DE69131521T2 - Alpha-Ergocryptine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit nervenschützender Wirkung - Google Patents
Alpha-Ergocryptine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit nervenschützender WirkungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von α-Dihydroergocryptin (nachfolgend bezeichnet als "α-DHEK") oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als der einzig aktive Bestandteil für die Herstellung eines Medikaments für den Schutz von Gehirnnervenzellen vor degenerativen Wirkungen, verursacht durch endogene und exogene giftige Substanzen.
- α-Dihydroergocryptin oder 12'-Hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'α-(2-methylpropyl)-9,10- dihydroergo aman-3',6',18-trion, ist eine gut bekannte Verbindung, die sich aus der Hydrierung der Doppelbindung an der 9,10-Position von natürlichem Alkaloid α- Ergocryptin ableitet.
- α-DHEK wird meistens in der Kombination mit Dihydroergocristin und Dihydroergocornin bei der therapeutischen Behandlung von zerebralen Störungen eingesetzt, insbesondere bei alten Leuten.
- Dihydroergocryptin und generell andere analoge hydrierte Alkaloide sind tatsächlich dafür bekannt, α- und D-Rezeptoren in dem zentralen und periferen Nervensystem zu binden.
- Gemäß den angegebenen pharmakologischen Aktivitäten ist die senilie zerebrale Durchblutungsstörung gemäß ihren einzelnen Symptomen die hauptsächliche therapeutische Indikation für α-Dihydroergocryptin, entweder allein oder in der Kombination.
- Das Italienische Patent 1.200.603 (27.01.89) im Namen der Anmelderin offenbart pharmazeutische Präparate, welche α-Dihydroergocryptin als den aktiven Bestandteil enthalten, und dessen Verwendung bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, bei Depressionen und Kopfweh.
- Martindale The Extra Pharmacopoeia, 29. Ausgabe, S. 1051, definiert Co-Dergocrin (enthaltend α-DHEK) als einen metabolischen Verstärker, wobei jedoch überhaupt keine Indikation bezüglich der Aktivität für welche Substanz auch immer der drei Benennungen angegeben wird, welche das Co-Dergocrin ausbilden. Dieses Dokument richtet die Verwendung von Co-Dergocrin auf die Behandlung von senilem Schwachsinn, Alzheimer, Mehrfachinfarkt und andere zerebrale Krankheiten aus. Die dafür vorgesehene Behandlung ist symptomatisch. Tatsächlich wird sie für Pathologien vorgeschlagen, die in Bezug auf die Symptome teilweise ähnlich sind, jedoch eine verschiedene Etiologie haben.
- K. D Datta et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., Band 11, n. 1, 1986, 87-90, beschreibt die Wirksamkeit von oralem Hydergin bei der Behandlung von Symptomen, die sich aus der Wirkung von Alkohol ableiten, wobei sich eine Verbesserung bei den Symptomen der Depression, bei Schlafstörungen und bei Erregungen zeigt. Die Autoren bestätigen die gefäßerweiternde Aktivität von Hydergin.
- Es wurde jetzt gefunden, daß α-Dihydroergocryptin eine überraschende zerebrale neuroschützende Aktivität besitzt. Insbesondere verhindert es den Tod von zerebralen Zellen als Folge von endogenen und exogenen toxischen Substanzen.
- Primäre Kulturen von Kleinhirnneuronen wurden von 8 Tagen alten Ratten präpariert, wie beschrieben von Nicoletti et al. (J. Neurosc. 6, 1905, 1986). Die Zellen waren trypsiniert, behandelt mit Trypsin-Hemmstoff und Deoxyribonuclease, wurden dann in basalem Eagle's Medium (BMA) suspendiert, welches ein fötales Kalbserum (10%) enthielt sowie 25 mM KCl, 2 mM Glutamin und 50 ug/ml Gentamicin. Die suspendierten Zellen (106/ml) wurden auf Petri-Plättchen verteilt, die mit Poly-L-lysin (10 ug/ml) als einem aufnehmenden Wurzelsubstrat vorbehandelt worden waren. Den Kulturen wurde Citosin-arabino-furanosid (Ara-C) nach 16 bis 18 Stunden hinzuge fügt, um die Replikation der glialen oder endothelialen Zellen zu vermeiden. Nach 7 bis 9 Tagen einer Reifung in vitro (DIV), ergaben sich primär Kulturen in einer hochhomogenen neuronalen Population, welche dargestellt wurde durch Granulaschichtzellen (> 90%), mit einer kleinen Anzahl von GABA ergischen Neuronen (etwa 5%) und wenigen glialen und endothelialen Zellen als Verunreinigungen. Gezüchtete Granulazellen reifen in der ersten Woche, dann erreichen sie den definitiven Fenotyp innerhalb 9 bis 11 Tagen. Danach unterliegen sie dem degenerativen Phänomen, welches hauptsächlich durch die sich nicht absondernde Aktivierung der NMDA Rezeptoren induziert wird, welche nicht ausgeglichen wird durch ein angemessenens intrazellulares Energieniveau.
- Die zellulare Vitalität wurde gemessen durch eine Markierung der Zellen mit Fluorescein-Diacetat und Propidium-lodid. Fluorescein reagiert mit vitelen Zellesterasen und ergibt eine gelbgrüne Farbe unter einem fluoreszierenden Licht. Propidium-lodid kreuzt die Membranen der degenerierenden Zellen und bindet sich an DNA, wobei sich für die Zellen eine rote Farbe ergibt. Die Vitalität wurde ausgedrückt als der prozentuale Anteil der mit Fluorescein markierten Zellen und wurde ausgewertet aus der Analyse von vier getrennten Feldern für jede Kultur. α-DHEK ist dazu fähig, die Zellen vor einer Tötung bei extrem niedrigen Konzentrationen zu schützen. Fig. 1 zeigt die Aktivität von α-DHEK, welches über 13 Tage einmal pro Tag verabreicht wurde bei der neuronalen Zellenvitalität einer Ratte am 13. Tag.
- Jüngere Untersuchungen von Manev et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 252, 419, 1990) haben ergeben, daß die langsame Degernierung von gezüchteten Neuronen, induziert durch einen einzigen "Impuls" von Glutaminsäure, verknüpft ist mit einer Erhöhung des basalen Ca++ Zuflusses, der 20 bis 50 Minuten nach der Entfernung des Glutamats von dem Inkubationsmedium andauert. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde die neuronale Degenerierung der Ca&spplus;&spplus; Homoeostase-Veränderung zugeschrieben. Ein verzögerter Ca&spplus;&spplus; Zufluß wurde gemäß der folgenden Methode ausgewertet. Die Kulturen wurden dreimal mit Locke Lösung gewaschen, die 154 mM NaCl, 5.6 mM KCL, 5.6 mM Glukose, 3.6 mM NaHCO&sub3;, 2.3 mM CaCl&sub2; und 5 mM HEPES (pH 7.4) enthielt. Mg&spplus;&spplus; Ionen wurden aus der ursprünglichen Locke Lösung weggelassen. Glutaminsäure wurde mit einer 100 uM Konzentration über 15 Minuten hinzugefügt. Am Ende des "Impulses" wurden die Zellen dreimal mit Locke Lösung gewaschen und über 40 Minuten bei 37ºC inkubiert. Danach wurden die Kulturen mit &sup4;&sup5;Ca&spplus;&spplus; (1 uC/Plättchen) über 10 Minuten inkubiert. Eine Aufnahme von radioaktivem Ca&spplus;&spplus; wurde durch ein Waschen der Kulturen mit der Lösung eines Chelatbildners (154 mM Cholinchlorid + 1 mM EGTA + 10 mM Tris-HCl pH 7.2), die auf 4ºC gehalten wurden, gestoppt. Nach einer Lösung der Zellen in 0.5 N NaOH (37ºC über 30 bis 60 Minuten) wurde die intrazellulare Radioaktivität ausgewertet.
- α-DHEK zeigt einen guten Schutz der Zellen von dem verzögerten Ca&spplus;&spplus; Zufluss bei extrem niedrigen Konzentrationen. Fig. 2 zeigt die Aktivität von α-DHEK, verabreicht mit verschiedenen Konzentrationen je einmal pro Tag über 7 Tage.
- Eine systematische Aussetzung unter 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) verursacht beim Mann und beim Affen ein Syndrom ähnlich einer Parkinson'schen Krankheit. Niedrige MPTP-Dosen (1 bis 5 mg/kg) verursacht bei Affen einen selektiven Verlust an Nervenzellen in der substantia nigra compacta, einen irreversiblen Dopamin-Abfall im Striatum und einen bemerkenswerten Abfall der extrapyramidalen motorischen Funktion. Bei Ratten verursacht MPTP einen zerebralen Schaden von bemerkenswerter Gesamtheit.
- α-DHEK ist dazu fähig, eine Maus vor der toxischen Aktivität von MPTP zu schützen. Eine Verabreichung von MPTP an CB 57 Mäuse verursacht ein strenge Degenerierung der nigro-striatalen-ergischen-Dopamin-Systeme. MPTP-Dosen (20 mg/kg i. p.) wurden in Abständen von einer Stunde verabreicht. Die Tiere wurden 19 Tage nach der Behandlung mit MPTP geopfert. Zu diesem Zeitpunkt betrugen die Dopamin- und die striatalen DOPAC-Anteile etwa 50% von denjenigen der Kontrollen. Eine Verabreichung von α-Dihydroergocryptin (10 mg/kg i. p.), gegeben 30 Minuten vor der ersten MPTP-Dosis, ergibt einen Schutz vor den degenerativen Wirkungen des toxischen Mittels. Bei den mit α-DHEK vorbehandelten Tieren waren die Anteile von Do pamin und DOPAC 3 bis 4 mal höher als diejenigen der Tiere, die nur mit MPTP behandlet worden waren, wie es in den Fig. 3 und 4 gezeigt ist.
- In Macaca fascicularis Affen mit einem mittleren Gewicht von 3 kg wurde eine Neurotoxizität mittels MPTP Injektionen bei einer Dosis von 0.2 mg/kg i. v hinzugeführt; die 8 Tiere wurden mit Ketamin unter Anästhesie gehalten. Eine Kontrollgruppe, bestehend aus 4 Affen, wurde nur mit einer Kochsalzlösung behandelt. Die MPTP Behandlung wurde bei den 8 Tieren über 4 Tage je einmal am Tag durchgeführt; vier von ihnen erhielten oral eine Kochsalzlösung (4ml/kg) bei der MPTP Gruppe und die anderen vier erhielten oral a-Dihydroergocryptin (MPTP+α-DHEK Gruppe) mit einer Dosis von 6 mg/kg (4 ml/kg) zweimal am Tag (jede 12 Stunden) über 4 Tage. An dem Ende der Behandlung wurden die Affen der MPTP Gruppe einmal am Tag für weitere 10 Tage mit einer Kochsalzlösung (4 ml/kg) behandelt und die MPTP+α- DHEK Gruppe wurde oral mit α-Dihydroergocryptin mit einer Dosis von 6 mg/kg (4 ml/kg) einmal am Tag über weitere 10 Tage behandelt. Die Kontrollgruppe wurde mit einer Kochsalzlösung (4 ml/kg) in der gleichen Art und Weise oral behandelt. Die Tiere wurden hinsichtlich ihrer Verhaltensweise an dem 14. Tag beobachtet; am 15. Tag wurden die Tiere mit Ketamin, Nembutal und Pentobarbital anästesiert, und ihre Gehirne wurden entfernt. Putamen und Caudate wurden in 0.32 M Sucrose homogenisiert, und Dopamin und Homovanillinsäure (HVA) wurden mit der HPLC Methode bestimmt.
- Wie es in der Tabelle 1 gezeigt ist, zeigt α- Dihydroergocryptin eine schützende Aktivität im Gehirn vor der neurotoxischen MPTP Wirkung sowohl bei den Verhaltens- wie auch bei den neurochemischen Bestimmungen. Tabelle 1. α-DHEK Wirkung auf das Verhalten und auf die in MPTP neurovergifteten Affen
- * Test wurde durchgeführt 1 Stunde nach der oralen Verabreichung von α-DHEK oder der Kochsalzlösung.
- ** Test wurde durchgeführt 24 Stunden nach der oralen Verabreichung von α-DHEK oder der Kochsalzlösung; Mittelwerte
- MPTP übt möglicherweise seine Neurotoxizität durch zwei Mechanismen aus. Dopamin-Matabolismus, zugeführt durch Monoaminoxydasen (MAO), erzeugt H&sub2;O&sub2;, welches eine Vergreisung der dopaminergischen Neuronen auslöst. MPTP befreit Dopamin von den Speichern und erzeugt eine bemerkenswerte Erhöhung bei den Peroxyd-Radikalen.
- Der andere Mechanismus setzt voraus, daß eine Zwischenstufe bei dem MPTP Metabolismus, erzeugt durch MAO, ein neurotoxisches Derivat ist.
- α-Dihydroergocryptin, als solches oder als ein physiologisch annehmbares Salz, kann durch die oralen, sublingualen, parenteralen oder percutanen Routen verabreicht werden, in Form von pharmazeutischen Präparaten, die für die beabsichtigte Benutzung passend formuliert sind.
- Um eine neuroschützende Aktivität zu erhalten, kann die tägliche Dosierung von α-DHEK, vorzugsweise ausgedrückt als Methansulfonat, von 0.5 bis 100 mg reichen, abhängig von dem Körpergewicht und den Konditionen des Patienten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gemäß den normalen Techniken hergestellt unter Verwendung von pharmazeutisch akzeptierbaren Arzneimittelträgern und Trägern, und sie können wahlweise eine Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen mit komplementären oder nützlichen Aktivitäten enthalten.
- Beispiele für diese Präparate umfassen Kapseln, Pillen, Tabletten, Tropfen, Ampullen für eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, oral gestützte Freigabeformen usw.
- Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendung von α-Dihydroergocryptin bei der Herstellung eines Arzneimittels in Form von pharmazeutischen Präparaten, wie bsp. Tropfen, Ampullen und Tabletten.
- 10 ml enthalten:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 200 mg
- Propylenglykol q. s.
- Jede Ampulle enthält:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 0.5 mg
- Propylenglykol 100 mg
- Methansulfonsäure q. s. bis pH 3
- Bidestilliertes Wasser q. s. bis 1 ml
- Jede Tablette enthält:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 20 mg
- Stärke, Lactose, Magnesiumstearat microcrystalline Cellulose, etc. q. s. bis 100 mg
- Jede Retardtablette enthält:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 40 mg
- Stärke, Lactose, Magnesiumstearat microcrystalline Cellulose, etc. q. s. bis 100 mg
Claims (5)
1. Die Verwendung von α-Dihydroergocryptin oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon als der einzige aktive Bestandteil für die Herstellung eines
Medikaments für den Schutz von Gehirnnervenzellen vor degenerativen Wirkungen,
verursacht durch endogene und exogene giftige Substanzen.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das α-Dihydroergocryptin-Salz
das Methansulfonat-Salz ist.
3. Die Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, bei welcher das
α-Dihydroergocryptin in dem Medikament in Einheitsdosierungen enthalten ist, welche für
die Verabreichung von 0.5 bis 100 mg/Tag geeignet sind.
4. Die Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei welcher das Medikament in
der Form pharmazeutischer Präparate ist, die für die orale, sublinguale,
parenterale, perkutane und nasale Verabreichung geeignet sind.
5. Die Verwendung nach Anspruch 4, bei welcher die pharmazeutischen Präparate
Tabletten, Pillen, Tropfen, oral unterstützte Beigabeformen, Formen für die
endonasale Verabreichung, Ampullen für die parenterale, intravenöse und
intramuskuläre Verabreichung umfassen.
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