DE69611754T2

DE69611754T2 - Hydrochalconderivate, sie enthaltende kosmetische zusammensetzungen, und verfahren zur herstellung von beiden

Info

Publication number: DE69611754T2
Application number: DE69611754T
Authority: DE
Inventors: Hiroko Kaminaga; Shigeharu Morimoto; Shohei Nozaki; Masahiro Sakamoto; Tatsuro Shinomiya
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1995-11-24
Filing date: 1996-11-25
Publication date: 2001-05-23
Anticipated expiration: 2016-11-26
Also published as: CN1179144A; TW448149B; KR19980701635A; KR100246702B1; DE69611754D1; EP0811595B1; EP0811595A1; EP0811595A4; CN1055077C; WO1997019044A1; US5880314A; ES2154844T3

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Hydrochalconverbindungen, kosmetische Zusammensetzungen, die diese Hydrochalconverbindungen als effektive Bestandteile enthalten, welche sehr hautfreundlich sind und eine gute Haltbarkeit aufweisen, und Verfahren zu deren Herstellung.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Ultraviolette Strahlen verursachen eine Reizung der Haut, hauptsächlich in Form eines Erythems, bei dem verschiedene chemische Mediatoren freigesetzt werden, um die Melanozyten zu stimulieren, welche die Synthese von Melanin fördern, was dazu führt, daß die Haut dunkler wird. Dieses Dunklerwerden wird durch eine überschüssige Produktion an Melanin in den Melanozyten verursacht, welches anschließend auf die Epidermiszellen übertragen wird.
Üblicherweise wurden Depigmentierungskosmetika, die Salze und verschiedene Derivate von Vitamin C, Hydrochinonmonobenzylether, Wasserstoffperoxid oder ähnliches enthalten, vorgeschlagen, um Pigmentablagerung, Flecken, Sommersprossen oder ähnliches auf der Haut zu verhindern und die natürliche helle Haut zu erhalten. Weiterhin wurden verschiedene Pflanzenextrakte oder von Pflanzen abstammende Substanzen, wie beispielsweise Gallussäure und Geranial oder ähnliches zur Verwendung in solchen Kosmetika vorgeschlagen. Weiterhin wurde berichtet, daß Hydrochinon- oder Hydrochalconderivaten, wie beispielsweise Phlorin, Phlorizin, Phlorezin (offengelegtes japanisches Patent 92:/235112), und Dihydrophloretin (WO95/11662) den Effekt zeigen, die Melaninsynthese zu unterdrücken.
Es wurde jedoch festgestellt, daß die meisten dieser Verbindungen nicht sehr effektiv sind in der Vorbeugung der Pigmentablagerung und bei der Depigmentierung der Haut, da sie in formulierter Form nur wenig haltbar sind und wenig wirksam bei der Unterdrückung der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Reizung sind.
Wenn darüberhinaus Hydrochinonmonobenzylether oder ähnliches in solchen Kosmetika mitverwendet wird, treten, obgleich die durch abgeschiedene Pigmente dunkler gewordene Haut effektiv aufgehellt werden kann, Nebeneffekte, wie beispielsweise Hautallergien, Irritationen oder andere Probleme auf. Weiterhin weisen die verschiedenen Pflanzetiextrakte dahingehend Probleme auf, daß beispielsweise ihre Wirksamkeit nicht ganz zufriedenstellend oder die Qualität dieser Extrakte nicht immer gleichbleibend ist.
Obgleich im USP 4,954,659 berichtet wird, daß Hydrochalconverbindungen antioxidative Aktivität haben, wurde darüber hinaus ihre potentielle Verwendbarkeit in Kosmetika nicht beschrieben.
Dementsprechend ist es sehr schwierig, Kosmetika zu erhalten, welche hinsichtlich der Unterdrückung der Pigmentablagerung und der Depigmentierung hocheffektiv sind, und welche sehr hautfreundlich sind und eine gute Haltbarkeit aufweisen. Deswegen war es wünschenswert, Kosmetika zu entwickeln, die diese Forderungen erfüllen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Unter diesen Umständen haben die Erfinder dementsprechend intensive Untersuchungen durchgeführt, um die Probleme der herkömmlichen Technologie zu lösen. Im Ergebnis haben die Erfinder festgestellt, daß Extrakte, die aus Dioscorea composita-Pflanzen erhalten werden, hochaktiv bei der Inhibierung von Tyrosinaseaktivität sind, sehr hautfreundlich sind und bei der Lagerung ausreichend stabil sind, wenn sie in verschiedenen kosmetischen Formulierungen mitverwendet werden.
Weiterhin haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß eine aktive Komponente in den Extrakten eine neuartige Hydrochalconverbindung ist, und daß synthetische Verbindungen und veresterte Verbindungen dieser Hydrochalconverbindung bei der Inhibierung von Tyrosinaseaktivität hochaktiv sind, sehr hautfreundlich sind, und bei der Lagerung ausreichend stabil sind, wenn sie in verschiedenen kosmetischen Formulierungen mitverwendet werden. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
Hydrochalconverbindungen der vorliegenden Erfindung haben namentlich die folgende Formel (I)
bei der R¹ bis R&sup4; jeweils unabhängig voneinander H oder -COR sind, und R eine Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist.
Kosmetische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Hydrochalconverbindung, dargestellt durch die oben genannte Formel (I), als eine effektive Komponente. Hydrochalconverbindungen der oben genannten Formel (I) können erhalten werden, indem Dioscorea composita-Pflanzen mit geeigneten Lösungsmitteln extrahiert werden, um Extrakte zu erhalten, die die oben genannten Hydrochalconderivate enthalten. Weiterhin können diese Extrakte oder die aus diesen Extrakten isolierten gereinigten Hydrochalconverbindungen als effektive Komponenten in kosmetischen Zusammensetzungen verwendet werden.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im folgenden genauer erläutert.
Die Synthese von Hydrochalconverbindungen der oben genannten Formel (I) kann nach bekannten Verfahrten durchgeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen nach dem Verfahren, das in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1979), (7), 1661-4 oder J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1981), (1), 303-6, dementsprechend synthetisiert werden. D. h., die Verbindungen können durch Aldolkondensation eines Hydroxybenzaldehydderivats oder dessen hydroxylgeschützter Verbindung mit einem Hydroxyacetophenonderivat oder dessen hydroxylgeschützter Verbindung hergestellt werden, um ein Chalconderivat zu erhalten, wobei anschließend die Schutzgruppe entfernt wird, hydriert und die Carbonylgruppe reduziert wird.
Das Verfahren zum Schutz der Hydroxylgruppen von Hydroxybenzaldehydderivaten und Hydroxyacetophenonderivaten, die in der oben genannten Synthese verwendet werden, ist nicht besonders eingeschränkt. Üblicherweise wird das Benzyletherverfahren verwendet, in welchem beispielsweise ein Benzyloxybenzaldehydderivat oder Benzyloxyacetophenonderivat mit geschützten Hydroxylgruppen leicht durch Reaktion mit einem Benzylhalogenid unter alkalischen Bedingungen nach dem herkömmlichen Verfahren erhalten werden kann.
Die Base zur Verwendung bei der Aldolkondensation in dieser Synthese ist nicht besonders eingeschränkt. Beispielsweise kann ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallalkoholat verwendet werden.
Beispiele für Hydrochalconverbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen 1,3-Bis(2, 4-dihydroxyphenyl)propan, 1-(2,4- Dihydraxyphenyl)-3-(4-hydroxy-2-acetoxyphenyl)propan, 1-(2,4- Dihydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-4-acetoxyphenyl)propan, 1-(2,4- dihydroxyphenyl)-3-(2, 4-diacetoxyphenyl)propan, 1,3-Bis(4-hydroxy-2-acetoxyphenyl)propan, 1-(2-Hydroxy-4-acetoxyphenyl)-3- (4-hydroxy-2-acetoxyphenyl)propan, 1-(4-Hydroxy-2-acetoxyphenyl) -3-(2,4-diacetoxyphenyl)propan, 1-(2-Hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2,4-diacetoxyphenyl) propan, 1,3-Bis (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2,4-diacetoxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2- hydroxy-4-ethanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2, 4-diethanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2-hydroxy-4-butanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2,4-dibutanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2-hydroxy-4- octanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2,4-dioctanoyloxyphenyl) - propan, 1,3-Bis(2-hydroxy-4-dodecanoyloxyphenyl)propan, 1,3- Bis(2,4-didodecanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2-hydroxy-4-hexadecanoyloxyphenyl)propan, 1,3-Bis(2,4-dihexadecanoyloxyphenyl) - propan, 1,3-Bis(2-hydroxy-4-octadecanoyloxyphenyl)propan und 1,3-Bis(2,4-dioctadecanoyloxyphenyl)propan.
In den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen können Hydrochalconverbindungen der oben genannten Formel (I) allein oder in Kombination von zwei oder mehreren enthalten sein. Die Menge, die enthalten sein soll, ist nicht besonders eingeschränkt; 0,0001 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung sind jedoch bevorzugt. Innerhalb dieses Bereichs können die kosmetischen Zusammensetzungen die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung erreichen nach Anwendung der Haut ein geschmeidiges Gefühl verleihen, und bei einer Vielzahl von Formulierungen eine gute Haltbarkeit bewirken.
Bei der Herstellung der kosmetischen Zusammensetzungen, welche die Hydrochalconverbindungen der oben genannten Formel (I) als effektive Bestandteile enthalten, können chemisch synthetisierte Verbindungen als Derivate verwendet werden; Jedoch können auch 1,3-Bis(2, 4-dihydroxyphenyl)propan und dessen Derivate, die aus den Dioscorea composita- Pflanzen der Gattung Dioscorea der Familie Dioscoreaceae extrahiert werden, welche natürlich vorkommen oder hauptsächlich in Mittelamerika und Indien angebaut werden, verwendet werden. Die Lösungsmittel, die verwendet werden sollen, um Extrakte dieser Pflanzen zu erhalten, umfassen im allgemeinen Wasser, Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, mehrwertige Alkohole, wie beispielsweise Ethylenglycol, Propylenglycol und 1,3-Butylenglycol, Ketone, wie beispielsweise Aceton, Ester, wie beispielsweise Ethylacetat, Ether, wie beispielsweise Diethylether, und aromatische Verbindungen, wie beispielsweise Benzol. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
Üblicherweise werden die frischen oder getrockneten Dioscorea composita-Pflanzen ganz oder zerkleinert verwendet. Für die Extraktion werden vorzugsweise 100 Teile der oben genannten Lösungsmittel auf 5 bis 50 Teile Trockengewicht der Pflanzen verwendet.
Die Extraktion kann bei Raumtemperatur oder unter Wärmezufuhr unter Verwendung eines einfachen Extraktors, eines Soxhlet-Extraktors oder ähnlichem durchgeführt werden. Die Extraktionszeit ist nicht besonders eingeschränkt. Eine Dauer von 1 Stunde bis 1 Woche ist jedoch üblicherweise bevorzugt.
Um 1, 3-Bis(2,4-dihydroxyphenyl)propan aus den Extrakten der Dioscorea composita-Pflanzen zu erhalten, können herkömmliche Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise Fraktionierung unter Verwendung eines Lösungsmittels (oder eines Lösungsmittelgemisches), welches sich von dem zur Extraktion verwendeten unterscheidet und wenig kompatibel ist, Säulenchromatographie unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes oder ähnliches verwendet werden.
Beispiele für die Form, in der das aus dem Extrakt von Dioscorea composita-Pflanzen erhaltene 1,3-Bis(2, 4-dihydroxyphenyl)propan als effektiver Bestandteil in kosmetischen Zusammensetzungen verwendet wird, umfassen den unbehandelten Extrakt oder dessen gereinigte Form, oder behandelte Produkte, die durch verschiedene Verfahren erhalten werden, beispielsweise eine konzentrierte Flüssigkeit, die durch Konzentrieren des Extrakts unter normalem oder reduziertem Druck erhalten wird, oder einen Feststoff, der durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der konzentrierten Lösung bis zur Trockne erhalten wird. Auch Feststoffe, die durch Filtrieren und Trocknen nach Ausfällen aus der konzentrierten Lösung erhalten werden, oder Feststoffe, die durch Lyophilisieren der konzentrierten Flüssigkeit hergestellt werden, können verwendet werden. Weiterhin kann 1,3-Bis(2,4-dihydroxyphenyl)propan, das aus dem Extrakt erhalten wurde, nach Veresterung verwendet werden. Für die Veresterung kann ein Veresterungsmittel, welches die -COR-Gruppe in Formel (I) einführen kann, verwendet werden.
Die Menge (berechnet als Trockengewicht) des Extrakts aus einer Dioscorea composita-Pflanze, die in einer kosmetischen Zusammensetzung enthalten sein soll, ist nicht besonders eingeschränkt; 0,01 bis 5,0 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung sind jedoch bevorzugt. Innerhalb dieses Bereiches kann die kosmetische Zusammensetzung die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung erreichen, der Haut nach Anwendung ein geschmeidiges Gefühl verleihen und zu einer guten Haltbarkeit in einer Vielzahl von Formulierungen führen.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen können in Kombination mit verschiedenen kosmetischen Grundlagen nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, in Formen, wie beispielsweise Kosmetiklotionen, einschließlich geschmeidigmachenden Lotionen, adstringierenden Lotionen und reinigenden Lotionen, Emulsionen, wie beispielsweise weichmachenden Emulsionen, feuchtigkeitsspendenden Emulsionen, pflegenden Emulsionen und reinigenden Emulsionen, Cremes, wie beispielsweise weichmachenden Cremes, feuchtigkeitsspendenden Cremes, Massagecremes, reinigenden Cremes und Make-Up-Cremes, Make-Up-Kosmetika, wie beispielsweise Lippenstiften und Foundations, Packungen und Gesichtsreinigungsmitteln.
Weiterhin können erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzungen in geeigneter Weise mit Hilfsmitteln in bestimmten Konzentrationsbereichen kombiniert werden, um so den Gegenstand der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Beispiele für solche Hilfsmittel umfassen Pigmente, wie beispielsweise Pigmente auf Teerbasis und Eisenoxid, Konservierungsmittel, wie beispielsweise Paraben, anionische oberflächenaktive Mittel, wie beispielsweise Fettsäureseifen, Natriumcetylsulfat und Natrium-Nstearoyl-L-glutamat, nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie beispielsweise Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenfettsäureester, Fettsäureester mehrwertiger Polyoxyethylenalkohole, hydriertes Polyoxyethylen-Castoröl, Fettsäureester mehrwertiger Alkohole und Polyglycerinfettsäureester, kationische oberflächenaktive Mittel, wie beispielsweise Tetraalkylammoniuxusalze, ampholytische oberflächenaktive Mittel vom Betaintyp, Sulfobetaintyp und Sulfoaminosäuretyp, natürliche oberflächenaktive Mittel, wie beispielsweise Lecithin und Lysophosphatidylcholin, Pigmente, wie beispielsweise Titanoxid, Antioxidantien, wie beispielsweise Dibutylhydroxytoluol, Chelatbildner, verschiedene Vitamine, Wasser, Alkohole, UV- Absorber, Parfüms, Konservierungsstoffe, Öle, Benetzungsmittel, feuchtigkeitsspendende Mittel, Verdickungsmittel, verschiedene Aminosäuren und verschiedene tierische oder pflanzliche Exarakte. Weiterhin können depigmentierende Komponenten, wie beispielsweise Ascorbinsäure, Ascorbinsäurederivate, Kojisäure und Arbutin zugegeben werden.
Kosmetische Zusammensetzungen, die die oben genannten Komponenten enthalten, können als pharmazeutische Kosmetika oder nichtmedizinische Produkte, wie beispielsweise Sonnenbräunerlotionen oder -cremes und Sonnenschutzformulierungen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen noch genauer erklärt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Testverfahren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, d. h. (a) Tyrosinaseaktivitäts-Inhibierungstest, (b) Test zur Regenerierung der hellen Hautfarbe, (c) praktischer Bleichtest, (d) Licht-Pflaster-Test und (e) Stabilitätstest sind wie folgt.

(a) Tyrosinaseaktivitäts-Inhibierungstest

1 ml Tyrosinlösung (0,3 mg/ml) und 0,9 ml einer jeden Probelösung (Beispiele, Vergleichsbeispiele) wurden zu 1 ml einer Mchlvaine-Pufferlösung (pH 6,8) zugegeben, und die Mischung wurde bei einer Temperatur bei 37ºC 10 Minuten lang vorgewärmt. 0,1 ml Tyrosinase (Sigma, 1 mg/ml) wurde dann zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang auf 37ºC gehalten, und anschließend wurde die Extinktion (A) unter Verwendung eines Photometers bei 475 nm gemessen. In gleicher Weise wurde die Extinktion (B) einer Mischung gemessen, der 0,1 ml der Pufferlösung anstelle von Tyrosinase zugegeben wurde, die Extinktion (C) einer Mischung gemessen, der 0,9 ml der Pufferlösung anstelle der Probenlösung zugegeben wurden, und die Extinktion (D) einer Mischung gemessen, der 1,0 ml der Pufferlösung anstelle der Probenlösung und Tyrosinase zugegeben wurde. Die Inhibierungsrate (%) wurde wie folgt, berechnet:
Inhibitionsrate (%) = [1-(A-B)/(C-D)] · 100

(b) Test zur Regenerierung der hellen Hautfarbe

Die Haut der mittleren Oberfläche der rechten und linken Oberarme von 20 Testpersonen wurde fortlaufend 3 Tage lang mit UV-Strahlen im UVB-Bereich mit dem 1,2-fachen der Minimaldosis, die Erythem verursacht, bestrahlt. Eine Woche nach der ersten Bestrahlung wurden die Standard-Aufhellungswerte (L&sub0;, L0') für die Probenauftragungsbereiche aus den Beispielen und für die Auftragungsbereiche aus den Vergleichsbeispielen gemessen. Anschließend wurden die Proben und die Vergleichsproben 3 mal pro Tag aufgetragen. 2 und 4 Wochen nach Beginn der Auftragung wurden die Hautaufhellungswerte (Ln, Lnv) der Haut, auf die die Proben und die Vergleichsproben aufgetragen wurden, gemessen, um zu bewerten, inwieweit sich die Haut auf ihren Zustand vor dem Auftreten des Erythems entsprechend den Auswertungskriterien (Tabelle 1) regeneriert hat. Der Helligkeitsgrad der Haut wurde unter Verwendung eines Farbmessgeräts (Typ CR-321, Minolta) gemessen. Die Bewertung wurde anhand der mittleren Punktzahl von 20 Testpersonen nach 4-wöchiger Auftragung definiert. Tabelle 1

(c) Praktischer Hautentfärbungstest

Die Haut des inneren Armgelenks und des Unterarms von Testpersonen (20) wurde 3 Stunden lang (1,5 Stunden täglich an 2 Tagen) der Sommersonne ausgesetzt. Die Proben der Beispiele und die Vergleichsproben der Vergleichsbeispiele wurden jeweils auf Teststellen an den rechten und linken Armen morgens und abends nach dem Tag der Bestrahlung 8 Wochen hintereinander aufgetragen. Die Bewertung wurde anhand der Testpersonenzahl vorgenommen, bei denen der Hautentfärbungseffekt an der Auftragungsstelle der Probe höher war als an der Auftragungsstelle der Vergleichsprobe.

(d) Licht-Pflaster-Test

Streifen für den Pflaster-Test (1,1 cm Durchmesser), auf denen 0,05 g einer jeden Probe der Beispiele und der Vergleichsbeispiele aufgebracht waren, wurden auf die Haut des inneren Armgelenks und des Unterarms von 25 Testpersonen 24 Stunden lang aufgebracht. Nach Entfernen der Streifen wurden die Teststellen 6 Stunden lang (3 Stunden täglich an 2 Tagen) dem Sommersonnenlicht ausgesetzt. Die Bewertung wurde durch Untersuchung der Haut von 25 Testpersonen nach den in Tabelle 2 genannten Kriterien durchgeführt. Die Ergebnisse wurden anhand der Anzahl an Testpersonen ausgedrückt, welche 24 Stunden nach der letzten Bestrahlung mit (+) oder besser bewertet wurden.

Tabelle 2

Kriterien Bewertung
Erythem, Ödem, Blase (+++)
Erythem, Ödem (++)
Erythem (+)
leichtes Erythem (+)
keine Reaktion (-)

(e) Stabilitätstest

Die Proben der Beispiele und der Vergleichsbeispiele wurden in einen Thermostaten bei einer Temperatur von 45ºC gegeben, und eine tagesabhängige Beobachtung wurde durchgeführt. Die Bewertung wurde anhand der in Tabelle 3 gezeigten Kriterien durchgeführt. In der Tabelle bedeutet "Abnormalität" die Bedingungen, bei denen eine Veränderung der Farbe oder des Geruchs festgestellt wird oder ein Niederschlag in einer Lotion oder eine Phasentrennung in einer Emulsion beobachtet wird.

Tabelle 3

Kriterien Bewertung.

Abnormalität wurde nach 10 Tagen beobachtet X
Abnormalität wurde nach 1 Monat beobachtet Δ
Abnormalität wurde nach 3 Monaten beobachtet O
Nach 4 Monaten wurde keine Abnormalität beobachtet

Herstellungsbeispiel 1

(Herstellung von Dioscorea composita-Extrakt I)

100 g einer getrockneten Dioscorea composita-Pflanze wurden in 1 l eines Wasser/Ethanol-Lösungsmittels (1 : 1 Volumenteile) gegeben. Die Extraktion wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter Rühren durchgeführt; anschließend wurde der Extrakt flitriert, und das erhaltene Filtrat wurde lyophilisiert, um 28 g eines pulvrigen Feststoffs zu erhalten.

Herstellungsbeispiel 2

(Herstellung von Dioscorea composita-Extrakt II)

100 g einer getrockneten Dioscorea composita-Pflanze wurde in 1 l 100%-iges Ethylacetat gegeben. Die Extraktion wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang unter Rühren durchgeführt; anschließend wurde der Extrakt filtriert, und das erhaltene Filtrat wurde bei 50ºC bis zum trockenen Feststoff eingeengt, um 6 g eines pulvrigen Feststoffs zu erhalten.

Beispiele 1 bis 4 und Vergleichsbeispiel 1

(Zweiphasige Lotion)

Zweiphasige Lotionen mit den in Tabelle 4 gezeigten Bestandteilen und mit einer in Tabelle 5 gezeigten effektiven Verbindung wurden hergestellt und die oben genannten Tests wurden mit ihnen durchgeführt. Tabelle 4

(1) Herstellungsverfahren

Unter Verwendung der in Tabelle 4 gezeigten Mengen wurden die Komponenten (A) homogen vermischt, und danach wurde die Komponente (B) in der erhaltenen Mischung homogen gelöst. Anschließend wurden die Komponenten (D) homogen vermischt und dann unter Rühren im ersten Gemisch dispergiert, und die erhaltene Mischung wurde in einen Behälter gefüllt, um eine Formulierung, die den Extrakt I enthielt, herzustellen.
In gleicher Weise wurden unter Verwendung der in Tabelle 4 gezeigten Mengen die Komponenten (A) homogen vermischt, dann wurde die Komponente (C) homogen im erhaltenen Gemisch aufgelöst. Anschließend wurden die Komponenten (D) homogen vermischt und dann unter Rühren im ersten Gemisch dispergiert, und die erhaltene Mischung wurde in einen Behälter gefüllt, um eine Formulierung herzustellen, die den Extrakt II enthielt.
Die Formulierungen wurden unmittelbar vor der Verwendung unter Schütteln homogen dispergiert.

(2) Eigenschaften

Die Ergebnisse der Tests (a) bis (e) sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
Wie in Tabelle 5 gezeigt, führt das Vergleichsbeispiel 1 bei keinem Test zu guten Ergebnissen.
Im Gegensatz dazu zeigten die erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen in den Beispielen 1 bis 4 gute Ergebnisse in allen Tests, und sie bewirkten in keinem der Tests eine Hautirritation auf der menschlichen Haut.

Beispiele 5 bis 8 und Vergleichsbeispiel 2

(Hautcreme)

Hautcremes mit den in Tabelle 6 gezeigten Bestandteilen und einer wie in Tabelle 7 gezeigten effektiven Verbindung wurden · hergestellt, und die oben genannten Tests wurden mit ihnen durchgeführt. Tabelle 6

(1) Herstellungsverfahren

Unter Verwendung der in Tabelle 6 gezeigten Mengen wurden die Komponenten (A) vermischt; danach wurde die Komponente (B) im erhaltenen Gemisch unter Erwärmen auf eine Temperatur von 80ºC homogen aufgelöst. Anschließend wurden die Komponenten (D) injiziert, und dann wurden sie unter Rühren in das erste Gemisch eingemischt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf 30ºC abgekühlt, um ein Produkt herzustellen, das Extrakt I enthielt.
In gleicher Weise wurden unter Verwendung der in Tabelle 6 gezeigten Mengen die Komponenten (A) vermischt; dann wurde die Komponente (C) im erhaltenen Gemisch unter Erwärmen auf eine Temperatur von 80ºC homogen aufgelöst. Anschließend wurden die Komponenten (D) injiziert, und dann wurden sie unter Rühren in das erste Gemisch eingemischt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf 30ºC abgekühlt, um ein Produkt herzustellen, das Extrakt II enthielt.

(2) Eigenschaften

Die Ergebnisse der Tests (a) bis (e) sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
Wie in Tabelle 7 gezeigt, zeigten die Beispiele 5 bis 8 deutlich in allen Tests sehr gute Ergebnisse, und sie bewirkten in keinem der Tests Hautirritationen auf der menschlichen Haut.

Herstellungsbeispiel 3

(Beispiel für die Synthese von 1,3-Bis(2,4-dihydroxyphenyl)propan)

6,36 g (20 mmol) 2, 4-Dibenzyloxybenzaldehyd und 6, 64 g (20 mmol) 2,4-Dibenzylacetophenon wurden in 80 ml Methanol suspendiert, 1,15 g metallisches Natrium in Methanol (10 ml) wurden zu der Suspension zugetropft, und die erhaltene Suspension wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet, um 2,4,2',4'-Tetrabenzyloxychalcon zu erhalten. Die Ausbeute betrug 11,50 g.
Das so erhaltene 2,4,2',4'-Tetrabenzyloxychalcon wurde in Tetrahydrofuran und Ethanol aufgelöst, Raney-Nickel-Katalysator wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei 20 Stunden lang Wasserstoffgas durchgeleitet wurde. Nach der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, das erhaltene Filtrat wurde eingeengt, um 1,3- (2,4-Dihydroxyphenyl)propan als Rohprodukt zu erhalten.
Die Hauptkomponente wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Aceton (30/l Volumenteile) und Ethylacetat/Ethanol (25/l Volumenteile) fraktioniert. Die Ausbeute betrug 1,21 g.
Die Ergebnisse der ¹H-NMR-Messung sind wie folgt: Tabelle 8

Herstellungsbeispiel 4

(Synthese von 1,3-Bis(2, 4-diacetoxyphenyl)propan)

24,9 g (0, 1 mol) 1,3-Bis (2, 4-dihydroxyphenyl) propan wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst, 49,0 g (0,48 mol) wasserfreie Essigsäure und 1,58 g (0,02 mol) Pyridin wurden zu dieser Lösung zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. 50 g Wasser wurden zum so erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, und die Mischung wurde extrahiert und gewaschen; die erhaltene Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Ethylacetat wurde mittels eines Verdampfers abgezogen, um 40,87 g 1,3- Bis(2,4-diacetoxyphenyl)propan (Ausbeute 98, 0%) zu erhalten.
Die Ergebnisse der ¹H-NMR-Messungen der erhaltenen Kristalle sind wie folgt: Tabelle 9

Herstellungsbeispiel 5

(Synthese von 1,3-Bis(2, 4-didodecanoyloxyphenyl)propan) 24,9 g (0,1 mol) 1,3-Bis (2, 4-dihydroxyphenyl)propan, 200 ml Toluol und 47, 4 g (0, 60 mol) Pyridin wurden vermischt; 105,0 g (0,48 mol) Laurylsäurechlorid wurde zum Gemisch zugetropft, und die Mischung wurde dann unter Rückfluß 1 Stunde lang umgesetzt. 1 N HCi (500 ml) und Chloroform (1 L) wurden zum erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, und die Chloroformschicht wurde durch Fraktionieren abgetrennt. Die so erhaltene Chloroformschicht wurde eingeengt, Chloroform und Toluol wurden aus der eingeengten Fraktion entfernt, und die so erhaltene Flüssigkeit wurde mittels Säulenchromatographie (Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff = 3/1 Volumenteile) gereinigt.
Die Ergebnisse der ¹H-NMR-Messungen der erhaltenen Kristalle sind wie folgt: Tabelle 10

Herstellungsbeispiel 6

(Isolierung von 1,3-Bis(2, 4-dihydroxyphenyl)propan)

100 g einer Dioscorea composita-Pflanze wurden in 1 l 100%- iges Ethylacetat gegeben. Die Extraktion wurde 4 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt, und danach wurde der Extrakt filtriert. Das Filtrat wurde unter Verwendung von Wako Gel C-200 entwickelt, um eine Fraktion von 1,3-Bis(2,4-dihydroxyphenyl)propan zu erhalten. Nach Einengen wurde die Fraktion in Ethanol gelöst und mit 1% Aktivkohle versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde die Fraktion unter Verwendung eines Verdampfers eingeengt, um 1,3-Bis(2, 4-dihydroxyphenyl)propan zu erhalten.

Beispiele 9 bis 17

(Depigmentierungstest an Melanomzellen)

Die Wirkung von Verbindungen hinsichtlich der Unterdrückung dar Melaninpigmentsynthese wurde getestet, indem die Farbveränderung von B16-Melanomzellen gemessen wurde, wenn die Zellen bei einer Konzentration kultiviert werden, welche keinen nachteiligen Effekt auf das Zellwachstum hatte. B16-Melanomzellan (1 · 10&sup5;) wurden auf 60-mm-Petrischalen geimpft. Nach 24 Stunden wurde 1,3-Bis(2, 4-dihydroxyphenyl)propan, synthetisiert im Herstellungsbeispiel 3, und 1,3-Bis(2,4-diacetoxyphenyl)propan, synthetisiert im Herstellungsbeispiel 4, und 1,3- Bis(2,4-didodecanoyloxyphenyl)propan zum jeweiligen Medium zugegeben, und es wurde 5 Tage lang inkubiert. Nach Inkubation wurden die durch Trypsinbehandlung gewonnenen Zellen in 0,3 ml Phosphatpuffer suspendiert und einer Ultraschallbehandlung zur Zellzerstörung unterworfen, 0,3 ml 4 N NaOH wurden zu der behandelten Suspension zugegeben, und die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden lang bei 60ºC inkubiert. Die Extinktion wurde bei 400 nm gemessen, und die Menge an freigesetztem Melanin wurde berechnet, indem die Kontrollprobe auf 100% gesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt. In den Vergleichsbeispielen wurden die gleichen Tests unter Verwendung von Dihydrophloretin, einer Hydrochalconverbindung, anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Tabelle 11
Wie in Tabelle 11 gezeigt, unterdrückten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Freisetzung von Melanin aus den B16-Melanomzellen in niedrigen Konzentrationen im Vergleich zu Dihydrophloretin in den Vergleichsbeispielen 3 bis 5.

Beispiele 18 und 19 und Vergleichsbeispiel 6

(Herstellung der zweiphasigen Lotion)

Zweiphasige Lotionen mit den in Tabelle 12 gezeigten Bestandteilen und einer effektiven Verbindung, wie in Tabelle 13 gezeigt, wurden hergestellt, und die oben genannten Tests (a) bis (e) wurden mit ihnen durchgeführt. Tabelle 12

(1) Herstellungsverfahren

Unter Verwendung der in Tabelle 12 gezeigten Mengen wurde die Komponente (B) (bei 0,01 Gew.-% oder 0,2 Gew.-%) mit den Komponenten (A) homogen vermischt. Anschließend wurden die Komponenten (C) homogen gemischt, und dann unter Rühren in das erste Gemisch, das auf (A) basierte, dispergiert, und die erhaltene Mischung wurde in einen Behälter gefüllt, um das Produkt zu erhalten. Der Inhalt wurde unmittelbar vor der Verwendung unter Schütteln homogen dispergiert.

(2) Eigenschaften

Die Testergebnisse sind in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13
Wie in Tabelle 13 gezeigt, zeigte das Vergleichsbeispiel 6 in keinem Test gute Ergebnisse. Im Gegensatz dazu zeigten die kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in den Beispielen 18 und 19 offensichtlich gute Ergebnisse in allen Tests und bewirkten in keinem der Tests Hautirritationen auf der menschlichen Haut.

Beispiele 20 & 21 und Vergleichsbeispiel 7

(Herstellung der Hautcreme)

Hautcremes mit den in Tabelle 14 gezeigten Bestandteilen und einer effektiven Verbindung, wie in Tabelle 15 gezeigt, wurden hergestellt, und die oben genannten Tests wurden mit ihnen durchgeführt. Tabelle 14

(1) Herstellungsverfahren

Unter Verwendung der in Tabelle 14 gezeigten Mengen wurde die Komponente (B) (0,01% oder 0,2 Gew.-%) homogen aufgelöst und dann mit den Komponenten (A) unter Erwärmen bis zu einer Temperatur des Gemisches auf 80ºC vermischt. Anschließend wurde die Komponente (C) injiziert und dann unter Rühren in das erste Gemisch, das auf (A) basierte, vermischt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf 30ºC abgekühlt, um eine Formulierung herzustellen.

(2) Eigenschaften

Die Testergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt. Tabelle 15
Wie in Tabelle 15 gezeigt, zeigten die Beispiele 20 und 21 offensichtlich gute Ergebnisse in allen Tests und bewirkten in keinem der Tests Hautirritationen auf der menschlichen Haut.

POTENTIELLE INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen und die kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hocheffektiv bei der Unterdrückung von Pigmentablagerung auf der Haut, welche durch ultraviolette Bestrahlung verursacht wird, sind effizient bei der leicht erfolgbaren Entfärbung des Pigments, das auf der Haut abgelagert ist, verursachen keine Hautirritationen und sind ausreichend stabil bei der Lagerung. Die vorliegende Erfindung kann deshalb kosmetische Zusammensetzungen mit solchen hervorragenden Eigenschaften zur Verfügung stellen.

Claims

1. Hydrochalconverbindungen der Formel (I):

in denen R¹ bis R&sup4; jeweils unabhängig voneinander H oder -COR sind, und R eine Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist.

2. Hydrochalconverbindung nach Anspruch 1, worin R¹ bis R&sup4; jeweils H-Atome sind.

3. Verfahren zur Herstellung von Hydrochalconverbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches einen Schritt der Extraktion von Dioscorea composita-Pflanzen mit geeigneten Lösungsmitteln umfaßt, um Extrakte, die die Hydrochalconverbindungen enthalten, zu erhalten.

4. Verfahren nach Anspruch 3, das weiterhin einen Schritt zur Isolierung und Reinigung der Hydrochalconverbindungen aus den Extrakten umfaßt.

5. Kosmetische Zusammensetzung, die eine effektive Menge an Hydrochalconverbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und eine kosmetische Grundlage umfaßt.

6. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Hydrochalconverbindung durch das in Anspruch 3 oder Anspruch, 4 beanspruchte Verfahren erhalten wird.

7. Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die eine Hydrochalconverbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 umfaßt, wobei das Verfahren

(a) einen Schritt der Extraktion von Dioscorea composita- Pflanzen mit geeigneten Lösungsmitteln, um einen Extrakt zu erhalten, der die Hydrochalconverbindung enthält, und

(b) einen Schritt des Vermischens dieses Extrakts mit einer kosmetischen Grundlage, um die kosmetische Zusammensetzung zu erhalten, umfaßt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, das weiterhin einen Schritt der Isolierung und Reinigung der Hydrochalconverbindung aus dem Extrakt vor dem Vermischen der gereinigten Hydrochalconverbindung mit einer kosmetischen Grundlage, umfaßt.

9. Verwendung der Hydrochalconverbindungen wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, zur Herstellung von kosmetischen Formulierungen zur Unterdrückung der Pigmentablagerung oder zur Depigmentierung der Haut.

10. Kosmetisches Verfahren zur Behandlung der Pigmentablagerung und zur Depigmentierung der Haut, bei dem eine effektive Menge einer Hydrochalconverbindungen wie in Anspruch 1 oder in Anspruch 2 beansprucht, auf die menschliche Haut aufgetragen wird.