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DE69317413T2 - Basische derivate von glutaminsäure und asparaginsäure als gastrin oder cholecystokinin antagonisten - Google Patents

Basische derivate von glutaminsäure und asparaginsäure als gastrin oder cholecystokinin antagonisten

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DE69317413T2
DE69317413T2 DE69317413T DE69317413T DE69317413T2 DE 69317413 T2 DE69317413 T2 DE 69317413T2 DE 69317413 T DE69317413 T DE 69317413T DE 69317413 T DE69317413 T DE 69317413T DE 69317413 T2 DE69317413 T2 DE 69317413T2
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Francesco Makovec
Angelo Rovati
Claudio Rovati
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Rottapharm SpA
Original Assignee
Rotta Research Laboratorium SpA
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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basische Derivate von Glutaminsäure und Asparaginsäure, die durch die im folgenden angegebene allgemeine Formel dargestellt werden können:
  • in welcher r für 1 oder 2 steht;
  • R&sub1; unabhängig ausgewählt ist aus:
  • unsubstituiertem Phenyl; mono- oder disubstituierten Phenylgruppen, m welchen die Substituenten aus den Halogenen (Chlor, Fluor und Brom), linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen sowie Nitro-, Cyano-, Methoxy- und Trifluormethylgruppen ausgewählt sind; einer unsubstituierten Phenylaminogruppe; Phenylaminogruppen, die, wie oben für die Phenylgruppe beschrieben, mono- oder disubstituiert sind; der 2-(beta)-Naphthylgruppe; heterocyclischen, monocyclischen oder bicyclischen Gruppen, die aus einer unsubstituierten Pyridylgruppe, Pyridylgruppen, die durch Methyl, Chlor, Furyl-(2- oder 3-yl), Indolyl-(2- oder 3-yl), Isoindolyl-(3-yl), Benzofuranyl-(2- oder 3-yl), Chinolinyl-(2- oder 3-yl) oder Isochinolinyl-(3-yl) mono- oder disubstiutiert sind, ausgewählt sind;
  • R&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus:
  • 1) einer heterocyclischen Spiro-Gruppe, die dargestellt ist durch
  • worin m und n unabhangig ausgewählt sind und Werte von 1 bis 3 aufweisen können, mit der Maßgabe, daß der gebildete Ring aus mindestens 5 Atomen besteht, X und Y unabhängig aus (CH-R&sub4;)z, TCH&sub2; und CH&sub2;T ausgewäbit sind, worin T für O oder S steht und R&sub4; eine Gruppe ist, die unabhängig aus H, linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, OCH&sub3; und OH ausgewählt ist, und z Werte von 0 bis 3 aufweisen kann, mit der Maßgabe, daß der gebildete Ring aus mindestens 3 Atomen besteht;
  • 2) einer Aminoalkyladamantylgruppe, die dargestellt ist durch
  • worin z und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ad für Adamantyl-(1- oder 2-yl) steht;
  • 3) einer Alkylaminogruppe, die dargestellt ist durch
  • worin R&sub5; eine lineare oder verzweigte Alkylkette, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkoxyalkylgruppe, die 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet und R&sub6; unabhängig aus H, Alkylgruppen, linearen und verzweigten Alkoxyalkylgruppen, die 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, und C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppen ausgewählt ist;
  • 4) einem C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylamin;
  • 5) einer dicyclischen (kondensierten) Aminogruppe, die dargestellt ist durch:
  • und in welcher m, n, x, Y und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
  • R&sub3; für H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; steht;
  • A eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe, die 1 bis 4 Kohlenstofftome enthält, darstellt;
  • W sein kann:
  • 1) eine tertiäre Aminogruppe, die dargestellt ist durch
  • worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, mit der Maßgabe, daß R&sub7; und Rg nicht beide für Wasserstoff stehen;
  • 2) eine heterocyclische Gruppe, die dargestellt ist durch:
  • worin R&sub3;, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q eine Bindung, CH&sub2;, Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff sein kann, wobei N durch R&sub9; substituiert sein kann, wobei R&sub9; eine Gruppe ist, die unabhängig aus H, linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Phenyl- und Benzylgruppen, deren aromatische Gruppen unsubstituiert oder, wie oben für die Phenylgruppe in R&sub1; beschrieben, mono- oder disubstituiert sein können, ausgewählt ist;
  • 3) eine heterocyclische Gruppe, die dargestellt ist durch
  • worin m1 und m2 unabhängig ausgewählt sind und Werte von 0 bis 3 haben können und R&sub3; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
  • 4) eine heterocyclische Gruppe, die dargestellt ist durch
  • worin m, m1, m2 und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben; t immer für 1 steht; es kann auch den Wert von U haben, jedoch nur wenn W eine heterocyclische Gruppe ist, die aus Gruppe 2 ausgewählt ist, in welcher Q für N-R&sub9; steht.
  • Die Stereochemie der beanspruchten Verbindungen an dem mit einem Sternchen in Formel (I) gekennzeichneten chiralen Zentrum kann razämisch (R, S), R (rectus) oder S (sinister) sein, wobei r vorzugsweise 2 und R&sub3; vorzugsweise Wasserstoff ist.
  • Gemäß der Natur der Substituenten an R&sub1;, R&sub2;, A und W zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen potenten antagonistischen Effekt auf Gastrin (anti- CCK-B-Aktivität) und auf Cholecystokinin (anti-CCK-A-Aktivität) haben und somit vorteilhaft zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten beim Menschen verwendet werden können, die mit Ungleichgewichten in den physiologischen Spiegeln von Gastrin, CCK oder anderen damit verwandten biologisch aktiven Polypeptiden verbunden sind, und das sowohl im Bereich des Gastro-Intestinalsystems als auch im Bereich des Zentralnervensystems (CNS) oder in anderen Organen oder Systemen, in welchen diese biologisch aktiven Peptide eine physiologische oder pathologische Rolle spielen. Zum Beispiel ist es möglich, die vorteilhafte Verwendung dieser Verbindungen im Gastro-Intestinalbereich zur Behandlung von Krankheiten, die mit Störungen der Motilität und Mucotrophismus verbunden sind, wie Colitis, bihäre Dyskinäsie, Pankreatitis, Gastritis, peptische Geschwüre und bestimmte Formen von Intestinaltumoren, die durch Gastrin oder damit verwandte Polypeptidhormone unterstützt werden, und im Bereich des CNS für die Behandlung mentaler Störungen, wie zum Beispiel Anorexia, Psychosen und Angstzuständen, vorherzusagen. Eine andere Verwendung könnte die Behandlung und Prevention bestimmter Augenzustände sein, wie etwa von Myosis, die im Zuge der chirurgischen Behandlung von grauem Star auftritt, oder von chronischen Augenentzündungen. Viele erfindungsgemäße Verbindungen haben, so wie sie eine Aktivität im Bereich der Rezeptoren aufweisen, auch einen echten antispastischen Effekt auf Muskeln, wodurch sie direkt im Bereich der glatten Muskelzellen wirken. So haben einige erfindungsgemäße Verbindungen eine sehr potente myorelaxierende Wirkung selbst in Bereichen, wie etwa dem Urogentialbereich, die nicht mit den oben erwähnten neurophysiologischen Mediatoren, das heißt mit Gastrin und CCK, in Verbindung stehen, sind jedoch unter anderem auch mit einer potenten Antiserotonin-Wirkung kombiniert. Als eine Folge dieses potenten myorelaxierenden Effekts ist es auch möglich, ihre günstige Verwendung flir die Behandlung von pathologischen Zuständen, wie etwa zum Beispiel Inkontinenz, anderen Problemen beim Urinieren, oder, allgemeiner, mit Spasmen und Dyskinäsie der ureteralen, vesicalen und uterinen Muskulatur, vorherzusagen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate besteht aus der Amidierung von Säurederivaten der Formel (II)
  • in welcher r, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit geeigneten Aminen der Formel (III)
  • worin R&sub3;, t, A und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung der entsprechenden Derivate der Formel (I) gemaß den folgenden Schema AMIDIERUNG
  • worin (*) das chirale Zentrum des Moleküls ist.
  • Das Amidierungsverfahren wird vorzugsweise unter Verwendung der Methode der gemischten Anhydride in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -15ºC und +15º oder nach anderen geeigneten üblichen Methoden durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können aus der Reaktionsmasse als solche oder in Form von Salzen isoliert werden, die durch Reaktion der Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel mit den geeigneten Mengen anorganischer Säuren, wie etwa zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, oder organischen Säuren, wie etwa zum Beispiel Oxalsäure oder Maleinsäure, gewonnen werden.
  • Die Ausgangssäurederivate der Formel (I) wurden, wie beschrieben, hergestellt (Makovec et al., J. Med. Chem. 35 (1992), 28-38) und die Amine der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder wurden durch übliche, in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt. Das folgende Beispiel ist angegeben, um die Erfindung weiter zu erläutern:
    • Beispiel 1 Herstellung von: (RS) 1-[4'-(Ethylenamino)-morpholinyl)]-1-oxo-4-[(3,4-dimethylbenzoyl)-amino]-(dipentylamino)-5-oxopentan, (Verbindung 44).
  • 60 g (0,1433 Mol (R, S) 4-[(3,4-Dimethylbenzoyl)-amino]-5-(dipentylamino)-5- oxopentansäure [Tomoglumid, CAS Registrierungsnummer: 102742 - 69-8] und 20 ml Triethylamin (0,1435 Mol) wurden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Mischung wurde auf -10ºC abgekühlt. Diese Temperatur wurde aufrechterhalten und 14 ml Ethylchloroformat (0,1469 Mol) wurden zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten noch immer bei niedriger Temperatur reagieren gelassen und anschließend wurden 20 ml 4-(2-Aminoethyl)-morpholin (0,1535 Mol) langsam zugesetzt und die Temperatur auf unter -5ºC gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmasse bei niedriger Temperatur eine weitere Stunde lang und dann bei Raumtemperatur etwa 12 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft; der erhaltene Feststoff wurde in Wasser aufgenommen und filtriert. Er wurde in einem Ofen getrocknet, um 57 g (0,1074 Mol) Produkt mit einer Ausbeute von 75 % zu ergeben.
  • 50 g (0,0942 Mol) der erhaltenen treien Base wurden in 250 ml Ethylacetat suspendiert und bei 5ºC wurde eine Lösung von HCl in Aceton (10 % Überschuß) rasch tropfenweise zugesetzt. Das Produkt begann praktisch sofort auszufallen und wurde filtriert und mit Ethylacetat und Isopropylether gewaschen. Es wurde in einem Luftbad bei 60ºC getrocknet, um 49 g Rohprodukt zu ergeben, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Luftbad bei 60ºC getrocknet, um 46 g (0,0811 Mol) des Produktes mit einer Gesamtausbeute von 70,5 % zu ergeben.
  • Schmelzpunkt 150-53ºC.
  • TLC (nBuOH/AcOH/H&sub2;O 5:2:2) rein, rf 0,65.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) wurden unter Verwendung des gleichen Verfahrens synthetisiert (vgl. das oben angegebene Schema). Die folgende Tabelle 1 zeigt einige der erhaltenen Verbindungen mit einigen ihrer Identifikationsmerkmale. TABELLE 1: DERIVATE DER FORMEL
  • Anm.: 1) Die Verbindungen 1-67 gehuoren zur Glutaminsäureserie (r=2)
  • 2) Die Verbindungen 68-70 gehören zur Asparaginsäureserie (r=1)
  • 3) Die Bestimmung der spezifischen Rotationskraft wurde in Chloroform durchgeführt, mit Ausnahme bei den Verbindungen 4, 6, 45 und 46, bei welchen Methanol verwendet wurde, und Natrium wurde als gelbe Lichtquelle verwendet.
  • 4) R und S bezeichnen die Konfigurationen Rectus (R) und Sinister (S).
    • Beschreibung der pharmakologischen Wirkung 1) Wirkung gegen die gastrische Sekretion bei der Ratte
  • Die Erforschung der Wirkung gegen die gastrische Sekretion, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hilfe eines Antigastrin-Mechanismus vorgenommen wurde, wurde an anästhetisierten Ratten in vivo unter Verwendung männlicher Tiere mit einem Gewicht von etwa 200 g vorgenommen. Die gastrische Sekretion wurde mit Pentagastrin stimuliert und es wurde das Verfahren von K. S. Lai [Gut 5, (1964), 327-341] mit geringer Modifikation verwendet.
  • Nach der Tracheotomie wurden Oesophagus und Duodenum kanuliert. Die Perftision wurde mit einer lauwarmen Lösung (37ºC) von 0,25 mM NaOH vorgenommen, die mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe mit einer konstanten Strömungsrate von 1 ml/min durch den Magen geleitet wurde. Nach einer Stabilisierungszeit von 20 Minuten wurde das Stimulans, gelöst in einer physiologischen Lösung, 120 Minuten lang mit einer Dosis von 30 mcg/kg/h in einem Volumen von 0,95 ml/h perfundiert. Nach 60 Minuten Perflision (Grundstimulation) wurde das zu untersuchende Produkt intravenös (I.V.) als ein Bolus verabreicht und die Perflision des Stimulans wurde weitere 60 Minuten fortgesetzt. Die Säuresekretion wurde kontinuierlich als eine Funktion der Zeit aufgezeichnet.
  • Die Wirkung des Produkts wurde als Prozent Herabsetzung der abgesonderten Acidität nach Verabreichung des Produkts im Vergleich zu der Grund-Acidität bewertet, die wahrend der ersten 60 Minuten Auffangzeit in Gegenwart von Pentagastrin allein gemessen wurde.
  • Die untersuchten antagonistischen Verbindungen wurden in unterschiedlichen Dosen verabreicht, um imstande zu sein, eine ID50 zu berechnen, das heißt jene Dosis (in mg/kg I.V.), die die Wirkung des Pentagastrins um 50 % inhibieren kann.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle (Tab. 2) gezeigt, in welcher die Wirkungen der Verbindungen als ID50 unter dem Stimulus von 30 mcg/kg/h Pentagastrin ausgedrückt sind. TABELLE 2: Antagonistische Wirkung (ID50 mg/kg I.V.) gegenüber der durch Pentagastrin (30 mcg/kg/h) induzierten Säuresekretion an der Ratte.
  • (*) Anmerkung: IN (inaktiv), wenn die antisekretorische Wirkung bei der angegebenen Dosis weniger als 20 % beträgt.
  • Bei Durchsicht dieser Tabelle ist ersichtlich, daß viele der Grundkomponenten gemaß der Erfindung eine potente Antigastrin-Wirkung aufweisen.
  • Die Antigastrin-Wirkung ist besonders günstig im Fall der Derivate von Glutaminsäure (r=2), wenn R&sub1; für 3,5-Dichlorphenyl steht, wenn die Aminogruppe R&sub2; die Azaspiro[4.5]decan-8-yl-Gruppe oder die Azaspiro[5.5]-undecan-3-yl-Gruppe bedeutet, A für eine Bindung steht und W die 4-Methyl-1-piperazinylgruppe bedeutet (Verbindungen 1 und 13). Bei diesem experimentellen Modell ist ersichtlich, daß die potentesten erfindungsgemaßen Verbindungen etwa 50-fach aktiver sind als die zum Vergleich herangezogene Antigastrin-Verbindung Proglumid. Es ist auch interessant festzuhalten, daß der CCK-A- Antagonist Lorglumid bis zu einer Dosis von 100 mg/kg vollständig inaktiv ist. Die Antigastrin-Wirkungen dieser Verbindungen sind stereospezifisch, wie durch den Vergleich der Wirkung der aus der R (rectus) Serie stammenden Verbindung 1, welche etwa dreimal höher ist als die ihres S (sinister) Enantiomers, das heißt der Verbindung 2, mit derselben ersichtlich ist. Die Verbindung 1 ist etwa 1,2-fach aktiver als CR 2194, seine saure "Parentverbindung", und dieses Verhältnis steigert sich auf 1,5, wenn es auf molarer Basis berechnet wird. Das zeigt, daß im Gegensatz zu den bisher bekannten Fakten der Gastrin (CCK-B) Rezeptor auch auf basische Kompetitoren empfindlich ist.
    • 2) Anticholecystokinin (Anti-CCK-A)-Wirkung in vitro
  • Zur Überprüfling der Hypothese, daß die molekularen Übereinstimmungen der erfindungsgemaßen Verbindungn so sind, daß sie ebenso wie sie eine antagonistische Wirkung gegen Gastrin (CCK-B) haben, auch eine antagonistische Wirkung gegen CCK-A, das heißt das periphere CCK, das insbesondere im Bereich des Pancreas und der glatten Muskulatur der Gallenblase, des Pilorus und der Eingeweide wirksam ist, aufweisen, wurde die Fähigkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen und einiger entsprechender saurer Ausgangsderivate zur Inhibierung der Bindung von [125-I]-[Bolton-Hunter]-CCK-8 an die Cholecystokinin-Rezeptoren der Pankreaszellen der Ratte im Vergleich mit der durch kaltes (unmarkiertes) CCK-8 induzierten Verdrängung untersucht.
  • Die Pankreaszellen der Ratte wurden nach der Beschreibung von Makovec et al. (Literaturstelle angegeben) so prapanert, daß etwa 5x10&sup6; Zellen/ml produziert wurden. Dann wurden die Zellen gemeinsam mit dem radioaktiven Tracer und den zu untersuchenden Verbindungen 30 Minuten bei 37ºC ihkubiert.
  • Nach dem Verwerfen der überstehenden Flüssigkeit wurde die mit dem Pellet in Verbindung stehende Radioaktivität mit einem Ganana-Zähler bestimmt (80 % Wirksamkeit). Die spezifische Bindung wurde als Unterschied zwischen der Bindung in Abwesenheit und in Anwesenheit von 10&supmin;&sup6;M CCK-8 bestimmt (70 % Durchschnitt).
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt, in welcher die IC50, das heißt die Konzentration (in Mol/Liter) des Antagonisten, der 50 % des [125-I]-CCK-8 von dem Rezeptor verdrängen kann, angegeben sind. TABELLE 3: Inhibierung der Bindung von (125-I) (B-H)-CCK-8 an die Pankreaszellen der Ratte.
  • Aus den in der Tabelle angegebenen Daten ist ersichtlich, daß einige der beanspruchten Verbindungen eine diskrete Anti-CCK-A-Wirkung aufweisen, welche die Bindung von CCK um 50 % bei Konzentrationen von etwa 10&supmin;&sup6;M antagonisieren, das ist etwa 1000- fach höher als die des spezifischen Antagonisten CCK-8.
  • Obwohl diese Wirkung eine mögliche therapeutische Bedeutung hat, ist sie deutlich geringer als die der meisten potenten CCK-A-Antagonisten der Säureserie, wie etwa zum Beispiel R-Lorglumid, welches etwa 25-fach aktiver zu sein scheint als die Verbindung 59. Die Einftihrung einer Aminoamid-Gruppe in Position 1 der 4-Benzamido-pentansäure bei den Gastrin-Antagonisten (oder CCK-B-Antagonisten) steigert andererseits geringfügig ihre CCK-A-antagonistische Wirkung, wie durch Prüfting der Wirkung der Verbindung 1 ersichtlich ist, die etwa doppelt so wirksam ist wie ihre saure "Parentverbindung" CR 2194.
    • 3) Anticholecystokinin (anti CCK-B) Wirkung in vitro
  • Da der Radioligand [I-125] [13-H]-CCK-8 nicht zwischen den CCK-8 und CCK-B Rezeptoren, die im Gehirn vorliegen, unterscheidet, wurde zur besseren Bewertung der Fähigkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Wechselwirkung mit den zentralen CCK-B-Rezeptoren ein neuer Ligand verwendet, nämlich nicht-sulfatiertes [3-H] [N-Methyl-N-leucin]CCK-8, welcher sich als sehr selektiver Ligand für die CCK-B-Rezeptoren erwies [Knapp et al.; J. Pharmacol. and Exp. Therap. 255 (3) (1990), 1278-1286), wobei seine Affinität für die Rezeptoren des Cortex (CCK-B) beim Meerschweinchen etwa 4000- fach größer ist als für jene des Pankreas (CCK-A).
  • Es wurden daher cerebrale Cortices von weißen männlichen Meerschweinchen gemaß der oben erwähnten Methode eingesetzt, um einen Membrangehalt/ml entsprechend etwa 300 mcg Proteine/ml zu erhalten. Die Membranen wurden gemeinsam mit dem radioaktiven Tracer und den zu untersuchenden Verbindungen 150 Minuten bei 25ºC inkubiert. Nachdem die überstehende Flüssigkeit verworfen worden war, wurde die mit dem Pellet in Verbindung stehende Radioaktivität mit einem Flüssigkeits-Scintillator bestimmt. Die spezifische Bindung wurde als Unterschied zwischen der Bindung in Abwesenheit und in Anwesenheit von 5 . 10&supmin;&sup6; M CCK-8 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben, wo die IC50 festgehalten sind, das heißt die Konzentrationen (in Mol/Liter) des Antagonisten, die 50 % des (3-H) [N-Methyl-N-leucin]CCK-8 von dem Rezeptor verdrängen können. TABELLE 4: Inhibierung der Bindung von (3-H) CCK-8 an die Corticalmembran des Meerschweinchens.
  • Anmerkung (*): IN (inaktiv), wemi der IC50 < 10&supmin;&sup4; M ist.
  • Aus den in Tabelle 4 angegebenen Daten ist ersichtlich, daß einige erfindungsgemaße Verbindungen, wie etwa zum Beispiel die Verbindungen 1 und 13, potente Inhibitoren der Bindung von [N-Methyl-N-leucin]CCK-8 an die Rezeptoren deer Corticalmembranen des Meerschweinchens sind. Tatsächlich sind sie etwa 3-fach potenter als der Gastrin-Antagonist CR 2194 und etwa 10-fach potenter als der CCK-A-Antagonist R-Lorglumid, während sie etwa 200-fach weniger aktiv sind als der spezifische Antagonist Pentagastrin. Es ist auch ersichtlich, daß die Verdrängungswirkung deutlich durch die Stereochemie des erfindungsgemäßen Moleküls beeinflußt wird. Tatsächlich ist das S-Enantiomer der Verbindung 1 (Verbindung 2) in diesem Test praktisch inaktiv, wobei es einen IC50 von mehr als 10&supmin;&sup6; M hat.
    • 4) Anxiolytische Wirkung bei der Maus
  • Zur Bestatigung der Hypothese, daß die potente Wirkung einiger erfindungsgemaßer Verbindungen gegen zentrales CCK-B mit einer möglichen anxiolytischen Wirkung in Zusammenhang steht, wurde diese mögliche Wirkung bei der Maus unter Verwendung des "Black and White Box Tests" bewertet. Dieses experimentelle Modell, welches gemäß Costall et al. [Pharm. Biochem. Behav. 32 (1989), 777-785] vorgenommen wurde, verwendete eine Box mit den Dimensionen 45 x 21 x 21(h) cm, welche in zwei Abteilungen unterteilt ist, die miteinander mit Hilfe eines Lochs von 13 x 5 cm in Verbindung stehen. Die kleinere Abteilung (1/3 der Gesamtfläche) hatte schwarze Wände, während die größere transparente Wände hatte und mit einer Lampe beleuchtet war, die 20 cm oberhalb der Box angeordnet war und ein Licht mit 20 W lieferte. Unterhalb des Bodens war ein Aktivitätsmeßgerzt angebracht, welches die von dem Tier in den einzelnen Abteilungen durchgeführten Bewegungen aufzeichnete. Das Experiment begann damit, daß das Tier in die Mitte der erleuchteten Box eingebracht wurde; ebenso wie seine Bewegungen wurde auch die Zeit, die das Tier in der dunklen und in der hellen Abteilung verbrachte, und die Anzahl der Male, die es sich zwischen den beiden Abteilungen bewegte, 5 Minuten lang festgehalten. Im allgemeinen neigt ein Vergleichstier dazu, bevorzugt im dunklen Abteil zu bleiben, wo es sich besser vor einer unüblichen Umgebungssituation geschützt fühlt, die es in einen Zustand der Angst bringt. Bei diesem experimentellen Modell (vgl. die oben genannte Literaturstelle) setzte eine Verbindung mit anxiolytischer Wirkung die % der Bewegungen ins Dunkle im Vergleich zu den Gesamtbewegungen herab, steigerte die Bewegungen zwischen den beiden licht-dunklen Abteilungen und steigerte die % der Gesamtzeit, die in dem lichten Abteil verbracht wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 angegeben, in welcher die mit der Verbindung 1 (der Rectus-Serie) und die mit ihrem Enantiomer 2 (Sinister) gewonnenen Wirkungen im Vergleich mit Diazepam und dem CCK-B-Antagonisten L365-260 getestet wurden. TABELLE 5: ANXIOLYTISCHE WIRKUNG BEI DER MAUS IM "BLACK AND WHITE BOX-TEST"
  • Anmerkung: Die Vergleichsgruppe (*) bestand nicht aus einer physiologischen Lösung, sondern aus einer Suspension von Methylzellulose (0,5 %) in einer 5 % (Vol/Vol) Lösung von Dimethylsulfoxid-C, die zur Lösung der getesteten Verbindung verwendet wurde. (#) Ein deutlicher Unterschied beim Vergleich mit den Vergleichsverbindungen (P< 0,01).
  • Es ist aus Tabelle 5 ersichtlich, daß die Verbindung 1 für alle untersuchten Parameter aktiv ist. Somit weist sie eine anxiolytische Wirkung auf, die zu einer Herabsetzung des Prozentsatzes der Bewegungen ins Dunkle im Vergleich zu den Gesamtbewegungen, zu einer Steigerung der Anzahl der Licht-Dunkel-Bewegungen und zu einer Steigerung der im Hellen verbrachten Zeit im Vergleich zu der Vergleichsgruppe führt. Die Dosis, bei welcher die Verbindung am wirksamsten ist, ist 0,1 mg/kg (I.P.). Die Wirkung der Verbindung hat eine glockenförmige Kurve, welches Ergebnis für Verbindungen, die auf das Zentralnervensystem wirken, nicht selten ist. Sein S-Enantiomer (Verbindung 2) war bei diesem Modell vollständig wirkungslos, was die in vitro erhaltenen Ergebnisse hinsichtlich der Bindung an den Meerschweinchen-Cortex bestätigte. Der potente CCK-B Antagonist des Benzodiazepin-Typs L-365-260 (Pakard et al. TIPS II (1990), 271-273) war bei einer Dosis von 0,1 mg/kg ebenso aktiv, jedoch nur für den Parameter, der die Steigerung der im Hellen verbrachten Zeit angab. Das übliche Anxiolytikum Diazepam, welches mit Dosen von 1 und 3 mg/kg untersucht wurde, war in einer dosisabhängigen Weise für alle untersuchten Parameter wirksam. Seine Wirkung war jedoch qualitativ unterschiedlich, da diese Verbindung deutlich auch die Gesamtbewegungen steigerte, während keiner der mutmaßlichen CCK-B- Antagonisten, das heißt die Verbindung 1 und die Verbindung L-365-260, diesen Paramter zu beeinflussen schien.
    • 5) Antispastische Wirkung in vitro: Meerschweinchen-Uretra
  • Ein anderer interessanter Aspekt der Wirkung dieser Produkte ist die potente spasmolytische Wirkung, welche einige der Produkte auf die glatte Muskulatur von Säugetieren ausüben. Ihre Wirkung auf die Uretra von Meerschweinchen ist weiter unten in Form eines Beispiels angegeben. Das Verfahren von Mitolo-Chieppa et al. Pharm. Res. Comm: 14, 807-814/1992) wurde mit geringen Modifikationen verwendet. Der Meerschweinchen- Ureter wurde von Fett und Nierengewebe gereinigt und in ein Bad für isolierte Organe in Anwesenheit von Krebs bei einer Temperatur von 37ºC eingebracht und kontinuierlich mit einer Mischung von Sauerstoff-CO&sub2; (95-5 Vol./Vol) oxygeniert. Die isotonischen Kontraktionen wurden mit Hilfe eines Kraftüberträgers festgestellt und aufgezeichnet. Nach einer Re-Äquilibrierungszeit von etwa 45 Minuten zeigte die präparierte Probe eine spontane rhythmische Kontraktilität. Eine gegebene Konzentration des zu untersuchenden Produkts wurde dann in das Bad eingeführt und mit der vorbereiteten Probe 5 Minuten in Kontakt gelassen, worauf der Ureter gewaschen wurde, bis sich seine ursprüngliche spontane Aktivität wiederherstellte. Die myorelaxierenden Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung verschiedener Konzentrationen festgestellt, wodurch die IC50- Werte bestimmt wurden, das heißt die Konzentration in mcg/l der Verbindungen, welche die spontane Wirkung der vorbereiteten Probe um 50 % antagonisieren konnte, was sowohl die Frequenz betrifft als auch die Kraft der Kontraktionen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 angegeben, wo die untersuchten Verbindungen und die gefundenen IC50 genannt sind, die durch die Regressionsmethode an einer Gruppe von mindestens 3 Tests bei drei verschiedenen Konzentrationen für jede untersuchte Verbindung berechnet wurden. Tabelle 6: Inhibierung (IC50) der spontanen Motilität von Meerschweinchen-Uretra in vitro
  • Es ist aus Tabelle 6 ersichtlich, daß, obwohl einige erfindungsgemaße Verbindungen in diesem Modell nicht sehr wirksam sind, dennoch andere, wie zum Beispiel die Verbindungen 3, 36, 44 und 46, außerordentlich wirksam sind (IC50 etwa 1-2 mg/ml für die wirksamste Verbindung).
  • Zum Beispiel ist die Verbindung 46 etwa 20-fach wirksamer als Papaverin und Flavoxat und etwa 2-mal so wirksam wie ein extrem potenter Kalzium-Antagonist, wie etwa Verapamil. Im allgemeinen kann gesagt werden, daß die bei diesem Modell gezeigte myolytische Aktivität besonders hoch ist, wenn R&sub1; für 3,4-Dimethylphenyl oder 4-Isopropylphenyl steht, R&sub2; für Dipentylamino oder 8-Azaspiro[4.5]decan-8-yl steht, A Ethylenamino und W 4-Morpholinyl bedeutet. Die bevorzugte Konfiguration in diesem Fall ist 5 (Sinister) wie durch Vergleich der Wirkungen der Verbindungen 46 mit denen ihres R- Enantiomers, der Verbindung 45, abgeleitet werden kann.

Claims (13)

1. Verbindungen, die durch die allgemeine, im folgenden angegebene Formel dargestellt werden können:
in welcher r für 1 oder 2 steht;
R&sub1; unabhängig ausgewählt ist aus:
unsubstituiertem Phenyl; mono- oder disubstituierten Phenylgruppen, in welchen die Substituenten aus Halogenen (Chlor, Fluor und Brom), linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Nitro-, Cyano-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen ausgewählt sind; einer unsubstituierten Phenylaminogruppe; Phenylaminogruppen, die, wie oben für die Phenylgruppe beschrieben, mono- oder disubstituiert sind; der 2 (beta)-Naphthylgruppe; heterocyclischen, monocyclischen oder bicyclischen Gruppen, die aus einer unsubstituierten Pyridylgruppe, Pyridylgruppen, die durch Methyl, Chlor, Furyl-(2- oder 3-yl), Indolyl-(2- oder 3-yl), Isoindolyl-(3-yl), Benzofiiranyl-(2- oder 3-yl), Chinolinyl-(2- oder 3-yl) oder Isochinolinyl-(3-yl) mono- oder disubstiutiert sind, ausgewählt sind;
R&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus:
a&sub1;) einer heterocyclischen Spiro-Gruppe, die dargestellt ist durch:
worin m und n unabhängig ausgewählt sind und Werte von 1 bis 3 aufweisen können, mit der Maßgabe, daß der gebildete Ring aus mindestens 5 Atomen besteht, X und Y unabhängig aus (CH-R&sub4;)z, TCH&sub2; und CH&sub2;T ausgewählt sind, worin T für O oder S steht und R&sub4; eine Gruppe ist, die unabhängig aus H, linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, OCH&sub3; und OH ausgewählt ist, und z Werte von 0 bis 3 aufweisen kann, mit der Maßgabe, daß der gebildete Ring aus mindestens 3 Atomen besteht;
b&sub1;) einer Aminoalkyladamantylgruppe, die dargestellt ist durch:
worin z und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ad für Adamantyl (1- oder 2-yl) steht;
c&sub1;) einer Alkylaminogruppe, die dargestellt ist durch:
worin R&sub5; eine lineare oder verzweigte Alkylkette, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkoxyalkylgruppe, die 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet und W unabhängig aus H, Alkylgruppen, linearen und verzweigten Alkoxyalkylgruppen, die 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, und C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppen ausgewählt ist;
d&sub1;) einem C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylamin;
e&sub1;) einer dicyclischen (kondensierten) Aminogruppe, die dargestellt ist durch:
und in welcher m, n, X, Y und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
R&sub3; für H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; steht;
A eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe, die 1 bis 4 Kohlenstofftome enthält, darstellt;
W sein kann:
a&sub2;) eine tertiäre Aminogruppe, die dargestellt ist durch:
worin R&sub7; und R&sub8; unabhangig voneinander Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, mit der Maßgabe, daß R&sub7; und R&sub8; nicht beide für Wasserstoff stehen;
b&sub2;) eine heterocyclische Gruppe, die dargestellt ist durch:
worin R&sub3;, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q eine Bindung, CH&sub2;, Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff sein kann, wobei N durch R&sub9; substituiert sein kann, wobei R&sub9; eine Gruppe ist, die unabhängig aus H, linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Phenyl- und Benzylgruppen, deren aromatische Gruppen unsubstituiert oder, wie oben für die Phenylgruppe in R&sub1; beschrieben, mono- oder disubstituiert sein können, ausgewahlt ist;
c&sub2;) eine heterocyclische Gruppe, die dargestellt ist durch.
worin m1 und m2 unabhängig ausgewählt sind und Werte von 0 bis 3 haben können und R&sub3; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
d&sub2;) eine heterocyclische Gruppe, die dargestellt ist durch
worin m, m1, m2 und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben; t immer für 1 steht, mit der Ausnahme, daß in b&sub2;, wenn Q für N-R&sub9; steht, es 0 oder 1 sein kann, sowie pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R&sub1; die 3-Chlorphenyl- oder die 3,5- Dichlorphenylgruppe ist, R&sub2; aus der aus 8-Azaspiro[4.5]decano-8-yl oder 3- Azaspiro[5.5]undecano-3-yl bestehenden Gruppen ausgewahlt ist, t für Null steht, A eine Bindung ist, W für 4-Methyl-1-piperazinyl steht, r vorzugsweise 2 bedeutet und R&sub3; für Wasserstoff steht und die Stereochenije des chiralen Zentrums racemisch (R,S) oder, vorzugsweise, R (rectus) ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R&sub2; die 3,4-Dimethylphenyl- oder die 4- Isopropylphenylgruppe ist, R&sub2; die Dipentylaminogruppe ist, -NR&sub3;A für Ethylenamino steht, W 4-Morpholinyl bedeutet, r vorzugsweise für 2 steht und die Stereochemie des chiralen Zentrums racemisch (R,S) oder, vorzugsweise, S (sinister) ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R&sub1; für eine 3,4-Dichlorphenyl-, 2- Naphthyl- oder 3-Chinolinylgruppe steht, R&sub2; die Dipentylaminogruppe ist, A eine Bindung oder die Ethylengruppe bedeutet, W für 4-Morpholinyl- oder 4-Methyl-1- piperazinyl steht, in welchem Fall t Null bedeutet, r vorzugsweise 2 ist und R&sub3; für Wasserstoff steht und die Stereochemie des chiralen Zentrums racemisch oder, vorzugsweise, R (rectus) ist.
5. Eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben enthält.
6. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 zur Verwendung in Abhängigkeit von ihrer Wirkung bei der Behandlung von Geschwuren.
7. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung von tumorösen Zuständen, die durch Gastrin oder andere damit verwandte biologisch aktive Polypeptide unterstützt sind.
8. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 für die Behandlung pathologischer Zustände des CNS, die mit gestörten Gleichgewichten in den physiologischen Neurongehalten von Gastrin oder anderen damit verwandten biologisch aktive Polypeptiden verbunden sind.
9. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Unregelmaßigkeiten des Verdauungssystems, die auf Störungen der Motilität und des Mucotrophismus zuruckzuführen sind, wie biliäre Dyskinesie, Colitis und Pancreatitis.
10. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Augenzuständen, wie etwa Myose, die durch die chirurgische Behandlung von Star oder durch chronische Augenentzündung hervorgerufen sind, oder bei der Behandlung von pathologischen Zuständen anderer Sinnesorgane, bei welchen Gastrin, Cholecystokinin oder andere verwandte biologisch aktive Peptide physiologische oder pathologische Wirkung haben.
11. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen des Urogenitalsystems, wie Harninkontinenz, neurogene Blase, Hamsteine und schmerzhafte spastische Zustände der vesico-ureteralen und uterinen Muskulatur im allgemeinen.
12. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, die auch pharmazeutisch verwendbare inaktive Bestandteile enthält, die aus der aus Trägerstoffen, Bindemitteln, Geschmacksstoffen, Dispergiermitteln, Konservierungsmitteln, Feuchthaltemitt eln und Mischungen hievon bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
13. Ein Verfahren zur Herstellung eines Derivates der Formel (I), in welcher r, t, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und W die oben in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und in welcher die Substituenten am chiralen Zentrum [das mit einem Sternchen in Formel (I) markiert ist] die (R,S)-, R- oder S-Konfiguration aufweisen, welches Verfahren daraus besteht, Säurederivate der Formel (II):
in welcher r, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit geeigneten Aminen der Formel (III):
worin R&sub3;, t, A und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem Molverhältnis von 1 bis 3 bei einer Temperatur zwischen -15ºC und +20ºC nach der Methode der gemischten Anhydride oder durch andere äquivalente übliche Synthesemethoden umzusetzen und die Grundverbindungen (I) aus der Reaktionsmasse entweder als solche oder durch Salzbildung zu gewinnen, die in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe geeigneter pharmazeutisch verwendbarer organischer oder anorganischer Säuren durchgeführt wird.
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