglykämie, Hirn- oder Rückenmarksischämie oder Hirn- oder Rückenmarkstrauma ist. Typische Kandidaten für die Behandlung umfassen Herzanfall- und Schlaganfallpatienten oder Patienten mit einer Hirn- oder Rückenmarksverletzung, Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, bei der eine Hirnischämie eine mögliche Komplikation ist und Patienten (Taucher), die an einer Dekompressionskrankheit aufgrund von Gasblasen im Blutstrom leiden.
  • Verständlicherweise variieren die tatsächlich bevorzugten Mengen der verwendeten Wirkverbindungen in Übereinstimmung mit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, den besonderen zubereiteten Zusammensetzungen, der Verabreichungsart und der besonderen Verabreichungsstelle. Die optimalen Verabreichungsfrequenzen für ein gegebenes Verabreichungsprotokoll können durch Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Dosierungsbestimmungstests, die unter Berücksichtigung der vorstehend angegebenen Richtlinien durchgeführt werden, leicht festgelegt werden.
  • Wie die Guanidine des US Patents Nr. 1,411,713 können die erfindungsgemäßen Guanidine auch als Vulkanisationsbeschleuniger verwendet werden.
  • Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang benutzen kann. Die nachstehenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind deshalb als rein veranschaulichend und den Rest der Offenbarung in keiner Weise einschränkend auszulegen.
  • Der gesamte Text aller vorstehend und nachstehend zitierten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen wird hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
    • Beispiele
  • Bei den nachstehenden Beispielen wurden Schmelzpunkte in offenen Kapillarröhrchen auf einem Thomas-Hoover-Gerät (Verbindungen, die bei < 230ºC schmelzen) oder auf einem Melt-Temp (Verbindungen, die bei > 230ºC schmelzen) bestimmt und sind unkorrigiert. Die NMR-Spektren aller Verbindungen wurden auf einem General Electric QE-300 aufgezeichnet, und die chemischen Verschiebungen werden in ppm relativ zu dem Restsignal des deuterierten Lösungsmittels angegeben (CHCl&sub3;, 7,26 ppm; HCD&sub2;OD, 3,30 ppm; TMS, 0,00 ppm). Die IR-Spektren wurden auf einem Nicolet 5DXB FT-IR oder einem Perkin-Elmer Modell 1420 in CHCl&sub3; oder rein aufgezeichnet. Die IR- und NMR-Spektren aller Verbindungen entsprechen ihren zugewiesenen Strukturen. Die Elementaranalysen werden von Desert Analytics (Tucson, AZ) oder Galbraith Laboratories (Knoxville, TN) durchgeführt. N,N-Dimethyl-1-naphthylamin, Ethylbromid, N- Phenyl-1-naphthylamin, 3-Ethylanilin, N-Ethyl-N-1-Naphthylamin, BrCN, CH&sub3;I, 6-Bromhexanoylchlorid und Butyllithium (2,5 M) wurden von Aldrich Chemical Co. erhalten und wie erhalten verwendet. o-Toluidin wurde von Aldrich erhalten und frisch mittels Kolben-zu-Kolben-Destillation unter verringertem Druck destilliert. Bromcresolgrün-Sprayreagenz wurde von der Sigma Co. gekauft. Dimethylformamid und Triethylamin wurden in CaSO&sub4; gerührt, unter verringertem Druck destilliert und über Molekularsieben gelagert. Chlorbenzol wurde frisch aus CaH&sub2; destilliert. Ether und Tetrahydrofuran wurden über Natrium und Benzophenon unter Rückfluß gehalten und unter N&sub2; frisch destilliert. Alle anderen Lösungsmittel sind von Reagenzqualität.
    • Beispiel 1: Herstellung von N-Methyl-N,N'-di-(1-naphthyl)- guanidinhydrochlorid (Verbindung IV)
  • a) N-Methyl-N-(1-naphthyl)-cyanamid. In einen 2-Halskolben mit rundem Boden, der mit einem magnetischen Rührstab und einem Rücklaufkondensator ausgestattet war, wurden N,N-Dimethyl-1-naphthylamin (4,35 g, 25,4 mMol) und BrCN (2,99 g, 28,2 mMol) auf einmal verbracht. Diese Suspension wurde in ein Ölbad (vorerhitzt, 90ºC) verbracht und rühren gelassen und unter N&sub2; während 21 Stunden unter Rückfluss gehalten. Während dieser Zeit wurde ein Gas abgegeben, das von einer über dem Rücklaufkondensator angeordneten Glockenkappe erfasst wurde. Auf die Reaktion folgte TLC unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel und sie wurde unter UV betrachtet. Nach den 21 Stunden wurde die Mischung gekühlt, 100 ml Ether wurden zugegeben und das unlösliche quaternäre Salz (669 mg) wurde abfiltriert. Das Etherfiltrat wurde mit einer wässerigen 5M HCl Lösung extrahiert (4x, 30 ml) und mit Wasser (5x, 20 ml) gewaschen. Der Ether wurde über wasserfreiem, körnigen K&sub2;CO&sub3; getrocknet, gefiltert, dann zur Trockenheit konzentriert, dann mittels Kolben-zu-Kolben-Destillation unter verringertem Druck destilliert, um ein gelbes Öl von N-Methyl-N-(1- naphthyl)-cyanamid (2,22 g, 48%, Siedepunkt 180ºC/1,5 mm Hg {Cressman, Homer, W. J., Org. Synth., Sammelband 3, 608} 170-171ºC/1 mm Hg) zu ergeben.
  • IR (CDCl&sub3;) 3065, 2943, 2256, 2218, 1394 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,92 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 3,21 (s, 3H).
  • b) In einen 3-Hals-Kolben mit rundem Boden, der mit einem magnetischen Rührstab und einem Rücklaufkondensator ausgestattet war, wurde eine Suspension von 1-Naphthylaminhydrobromid (181 mg, 0,834 mMol) in trockenem Chlorbenzol (5 ml) verbracht und während 15 Minuten unter N&sub2; rühren gelassen. Eine Lösung aus N-Methyl-N-(1-naphthyl)-cyanamid (141 mg, 0,774 mMol) in trockenem Chlorbenzol wurde tropfenweise der Naphthylaminhydrobromidsuspension während 2,5 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde dann in ein vorerhitztes Ölbad (150ºC) verbracht und während 5 Tagen unter Rückfluss gehalten. Auf die Reaktion folgte eine TLC (2 : 1 EtOH-CHCl&sub3;). Das Chlorbenzol wurde dann durch Verdampfen unter verringertem Druck und Hitze entfernt. Das sich ergebende Öl wurde dann in EtOH (5 ml) gelöst, 40 ml Wasser wurden zugegeben und dann wurde die Mischung durch die Zugabe von 0,1 N NaOH (12 ml) basisch gemacht. Die Lösung wurde dann mit CHCl&sub3; (4 · 8 ml) extrahiert und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, um ein braunes Öl (322 mg) zu erhalten. Dieses Öl wurde in 1 ml CHCl&sub3; gelöst und auf eine Präparations-TLC-Platte verbracht und einmal mit EtOH/CHCl&sub3; (1 : 1) eluiert. Die Bande bei Rf 0,2 wurde mit EtOH aus dem Kieselsäuregel entfernt und zur Trockenheit konzentriert (87,2 mg). Dies wurde dann in EtOH (2 ml) gelöst und in ein Eisbad verbracht und dann wurden 5 N HCl (1 ml) zugegeben. Das sich ergebende lösliche Salz wurde zur Trockenheit konzentriert, um ein purpurfarbenes Öl zu ergeben. Dieses purpurfarbene Öl wurde in EtOH (1 ml) gelöst und während fünf Tagen in eine Etherdiffusionskammer verbracht, um dichte, gelbbraune Kristalle zu erhalten. Diese wurden gesammelt und auf EtOH (1 ml) wieder aufgenommen und mit Aktivkohle (20 mg) entfärbt und durch ein Bett aus Celite-Filterungshilfe (0,5 cm) abfiltriert, um ein klares Filtrat zu erhalten, das sofort in eine Etherdiffusionskammer verbracht wurde. Nach einem Tag wurden die sich ergebenden Anhäufungen weißer Kristalle gesammelt und gründlich getrocknet, um N-Methyl- N,N'-di-(1-naphthyl)-guanidin-HCl (26,8 mg, 0,074 mMol, 10%) zu ergeben, Schmelzpunkt 249-250ºC.
  • IR (KBr) 3075, 2925, 1656, 1619, 1594, 1306, 1394 cm&supmin;¹
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD) 8,1-7,5 (m, 14), 3,69 (s, 3).
  • ¹³C NMR (CD&sub3;OD) CN&sub3;: 158,6, Ar: 138,1, 136,8, 136,2, 132,0, 131,5, 130,7, 130,3, 129,7, 129,3, 128,4, 128,3, 128,0, 127,5, 127,5, 127,6, 126,8, 122,9, 122,4; CH&sub3;: 40,81.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;HCl: C: 73,02; H: 5,57; N: 11,61.
  • Gefunden: C, 73,15; H, 5,49; N, 11,74.
    • Beispiel 2: Herstellung von N,N'-Di-(m-ethylphenyl)-N- methylguanidin (Verbindung V)
  • a) N-(m-Ethylphenyl)-N-methylcyanamid: Eine Lösung aus m-Ethylphenylcyanamid (1,46 g, 10 mMol) und Natriumhydrid (480 mg, 20 mMol, dreimal vorgewaschen mit Hexan) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde während 2,5 Stunden bei 80-85ºC erhitzt. Danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur kühlen gelassen, Methyliodid (3,5 g, 25 mMol) wurde zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden fortgesetzt. Methanol (10 ml), gefolgt von Wasser (20 ml), wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert. Die Konzentrierung der organischen Schicht, gefolgt von Entspannungschromatographie auf SiO&sub2; ergab N-(m- Ethylphenyl)-N-methylcyanamid (960 mg, 60%) als farblose Flüssigkeit: IR (Film): 2220, 3400 cm&supmin;¹.
  • b) Eine Mischung aus N-(m-Ethylphenyl)-N-methylcyanamid (640 mg, 4 mMol) und m-Ethylanilinhydrochlorid (630 mg, 4 mMol) wurde in ein vorerhitztes Ölbad bei 160ºC während 2,5 Stunden verbracht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der sich ergebende Feststoff wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand wurde einer Entspannungschromatographie auf SiO&sub2; unterzogen, um N,N'-Di-(m-ethylphenyl)-N-methylguanidin (630 mg, 56%) als farblose Flüssigkeit zu ergeben:
  • IR (CHCl&sub3;): 1630, 3400, 3500 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,21-1,29 (m, 6H), 2,58-2,72 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 6,79- 7,33 (m, 8H)
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;: C: 76,83; H: 8,24; N: 14,93.
  • Gefunden: C: 76,50; H: 8,06; N: 14,97.
    • Beispiel 3: Herstellung von N-Methyl-N-(1-Naphthyl)-N'-(o- isopropylphenyl)-guanidinhydrochlorid (Verbindung VI)
  • a) Isopropylanilinhydrochlorid. o-Isopropylanilin (11,2 g, 79,1 mMol) wurde in Ether (60 ml) gelöst und der mit HCl-Gas gesättigte Ether wurden tropfenweise zugegeben, um eine weiße Ausfällung zu ergeben. Die Ausfällung wurde gesammelt und getrocknet (13,0 g). Die Ausfällung (2,23 g, 13,6 mMol) wurde in Ethanol (6 ml) gelöst, Aktivkohle (500 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde durch ein Celite-Filterungshilfsmittel filtriert. Das sich ergebende, klare Filtrat wurde in ein Zentrifugenglas verbracht und Ether (28 ml) wurde langsam zugegeben, um weiße Nadeln (1,06 g, 6,16 mMol), Schmelzpunkt 183- 184ºC, zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 1,30 (d, 6), 3,10 (sept, 1), 7,32 (m, 2), 7,43-7,54 (m, 2).
  • b) N-Methyl-N-(1-Naphthyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin In einem 5 ml-Kolben mit rundem Boden befanden sich N-Methyl-N-naphthylamin (227 mg, 1,25 mMol) und o-Isopropylanilinhydrochlorid (236 mg, 1,37 mMol) und eine Rührstange. Diese gelbliche Mischung wurde erhitzt und mit N&sub2; während 2,5 Stunden gespült. Das sich ergebende, gelbbraune glasige Öl wurde gekühlt, in Methanol (2 ml) gelöst, und eine kleine Fraktion wurde entfernt und auf eine TLC-Platte getüpfelt, die mit CHCl&sub3; : EtOH (2 : 1) eluiert war. Die TLC zeigte einen Fleck mit Rf 0,01-0,1, der, wenn er mit Bromcresolgrün-Sprayreagenz (erhalten von Aldrich Chemical Co.und wie von dieser erhalten verwendet) besprüht wurde, einen blauen Fleck und schwache Flecken der Ausgangsmaterialien mit Rfs 0,6-0.7 ergab. Die verbleibende, gelbbraune Lösung wurde dem Wasser (20 ml) zugegeben, dann wurden 0,1 N NaOH (10 ml) dieser Lösung auf einmal zugegeben, um die freie Base zu schaffen. Die milchige Lösung wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (4x, 10 ml) extrahiert, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und zur Trockenheit konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben (375 mg). Dieses braune Öl wurde auf Kieselsäuregel (100 mg) absorbiert und auf eine 18 g voreluierte CH&sub2;Cl&sub2; Kieselsäuregel-Säule verbracht. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml), CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (25 : 1, 50 ml), CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (10 : 1, 50 ml), dann CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (1 : 1, 50 ml) eluiert. Die TLC's (mit CHCl&sub3; : EtOH, 1 : 1 eluiert) wurden von jeder Fraktion genommen, und Fraktionen mit gleichem Rf von 0,1 wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein purpurfarbenes Öl (338 mg) zu ergeben. Dieses wurde dann in Ether (10 ml) gelöst, und die unlösliche purpurfarbene Ausfällung wurde verworfen. Die lösliche Lösung wurde in ein Zentrifugenglas verbracht, und mit HCl-Gas gesättigter Ether wurde tropfenweise zugegeben, um einen klebrigen, purpurfarbenen Feststoff als Hydrochloridsalz (306 mg) zu erzeugen. Der klebrige Feststoff wurde zur Trockenheit konzentriert, dann in EtOH (1 ml) gelöst und für zwei Tage in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um hellrosa Prismen zu ergeben. Die Prismen wurden gesammelt und getrocknet, wieder in EtOH (1 ml) gelöst, dann durch Celite-Filterungshilfsmittel nach der Zugabe von Aktivkohle (40 mg) gefiltert. Das Filtrat wurde dann in einen Erlenmeyer-Kolben verbracht und in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um nach einem Tag hellrosa Prismen zu ergeben (205 mg, 46%), Schmelzpunkt 231- 232ºC.
  • ¹H NMR (Umgebungswert, CD&sub3;OD) 1,03-1,24 (breites d, 6), 3,61 (s, 3), 7,21- 7,47 (breites m, 4), 7,65-8,08 (m, 7). ¹³C-NMR (CD&sub3;OD), CN&sub3;: 157,8; Ar: 146,7, 138,2, 130,1, 129,5, 128,8, 128,6, 127,7, 127,0, 126,9, 126,3, 126,0, 124,9, 120,9; CH&sub3;: 39,1; (CH&sub3;)&sub2;CH: 62,7, 27,9, 22,3. IR(KBr), 3062, 2969, 2869, 2750, 2363, 1975, 1662, 1619, 1550, 1444, 1406, 1206, 1088 cm&supmin;¹. Massenspektroskopie m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3; 317.1892, gefunden 317.1890.
    • Beispiel 4: Herstellung von N-(1-Naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N- methylguanidinhydrochlorid (Verbindung VII)
  • Eine Mischung aus m-Ethylphenyl-N-methylcyanamid (520 mg, 3,25 mMol) und 1-Aminonaphthalinhydrochlorid (508 mg, 3,25 mMol) wurde in ein vorerhitztes Ölbad bei 160ºC während 3 Stunden verbracht und dann auf Raumtemperatur kühlen gelassen. Der sich ergebende Feststoff wurde in Dichlormethan verbracht und mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der sich ergebende Rückstand wurde in absolutem EtOH (2 ml) gelöst und mit verdünntem HCl behandelt. Sie wurde konzentriert, und der Feststoff wurde zweimal aus absolutem EtOH-Et&sub2;O umkristallisiert, um N-(1- Naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid (403 mg, 37%) als gebrochen weiße Nadeln, Schmelzpunkt 223-225ºC, zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;): 1630, 3400 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD): &delta;1,275 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 2,742 (q, 2H, J = 7,9 Hz), 3,555 (s, 3H), 7,30-8,01 (m, 11H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;Cl: C: 70,67; H: 5,93; N: 12,36.
  • Gefunden: C: 71,00; H: 6,55, N: 12,10.
    • Beispiel 5: Herstellung von N-(1-Naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'- ethylguanidin (Verbindung VIII)
  • a) m-Ethylphenylcyanamid. Eine Lösung aus Cyanogenbromid (3,31 g, 31,26 mMol) in Et&sub2;O (25 ml) wurde langsam einer gerührten Lösung aus m- Ethylanilin (6,06 g, 50 mMol) in Et&sub2;O (50 ml) zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden fortgesetzt. Eine weiße Ausfällung von m-Ethylanilinhydrobromid (4,46 g) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit H&sub2;O (2 · 20 ml) gewaschen. Die Verdampfung der Etherschicht ergab die Titelverbindung (3,85 g, 96,5%) als dicke Flüssigkeit.
  • IR (Film): 2225 cm&supmin;¹.
  • b) N-(m-Ethylphenyl)-N-Ethylcyanamid: Eine Suspension aus m-Ethylphenylcyanamid (2,26 g, 15,45 mMol) und Natriumhydrid (820 mg, 34,2 mMol, dreimal mit Hexan vorgewaschen) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde auf 80- 85ºC während 2,5 Stunden erhitzt. Nachdem sie auf Raumtemperatur kühlen gelassen wurde, wurde Ethylbromid (4,66 g, 42,76 mMol) zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden fortgesetzt. Methanol (20 ml), gefolgt von Wasser (40 ml), wurde zugegeben und dann wurde mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert. Die Konzentration der organischen Schicht, gefolgt von Schnellentspannungschromatographie, ergab die Titelverbindung (2,36 mg, 88%) als hellgelbe Flüssigkeit.
  • IR (Film): 2220 cm&supmin;¹.
  • c) N-(1-Naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-ethylguanidin Eine Mischung aus N-(m-Ethylphenyl)-N-ethylcyanamid (500 mg, 2,86 mMol) und 1-Aminonaphthalinhydrochlorid (520 mg, 2,86 mMol) wurde in einem vorerhitzten Ölbad bei 160ºC während 2 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur kühlen gelassen. Der sich ergebende Feststoff wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert, und der sich ergebende Rückstand wurde auf Kieselsäuregel einer Entspannungschromatographie unterzogen, um N-(1-Naphthyl)-N'-(m- ethylphenyl)-N'-ethylguanidin (610 mg, 67%) als hellbraune Flüssigkeit zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;): 1625, 3400, 3500 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,70 (q, 2 H, J = 7,6 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz, 7,52-7,05 (m, 9H), 7,82 (dd, 1H, J = 6,66 und 3,21 Hz), 8,2 (t, 1H, J = 5,96 Hz)
    • Beispiel 6: Herstellung von N,N'-Di-(1-naphthyl)-N- ethylguanidinhydrochlorid (Verbindung IX)
  • a) Herstellung von N-Ethyl-N-(1-naphthyl)-cyanamid. Eine Mischung aus Cyanogenbromid (3,32 g, 31,3 mMol) und N,N-Diethyl-1-naphthylamin (5 g, 25 mMol) wurde während 4 Stunden unter Stickstoff auf 100ºC erhitzt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur kühlen gelassen, Ether wurde zugegeben und das unlösliche N,N-Diethyl-1-naphthylaminhydrobromid wurde abfiltriert. Die Etherschicht wurde mit 15%iger wässeriger HCl-Lösung (2 · 50 ml), Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Sie wurde filtriert, konzentriert und der Rückstand wurde einer Entspannungschromatographie auf Kieselsäuregel unterzogen, um N-Ethyl-N-(1-naphthyl)-cyanamid (2,34 g, 48%) als dicke gelbe Flüssigkeit zu ergeben.
  • b) Herstellung von N,N'-Di-(1-naphthyl)-N-ethylguanidinhydrochlorid. Eine Mischung aus 1-Naphthylaminhydrochlorid (520 mg, 2,9 mMol) und N- Ethyl-N-(1-naphthyl)-cyanamid (570 mg, 2,9 mMol) wurde unter Stickstoff auf 180ºC während 3 Stunden erhitzt. Sie wurde auf Raumtemperatur kühlen gelassen, um einen durchsichtigen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Er wurde in Dichlormethan (35 ml) gelöst und mit 10%iger wässeriger NaOH-Lösung (10 ml) gewaschen und dann über NaSO&sub4; getrocknet. Er wurde filtriert, konzentriert und der Rückstand wurde einer Entspannungschromatographie über Kieselsäuregel unterzogen, um eine farblose dicke Flüssigkeit zu ergeben. Sie wurde mit 0,5 M Methanol-HCl-Lösung bei Raumtemperatur während 4 Stunden behandelt und dann konzentriert, um einen hellweißen Feststoff (230 mg, 22,5%) zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;): 1650, 3400 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCL&sub3;): &delta; 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 3,68 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32-7,87 (m, 14H)
    • Beispiel 7: Herstellung von N-Methyl-N'-phenyl-N,N'.di(1-naphthyl)- guanidinhydrochlorid (Verbindung X)
  • a) N-Phenylnaphthylaminhydrochlorid: In einen 15 ml Kolben mit rundem Boden wurde N-Phenyl-1-naphthylamin (1,41 g, 6,44 mMol) verbracht, das bei verringertem Druck destilliert wurde, um ein hellpurpurfarbenes Öl mit hervorstehenden weißen kristallinen Anhäufungen zu erzeugen. Diese Suspension wurde in Ether (50 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Der gekühlten Lösung wurde Ether (25 ml), der mit HCl-Gas gesättigt war, zugegeben, um einen hellpurpurfarbenen Feststoff zu ergeben, der gesammelt und getrocknet wurde. Der purpurfarbene Feststoff wurde dann in MeOH (20 ml) mit Hitze gelöst und ungestört ruhen gelassen, um hellrosa Blättchen des HCl-Salzes (963 mg, 3,77 mMol, 60%), Schmelzpunkt 164-167ºC, zu ergeben.
  • b) N-Methyl-N'-phenyl-N,N'-di-(1-naphthyl)-guanidinhydrochlorid. In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-Methyl-N-(1-naphthyl)- cyanamid (447 mg, 2,45 mMol; Cressman, H. W. J., Org. Synth. Coll., Band. III, 608 (1955)), N-Phenylnaphthylaminhydrochlorid (668 mg, 2,61 mMol) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Das Reaktionsgefäß wurde dann in ein vorerhitztes 150ºC Ölbad verbracht und unter N&sub2; während 3 Stunden rühren gelassen. Nach 5 Minuten ergab sich eine gelbbraune Schmelze, die nach 15 Minuten zu einer braunen Farbe nachdunkelte. Die braune Schmelze wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in MeOH (5 ml) gelöst. Die braune Lösung wurde dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 0,1 N NaOH (30 ml) enthielt, um ein milchiges gelbbraunes Öl zu ergeben, das mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein braunes Öl (990 mg) zu ergeben. Das braune Öl wurde in Ether (20 ml) gelöst, und die sich ergebende Ausfällung wurde abfiltriert und verworfen. Die braune Etherlösung wurde mit 1 N HCl-Lösung (5 · 10 ml) extrahiert, und alle Extrakte wurden kombiniert. Die gelbbraune Lösung wurde dann durch die Zugabe von NaOH-Kügelchen auf pH 12 basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 10 ml) extrahiert, um ein purpurfarbenes Öl (439 mg) bei der Konzentrierung zu Trockenheit zu ergeben. Das purpurfarbene Öl wurde auf Kieselsäuregel (500 mg) abgeschieden und auf eine Kieselsäuregelsäule (20 g, 3 cm Durchmesser) verbracht. Die Säule wurde mit 50 ml von zunehmenden Mengen an CH&sub2;Cl&sub2; in Hexan, gefolgt von zunehmenden Mengen an EtOH in CH&sub2;Cl&sub2;, eluiert. Die TLCs wurden dann von jeder Fraktion genommen, und diejenigen, die beim Eluieren mit CH&sub2;CL&sub2; : EtOH (8 : 1) einen UV-absorbierenden Fleck von Rf 0,0-0,1 erzeugten, und bei Besprühen mit Bromcresolgrün-Sprayreagenz eine blaue Farbe erzeugten, wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein gräuliches Öl (150 mg) zu ergeben. Dieses Öl wurde in Ether (15 ml) gelöst und filtriert. Das Etherfiltrat wurde in einem Eisbad gekühlt, und Ether, mit HCl- Gas gesättigt, wurde tropfenweise zugegeben, um beim Trocknen ein hellgrünes Öl (49,5 mg) zu ergeben. Das Öl wurde in EtOH (0,5 ml) gelöst und während 2 Tagen in eine Etherdampfkammer verbracht, um N-Methyl-N'-phenyl-N,N'-di-(1- naphthyl)-guanidinhydrochlorid als kristalline Sternchen (30,3 mg, 0,070 mMol, 3%), Schmelzpunkt 270-272ºC, zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 3,60 (s, 3), 6,80- 7,64 (breit m, 19). IR (KBr) 3520, 3438, 3045, 2934, 1674, 1598, 1568, 1486, 1416, 1393, 1275, 1117, 1076 und 1018 cm&supmin;¹. Massenspektroskopie m/e berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;, 401.1892, gefunden 401.1880.
    • Beispiel 8: Herstellung von N-Methyl-N'-ethyl-N,N'-di-(1-naphthyl)- guanidinhydrochlorid (Verbindung XI)
  • a) N-Ethyl-1-naphthylaminhydrochlorid: N-Ethyl-1-naphthylamin (1,57 g, 9,16 mMol, gelöst in Ether (20 ml), wurde in ein 50 ml Zentrifugenglas verbracht. Dieser Lösung wurde Ether, gesättigt mit HCl-Gas, zugegeben, um eine hellrosa Ausfällung zu ergeben. Die Ausfällung wurde gesammelt und getrocknet. Die Ausfällung wurde dann in MeOH (50 ml) gelöst, mit Aktivkohle (150 mg) entfärbt und durch ein Bett von Celite-Filterungshilfsmittel filtriert, um eine hellgelbbraune Lösung zu ergeben. Das überschüssige MeOH wurde verdampft, wobei ein Öl hinterlassen wurde, das beim Stehen weiße Nadeln bildete. Ether wurde der Mischung (12 ml) zugegeben, und die Suspension wurde 20 Stunden stehen gelassen. Die sich ergebenden hellrosa Nadeln wurden gesammelt und getrocknet (1,48 g, 7,12 mMol, 78%), Schmelzpunkt 218-220ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 1,44 (t, 3), 3,36 (q, 2), 7,59-8,08 (m, 7).
  • b) N-Methyl-N'-ethyl-N,N'-di-(1-naphthyl)-guanidinhydrochlorid. In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-Methyl-N-(1-naphthyl)-cyanamid (594 mg, 3,25 mMol)¹, N-Ethyl-1-naphthylaminhydrochlorid (678 mg, 3,25 mMol, 1,01 eq) und eine Magnetstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und dann mit N&sub2; gespült. Das Reaktionsgefäß wurde für 10 Minuten in ein vorerhitztes 150ºC Ölbad verbracht; dann wurde die Temperatur allmählich auf 175ºC erhöht, um eine gelbe Schmelze zu bilden. Diese wurde unter N&sub2; während 3,5 Stunden rühren gelassen. Nach der angegebenen Zeit hatte die Reaktionsmischung eine braune Farbe angenommen. Die braune Schmelze wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in MeOH (4 ml) gelöst. Diese braune Lösung wurde in einen Scheidetrichter mit 0,1 N NaOH (30 ml) verbracht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 10 ml) extrahiert. Die Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein gelbbraunes Öl (1,19 g) zu ergeben. Das gelbbraune Öl wurde auf Kieselsäuregel abgeschieden und auf eine Kieselsäuregelsäule (20 g, 3 cm Durchmesser) verbracht und mit zunehmenden Mengen an CH&sub2;Cl&sub2; in Hexan, gefolgt von CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (50 : 1), CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (4 : 1) und EtOH eluiert. TLCs wurden genommen und diejenigen mit einem UV-absorbierenden Fleck bei Rf 0,0-0,15 bei Eluierung mit CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (8 : 1) und einer blauen Farbe bei Besprühen mit Bromcresolgrün-Sprühreagens wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein gelbbraunes Öl (499 mg) zu ergeben. Das gelbbraune Öl wurde in Ether (10 ml) gelöst und filtriert. Dem Filtrat wurde Ether, gesättigt mit HCl-Gas zugegeben, um ein gelbbraunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde dann in EtOH (1 ml) gelöst und zwei Tage in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um nach dem Trocknen einen gelbbraunen Schaum zu ergeben (439 mg). Ein Teil des gelbbraunen Schaums (121 mg) wurde durch die Zugabe von 0,1 N NaOH und Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 8 ml) zurück in die freie Base umgewandelt. Die freie Base, ein gelbbraunes Öl, wurde in Ether (20 ml) gelöst, dann mit 1 N HCl-Lösung (4 · 8 ml) extrahiert. Der kombinierte wässerige Extrakt wurde dann durch die Zugabe von NaOH-Kügelchen auf pH 12 basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 8 ml) extrahiert, um ein gelbbraunes, glasiges Öl (108 mg) zu ergeben. Das gelbbraune Öl wurde in Ether (4 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Ether (25 ml), gesättigt mit HCl-Gas, wurde tropfenweise zugegeben, um einen gelbbraunen Schaum (95,2 mg) nach der Verdampfung des Lösungsmittels zu ergeben. Der gelbbraune Schaum wurde in EtOH (2 ml) gelöst und vier Tage in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um ein gelbbraunes Öl zu ergeben, das nach dem Trocknen einen gelbbraunen Schaum (68,0 mg) ergab. TLC zeigte einen einzigen Fleck bei Rf 0,02-0,10 bei Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (8 : 1). Der gelbbraune Schaum wurde dann in CHCl&sub3; (0,5 ml) gelöst, und Hexan (2 ml) wurde zugegeben. Nach einem Tag bei -20ºC bildete sich ein gelbbraunes Öl. Diesem wurde Hexan (15 ml) zugegeben, um eine weiße, trübe Mischung zu erzeugen. Nach Stehenlassen bei -20ºC während 3 Tagen bildeten sich einige weiße kristalline Sternchenanhäufungen. Diese Kristalle wurden gesammelt und getrocknet (8,10 mg, 0,021 mMol). Schmelzpunkt 135-137ºC. ¹H- NMR (CD&sub3;OD) 1,18 (breites t, 3), 3,45 (s, 3), 3,89 (breites q, 2), 6,67-7,67 (breites m, 14). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) CN&sub3;: 163,7; Ar: 143,0, 141,0, 134,4, 131,0, 130,0, 127,8, 127,7, 125,9, 125,8, 125,6, 125,5, 125,4, 125,3, 125,1, 124,89, 124,8, 123,7, 122,6, 122,4, 86,6; CH&sub3;: 40,4; CH&sub2;CH&sub3;: 47,3, 13,3. IR (KBr, HCl-Salz) 3037, 2913, 2463, 2363, 2338, 1656, 1556, 1525, 1506, 1394, 1263, 1100, 1075, 1050, 1019 cm&supmin;¹. Massenspektroskopie (HCl-Salz) m/e berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;, 353.1892, gefunden 153.1889.
    • Beispiel 9: Herstellung von N-Methyl-N'-(m-ethylphenyl)-N-(1- naphthyl)-guanidinhydrochlorid (Verbindung XII)
  • a) 3-Ethylanilinhydrochlorid. In ein 50 ml Zentrifugenglas wurde 3- Ethylanilin (1,34 g, 11,1 mMol), gelöst in Ether (20 ml), verbracht. Dieser Lösung wurde Ether (25 ml), gesättigt mit HCl, zugegeben, um eine weiße Ausfällung zu ergeben, die gesammelt und getrocknet wurde. Das weiße Pulver wurde in EtOH (2 ml) gelöst und durch die tropfenweise Zugabe von Ether (15 ml) kristallisiert, um weiße Blättchen (1,21 g, 7,64 mMol, 69%), Schmelzpunkt 159-160ºC, zu ergeben.
  • b) N-Methyl-N'-(m-ethylphenyl)-N-(1-naphthyl)-guanidinhydrochlorid. In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-(1-Naphthyl)-N-methylcyanamid (491 mg, 2,70 mMol; Cressman, H. W. J., Org. Synth., Coll., Band III, 608 (1955)), 3-Ethylanilinhydrochlorid (383 mg, 2,43 mMol, 0,9 eq, Schmelzpunkt 159- 160ºC) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Das Reaktionsgefäß wurde sofort in ein vorerhitztes 160ºC Ölbad verbracht und unter N&sub2; während 4 Stunden rühren gelassen. Nach 2 Minuten wurde die Reaktion eine hellgelbe Schmelze. Nach den vier Stunden wurde die gelbe Schmelze auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann wurde sie in MeOH (2 ml) gelöst. Diese gelbe Lösung wurde dann einem Scheidetrichter mit 0,1 N NaOH (40 ml) zugegeben, der mit CH&sub2;Cl&sub2; (4x, 8 ml) extrahiert wurde. Die Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein dunkelgelbbraunes Öl (824 mg) zu ergeben. Das dunkelgelbbraune Öl wurde in Ether gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter verbracht und mit 1 N HCl-Lösung (4x, 8 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde durch die Zugabe von NaOH-Kügelchen auf pH 12 basisch gemacht, dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockenheit extrahiert, um ein gelbbraunes Öl (725 mg) zu ergeben. Das gelbbraune Öl wurde auf Kieselsäuregel (600 mg) abgeschieden und auf eine Kieselsäuregelsäule (32 g, 3 cm Durchmesser) verbracht. Die Säule wurde mit zunehmenden Mengen an CH&sub2;Cl&sub2; in Hexan, gefolgt von CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (50 : 1) und EtOH eluiert. TLCs wurden von jeder Fraktion genommen, und diejenigen Fraktionen, die einen UV-absorbierenden Fleck bei Rf 0-0,15 beim Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (8 : 1) und einen blauen Fleck beim Besprühen mit Bromcresolgrün-Sprayreagenz ergaben, wurden kombiniert und zur Trockenheit eluiert, um ein gelbbraunes Öl (543 mg) zu ergeben. Dieses gelbbraune Öl wurde in Ether gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und Ether, gesättigt mit HCl-Gas, wurde zugegeben, um einen hellgelbbraunen Schaum des HCl-Salzes zu ergeben (470 mg). Dieser gelbbraune Schaum wurde in EtOH (1 ml) gelöst und während zwei Tagen in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um nach dem Trocknen ein gelbbraunes Öl zu ergeben. Beim Trocknen bildete das gelbbraune Öl einen hellgelbbraunen Schaum, der ein hellgelbbraunes Pulver (337 mg, 1,11 mMol, 41%), Schmelzpunkt 56-66ºC, ergab. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 1,23 (breites t, 3), 2,65 (breites q, 2), 3,61 (s, 3), 7,05-7,35 (breites m, 4), 7,61-7,75 (m, 4), 7,93 (d, 1), 8,03 (d, 2). ¹³C (CDCl&sub3;, freie Base) CN&sub3;: 152,2; Ar: 145,3, 139,8, 134,6, 130,5, 129,8, 128,9, 128,4, 128,3, 127,1, 126,5, 126,0, 125,8, 123,2, 122,5, 122,2, 120,8; CH&sub3;: 38,8; CH&sub2;CH&sub3;: 26,8, 15,3. IR (KBr) 3056, 2969, 2931, 2875, 2363, 2338, 1644, 1594, 1550, 1506, 1456, 1406, 1263, 1169, 1044 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 10: Herstellung von N,N'-Di-(1-naphthyl)-N- phenylguanidinhydrochlorid (Verbindung XIII)
  • N-Phenyl-1-naphthylaminhydrochlorid (820 mg, 3,2 mMol) wurde fein mit 1-Naphthylcyanamid (540 mg, 3,2 mMol) vermahlen, und das sich ergebende purpurfarbene Pulver wurde unter einer N&sub2;-Atmosphäre bei 175ºC während 2 Stunden erhitzt. Das sich ergebende, klebrige, braune Öl (911 mg, 67%) wurde mit einer Mischung von CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) und 1 N NaOH (25 ml) behandelt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit 1 N HCl extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde mit NaOH basisch gemacht, und die sich ergebende, trübe, weiße Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und verdampft und ergab ein gelbbraunes Öl (824 mg). TLC (CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte zwei Flecken Rf 0,0 und 0,7, der untere Fleck ergab eine charakteristische Guanidinfarbe mit Bromcresolgrün. Das Öl wurde über Kieselsäuregel (12,7 g) einer Chromatographie unterzogen. Die Eluierung mit CH&sub2;Cl&sub2; ergab das Ausgangsamin. Eine fortgesetzte Eluierung mit EtOAc ergab die guanidinfreie Base als gelbbraunes Öl (533 mg). Eine 30 mg Probe des Öls wurde in Ether gelöst und mit mit HCl gesättigtem Ether behandelt. Die Verdampfung ergab eine gelbe Ausfällung (33 mg, 99%), die in EtOH aufgenommen und in eine Etherdiffusionskamer verbracht wurde, um gräuliche Nadeln des Hydrochloridsalzes (31 mg, 98%), Schmelzpunkt 194-198ºC, zu ergeben.
    • Beispiel 11: Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N-di-(1-naphthyl)- guanidinhydrochlorid (Verbindung XVIII)
  • In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden 546 mg (2,99 mMol) N- Methyl-1-naphthylcyanamid (Cressman, Homer, W. J., Org. Synth., Sammelband Nr. 3, 608), 576 mg (2,89 mMol) N-Methyl-1-naphthylaminhydrochlorid (von Braun, Heider und Muller, Ber., 51, 281 (1918)) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Dieser wurde sofort in ein vorerhitztes 150ºC Ölbad verbracht und unter N&sub2; während vier Stunden rühren gelassen. Das sich ergebende braune Glas wurde in MeOH (2 ml) gelöst und 0,1 N NaOH (30 ml) zugegeben, das mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde, um beim Trocknen ein rotes Öl (1,08) zu ergeben. Das Öl wurde mit Ether (20 ml) behandelt, und die sich ergebende Ausfällung wurde gesammelt und verworfen. Das Etherfiltrat wurde mit 1 N HCl-Lösung extrahiert und die kombinierten Schichten wurden durch die Zugabe von NaOH-Kügelchen (500 mg) auf pH 12 basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, um beim Trocknen ein rotes Öl (1,05 g) zu ergeben. Das Öl wurde auf Kieselsäuregel abgeschieden und auf eine Kieselsäuregelsäule (20 g, 3 cm Durchmesser) verbracht und mit Hexan mit zunehmenden Verhältnissen von Hexan : CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;, zunehmenden Verhältnissen von CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH und EtOH eluiert. Eine TLC wurde von jeder Fraktion genommen, und diejenigen Fraktionen mit einem Rf 0,0-0,02 bei Eluierung mit CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (8 : 1) und einer blauen Farbe bei Besprühen mit Bromcresolgrün- Sprühreagenz wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein gelbbraunes Öl (505 mg) zu ergeben. Das Öl wurde mit Ether (20 ml) behandelt, und die sich ergebende Ausfällung wurde abfiltriert und verworfen. Das Etherfiltrat wurde in einem Eisbad gekühlt und Ether (10 ml), gesättigt mit HCl-Gas, wurde tropfenweise zugegeben, um beim Sammeln und Trocknen einen gelbbraunen Schaum zu ergeben. Der gelbbraune Schaum wurde in EtOH (1 ml) gelöst und zwei Tage in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um weiße sternchenförmige Kristalle zu ergeben. Diese wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet und aus EtOH : Ether (1 : 4) umkristallisiert, um das Titel-Guanidinsalz als weiße, längliche Stäbchen (232 mg, 0,618 mMol, 21%) zu ergeben. Schmelzpunkt 258-260ºC bei Erhitzen der Probe von Raumtemperatur zu einer grünen Schmelze. Wenn die Probe auf 210ºC gebracht wird, schmilzt sie sofort zu einer farblosen Schmelze, die bei Erhöhung der Temperatur langsam grün wird. Wenn die Temperatur der Probe auf 130ºC gebracht und langsam auf 137ºC erhöht wird, schmilzt sie zu einer farblosen Schmelze. Wenn diese Probe auf 120ºC abgekühlt wird, verfestigt sie sich wieder und schmilzt wieder zu einer grünen Schmelze bei 258-260ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 3,48 (s, 3), 6,90-7,65 (m, 14). ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) CN&sub3;: 162,7; Ar: 139,5, 135,9, 129,7, 139,5, 128,1, 127,4, 126,4, 126,2, 122,0; CH&sub3;: 42,63. IR (KBr) 3194, 2969, 1681, 1656, 1544, 1506, 1413, 1394, 1294, 1231, 1119, 1088, 1044, 1019, 881, 806 cm&supmin;¹. Massenspektroskopie m/e berechnet C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;, 339.1735, gefunden 339.1726.
    • Beispiel 12: Herstellung von N-(Cumarin-8-yl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'- methylguanidinhydrochlorid (Verbindung XIX)
  • In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-(3-Ethylphenyl)-N- methylcyanamid (626 mg, 3,91 mMol), 8-Aminocumarinhydrochlorid (818 mg, 4,15 mMol) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Das Reaktionsgefäß wurde sofort in ein vorerhitztes Ölbad bei 150ºC verbracht und unter N&sub2; während 24 Stunden rühren gelassen. Nach den 24 Stunden wurde die braune Schmelze in Methanol (5 ml) gelöst und mit heißem, destillierten Wasser (25 ml) verdünnt. Diese gelbe Lösung wurde dann einem Scheidetrichter mit 0,1 NaOH (15 ml) zugeben, das dann mit CHCl&sub3; extrahiert wurde. Die CHCl&sub3;-Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockenheit konzentriert, um ein dunkelgelbbraunes Öl (900 mg) zu ergeben. Eine TLC dieses Öls zeigte eine Mischung der Ausgangsverbindungen und des Produkts. Die Ausgangsverbindungen wurden mittels Säulenchromatographie über Kieselsäuregel mit Benzol eluiert. Das Produkt wurde mit Benzol/Ethanol 4 : 1 (TLC Rf = 0,27, CHC&sub3; : EtOH, 1 : 1) eluiert, und das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein gelbbraunes Öl, 0,56 g (44%). Dieses gelbbraune Öl wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dann wurde Methanol (5 ml), gesättigt mit HCl-Gas, tropfenweise zugegeben, um nach dem Trocknen einen hellgelbbraunen Schaum des HCl-Salzes (600 mg) zu ergeben. Dieser gelbbraune Schaum wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und während zwei Tagen in eine Etherdampfdiffusionskammer verbracht, um das Titel-Guanidinsalz als blassgelbe Prismen (500 mg; 40%) zu ergeben. Schmelzpunkt 250-252ºC. IR(KBr) 3349, 3297 (-NH), 1718 (Carbonyl) und 1660 (C=NH). ¹H-NMR (CD&sub3;OD) &delta; 1,23 (t, 3H, J = 7,5), 2,68 (q, 2H, J = 7,5), 3,54 (s, 3H), 6,51 (d, 1H, J = 9,6), 7,23-7,66 (m, 7H, H-Aromat), 8,02 (d, 1H, J = 9,6). ¹³C-NMR(CD&sub3;OD) CO: 160,9; CN&sub3;: 157,6; Ar: 149,9, 148,1, 145,3, 142,2, 131,5, 131,1, 129,3, 129,2, 126,9, 125,7, 124,7, 123,9, 121,3, 117,3; NCH&sub3;: 40,8; Ar- CH&sub2;: 29,2; CH&sub3;: 15,3. Massenspektroskopie m/e berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;: 321.1477; Gefunden: 321.1477.
    • Beispiel 13: Herstellung von N-(Cumarin-8-yl)-N'-ethyl-N'- naphthylguanidinhydrochlorid (Verbindung XX)
  • In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-Ethyl-N-1-naphthylcyanamid (766 mg, 3,91 mMol), 8-Aminocumarinhydrochlorid (818 mg, 4,15 mMol; Clayton, J., Chem. Soc. 97: 1350 (1910) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Dieser wurde sofort in ein vorerhitztes 160ºC Ölbad verbracht, wo während 9 Stunden unter N&sub2; rühren gelassen wurde. Die sich ergebende, grünlichbraune Schmelze wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit heißem, destillierten Wasser (20 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit 0,1 N NaOH (10 ml) basisch gemacht und mit CHCL&sub3; (4 · 15 ml) extrahiert, um beim Trocken ein gelblich braunes Öl (910 mg) zu ergeben. Eine TLC dieses Öls zeigte eine Mischung von Reaktionsteilnehmern und Produkt. Die Reaktionsteilnehmer wurden mittels Säulenchromatographie mit Benzol eluiert. Das Produkt wurde mit Benzol/Ethanol 8 : 1 (TLC Rf = 0,44, CHCL&sub3; : EtOH, 1 : 1), 0,64 g (46%) eluiert. Dieses blassgelbe Öl wurde in Methanol (5 ml) gelöst, dann wurde Methanol (5 ml), mit HCl-Gas gesättigt, tropfenweise zugegeben, um einen hellgelbbraunen Schaum von HCl-Salz nach dem Trocknen zu ergeben. Dieser gelbbraune Schaum wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und für fünf Tage in eine Etherdiffusionskammer verbracht, um weiße Prismen, 0,28 g (29%), Schmelzpunkt 193-194ºC, zu ergeben. IR (KBr) 3343, 3303 (-NH), 1712 (Carbonyl), 1653 (-C=NH). ¹H-NMR (CD&sub3;OD) &delta; 1,12 (t, 3H, J = 7,2), 3,55 (q, 2H, J = 7,2), 6,47 (d, 1H, J = 9,3), 7,30-8,12 (m, 11H, H-Aromat und eine olefinische). ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) CO: 161,4; CN&sub3;: 157,6; Ar: 145,7, 136,6, 136,1, 132,5, 131,7, 131,5, 131,16, 131,12, 130,0, 129,5, 129,4, 129,4, 127,3, 126,2, 124,1, 123,2, 121,9, 117,8; CH&sub2;: 58,4; CH&sub3;: 18,5. Massenspektroskopie m/e berechnet C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;: 357.1477; gefunden: 357.1453.
    • Beispiel 14: Herstellung von N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-dimethyl-N'-(1- naphthyl)-guanidin (Verbindung XXI)
  • In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-(3-Ethylphenyl)-N- methylcyanamid (340 mg, 2,18 mMol), N-Methyl-1-Naphthylaminhydrochlorid (440 mg, 2,28 mMol) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Dieser wurde unmittelbar in ein vorerhitztes 160ºC Ölbad verbracht und unter N&sub2; während 14 Stunden rühren gelassen. Das sich ergebende braune Glas wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit heißem, destillierten Wasser (20 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit 0,1 N NaOH (25 ml) basisch gemacht und mit CHCl&sub3; (5 · 20 ml) extrahiert, um beim Trocknen ein braunes Öl (540 mg) zu ergeben. Eine TLC dieses braunen Öls zeigte eine Mischung der Reaktionsteilnehmer und des Produkts. Die Reaktionsteilnehmer wurden mittels Säulenchromatographie mit Benzol eluiert. Das Produkt wurde mit Benzol/EtOH 2 : 1 (TLC Rf = 0,09, CHCl&sub3; : EtOH, 1 : 1) eluiert, um ein blassgelbes Öl, 380 mg (56%) zu ergeben. IR (rein) 3323 (-NH), 1690-1570 (breit, -C=NH). ¹H-NMR (CDCL&sub3;) &delta; 1,02 (t, 3H, J = 7,5), 2,35 (q, 2H, J = 7,5), 2,96 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,70 (breites s, 1H), 6,45-7,73 (m, 11H, H-Aromat). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) CN&sub3;: 163,4; Ar: 145,9, 144,4, 142,5, 134,0, 129,7, 128,2, 127,8, 125,9, 125,5, 125,3, 125,1, 123,6, 123,1, 123,0, 122,5, 120,8; NCH&sub3;: 40,1; N'CH&sub3;: 39,4; CH&sub2;: 28,2; CH&sub3;: 15,0. Massenspektroskopie m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;: 317.1892, gefunden: 317.1881.
    • Beispiel 15: Herstellung von N-(3-Ethylphenyl)-N-methyl-N'-ethyl-N'- (1-naphthyl)-guanidin (Verbindung XXII)
  • In einen 5 ml Kolben mit rundem Boden wurden N-(3-Ethylphenyl)-N-methylcyanamid (626 mg, 3,91 mMol), N-Ethyl-N-(1-Naphthyl)-aminhydrochlorid (859 mg, 4,15 mMol) und eine Rührstange verbracht. Der Kolben wurde über einen Aspirator evakuiert und mit N&sub2; gespült. Dieser wurde unmittelbar in ein vorerhitztes 160ºC Ölbad verbracht und unter N&sub2; während 14 Stunden rühren gelassen. Das sich ergebende, braune Glas wurde in Methanol (6 ml) gelöst und mit heißem, destillierten Wasser (20 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit 0,1 N NaOH (25 ml) basisch gemacht und mit CHCl&sub3; (5 · 20 ml) extrahiert, um ein bräunlichgrünes Öl (920 mg) zu ergeben. Eine TLC dieses Öls zeigte eine Mischung der Reaktionsteilnehmer und des Produkts. Die Reaktionsteilnehmer wurden mittels Säulenchromatographie mit Benzol eluiert. Das Produkt wurde mit Benzol/EtOH 20 : 1 (TLC Rf = 0,064, CHCl&sub3; : EtOH, 1 : 1) eluiert, um ein blassgrünliches viskoses Öl, 460 mg (35,5%) zu ergeben. IR (rein) 3484, 3394 (-NH), 1635 (-C=NH). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,00 (t, 3H, J = 7,5), 1,14 (t, 3H, J = 6,6), 2,32 (q, 2H, J = 7,5), 2,91 (s, 3H), 3,72 (q, 2H, J = 6,6), 5,62 (s, 1H), 6,34-7,73 (m, 11H, H-Aromat). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) CN&sub3;: 162,2; Ar: 145,9, 144,0, 140,3, 133,7, 130,3, 127,9, 127,5, 125,5, 125,1, 125,0, 124,5, 124,4, 122,7, 122,6, 122,4, 120,4; NCH&sub2;: 46,2; NCH&sub3;: 39,1; CH&sub2;: 27,9; CH&sub3;: 14,8; CH&sub3;: 12,5. Massenspektroskopie m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3; 331.2048, gefunden 331.2046.
    • Beispiel 16: Herstellung von N-(1-Naphthyl)-N'-(m-tolyl)-N'- methylguanidin-HCl (Verbindung XXIII)
  • a) N-Cyano-N-methyl-3-toluidin. Eine Lösung von Cyanogenbromid (1,59 g, 15 mMol) in Diethylether (10 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von N-Methyl-3-toluidin (2,91 g, 24 mMol) in Diethylether (90 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 14 Stunden gerührt. Eine Lösung mit weißen Ausfällungen wurde gebildet, und die Ausfällungen wurden durch Filtration entfernt. Die Etheratlösung wurde weiter mit wässerigem HCl (1 N, 20 ml, dreimal) sowie Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde als gelbe Flüssigkeit mit einer 70%igen Ausbeute erhalten. IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 2240 cm&supmin;¹.
  • b) N-(1-Naphthyl)-N'-(m-tolyl)-N'-methylguanidin-HCl. Eine Mischung aus N-Cyano-N-methyl-3-toluidin (0,47 g, 3,22 mMol) und 1-Naphthylamin-HCl (0,54 g, 3 mMol) in einem 5 ml Kolben mit rundem Boden wurde in einem vorerhitzten Ölbad bei 170-190ºC während 3 Stunden unter N&sub2; erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und wurde ein steiniger Feststoff. Das Rohprodukt wurde einer Entspannungschromatographie auf Kieselsäuregel unterzogen, um N-(1-Naphthyl)-N'-(m-tolyl)-N'-methylguanidin- HCl (40%ige Ausbeute) als weißes Pulver zu ergeben. Elementaranalyse: IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 1625, 1600, 1560 cm&supmin;¹. ¹NMR (CDCl&sub3;: &delta; 3,125 (s, 3H, 3,536) (s, 3H), 6,847-7,972 (m, 11H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 20,9, 41,0, 122,6-141-6, 155,8. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;OCl.1/256 H&sub2;O (Berechnet) C: 70,02%, H: 6,19%, N: 12,89%; (Gefunden) C: 70,33%, H: 6,20%, N: 12,90%.
    • Beispiel 17: Herstellung von N-Methyl-N-(3-nitrophenyl)-N'-(1- naphthyl)-guanidinhydrochlorid (Verbindung XXIV)
  • Eine Mischung aus 1-Naphthylcyanamid (708 mg, 4,2 mMol) und N- Methyl-3-nitroanilinhydrochlorid (1,4 g, 7,3 mMol; Pristera, F., et al., Anal. Chem. 32: 495-508 (1960); Katritzky, A. R., et al., Organic Prep. Proced. Int. Briefs 21, Nr. 3 (1989)) wurde fein pulverisiert. Der sich ergebende grünlichgelbe Feststoff wurde in einen birnenförmigen Kolben verbracht, der mit einer magnetischen Rührstange ausgestattet war, und in einem Ölbad bei 160ºC während 3 Stunden unter N&sub2; erhitzt. Ein gelber Film hatte sich in der Nähe des oberen Endes des Kolbens gebildet. Die Mischung wurde auf 25ºC gekühlt und Ethanol (10 ml) zugegeben, gefolgt von 1 N NaOH (15 ml). Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N NaOH gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und zur Trockenheit konzentriert, was 1,3 g eines klebrigen braunen Öls ergab. Das Öl wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und auf Kieselsäuregel (1,5 g) verdampft. Dies wurde auf 13,9 g des Entspannungschromatographie-Kieselsäuregels gegeben und mit zunehmenden Mengen an Ethanol in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Die Fraktionen, die mit Bromcresolgrün eine charakteristische blaue Farbe zeigten, wurden kombiniert und zur Trockenheit verdampft, was 668 g eines braunen Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde mit Ether und dann mit Wasser pulverisiert. Die Mischung einschließlich des unlöslichen, klebrigen Feststoffs wurde in einen Scheidetrichter verbracht, und die Mischung wurde mit NaOH basisch gemacht. Die dunkelbraune Etherschicht wurde entfernt und dann wurde 1 N HCl zugegeben, was bewirkte, dass ein braunes Öl auf die Seiten des Trichters abgeschieden wurde. Die Mischung wurde wieder mit 1 N NaOH basisch gemacht und die wässerige Schicht wurde verworfen. Die klare bernsteinfarbene Etherschicht wurde von einem klumpigen braunen Feststoff abgetrennt. Der Feststoff wurde in Aceton gelöst, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockenheit konzentriert, in Chloroform aufgenommen und nochmals zur Trockenheit konzentriert, was einen gelben Schaum ergab. Dieser wurde mit trockenem Ether pulverisiert und der Ether mit mit HCl gesättigtem Ether behandelt, was einen weißen Feststoff (333 mg, 22%), Schmelzpunkt 147-162ºC, ergab. Der Feststoff wurde in heißem Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle (25 mg) behandelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, das Filtrat auf 2 ml konzentriert und über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Die bräunlichen Anhäufungen der Kristalle wurden gesammelt und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, was 79 mg (5%) der Titelverbindung als bräunliche, kristalline Anhäufungen, Schmelzpunkt 134-135,5ºC, ergab. Hohe Auflösung MS 320.1273 (freie Base). Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;: 320.1256.
    • Beispiel 18: Herstellung von N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid (Verbindung XXV)
  • a) m-Ethylphenylcyanamid. Eine Lösung von Cyanogenbromid (3,31 g, 31,26 mMol) in Et&sub2;O (25 ml) wurde langsam einer gerührten Mischung von m- Ethylanilin (6,06 g, 50 mMol) in Et&sub2;O (50 ml) zugegeben, und das Führen wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden fortgesetzt. Eine weiße Ausfällung von m-Ethylanilinhydrobromid (4,46 g) wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit H&sub2;O (2 · 20 ml) gewaschen. Die Verdampfung der Etherschicht ergab die Titelverbindung (3,85 g, 96,5%) als dicke Flüssigkeit. IR (Film): 2225 cm&supmin;¹.
  • b) N-m-Ethylphenyl-N-methylcyanamid: Eine Lösung von m-Ethylphenylcyanamid (1,46 g, 10 mMol) und Natriumhydrid (480 mg, 20 mMol, dreimal mit Hexan vorgewaschen) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde auf 80-85ºC während 2,5 Stunden erhitzt. Nachdem sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen worden war, wurde Methyliodid (3,5 g, 25 mMol) zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden fortgesetzt. Methanol (10 ml), gefolgt von Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben und dann mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert. Die Konzentrierung der organischen Schicht, gefolgt von einer Schnellentspannungschromatographie ergab die Titelverbindung (960 mg, 60%) als farblose Flüssigkeit: IR (Film): 2220, 3400 cm&supmin;¹.
  • Eine Mischung von N-(m-Ethylphenyl)-N-methylcyanamid (195 mg, 1,21 mMol) und 7-Fluor-1-aminonaphthalinhydrochlorid (200 mg, 1,01 mMol) wurde in einem vorerhitzten Ölbad auf 160ºC während 2,5 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der sich ergebende Feststoff wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit 5%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der sich ergebende Feststoff bei Raumtemperatur mit 0,5 M Methanol-HCl-Lösung (10 ml) behandelt. Sie wurde konzentriert und das sich ergebende purpurfarbene Glas wurde mittels Entspannungschromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt, um N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid (192 mg, 53%) als gebrochen weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 187-190ºC. IR (CHCl&sub3;): 1630, 3400 cm&supmin;¹. ¹H NMR (CD&sub3;Cl&sub3;): &delta; 1,259 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 2,431 (q, 2H, J = 7,9 Hz), 3,564 (s, 3H), 6,76-7,94 (m, 10H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;FCl: C: 67,12; H: 5,92; N: 11,74. Gefunden C: 67,28; H: 6,00; N: 11,87.
    • Beispiel 19: Herstellung von N-Methyl-N-(3-azidophenyl)-N'-(1- naphthyl)-guanidinhydrochlorid (Verbindung XXVI)
  • Eine Mischung von 800 mg N-Methyl-N-(3-nitrophenyl)-N'-(1-naphthyl)- guanidinhydrochlorid, 223 mg 30% Pd/C und 15 ml Ethanol wurde unter einer Atmosphäre von H&sub2; bei 47 psi während 28 Stunden geschüttelt. Dann wurden 5 ml 1 N HCl zugegeben und die Mischung durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, was das Dihydrochlorid als hellbraunen Schaum (970 mg) ergab, der für die nächste Reaktion geeignet war. Eine gerührte Lösung von N-Methyl-N-(3-aminophenyl) N'-(1-naphthyl)-guanidindihydrochlorid (86 mg), Wasser (8 ml) und konzentriertes HCl (3 ml) wurde in Folie gewickelt, auf 0ºC gekühlt und mit NaNO&sub2; (200 mg) behandelt. Die Lösung wurde bei -10ºC während 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde NaN&sub3; (100 mg) zugegeben. Die Lösung wurde sich auf 25ºC erwärmen gelassen und dann während 22 Stunden gerührt. Sie wurde auf 0ºC gekühlt und dann mit 10% NaOH (13 ml) behandelt, wobei sich eine weiße Suspension ergab. Diese wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockenheit konzentriert, wobei sich ein hellbraunes Öl (73 mg, 86%) ergab. Das Öl wurde in trockenem Ether (10 ml) gelöst und mit mit HCl gesättigtem Ether (10 ml) behandelt. Die Mischung wurde zur Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethylacetathexan kristallisiert, wobei sich die Titelverbindung als hygroskopisches weißes Pulver (68 mg) ergab. Schmelzpunkt 72-74ºC. Hohe Auflösung MS 316.1422 (freie Base). Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub6;: 316.1436.
    • Beispiel 20: PCP-Radioligandenbindungsassays
  • PCP-Rezeptorbindungsassays wurden unter Verwendung von Rattenhirnmembranen als Quelle der Rezeptoren durchgeführt. Der zur Markierung der PCP-Rezeptoren verwendete Radioligand war [³H]MK-801 (97 Ci/mMol).
  • Die Synthese von [³H]MK-801 und PCP-Rezeptorbindungsassayprotokolle sind in Keana, J. F. W., Scherz, M. W., Quarum, M., Sonders, M. S., und Weber, E., Life Sci. 43, 965-973 (1988) beschrieben. Kurz gesagt, in den Protokollen wurden Rattenhirnmembrane vorbereitet und verwendet wie für mit "Detergenz behandelten Membranen" beschrieben (siehe Murphy, D. E., Schneider, J., Boehm, C., Lehmann, J., und Williams, M., J. Pharmacol. Exp. Ther. 240, 778-784 (1987)) und mit einer Proteinkonzentration von 10 mg/ml bei -70ºC gelagert. Es wurde keine Wirkung der Lagerung (1 Monat) der Membranen bei -70ºC auf die Rezeptoranzahl oder die Affinität für [³H]MK-801 beobachtet.
  • Für die Assays mit Rattenmembranen wurden die aufgetauten Membranen mit 1 mg/im mit 0,01% Triton X-100 während 15 Minuten bei 32ºC inkubiert, dann dreimal mittels Zentrifugieren gewaschen, um die endogenen Aminosäurekonzentrationen zu verringern und schließlich erneut in Puffer für den Assay suspendiert. Glycin und 1-Glutamat wurden jeweils wieder auf eine endgültige Konzentration von 1 uM zugegeben, um die [³H]MK-801-Bindung maximal zu stimulieren. Die Assays enthalten 400 ul der Membranen, 50 ul des Radioliganden und 50 ul des Puffers oder des unmarkierten Arzneimittels.
  • Für die [³H]MK-801-Bindung wurde 1 nM Radioligand mit 200 ug/ml der Rattenhirnmembranen während 4 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Alle Assays wurden durch Schnellfiltrierung unter Vakuum durch Whatman GF/B Glasfaserfilter, die vorher in 0,05% Polyethylenimin getränkt wurden, unter Verwendung eines Brandel Zellerntegeräts mit 48 Vertiefungen (Brandel, Gaithersburg, MD) gestoppt. Die Filter wurden dreimal mit 5 ml kaltem 5 mM tris-HCl, pH = 7,4 gewaschen. Jeder Filter wurde in 10 ml Cytoscint (ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA) suspendiert, und die Radioaktivität wurde mittels Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie bei einer Zählleistung von 50% gemessen. Eine nichtspezifische Bindung wurde definiert als diejenige, die in Gegenwart von 10 uM MK-801 oder 100 uM PCP verblieb.
  • [³H]CPP (3-((±)-2-Carboxypiperazin-4-yl)-propyl-1-phosphonsäure), an den Glutamat-Rezeptor vom N-Methyl-D-aspartattyp bindend (Murphy, D. E. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 240: 778-784 (1987)), Hochaffinitäts[³H]kainat an den Glutamatrezeptor vom Kainattyp bindend (Honore, T. et al., Neuosci. Lett. 65: 47- 52 (1986)) und [³H]AMPA (DL-&alpha;-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure) an den Glutamatrezeptor vom Quisaqualattyp bindend (Murphy, D. E., Snowhill, E. W., und Williams, M., Neurochem. Res. 12, 775-782 (1987)) wurden unter Verwendung von Rattenhirnmembranen, die wie vorstehend beschrieben vorbereitet wurden, einem Assay unterzogen.
  • Die Sättigungsdaten wurden bewertet und die IC&sub5;&sub0;-Werte bestimmt, wie von J. B. Fischer und A. Schonbrunn beschrieben (J. Biol. Chem. 263, 2808-2816 (1988)).
  • Die Verbindungen IV bis XIII wurden mit Bezug auf die Bindung an den PCP-Rezeptor an Rattenhirnmembranen in Radioligandenbindungsassays unter Verwendung selektiver [³H]-markierter Liganden getestet. (+)[³H]MK-801 wurde verwendet, um die PCP-Rezeptoren zu markieren. Wie aus Tabelle I ersichtlich, hatten die Verbindungen IV bis VII submikromolare Affinitäten den PCP-Rezeptoren gegenüber wie mittels ihrer Fähigkeit, den selektiven PCP-Rezeptorliganden von der Bindung an Hirnmembranen von Ratten zu verschieben, beurteilt wird. (Die Zahlen in Klammern in der Tabelle I geben die Anzahl der Experimente an). Die Bindungsdaten für das entsprechende N,N'-disubstituierte Guanidin, das keine N-Methylgruppe trägt (N,N'-Di-(1-naphthyl)-guanidin, Verbindung XIV; N,N'- Di-(m-ethylphenyl)-guanidin, Verbindung XV; N-(1-Naphthyl-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, Verbindung XVI; N-(1-naphthyl)-N'-o-isopropylphenyl)-guanidin, Verbindung XVII) sind auch in Tabelle I gezeigt.
  • Im Gegensatz hierzu zeigte keine der getesteten Verbindungen eine signifikante Bindungsafinität gegenüber den N-Methyl-D-aspartat-Glutamatbindungsstellen vom Kainat- oder Quisqualattyp, die unter Verwendung von [³H]CPP, [³H]Kainat bzw. [³H]AMPA als spezifische Radioliganden einem Assay unterzogen wurden.
    • Beispiel 21: Sigma-Rezeptor-Bindungsassay
  • Verfahren: Sigma-Rezeptor-Bindungsassays unter Verwendung von Meerschweinchenhirnhomogenaten und dem Radioliganden [³H]DTG wurden durchgeführt, wie von Weber et al., P.N.A.S. (USA) 83: 8784-8788 (1986) beschrieben. Kurz gesagt, gefrorene ganze Meerschweinchenhirne (Biotrol, Indianapolis, IN) wurden in 10 Volumina (Gew./Vol.) eiskalter 320 mM Saccharose unter Verwendung eines Brinkman Polytrons homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 1.000 · g während 20 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 20.000 · g während 20 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Das sich ergebende Pellet wurde in 10 Anfangsvolumina von 50 mM Tris/HCl-Puffer bei pH 7,4 erneut suspendiert und bei 20.000 · g während 20 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Das sich ergebende Pellet wurde in 5 Anfangsvolumina von eiskaltem 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) erneut suspendiert und das Endvolumen wurde eingestellt, um eine Proteinkonzentration von 3 mg/ml zu ergeben. Aliquoten von 20 ml wurden bei -70ºC bis zum Gebrauch ohne erfassbaren Verlust an Bindung gelagert.
  • Für die [³H]DTG-Bindungsassays wurden die gefrorenen Membransuspensionen aufgetaut und 1 : 3 in 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) verdünnt. 0,8 ml verdünnte Membransuspension, 0,1 ml [³H]DTG (Dupont/NEN) wurden 12 · 75 mm Polystyrolreagenzgläsern zugegeben, um eine endgültige Konzentration von 1,4 nM und 0,1 ml unmarkierter Arzneimittel oder Puffer zu ergeben. Die Proteinkonzentration in dem 1 ml Endinkubationsvolumen betrug 800 ug/ml, was 32 mg des Hirngewebes (ursprüngliches Nassgewicht) und einer Gewebekonzentration innerhalb des linearen Bereichs für spezifische Bindung entsprach. Die nichtspezifische Bindung wurde definiert als diejenige, die in Gegenwart von 10 uM Haloperidol verblieb. Die Inkubationen wurden nach 90 Minuten bei Raumtemperatur durch die Zugabe von 4 ml eiskaltem 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) und Schnellfiltration der Membransuspension durch Whatman GFB Glasfaserfilter unter Vakuum unter Verwendung eines Zellenerntegeräts mit 48 Vertiefungen (Brandel) beendet. Die Filter wurden zweimal mit 4 ml 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) gewaschen. Jeder Filter wurde in 10 ml Cytoscint (ICI) suspendiert und die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie bei einer Zählleistung von etwa 50% gemessen. IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in der vorstehenden Tabelle I gezeigt.
  • Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, weisen im Vergleich zu den entsprechenden disubstituierten Guanidinen bestimmte erfindungsgemäße trisubstituierte Guanidine unerwarteterweise eine hohe Bindungsafinität gegenüber dem PCP- Rezeptor, jedoch eine geringe Bindungsafinität gegenüber dem Sigma-Rezeptor auf. So können diese trisubstituierten Guanidine als selektive PCP-Liganden verwendet werden.
    • Beispiel 22: In vitro Neurotoxizitätsassay
  • a) Zellkultur: Dissoziierte Ratten-Hippokampuskulturen wurden vorbereitet unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Huettner und Baughman (Huettner, J. E. and Baughman, R. W., J. Neurosci. 6, 3044-3060 (1986)). Neugeborene bis 1 Tag alte Rattenjungtiere, die 6 bis 8 g wogen, wurden mit Chloralhydrat anäesthetisiert und Cortizes mit daran anhaftenden Hippokampi wurden entfernt und in Cl-freies Dissoziationsmedium, ergänzt mit 1 mM Kynurensäure und 10 mM MgSO&sub4; verbracht. Das Gewebe wurde von Meningen gereinigt, gewaschen und während 20 Minuten bei 37ºC in dem Dissoziationsmedium inkubiert, das 10 Einheiten/ml Papain (Worthington) enthielt. Nach der Behandlung mit Enzym wurde das Gewebe während drei 5-Minutenzeiträumen bei 37ºC mit 10 mg/ml Tripysininhibitor (Sigma Typ II-0) inkubiert.
  • Die Zellen wurden durch Triturieren in Wachstumsmedium dissoziiert und eine 50 ul Zellsuspension wurde jeder Vertiefung von Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Falcon), die 50 ul Wachstumsmedium pro Vertiefung enthielten, zugegeben. Vor der Benutzung wurden die Platten mit 96 Vertiefungen mit Poly- D-Lysin (0,5 mg/ml) und Laminin (2 ug/ml) (Collaborative Research) überzogen. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 5 · 10&sup4; pro Vertiefung plattiert, um ein Endvolumen von 100 ul pro Vertiefung zu ergeben. Das Wachstumsmedium war Eagle's essentielles Minimalmedium (MEM, Earle's Salze), angereichert mit 5% fötalem Rinderserum (CCL), 5% definiertem angereichertem Kalbsserum (Hy- Clone), 50 mM Glucose, 50 Einheiten/ml Penicillin/Streptomycin und MITO+ Serumverdünner (Collaborative Research). Die Zellen wurden bei 37ºC in einer angefeuchteten 4%igen CO&sub2;-Atmosphäre gehalten.
  • Die Zellen wurden in einem Medium gehalten, das ähnlich dem Wachstumsmedium, jedoch ohne das fötale Rinderserum war. Zweimal wöchentlich wurde bis zum Tag 15 oder 16 in vitro ein Austausch des halben Volumens des Mediums durchgeführt, wenn Cytotoxizitätsassays durchgeführt wurden.
  • b) Glutamatindinduzierter Neurotoxizität/Lactatdehydrogenase-Assay. Kulturen wurden mikroskopisch bewertet und nur diejenigen Platten mit gleichmäßigen neuronalen Dichten wurden bei den Glutamat-Neurotoxizitätsversuchen verwendet. Die Glutamatversuche wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei alle Lösungen auf 37ºC erwärmt waren. Die Kulturen wurden dreimal in einer mit HEPES gepufferten "Kontroll-Salzlösung" (CSS) ähnlich derjenigen gewaschen, die von Choi et al. in J. Neurosci. 7: 257-268 (1987) angegeben ist, wobei jedoch 10 mM HEPES durch Tris-HCl ersetzt und auf einem pH von 7,4 gepuffert wurde. In diesem System wird der rasche Austausch des Mediums durch die Verwendung eines Aspirators mit 96 Vertiefungen erzielt, der das Medium aus allen Vertiefungen gleichzeitig entfernt und gleiche Volumina der Flüssigkeit in jeder Vertiefung belässt, wodurch gleichmäßige Arzneimittelkonzentrationen erreicht werden und das Risiko der Aussetzung der Zellen an Luft eliminiert wird. Die Arzneimittel werden gegen 500 uM Glutamat unter Verwendung von mehrfachen 1/2-fachen Verdünnungen (üblicherweise 7) der Testzubstanz getestet, um eine Dosiseffektkurve und 3 Kontrollen zu ergeben, die 500 uM Glutamat allein, das Testarzneimittel allein (höchste Konzentration) und CSS allein umfassen. Eine Platte mit 96 Vertiefungen wird pro Arzneimittel verwendet, um eine Probengröße von 8 zu ergeben, und die Versuche werden mehrmals wiederholt. Nach dem Waschen mit CSS, bei dem alle Spuren der das Serum enthaltenden Medien entfernt werden, werden die Zellen 5 Minuten den 7 Konzentrationen des Testarzneimittels in CSS und dann dem Arzneimittel mit den gleichen Arzneimittelkonzentrationen plus 500 uM Glutamat ausgesetzt. Das dreimalige Waschen mit CSS wird wiederholt, und 100 ul Aliquoten von mit MEM angereicherter Glucose werden allen Vertiefungen hinzugefügt, und die Platten werden über Nacht bei 37ºC in dem CO&sub2;-Inkubator gehalten.
  • Der durch Glutamat induzierte Tod von Neuronen wird gemessen, indem die Anteile der Lactatdehydrogenase (LDH, ein cytosolisches Enzym) bestimmt werden, die in das Medium durch tote und sterbende Neuronen während der 24 bis 48 Stunden nach dem Glutamatinsult freigesetzt werden, wie von Koh und Choi (J. Neurosci. Methods 20: 83-90 (1987)) beschrieben. Es wurde auch festgestellt, dass nichtneuronale Zellen, wie Astrocyten, keine signifikanten Anteile von LDH während dieser Versuche freisetzen. Mediumsproben werden von allen Vertiefungen gesammelt und mit Bezug auf LDH einem Assay gemäß dem Protokoll unterzogen, das von Molecular Devices Applications Bulletin, 012-A unter Verwendung des kinetischen Mikroplattenlesers von Molecular Devices vorgeschlagen wird. Die Ergebnisse sind zu den LDH-Werten normalisiert, die in den Kontrollen mit Glutamat allein erhalten wurden.
  • Ein Maß der Potenz jeder getesteten Verbindung wird erstellt, indem die Konzentration der Verbindung, die 50% der glutamatinduzierten LDH-Freisetzung hemmt, von der Dosiseffektkurve abgeschätzt wird. Diese Schätzung wird die ED&sub5;&sub0;-Dosis genannt.
  • Alle getesteten Guanidine waren imstande, die glutamatinduzierte Neurotoxizität in vitro zu hemmen. Fig. 1 zeigt die Beziehung zwischen ED&sub5;&sub0;-Werten und IC&sub5;&sub0;-Werten für die Verbindungen IV-VII (mit den entsprechenden Zahlen 4 bis 7 bezeichnet). Die neuroprotektiven Potenzen der vier N,N,N'-trisubstituierten Guanidine sind eng mit ihren Affiniten gegenüber dem PCP-Rezeptor korreliert.
    • Beispiel 23: In vivo Neurotoxizitätsassay
  • Das experimentelle Modell von McDonald, H. W. et al., siehe oben, wurde mit der einzigen Abänderung im Protokoll, nämlich einer intraperitonealen Injektion der Testverbindung 15 Minuten nach, statt vor der zerebralen NMDA- Injektion, verwendet. Nur die Verbindung VII wurde in diesem Assay getestet, und es wurde gefunden, dass sie in einer Dosierung von 0,1 bis 100 uMol/kg Körpergewicht gegen durch eine NMDA-Injektion verursachte Läsionen schützt.
  • Diese Beobachtungen über die neuroprotektiven in vitro und in vivo Eigenschaften der substituierten Guanidine entsprechen ihren Affinitäten gegenüber der PCB-Bindungsstelle im Gehirn.
  • Die tri- and tetrasubstituierten Guanidine der vorliegenden Erfindung stehen chemisch mit allen bekannten NMDA-Kanalblockern in keiner Beziehung, die über PCP-Rezeptoren wirken, mit der Ausnahme der Verbindungen, die bereits in dem US Patent Nr. 4,709,094 und der US Anmeldung Serial No. 07/237,367 offenbart sind.
  • Wie vorstehend erörtert, war früher nur von Verbindungen, die zu der PCP-/Ketamin-Serie, Benzomorphanopiaten, den Benz-f-isochinolinen und MK- 801 gehören, bekannt, dass sie in Wechselwirkung mit PCP-Rezeptoren stehen (siehe Zukin, R. S. und Zukin, S. R. Trends in Neurosci., in Press (1988); Sonders, M. S., Keana, J. F. W. und Weber, E., Trends in Neurosci. 11(1), 37-40 (1988); Wong, E. H. F., Kemp, J. A., Priestly, T., Knight, A. R., Woodruff, G. N. und Iversen, L. L., Proc. Natl. Acad., USA, 83, 7104-7108 (1986)).
  • Die vorstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, durch Substituieren der generisch oder spezifisch beschriebenen Reaktionsteilnehmer und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung für diejenigen, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden.

Claims (48)

1. Eine Verbindung der folgenden Formel:
worin R' eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Gruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe ist;
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind;
oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben;
worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;- Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthiol, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist; mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 1,1,3-tris(p-Nitrophenyl)-guanidin, 1-(2,6-Dichlorophenyl)-3- methyl-3-benzylguanidin, Triphenylguanidin, Di-o-tolyl-phenylguanidin oder Diphenyl-o- tolyl-guanidin ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R' eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, eine Alkarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Cycloalkylgruppen C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Cycloalkylgruppen und/oder die Cycloalkenylgruppen C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkenylgruppen und/oder die Alkarylgruppen C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkarylgruppen und/oder die Aralkylgruppen C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Aralkylgruppen sind und/oder die carbocyclische Arylgruppen ausgewählt sind aus der Gruppe Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyl, Phenanthryl und Anthracyl.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R' Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R' eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Alkarylgruppe oder eine Alkarylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ist und worin
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich handelt um:
N,N'-Di-(1-naphthyl)-N-methylguanidin, N,N'-Di-(1-naphthyl)-N-ethylguanidin, N,N'- Di-(m-ethylphenyl)-N-methylguanidin, N-(o-Isopropylphenyl)-N'-methyl-N'-(1- naphthyl)-guanidin, N-(m-Ethylphenyl)-N-methyl-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N-Ethyl- N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o- iodophenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N- Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m- methylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N- (4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(o-iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)- guanidin, N-Ethyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(1- naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)- guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodophenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1- naphthyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl) guanidin, N- Isopropyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(4-indenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(o-iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Isopropyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(1- naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Isopropyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N-Methyl- N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o- iodophenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N- Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(4-indanyl)-N'- (m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Methyl-N-(o-iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(o-isopropylphenyl)- N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-Methyl-N-(1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Methyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(8-cumarinyl)-N-ethylguanidin, N- (8-Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N-ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(8-cumarinyl)-N- ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)- N'-(3-nitrophenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-azidophenyl)-N'- methylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4- Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(5-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8- Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2-fluor-3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(6-fluor-3-ethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2,4-difluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1- Naphthyl)-N'-(2,6-difluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2,4,6- trifluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4-Difluor-1-naphthyl)-N'-(3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4-Difluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(2,4,5-trifluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N- (2,4,8-Trifluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1- naphthyl)-N'-(2,6-difluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'- (2,4-difluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(4-fluor-3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(4-fluor-3 -ethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(6-fluor-3-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N'-ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(8-cumarinyl)- N-ethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N'-methylguanidin, N-(8- Cumarinyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(4-fluor-3- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N-methylguanidin, N,N'-Di-(8- cumarinyl)-N-ethylguanidin, N-(2-Fluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(4-Fluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(5- Fluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(7-Fluornaphthyl)-N'-(3- methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(2,4-Difluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(2,4,5-Trifluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N- (2,4,8-Trifluornaphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(2- fluor-3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3-methylphenyl)- N'-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(5-fluor-3-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N- (1-Naphthyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N'-ethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3- ethylphenyl)-N-methylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-trifluormethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-trifluormethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-(1- Naphthyl)-N'-(3-trifluormethylphenyl)-N'-ethylguanidin, und N-(8-Cumarinyl)-N'-(3- trifluormethylphenyl)-N'-ethylguanidin oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, bei der es sich um N-(m-Ethylphenyl)-N-methyl- N'-(1-naphthyl)-guanidin oder ein physiologisch annehmbares Salz desselben handelt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 6, bei der es sich um N-(m-Ethylphenyl)-N-methyl- N'-(1-naphthyl)-guanidin-hydrochlorid handelt.
9. Verbindung der folgenden Formel:
Worin R' und R''' jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind;
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind;
oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben;
worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;- Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthiol, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R' und R''' unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;- Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine substituierte Alkarylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine substituierte Cycloalkylgruppe sind.
11. Verbindung gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10, worin die Cycloalkylgruppen C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkylgruppen und/oder die Cycloalkenylgruppen C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkenylgruppen und/oder die Alkarylgruppen C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkarylgruppen und/oder die Aralkylgruppen C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Aralkylgruppen sind und/oder die carbocyclischen Arylgruppen ausgewählt sind aus der Gruppe Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyl, Phenanthryl und Anthracyl.
12. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R' und R''' jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;- Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ist und worin
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind.
13. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R' und R''' jeweils C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen sind; und
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind.
14. Verbindung gemäß Anspruch 9, bei der es sich handelt um:
N,N'-Diethyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N,N'-di(1-naphthyl)- guandin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o- iodophenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(1-naphthyl)- N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4- indenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodophenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl- N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'- (m-methylphenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'- Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-guanidin, N,N'-Dimthyl-N-(m-ethylphenyl)- N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodophenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Dimethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m- methylphenyl)-guanidin, N-Ethyl-N'-isopropyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(inethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o- iodophenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)- N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(4- indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(4-indenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(o-iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'- isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'- isopropylguanidin, N-Ethyl-N-(1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N- Ethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N,N'-Diisopropyl- N,N'-di-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-guanidin, N,N'- Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodophenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m- ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'- (1-naphthyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)guanidin, N,N'- Diisopropyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl)-N-(o- iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'- (m-ethylphenyl)-guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(1-naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)- guanidin, N,N'-Diisopropyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-guanidin, N- Methyl-N,N'-di-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'- (4-indanyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-N'- isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-iodophenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N- (m-ethylphenyl)-N'-(1-naphthyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-ethylphenyl)-N'- (m-methylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(4-indanyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'- isopropylguanidin, N-Methyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N- Methyl-N-(o-iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(o- isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(1-naphthyl)-N' - (m-ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Methyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-N'-isopropylguanidin, N-Ethyl-N,N'-di-(m-ethylpheny)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(4-indanyl)-N'-methylguanidin, N-(Ethyl)-N-(m- ethylphenyl)-N'-(4-indenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o- iodophenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(o-isopropylphenyl)-N'- methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-ethylphenyl)-N'-(1-napthyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl- N-(m-ethylphenyl)-N'-(m-methylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(4-indanyl)-N'- (m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(4-indenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'- methylguanidin, N-Ethyl-N-(o-iodophenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N- Ethyl-N-(o-isopropylphenyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(1- naphthyl)-N'-(m-ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N-Ethyl-N-(m-methylphenyl)-N'-(m- ethylphenyl)-N'-methylguanidin, N,N'-Di-(1-naphthyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(8- Cumarinyl)-N'-(3-ethylphenyl)-N,N'-dimthylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N,N'- dimethylguanidin, N,N'-Di-(8-cumarinyl)-N-methyl-N'-ethylguanidin, N-(1-naphthyl)-N' - (3-nitrophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(1-naphthyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'- dimethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(8- Cumarinyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3- ethylphenyl)-N,N'-dimethylphenylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)- N,N'-dimethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl-N,N'- dimethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(8- Cumarinyl)-N-(3-methylphenyl)-N,N'-dimethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3- nitrophenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'- diethylguanidin, N-(8-Cumarinyl)-N'-(3-nitrophenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(8- Cumarinyl)-N'-(3-azidophenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(7-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3- ethylphenyl)-N,N'-diethylphenylguanidin, N-(4-Fluor-1-naphthyl)-N'-(3-ethylphenyl)- N,N'-diethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(4-fluor-3-ethylphenyl)-N,N'-diethylguanidin, N-(1-Naphthyl)-N'-(3-methylphenyl)-N,N'-diethylguanidin, und N-(8-Cumarinyl)-N-(3- methylphenyl)-N,N'-diethylguanidin oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben.
15. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, für die Verwendung in der Medizin.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin jeder von R, R' und R" unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe oder eine wahlweise mit einem oder mehreen Substituenten substituierte Heteroarylgruppe ist;
oder eines physiologisch annehmbaren Salzes derselben;
worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Acyl, Aryl, Heteroaryl, nit einem Benzolring verschmolzenes Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;- Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthiol, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist:
bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung des Nervensystems, worin die Pathophysiologie der Erkrankung eine übermäßige Erregung von Nervenzellen durch Agonisten des NMDA-Rezeptors involviert.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin die Verbindung weiterhin definiert ist durch eines oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 2 bis 8.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin jeder von R, R', R" und R''' unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe oder eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe ist;
oder eines physiologisch annehmbaren Salzes derselben;
worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Allyl, Aralkyl; Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;- Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthiol, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist:
bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung des Nervensystems, worin die Pathophysiologie der Erkrankung eine übermäßige Erregung der Nervenzellen durch Agonisten des NMDA-Rezeptors involviert.
19. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin die Verbindung weiterhin definiert ist durch eines oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 10 bis 14.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 19, worin die Erkrankung die Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson, Huntington'sche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, das Down-Syndrom oder die Korsakoff'sche Erkrankung ist oder die Störung die Epilepsie ist.
21. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin jeder von R, R' und R" unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe oder eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe ist;
oder eines physiologisch annehmbaren Salzes derselben;
worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;- Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthiol, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist:
bei der Herstellung eines Mittels, das die NMDA-Rezeptor-Ionenkanal verbundene Neurotoxizität bei einem Säuger inhibieren kann, der eine solche Toxizität aufweist oder für diese empfänglich ist.
22. Verwendung gemäß Anspruch 21, worin die Verbindung weiterhin definiert ist durch eines oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 2 bis 8.
23. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin jeder von R, R', R" und R''' unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe oder eine wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe ist;
oder eines physiologisch annehmbaren Salzes derselben;
worin der oder jeder Substituent Chlor, Fluor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Cyano, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Allyl, Aralkyl, Alkaryl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Acyl, Aryl, Heteroaryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Aryl, mit einem Benzolring verschmolzenes Heteroaryl, C&sub3;-C&sub6;-Heterocycloalkyl, mit einem Benzolring verschmolzenes C&sub3;-C&sub6;- Heterocycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Arylthiol, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Dialkylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub8;-N-Alkylcarbamoyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;- N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro, Azido oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Dialkylsulfamoyl ist:
bei der Herstellung eines Mittels, das die NMDA-Rezeptor-Ionenkanal verbundene Neurotoxizität bei einem Säuger inhibieren kann, der eine solche Toxizität aufweist oder für diese empfänglich ist.
24. Verwendung gemäß Anspruch 23, worin die Verbindung weiterhin definiert ist durch eines oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 10 bis 14.
25. Verwendung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 21, worin R und R" unabhängig wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, eine wahlweise substituierte carbocyclische Arylgruppe, wahlweise substituierte Alkarylgruppe, wahlweise substituierte Aralkylgruppe, wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe oder wahlweise substituierte Heteroarylgruppe sind.
26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16, 18, 21 oder 23, worin die heterocyclische Gruppe Cumarinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl oder Benzthiazolyl ist.
27. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16, 18, 21 oder 23, worin die Heteroarylgruppe Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholino oder Pyrrolidinyl ist.
28. Verwendung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 21, worin R' eine C&sub1;-C&sub8;- Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Alkarylgruppe oder eine Alkarylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ist und worin
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind.
29. Verwendung gemäß Anspruch 18 oder Anspruch 23, worin R' und R''' jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine Alkarylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, sind und worin
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind.
30. Verwendung gemäß Anspruch 18 oder Anspruch 23, worin R' und R''' jeweils C&sub1;- C&sub8;-Alkylgruppen sind; und
R und R" jeweils unabhängig eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte carbocyclische Arylgruppe, eine Alkarylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Alkarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Aralkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte heterocyclische Gruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Substituenten substituierte Heteroarylgruppe sind.
31. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 21 bis 30, worin die Neurotoxizität durch exzessive Freisetzung von endogenem Glutamat verursacht wird, gefolgt vom Auftreten der Hypoxie, Hypoglycämie, Hirn- oder Rückenmarksischämie oder einem Hirn- oder Rückenmarkstrauma.
32. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert ist, bei der Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung des Schlaganfalls.
33. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert ist, bei der Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung traumatischer Hirnverletzungen.
34. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 16 bis 19 oder 21 bis 30 definiert ist, bei der Prophylaxe oder Behandlung der Degeneration von Nervenzellen.
35. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16, 20, 21 oder 30 bis 34, worin die Verbindung N-(m-Ethylphenyl)-N-methyl-N'-(1-naphthyl)-guanidin oder ein physiologisch annehmbares Salze desselben ist.
36. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16, 20, 21 oder 30 bis 34, worin die Verbindung ein Hydrochloridsalz von N-(m-Ethylphenyl)-N-methyl-N'-(1-naphthyl)-guanidin oder ein physiologisch annehmbares Salze desselben ist.
37. Eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
38. Zubereitung gemäß Anspruch 37, worin die Verbindung N-(m-Ethylphenyl)-N- methyl-N'-(1-naphthyl)-guanidin oder ein physiologisch annehmbares Salze desselben ist.
39. Verwendung gemäß Anspruch 34, worin die Degeneration von Nervenzellen aus der Hypoxie, Hypoglykämie, einer Him- oder Rückenmarksischämie oder einem Hirn- oder Rückenmarkstrauma resultiert.
40. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung einer Hirn- oder Rückenmarksverletzung.
41. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Hirn- oder Rückenmarksischämie.
42. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung eines Patienten, der an einem Herzanfall leidet.
43. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Hypoxie oder Hypoglykämie.
44. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung eines Patienten, der sich einer Operation unterzieht, bei der die Hirnischämie eine mögliche Komplikation darstellt.
45. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 21 bis 30 definiert, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Druckluftkrankheit.
46. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 16 bis 19 oder 25 bis 30 definiert ist, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Epilepsie.
47. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 16 bis 19 oder 25 bis 30 definiert ist, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Parkinson'schen Kankheit, der der Huntingdon'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, dem Down Syndrom oder der Korsakoff'schen Krankheit.
48. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 16 bis 19 oder 25 bis 30 definiert ist, bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von neurogenerativen Erkrankungen.
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