DE69530294T2

DE69530294T2 - Pyranonverbindungenzur behandlung retroviraler infektionen

Info

Publication number: DE69530294T2
Application number: DE69530294T
Authority: DE
Inventors: John Anderson; Adrian Aristoff; L. Bundy; B. Gammill; D. Johnson; P. Luke; Joel Morris; Rene Romines; M. Schwartz; L. Skaletzki; Irving Skulnick; Walter Strohbach; Suvit Thaisrivongs; A. Tommasi; Ronald Turner
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1995-05-04
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2015-05-05
Also published as: HU9603074D0; AU718117B2; KR100445929B1; IL129871A0; CN1150424A; HK1066796A1; MY127701A; CA2560489A1; MY149862A; NO2006003I1; ATE236894T1; PL317061A1; PT758327E; FR05C0047I2; SI0758327T1; DE122006000014I1; NZ285510A; EP0758327A1; HK1084667A1; CZ317296A3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die zur Behandlung von Retrovirusinfektionen verwendbar sind.

Hintergrund der Erfindung

Das Humanimmunschwächevirus (HIV) ist seit langem als Verursacher von AIDS erkannt. Die Suche nach voll wirksamen und sicheren Mitteln zur Hemmung von Retroviren bei einem Menschen, der ein derartiges Virus beherbergt, und dadurch wirksamen Behandlung von Erkrankungen, die durch ein derartiges Virus verursacht werden, wie AIDS, dauert an.
J. Med. Chem. 37: 2664-2677 (1994) offenbart 4-Hydroxy-3- (phenoxypropyl)-2H-1-benzopyran-2-on und Strukturanaloga, insbesondere 4,7-Dihydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)butyl]-2H- 1-benzopyran-2-on als HIV-1-Proteaseinhibitoren.
Die WO 94/11361 offenbart 4-Hydroxy-benzopyran-2-one und 4- Hydroxy-cycloalkyl[b]pyran-2-one als Retrovirusinhibitoren.
"Collaborative Structure-Based Desion of Small Organic Molecules as Inhibitors of HIV Proteases", Keystone Symposia, Santa Fe, NM (5.-11. März 1994) offenbart die kristallographischen Komplexe von HIV-1- und HIV-2-Protease mit Verbindungen wie 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on.
"Discovery and Properties of Small Organic Molecules Inhibiting HIV-1 Protease", Keystone Symposia, Santa Fe, NM (5.-11. März 1994) offenbart einen Test zur Bestimmung der Hemmaktivität von Verbindungen, wie 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α- ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
"Structure-based Design of Non-peptide HIV Protease Inhibitors", 35th Annual Buffalo Medicinal Chemistry Symposium, Buffalo, NY (22.-25. Mai 1994) offenbart Verbindungen wie 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on als potentielle Anti-HIV-Therapeutika.

Zusammenfassung der Erfindung

Neue Verbindungen gemäß der Erfindung sind in Anspruch 1 definiert.

Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gemäß dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als neue Humanes-Retrovirusproteaseinhibitoren verwendbar. Daher hemmen diese Verbindungen Retrovirusproteasen und somit die Replikation des Virus. Sie sind zur Behandlung von humanen Patienten, die mit einem humanen Retrovirus, beispielsweise dem Humanimmunschwächevirus (Stämme HIV-1 oder HIV-2) oder humanen T-Zellenleukämieviren (HTLV-I oder HTLV-II), infiziert sind, was zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) und/oder verwandten Erkrankungen führt, verwendbar.
Die Capsid- und replikativen Enzyme (d. h. Protease, reverse Transkriptase, Integrase) von Retroviren werden ausgehend von den Virusgag- und -pol-Genen als Polyproteine translatiert, die dann durch die Virusprotease (PR) zu den reifen Proteinen, die im Viruscapsid gefunden werden und für Virusfunktionen und Replikation notwendig sind, weiter prozessiert werden. Wenn die PR nicht vorhanden ist oder nicht funktioniert bzw. arbeitet, kann sich das Virus nicht replizieren. Es wurde ermittelt, dass die Retrovirus-PR, beispielsweise HIV-1-PR, eine Asparaginsäureprotease mit Eigenschaften der aktiven Stelle, die ähnlich denen sind, die die komplexere Asparginsäureprotease Renin zeigt, ist.
Der Ausdruck humanes Retrovirus (HRV) umfasst das Humanimmunschwächevirus Typ I, das Humanimmunschwächevirus Typ II oder Stämme derselben sowie das humane T- Zellenleukämievirus 1 und 2 (HTLV-1 und HTLV-2) oder einem Fachmann geläufige Stämme, die zu den gleichen oder verwandten Virusfamilien gehören und bei Menschen verschiedenen humanen Retroviren ähnliche physiologische Wirkungen hervorrufen.
Zu behandelnde Patienten sind Personen, die 1) mit einem oder mehreren Stämmen eines humanen Retrovirus infiziert sind, was durch das Vorhandensein von entweder messbarem Virusantikörper oder -antigen im Serum bestimmt wurde, und 2) im Falle von HIV entweder eine symptomlose HIV-Infektion oder eine AIDS festlegende Symptome zeigende Infektion, wie i) disseminierte Histoplasmose, ii) Isopsoriasis, iii) Bronchien- und Lungencandidiasis einschließlich von pneumozystischer Pneumonie, iv) Nicht-Hodgkin-Lymphom oder v) Kaposi-Sarkom aufweisen und weniger als 60 Jahre alt sind; oder eine absolute CD4+-Lymphozytenzahl von weniger als 500/mm³ im peripheren Blut aufweisen. Die Behandlung besteht aus dem Aufrechterhalten einer Hemmkonzentration der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung beim Patienten über die gesamte Zeit und sie wird fortgesetzt, bis das Auftreten einer zweiten AIDS festlegende Symptome zeigenden Infektion nahelegt, dass eine alternative Therapie benötigt wird.
Genauer gesagt, ist ein Beispiel eines derartigen humane n Retrovirus das Humanimmunschwächevirus (HIV, das auch als HTLV-III oder LAV bekannt ist), das als Verursacher des humanen erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) erkannt ist, P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 755 (1989). HIV enthält eine im Retrovirus codierte Protease, HIV-I- Protease, die die Fusionspolypeptide in die funktionellen Proteine des reifen Viruspartikels spaltet, E. P. Lillehoj et al., J. Virology, 62: 3053 (1988); C. Debuck et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 8903 (1987). Dieses Enzym, HIV- I-Protease, wurde als Aspartylprotease klassifiziert, und die Homologie mit anderen Aspartylproteasen, wie Renin, wurde belegt, L. H. Pearl et al., Nature 329: 351 (1987); I. Katoh et al., Nature 329: 654 (1961). Die Hemmung von HIV-I- Protease blockiert die Replikation von HIV und ist daher bei der Behandlung von humanem AIDS verwendbar, E. D. Clerq, J. Med. Chem. 29: 1561 (1986). Inhibitoren von HIV-I- Protease sind bei der Behandlung von HIV-infizierten Personen, die bezüglich AIDS symptomlos sind oder Symptome aufweisen, verwendbar.
Pepstatin A, ein allgemeiner Inhibitor von Aspartylproteasen, wurde als Inhibitor von HIV-I-Protease offenbart, S. Seelmeier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 6612 (1986). Andere vom Substrat abgeleitete Inhibitoren, die an der Schnittposition Isostere mit verminderter Bindung oder ein Statin enthalten, wurden ebenfalls offenbart, M. L. Moore et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 159: 420 (1989); S. Billich et al., J. Biol. Chem. 263: 17905 (1988); Sandoz, DE-A-3182-576.
Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von durch Retroviren verursachten Erkrankungen, wie dem humanen erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), verwendbar.
Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von nicht-humanen Lebewesen, die mit einem Retrovirus infiziert sind, wie Katzen, die mit dem Katzenleukämievirus infiziert sind, verwendbar. Andere Viren, die Katzen infizieren, umfassen beispielsweise das infektiöse Peritonitisvirus bei Katzen, das Calicivirus, das Tollwutvirus, das Katzenimmunschwächevirus, das Katzenparvovirus (Panleukopenievirus) und Chlamydien bei Katzen, Die genauen Dosierungen, Formen und Art und Weise der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an nicht-humane Lebewesen ist einem Fachmann üblicher Erfahrung, beispielsweise einem Tierarzt, geläufig.
Die Verbindungen der Formel I und II der vorliegenden Erfindung werden wie in den folgenden Reaktionsschemata, Herstellungsbeispielen und Beispielen hergestellt oder nach dazu analogen Verfahren, die ohne weiteres bekannt sind und einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese zur Verfügung stehen, hergestellt.

Reaktionsschema D

Dieses Reaktionsschema beschreibt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von C-3α-verzweigten 5,6-Dihydropyronen über eine durch Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;) vermittelte Kondensation mit 3-Nitrobenzaldehyd. Auf diese Weise ergibt die durch AlCl&sub3; katalysierte Reaktion der Verbindung der Formel D-1, die wie im folgenden in den Herstellungsbeispielen beschrieben hergestellt wurde, (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub2; Phenethyl oder Propyl ist) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel D-2), das im Handel erhältlich ist, Verbindungen der Formel D-3 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub2; Phenethyl oder Propyl ist). Die anschließende Reaktion mit Trialkylaluminiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplex (CuBr-Me&sub2;S) ergibt Verbindungen der Formel D-4 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub2; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub3; Ethyl oder Cyclopropyl ist). Eine Transferhydrierung mit Pd/C und Ammoniumformiat ergibt Verbindungen der Formel D-5 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub2; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub3; Ethyl oder Cyclopropyl ist). Die Behandlung der Verbindung der Formel D-5 mit Sulfonylchloriden der Formel D-7, worin R&sub4; wie im folgenden definiert ist, und Pyridin in Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) ergibt Verbindungen der Formel D-6 (worin beispielsweise R&sub1; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub2; Phenethyl oder Propyl ist, R&sub3; Ethyl oder Cyclopropyl ist, R&sub4; 4-Cyanophenyl, 1-Methylimidazol-4-yl, Chinolin-8-yl, 2-Pyridyl oder 4-Cyano-2-pyridyl ist).

Reaktionsschema Q

Das Dianion von im Handel erhältlichem Methylacetoacetat, das durch aufeinanderfolgende Deprotonierung mit Natriumhydrid und n-Butyllithium in Jetrahydrofuran bei 0ºC erzeugt wurde, wird mit einem Keton der Formel Q-1, das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema S (Formel S-4) hergestellt wurde, umgesetzt. Der erhaltene Zwischenprodukthydroxyester wird mit verdünntem wässrigem Hydroxid und anschließend wässriger Salzsäure cyclisiert, wobei die Verbindung der Formel Q-2 erhalten wird. Die Verbindung der Formel Q-2 wird mit im Handel erhältlichem 3-Nitrobenzaldehyd in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Aluminiumtrichlorid als Katalysator kondensiert und anschließend wird das intermediäre Benzylidenaddukt mit Triethylaluminium in Gegenwart von Kupferbromid-Dimethylsulfid umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel Q-3 gebildet wird. Die katalytische Transferhydrierung mit Pd/C und Ammoniumformiat in Methanol ergibt die Verbindung der Formel Q-4. Die Behandlung der Verbindung Q-4 mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid und Pyridin in Dichlormethan ergibt die gewünschte Verbindung der Formel Q-5 (worin beispielsweise R&sub1; 5-Cyano-2-pyridyl oder 1-Methylimidazol-4-yl ist).

Reaktionsschema S

Im Handel erhältliche 4-Pentensäure der Formel S-1 wird mit N,O-Dimethylhydroxylamin unter Verwendung von Bis(2-oxo-3- oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid gekoppelt, wobei das Amid der Formel S-2 gebildet wird. Das Amid der Formel S-2 wird mit 3-Butenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei das Keton der Formel S-3 erhalten wird. Das Keton der Formel S-3 wird mit Zinkmetall, Kupfer(I)-chlorid und Diiodmethan behandelt, wobei das Keton der Formel S-4 (auch Formel Q-1, siehe obiges Reaktionsschema Q) erhalten wird.

Reaktionsschema T

Die Verbindung der Formel T-2 (auch Formel D-1) (deren Herstellung in Reaktionsschema D und Herstellungsbeispiel 17 oben aus im Handel erhältlichem Methylacetoacetat und 1- Phenyl-3-hexanon (Formel T-1) speziell beschrieben ist) wird mit 3-Nitrobenzaldehyd in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Aluminiumtrichlorid als Katalysator kondensiert und anschließend wird das intermediäre Benzylidenaddukt mit tert-ButylCu(CN)ZnI (wobei das organometallische Reagens aus Zinkmetall, 2-Iod-2-methylpropan, Kupfercyanid und Lithiumchlorid abgeleitet ist) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel T-3 erhalten wird. (Die Herstellung des organometallischen Reagens ist in dem dem obigen Herstellungsbeispiel J entsprechenden Textweiter beschrieben) Die katalytische Transferhydrierung mit Pd/C und Ammoniumformiat in Methanol ergibt die Verbindung der Formel T-4. Die Behandlung der Verbindung der Formel T-4 mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid und Pyridin in Dichlormethan ergibt die gewünschte Verbindung der Formel T-5 (worin beispielsweise R&sub1; 5-Cyano-2-pyridyl oder 1-Methylimidazol-4-yl ist).

Reaktionsschema U

Im Handel erhältliche 4-Fluorhydrozimtsäure der Formel U-1 wird mit N,O-Dimethylhydroxylamin unter Verwendung von Diethylcyanophosphonat gekoppelt, wobei das Amid der Formel U-2 erhalten wird. Die Behandlung des Amids mit n- Propylmagnesiumchlorid ergibt das Keton der Formel U-3. Die Kondensation des Ketons mit dem Dianion von Methylacetoacetat und die anschließende Hydrolyse des intermediären Esters und der Ringschluss ergeben das Dihydropyron der Formel U-4. Die Reaktion des Dihydropyrons mit dem Aldehyd der Formel B-2, der wie im obigen Reaktionsschema B beschrieben hergestellt wurde, in Gegenwart von AlCl&sub3; ergibt die Benzylidenverbindung der Formel U-5; die anschließende Reaktion mit Grignard-Reagenzien oder Trialkylaluminiumverbindungen in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid- Komplex ergibt Verbindungen der Formel U-6 (worin beispielsweise R&sub1; Ethyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl ist). Die Entfernung der Benzyloxycarbonyl-(CBZ)-Schutzgruppe wird unter Verwendung von Ammoniumformiat und Palladium-auf- Aktivkohle erreicht, wobei die Amine der Formel U-7 (worin beispielsweise R&sub1; Ethyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl ist) erhalten werden. Die Behandlung der Amine mit Sulfonylchloriden und Pyridin in Methylenchlorid ergibt die Sulfonamide der Formel U-8 (worin beispielsweise R&sub1; Ethyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl ist und R&sub2; Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist).

Reaktionsschema V

Im Handel erhältlicher 4-Fluorbenzaldehyd der Formel V-1 wird mit Aceton unter basischen Bedingungen kondensiert, wobei 1,5-Bis-(4-fluorphenyl)-penta-1,4-dien-3-on der Formel V-2 erhalten wird. Das Dienon wird mit Magnesium in Methanol reduziert, wobei das Keton der Formel V-3 erhalten wird. Das Keton der Formel V-3 wird in Dihydropyronprodukte der Formel V-8 unter Verwendung einer Chemie, die analog der in Reaktionsschema U für die Reaktionsfolge von U-3 bis U-8 beschriebenen ist, umgewandelt.

Reaktionsschema W

Im Handel erhältliche trans-2-Pentensäure der Formel W-1 wird in das entsprechende Säurechlorid unter Verwendung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid umgewandelt, wobei das Produkt der Formel W-2 gebildet wird. Das Lithiumamid der Formel W-3, das durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (S)-(±)-4-Phenyl-2-oxazolidinon mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78ºC ohne weiteres erhältlich ist, wird mit dem Säurechlorid der Formel W-2 behandelt, wobei das ungesättigte Amid der Formel W-2 erhalten wird. Die Zugabe des Amids der Formel W-4 zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches CuBr/(CH&sub3;)&sub2;S und 3- [Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid enthält, bei -20ºC ergibt beim sauren Aufarbeiten die Verbindung der Formel W-5 (Hruby et al., J. Org. Chem., 58(26): 7567 (1993)). Die Behandlung des Anilins der Formel W-5 mit Benzylbromid und Natriumcarbonat in einem Wasser/Methylenchloridgemisch unter Erhitzen unter Rückflusskühlung, oder Kaliumcarbonat in rückfließendem Acetonitril ergibt die Verbindung der Formel W-6. Die Behandlung des Amids der Formel W-6 mit TiCl&sub4; und anschließend einer Aminbase in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei unter -20ºC, vorzugsweise bei -78ºC und die anschließende Zugabe des 2-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxolins der Formel W-7 (das gemäß der Beschreibung bei Santry et al., J. Am. Chem. Soc., 110(9): 2910 (1988) hergestellt wurde) ergibt die Verbindung der Formel W-8. Eine kurze Behandlung der Verbindung der Formel W-8 mit einer Protonensäure ergibt das β- Ketoamid der Formel W-9. Die weitere Behandlung der Verbindung der Formel W-9 mit TiCl&sub4; und anschließend einer Aminbase und anschließend 4-Heptanon oder Propylphenethylketon ergibt die Verbindung der Formel W-10, worin R&sub1; n-Propyl bzw. Phenethyl ist. Die Behandlung der Verbindung der Formel W-10 mit Natriumhydrid oder vorzugsweise Kalium-tertbutoxid in einem Etherlösemittel ergibt dann das Pyron der Formel W-11. Die Hydrierung der Verbindung der Formel W-11 unter Verwendung von beispielsweise Pd-auf-Kohle als Katalysator ergibt die Verbindung der Formel W-12. Schließlich ergibt die Behandlung der Formel W-12 mit einem Sulfonylchlorid der Formel D-7, worin R&sub4; 5-Trifluormethyl-2- pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die Endverbindung der Formel W-13, worin R&sub1; n-Propyl oder Phenethyl ist (wenn R&sub1; Phenethyl ist, ist dies ein Diastereomerenpaar).

Reaktionsschema X

Das letztendliche (R)-Enantiomer der Formel X-13, worin R&sub1; n-Propyl oder Phenethyl ist, wird gemäß den Verfahren von Reaktionsschema W hergestellt.

Reaktionsschema Y

Acetylchlorid der Formel Y-1 wird zu dem Lithiumamid der Formel Y-2 (auch X-3), das durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (R)-(-)-Phenyl-2-oxazolidinon mit n- Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78ºC ohne weiteres erhältlich ist, gegeben, wobei das Produkt der Formel Y-3 gebildet wird. Die Verbindung der Formel Y-3 wird zunächst mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid unter Raumtemperatur behandelt und anschließend werden eine tertiäre Aminbase und dann der Aldehyd der Formel Y-4 (der Aldehyd der Formel Y-4 ist durch die Reaktion von im Handel erhältlichem 3- Aminobenzaldehyd mit Benzylbromid und Kalium- oder Natriumcarbonat in entweder Acetonitril oder einem Wässer/Methylenchloridgemisch ohne weiteres erhältlich) zugegeben, wobei die Verbindung der Formel Y-5 erhalten wird. Die Zugabe des Amids der Formel Y-5 zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches Cußr/(CH&sub3;)&sub2;S und Ethylmagnesiumchlorid enthält, bei -20ºC ergibt die Verbindung der Formel Y-6. Alternativ wird die im Handel erhältliche Verbindung der Formel Y-7 mit Oxalylchlorid behandelt, wobei die Verbindung der Formel Y-8 erhalten wird. Die Verbindung der Formel Y-8 wird dann zu einer THF-Lösung der Verbindung der Formel Y-2 (auch X-3), die durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (R)-(-)-4-Phenyl-2- oxazolidinon mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78 ºC ohne weiteres erhältlich ist, gegeben, wobei die Verbindung der Formel Y-9 erhalten wird. Die Reduktion der Verbindung der Formel Y-9 mit metallischem Eisen in einem Alkohol/Wassergemisch ergibt dann die Verbindung der Formel Y-10. Die Behandlung der Verbindung der Formel Y-10 mit Benzylbromid und Kalium- oder Natriumcarbonat in entweder Acetonitril oder Methylenchlorid/Wasser ergibt dann die Verbindung der Formel Y-5, die, wie im vorhergehenden beschrieben, in die Verbindung der Formel Y-6 umgewandelt wird. Die Verbindung der Formel Y-6 wird, wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel W-6 in die Verbindung der Formel W-13 (worin R&sub1; Propyl oder Phenethyl ist), wie in Reaktionsschema W beschrieben, in das Endprodukt umgewandelt.

Reaktionsschema Z

Die Herstellung des (3S)-Amids der Formel Z-6 wird gemäß dem obigen Reaktionsschema Y durchgeführt, wobei jedoch die Verbindung der Formel Z-2 (auch W-3) verwendet wird. Die Verbindung der Formel Z-6 wird, wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel X-6 in die Verbindung der Formel X-3 (worin R&sub1; Propyl oder Phenethyl ist) in Reaktionsschema Z beschrieben, in das Enprodukt umgewandelt.

Reaktionsschema AA

Herstellung der 3(S),6(S)-Diastereomere AA-12 und AA-14: Die Zugabe des ungesättigten Amids der Formel AA-1 (auch Y- 5) zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches CuBr/(CH&sub3;)&sub2;S und Ethylmagnesium enthält, bei -20ºC ergibt die Verbindung der Formel AA-2 (sie entspricht Y-6). Die Reduktion der Verbindung der Formel AA-2 mit einem Metallhydrid (Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid) ergibt die Verbindung der Formel AA-3. Die Oxidation der Verbindung AA-3 (Swern-Oxidation) ergibt den Aldehyd der Formel AA-4, der mit Trimethylsilylcyanid behandelt wird, wobei das trimethylsilylgeschützte Cyanohydrin der Formel AA- 5 erhalten wird. Alternativ wird die Verbindung der Formel AA-2 mit Trimethylaluminium und anschließend N-Methyl-O- methylhydroxylamin behandelt, wobei das Amid der Formel AA- 6 erhalten wird, das mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wird, wobei der Aldehyd der Formel AA-4 erhalten wird. Das Trimethylsilylcyanohydrin der Formel AA-5 wird mit einer starken Base (beispielweise n-Butyllithium) umgesetzt und anschließend wird chirales Epoxid der Formel AA-7 (auch BB- 12; dessen Synthese ist in Reaktionsschema B beschrieben) zugegeben, wobei die Verbindung der Formel AA-8 erhalten wird. Die Verbindung der Formel AA-8 wird in Methylenchlorid gelöst und auf -78ºC gekühlt und TiCl&sub4; und anschließend eine tertiäre Aminbase werden zugegeben. Zu dieser Lösung werden Trimethylorthoformiat und anschließend weiteres TiCl&sub4; gegeben, wobei die Verbindung der Formel AA-9 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel AA-9 mit einer Base und anschließend Trimethylsilylchlorid und anschließend mit einem Oxidationsmittel (Ozon) und die anschließende Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid und dann entweder Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid in einem Etherlösemittel ergibt dann die Verbindung der Formel AA-10. Die Hydrierung der Verbindung der Formel AA-10 ergibt dann die Verbindung der Formel AA-11. Schließlich ergibt die Behandlung der Verbindung der Formel AA-11 mit einem Sulfonylchlorid der Formel B-7 in Reaktionsschema B, worin R&sub4; beispielsweise 5-Trifluormethyl-2-pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die Endverbindung der Formel AA-12.
Ferner ergibt die Zugabe der Verbindung der Formel AA-1 zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches CuBr/(CH&sub3;)&sub2;S und tert-Butylmagnesiumchlorid enthält, bei -20ºC die Verbindung der Formel AA-13. Die Verbindung der Formel AA-13 wird unter Verwendung der für die Synthese von AA-12 beschriebenen Chemie in das Endprodukt, die Verbindung der Formel AA-14, umgewandelt.

Reaktionsschema BB

Das Reaktionsschema BB beschreibt die asymmetrische Synthese von Epoxiden der Formel BB-7 und BB-12. Die Alkylierung von 2-Methyl-2-propen-1-on (BB-1) mit im Handel erhältlichem Benzylbromid ergibt den Allylalkohol der Formel BB-2 (siehe B. H. Lipshutz et al., Synthesis 1992, 191). Die katalytische Sharpless-Epoxidation unter Verwendung von im Handel erhältlichem (+)-Diethyl-L-tartrat ergibt den Epoxyalkohol der Formel BB-8 (siehe (a) A. Pfenniger, Synthesis 1986, 89. (b) R. A. Johnson, K. B. Sharpless, in Catalytic Asymmetric Synthesis, I. Ojima, Hrsg., VCH: New York, 1993, Kapitel 4.1, 103). Die Alkylierung der Verbindung der Formel BB-8 mit Benzylbromid (siehe: B. H. Lipshutz et al., Synthesis 1992, 191) ergibt die Verbindung der Formel BB-9. Die Reaktion der Verbindung der Formel BB-9 mit im Handel erhältlichem Ethylmagnesiumbromid ergibt den tertiären Alkohol der Formel BB-10 (siehe: R. M. Hanson, Chem. Rev. 1991, 91, 437). Die katalytische Hydrogenolyse der Verbindung der Formel BB-10 ergibt das Diol der Formel BB-11. Die Verbindung der Formel BB-11 wird in das chirale Epoxid der Formel BB-12 durch Standardverfahren umgewandelt (zur Diskussion der Umwandlung vizinaler Diole in Epoxide siehe: O. Mitsunobu, in Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, Hrsg., Pergamon Press: Oxford, 1991, Band 6, Kapitel 1.1, 1).
In analoger Weise wird das Epoxid der Formel BB-7 letztendlich vom Epoxyalkohol der Formel BB-3 abgeleitet, der wiederum durch Sharpless-Epoxidation des Allylalkohols BB-2 unter Verwendung von im Handel erhältlichem (-)-Diethyl-Dtartrat hergestellt wird.
Alternativ ergibt die Reaktion des Epoxyalkohols der Formel BB-8 mit im Handel erhältlichem 4-Toluolsulfonylchlorid unter Standardbedingungen das Tosylat der Formel BB-13. Die Reaktion der Verbindung der Formel BB-13 mit Ethylmagnesiumbromid unter Bedingungen, die ähnlich den für die nukleophile Öffnung von Arensulfonatderiväten von Glycidol beschriebenen sind, (siehe: J. M. Klunder, T. Onami, K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 1989, 54, 1295) ergibt ein Gemisch des gewünschten Epoxids der Formel BB-12 und des Hydroxytosylats der Formel BB-14. Das Hydroxytosylat der Formel BB- 14 wird durch Einwirken von K&sub2;CO&sub3; in Methanol problemlos in das Epoxid BB-12 umgewandelt.

Reaktionsschema CC

Herstellung der 3(S),6(R)-Diastereomere CC-12 und CC-14:

Diese Diastereomere werden auf eine Art und Weise, die mit der in Reaktionsschema AA beschriebenen identisch ist, wobei jedoch das Epoxid der Formel CC-7 (das BB-7 entspricht) verwendet wird, hergestellt.

Reaktionsschema DD

Herstellung der 3(R),6(S)-Diastereomere DD-12 und DD-14:

Diese Diastereomere werden auf eine Art und Weise, die mit der in Reaktionsschema AA beschriebenen identisch ist, wobei jedoch das Amid der Formel DD-1 (das Z-5 entspricht) verwendet wird, hergestellt.

Reaktionsschema EE

Herstellung der 3(R),6(R)-Diastereomere EE-12 und EE-14:

Diese Diastereomere werden auf eine Art und Weise, die mit der in Reaktionsschema DD beschriebenen identisch ist, wobei jedoch das Epoxid der Formel EE-7 (das BB-7 entspricht) verwendet wird, hergestellt.

Reaktionsschema FF

Das Lithiumamid der Formel FF-2, das durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinon mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78ºC ohne weiteres erhältlich ist, wird mit Acetylchlorid der Formel FF- 1 behandelt, wobei das Amid der Formel FF-3 erhalten wird.
Die Behandlung der Verbindung der Formel FF-3 mit TiCl&sub4; und die anschließende Behandlung mit einem Trialkylamin und die anschließende Zugabe von im Handel erhältlichem Trimethylacetaldehyd ergeben die Verbindung der Formel FF-4. Die Zugabe des Amids der Formel FF-4 zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches CuBr/(CH&sub3;)&sub2;S und 3- [Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid enthält, bei -20ºC ergibt die Verbindung der Formel FF-5 bei einem sauren Aufarbeiten. Die Behandlung des Anilins der Formel FF-5 mit Benzylbromid und Natriumcarbonat in einem Wasser/Methylenchloridgemisch unter Erhitzen unter Rückflusskühlung oder Kaliumcarbonat in rückfließendem Acetonitril ergibt die Verbindung der Formel FF-6.
Das Lithiumamid der Formel FF-7, das durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidinon mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78ºC ohne weiteres erhältlich ist, wird mit Acetylchlorid der Formel FF- 1 behandelt, wobei das Amid der Formel FF-8 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel FF-8 mit TiCl&sub4; und die anschließende Behandlung mit einem Trialkylamin und die anschließende Zugabe von im Handel erhältlichem Trimethylacetaldehyd ergeben die Verbindung der Formel FF-9. Die Zugabe des Amids der Formel FF-9 zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches CuBr/(CH&sub3;)&sub2;S und 3- [Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid enthält, bei -20ºC ergibt ein Gemisch der Verbindungen der Formel FF-10a und FF-10b. Die Behandlung des Anilins der Formel FF-10b mit Benzylbromid und Natriumcarbonat in einem Wasser/Methylenchloridgemisch unter Erhitzen unter Rückflusskühlung oder Kaliumcarbonat im rückfließenden Acetonitril ergibt die Verbindung der Formel FF-11. Die Behandlung der Verbindung der Formel FF-11 mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid und die anschließende Zugabe einer tertiären Aminbase und die anschließende Zugabe von 2-Methyl-2-methoxy-1,3- dioxolan ergeben ein Dioxolanzwischenprodukt (siehe W-8 in Reaktionsschema W), das mit einer sanften Säure behandelt wird, wobei die Verbindung der Formel FF-12 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel FF-12 mit TiCl&sub4; und dann einer tertiären Aminbase und die anschließende Zugabe von entweder 4-Heptanon oder 1-Phenyl-3-hexanon ergeben das Aldolprodukt der Formel FF-13. Die Behandlung der Verbindung der Formel FF-13 mit entweder Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid in einem Etherlösemittel ergibt dann die Verbindung der Formel FF-14. Die Verbindung der Formel FF-14 wird dann unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Pd-auf-Kohle-Katalysators hydriert, wobei die Verbindung der Formel FF-15 erhalten wird. Schließlich ergibt die Behandlung der Formel FF-15 mit einem Sulfonylchlorid der Formel D-7 in Reaktionsschema D, worin R&sub4; beispielsweise 5-Trifluormethyl-2-pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, das Endprodukt der Formel FF-16, worin R&sub1; beispielsweise Propyl oder Phenethyl ist.

Reaktionsschema GG

Das Zwischenprodukt der Formel GG-6 und die Endprodukte der Formel GG-16 werden gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema FF hergestellt, wobei jedoch die chiralen Hilfsstoffe (R)-(-)-4-Phenyl-2-oxazolidinon und (R)-(+)-4-Benzyl-2- oxazolidinon verwendet werden.

Reaktionsschema HH

Die Verbindung der Formel HH-1 (W-6), die gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema W hergestellt wurde, wird in den Ester der Formel HH-2, worin R tert-Bu ist, durch Zugabe von Kalium-tert-butoxid zu einer Lösung der Verbindung der Formel HH-1 in Tetrahydrofuran bei 0ºC umgewandelt. Die Verbindung der Formel HH-2, worin R tert-Bu ist, kann auch aus HH-1 in zwei Stufen hergestellt werden. Zunächst wird die Oxazolidinongruppe durch Behandlung der Verbindung der Formel HH-1 mit Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid bei 0ºC in Tetrahydrofuran und Wasser abgespalten. Als nächstes wird das Säurezwischenprodukt mit N,N-Dimethylformamidtert-butylacetal in rückfließendem Benzol behandelt, wobei der Ester der Formel HH-2 (R ist tert-Bu) gebildet wird. Der Ester der Formel HH-2, worin R Me ist, wird durch Erhitzen eines Gemischs von Titantetrachlorid und HH-1 in Methanol hergestellt. Die Verbindung der Formel HH-3 wird durch Behandeln des Esters der Formel HH-2 mit Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilylazid hergestellt, wobei ein Enolat gebildet wird, das dann durch Ethylformiat abgefangen wird, wobei die Verbindung der Formel HH-3 gebildet wird. Die Behandlung dieses Zwischenprodukts mit Tosylchlorid in 1,2-Dimethoxyethan ergibt die Verbindung der Formel HH-4, die dann durch Behandeln mit einem Gemisch von Kaliumhydrid und Thiophenol in Tetrahydrofuran in das Schwefelderivat der Formel HH-5 umgewandelt wird. Die Verbindung der Formel HH-5 wird dann unter Verwendung von tert-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen deprotoniert. Die Zugabe des Epoxids der Formel HH-6 (BB-7), das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema BB hergestellt wurde, und von einem Äquivalent Bortrifluorid-diethyletherat ergibt die Verbindung der Formel HH-7. Dieses Zwischenprodukt wird in situ zu der Verbindung der Formel HH-8 cyclisiert oder es wird isoliert und mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei die cyclische Verbindung der Formel HH-8 gebildet wird. Die Schwefelgruppe wird dann unter Verwendung von entweder Natriumhydroxid in Acetonitril oder wässrigem Kupferchlorid hydrolysiert, wobei das Dihydropyronderivat der Formel HH-9 erhalten wird. Die Benzylschutzgruppen werden dann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle in Ethylacetat entfernt. Das erhaltene Amin der Formel HH-10 wird durch Behandeln mit 5-Cyanopyridin-2- sulfonylchlorid, das unter Verwendung der in Reaktionsschema O beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, und Pyridin in Dichlormethan in das gewünschte Sulfonamidderivat der Formel HH-11 umgewandelt.

Reaktionsschemata II-OO

Das Diastereomer der Formel II-7 wird gemäß Reaktionsschema II durch Verfahren, die zu den für die Herstellung des diastereomeren Produkts in Reaktionsschema HH beschriebenen analog sind, hergestellt. In ähnlicher Weise werden Stereoisomere der Formeln JJ-11, KK-7, LL-11, mm-7, NN-11 und OO-7 gemäß den Reaktionschemata JJ, KK, LL, mm, NN bzw. OO nach zu den in Reaktionsschema HH beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.

Reaktionsschema PP

Die Verbindung der Formel PP-4 (HH-8) wird ebenfalls gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema PP hergestellt. Die Säure der Formel PP-2 wird durch Behandeln des tert- Butylesters der Formel PP-1 (HH-5), der gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema HH hergestellt wurde, mit wässriger Säure hergestellt. Die Verbindung der Formel PP-2 wird dann mit tert-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur behandelt, wobei ein dianionisches Zwischenprodukt gebildet wird, das mit dem Epoxid der Formel PP-3 (BB-7), das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema BB hergestellt wurde, und einem Äquivalent Bortrifluoriddiethyletherat behandelt wird, wobei die Verbindung der Formel PP-4 (HH-8) erhalten wird.

Reaktionsschemata QQ-WW

Das Diastereomer der Formel QQ-3 (II-4) wird gemäß Reaktionsschema QQ nach Verfahren, die analog zu den für die Herstellung des diastereomeren Produkts in Reaktionsschema PP beschriebenen sind, hergestellt. In ähnlicher Weise werden Stereoisomere der Formeln RR-4 (JJ-8), SS-3 (KK-4), TT-4 (LL-8), UU-3 (MM-4), VV-4 (NN-8) und WW-3 (OO-4) gemäß den Reaktionsschemata RR, SS, TT, UU, VV bzw. WW nach zu den in Reaktionsschema PP beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.

Reaktionsschema XX

Die Verbindung der Formel XX-6 (HH-9) wird ebenfalls gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema XX hergestellt. Die. Verbindung der Formel XX-1 (HH-2), die gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema HH hergestellt wurde, wird pur in im Handel erhältlichem Tris(dimethylamino)methan, Bis(dimethylamino)-methoxymethan oder tert-Butoxybis(dimethylamino)methan erhitzt, wobei das Zwischenprodukt der Formel XX-2 gebildet wird. Ein Äquivalent tert- Butyllithium wird zu einer Lösung dieses Esters in Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur gegeben, wobei ein anionisches Zwischenprodukt gebildet wird, das mit dem Epoxid der Formel XX-3 (BB-7), das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema BB hergestellt wurde, und einem Äquivalent Bortrifluorid-diethyletherat behandelt wird, wobei die Verbindung der Formel XX-4 gebildet wird. Das Zwischenprodukt der Formel XX-4 wird in situ zu dem Dihydropyronzwischenprodukt XX-5 cyclisiert oder XX-4 wird isoliert und durch Behandeln mit Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid in Tetrahydrofuran cyclisiert. In ähnlicher Weise wird das Zwischenprodukt XX-5 in situ unter Bildung der Verbindung der Formel XX-6 (HH-9) hydrolysiert, oder es wird isoliert und in das Dihydropyron der Formel XX-6 (HH-9) durch Behandeln mit wässriger Säure oder wässriger Base umgewandelt.

Reaktionsschemata YY-EEE

Das Diastereomer der Formel YY-5 (II-5) wird gemäß Reaktionsschema YY durch Verfahren, die analog zu den für die Herstellung des diastereomeren Produkts in Reaktionsschema XX beschriebenen sind, hergestellt. In ähnlicher Weise werden Stereoisomere der Formeln ZZ-6 (JJ-9), AAA-5 (KK-5), BBB-6 (LL-9), CCC-5 (MM-5), DDD-6 (NN-9) und EEE-5 (OO-5) gemäß den Reaktionsschemata ZZ, AAA, BBB, CCC, DDD bzw. EEE nach den zu in Reaktionsschema XX beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.

Reaktionsschema FFF

Die Diastereomere der Formeln FFF-5 und FFF-7 werden ebenfalls durch Trennen des diastereomeren Zwischenprodukts hergestellt. Das Diastereomerengemisch der Formel FFF-1 (W- 11), das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema W hergestellt wurde, wird in die einzelnen Diastereomere der Formeln FFF-2 (weniger polares Diastereomer) und FFF-3 (stärker polares Diastereomer) unter Verwendung einer präparativen chiralen HPLC-Säule aufgetrennt. Die Benzylschutzgruppen der Verbindungen FFF-2 und FFF-3 werden dann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von 10% Palladiumauf-Kohle in Ethylacetat entfernt, wobei die Amine der Formeln FFF-4 bzw. FFF-6 gebildet werden. Die Aminzwischenprodukte werden dann in die gewünschten Sulfonamidderivate der Formeln FFF-5 (HH-11) bzw. FFF-7 (II-7) durch Behandeln mit 5-Cyanopyridin-2-sulfonylchlorid, das unter Verwendung der in Reaktionsschema O beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, und Pyridin in Dichlormethan umgewandelt.

Reaktionsschema GGG

Das m-Nitrozimtsäurechlorid (das durch die Behandlung der im Handel erhältlichen Säure mit Oxalylchlorid erhältlich ist) der Formel GGG-1 wird zu einer Etherlösung des Lithiooxazolidinons der Formel GGG-2 (das durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (R)-(+)-4-Benzyl-2- oxazolidinon mit n-Butyllithium ohne weiteres erhältlich ist) gegeben, wobei die Verbindung der Formel GGG-3 erhalten wird. Die Verbindung der Formel GGG-3 wird mit entweder SnCl&sub2;·2H&sub2;O in Ethanol oder Eisenpulver in einem Gemisch von Ethanol/Wasser, das Ammoniumchlorid enthält, behandelt, wobei die Reduktion der Nitrogruppe zu dem entsprechenden Amin, das in der Verbindung der Formel GGG-4 enthalten ist, bewirkt wird. Die Verbindung der Formel GGG-4 wird mit überschüssigem Benzylbromid in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat in einem organischen Lösemittel (wobei Methylenchlorid/Wasser auch zugegeben werden) behandelt, wobei die Verbindung der Formel GGG-5 erhalten wird. Die Zugabe einer THF-Lösung der Verbindung der Formel GGG-5 zu einem THF/Dimethylsulfidgemisch, das das aus Ethylmagnesiumbromid und Kupferbromid/Dimethylsulfid-Komplex hergestellte Kupratreagens enthält, ergibt die Verbindung der Formel GGG-6. Die Verbindung GGG-6 wird dann mit TiClq und anschließend einem tertiären Amin behandelt und anschließend wird 2-Methyl-2-methoxy-1,3-dioxolan der Formel GGG-7 zugegeben, wobei die Verbindung der Formel GGG-8 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel GGG-8 mit Perchlorsäure ergibt dann die Verbindung der Formel GGG-9. Alternativ wird die Verbindung der Formel GGG-6 mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopröpylamid, in einem Etherlösemittel unterhalb von Raumtemperatur behandelt und zu einer Lösung von Acetylchlorid (ebenfalls in einem Etherlösemittel und unter Kühlung auf unterhalb von Raumtemperatur) gegeben, wobei die Verbindung der Formel GGG-9 erhalten wird. Die Verbindung der Formel GGG-9 wird mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid behandelt und anschließend werden ein tertiäres Amin und danach entweder 4-Heptanon oder 1-Phenyl-3- hexanon zugegeben, wobei die Verbindung der Formel GGG-10 erhalten wird. Die Verbindung der Formel GGG-10 wird dann mit entweder Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid in einem Etherlösemittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel GGG-11 erhalten wird. Die Verbindung der Formel GGG- 11 wird dann hydriert, wobei die Verbindung der Formel GGG- 12 erhalten wird. Die Verbindung der Formel GGG-12 wird dann durch Behandeln mit einem Sulfonylchlorid der Formel D-7 in Reaktionsschema D, worin R&sub4; beispielsweise 5- Trifluormethyl-2-pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, in die letztendliche Titelverbindung umgewandelt, wobei die Endverbindung der Formel GGG-13, worin R&sub1; beispielsweise n-Propyl oder Phenethyl ist, erhalten wird.
Alternativ ergibt die Zugabe der Verbindung der Formel GGG- 5 zu einer THF/Dimethylsulfid-Lösung, die ein Gemisch von tert-Butylmagnesiumchlorid und Kupferbromid/Dimethylsulfid- Komplex enthält, bei 0ºC ein Gemisch der Verbindung der Formeln GGG-14a und GGG-14b. Beide Verbindungen der Formeln GGG-14a und GGG-14b werden unter Verwendung der in Reaktionsschema GGG für die Synthese der C-3-Ethylverbindung der Formel GGG-13 beschriebenen Methodik in die Endprodukte GGG-19 und GGG-20 umgewandelt.

Reaktionsschema HHH

Die Endverbindungen der Formel HHH-13, HHH-19 und HHH-20 werden gemäß der Beschreibung für die Endverbindungen in Reaktionsschema GGG hergestellt.

Reaktionsschema III

Die im Handel erhältliche Säure der Formel III-1 wird durch Behandeln mit Oxalylchlorid in die Verbindung der Formel III-2 umgewandelt. Das Säurechlorid der Formel III-3 wird dann mit dem Lithiooxazolidinon der Formel III-3 (das durch die Behandlung von im Handel erhältlichem (S)-(-)-4-Benzyl- 2-oxazolidinon mit n-Butyllithium in einem Etherlösemittel ohne weiteres erhältlich ist) gekoppelt, wobei die Verbindung der Formel III-4 erhalten wird. Die Zugabe des Amids der Formel III-4 zu einer Tetrahydrofuranlösung, die im Handel erhältliches Kupferbromid/Dimethylsulfid-Komplex und 3-[Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid enthält, bei -20ºC ergibt die Verbindungen der Formeln III-5a und III-5b bei einem sauren Aufarbeiten. Diese Verbindungen sind durch Silicagelchromatographie auftrennbar. Die Verbindung der Formel III-5a wird mit Benzylbromid in entweder Acetonitril oder einem Methylenchlorid/Wassergemisch in Gegenwart von entweder Kalium- oder Natriumcarbonat behandelt, wobei die Verbindung der Formel III-6 erhalten wird. Die Verbindung der Formel III-6 wird mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid behandelt und anschließend werden ein tertiäres Amin und dann 2-Methyl-2-methoxy-1,3,-dioxolan der Formel III-7 zugegeben, wobei die Verbindung der Formel III-8 erhalten wird. Das Behandeln der Verbindung III-8 mit einer Säure, wie Perchlorsäure, ergibt dann die Verbindung der Formel III-9. Das Behandeln der Verbindung der Formel III-9 mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid und die anschließende Zugabe eines tertiären Amins und danach von entweder 4-Heptanon oder 1-Phenyl-3-hexanon ergeben dann die Verbindung der Formel III-10. Das Behandeln der Verbindung der Formel III- 10 mit entweder Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid ergibt dann die Verbindung der Formel III-11. Die Verbindung der Formel III-11 wird hydriert, wobei die Verbindung der Formel III-12 erhalten wird. Schließlich ergibt die Behandlung der Verbindung der Formel III-12 mit einem Sulfonylchlorid der Formel D-7 in Reaktionsschema D, worin R&sub4; beispielsweise 5-Trifluormethyl2-pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die Endverbindung der Formel III-13, worin R&sub1; beispielsweise Propyl oder Phenethyl ist.
In einer analogen Weise wird, ausgehend von der Verbindung der Formel III-5b, die Endverbindung der Formel III-14 ebenfalls hergestellt.

Reaktionsschema JJJ

Die Endverbindungen der Formel JJJ-13 und JJJ-14 werden unter Verwendung der in Reaktionsschema III beschriebenen Verfahren hergestellt.

Reaktionsschema KKK

Die Verbindung der Formel KKK-1 (die JJJ-9 entspricht) wird mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid behandelt und anschließend wird ein tertiäres Amin zugegeben. Zu dieser Lösung wird im Handel erhältlicher Hydrozimtsäurealdehyd gegeben, wobei die Verbindung der Formel KKK-2 gebildet wird. Die Verbindung der Formel KKK-2 wird oxidiert (beispielsweise Me&sub2;SO- SO&sub3;/Pyridin), wobei die Verbindung der Formel KKK-3 erhalten wird. Die Verbindung der Formel KKK-3 wird mit Propylmagnesiumchlorid (worin R&sub1; beispielsweise Phenyl ist) behandelt, wobei die Verbindungen der Formeln KKK-4a und KKK- 4b erhalten werden. In Abhängigkeit von den speziellen Reaktionsbedingungen variiert das Verhältnis KKK-4a/KKK-4b.
Alternativ ergibt die Zugabe von Allylzinkbromid oder Allylsilan in Gegenwart von TiCl&sub4; oder n-Bu&sub4;NF (siehe Taniguchi et al., Chemistry Letters 2135, 1992) zu der Verbindung der Formel KKK-3 und die anschließende Hydrierung ebenfalls die Verbindungen der Formel KKK-4a und KKK-4b. In Abhängigkeit von den speziellen Reaktionsbedingungen variiert das Verhältnis von KKK-4a und KKK-4b. Die Verbindung KKK-4a wird mit entweder Natriumhydrid oder Kalium-tertbutoxid behandelt, wobei die Verbindung der Formel KKK-5 erhalten wird. Es ist auch möglich, dass das intermediäre Metallalkoxid (wobei die Metalle Magnesium, Zink und Titan sind) bei einer Behandlung von KKK-3 mit Allylzinkbromid, Allylsilan oder Propylmagnesiumchlorid eine spontane Zyklisierung erfährt, wobei ein ungesättigtes Zwischenprodukt erhalten wird, das durch Hydrieren direkt zu KKK-5 ohne die Isolierung von KKK-4a führt. Die Verbindung der Formel KKK- 5 wird hydriert, wobei die Verbindung der Formel KKK-6 erhalten wird. Schließlich ergibt die Behandlung der Verbindung der Formel KKK-6 mit einem Sulfonylchlorid der Formel D-7 in Reaktionsschema D, worin R&sub4; beispielsweise 5- Trifluormethyl-2-pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die Endverbindung der Formel KKK-7a, worin beispielsweise R&sub1; und R&sub2; Phenyl oder Propyl sind.
In einer zu der für die Umwandlung der Verbindung der Formel KKK-4a in die Verbindung der Formel KKK-7a beschriebenen analogen Weise wird die Verbindung der Formel KKK-4b in das Endprodukt der Formel KKK-7b umgewandelt.
In einer zu der für die Umwandlung der Verbindung der Formel KKK-1 in Endprodukte der Formel KKK-7a und KKK-7a beschriebenen analogen Weise werden die Verbindungen der Formel KKK-14a und KKK-14b, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils beispielsweise Methyl oder Phenethyl sind, ausgehend von einer Verbindung der Formel KKK-8 (die III-6 entspricht) hergestellt.
In einer zu der für die Umwandlung der Verbindung der Formel KKK-1 und der Verbindung der Formel KKK-8 (die jeweils den 4-Benzyl-2-oxazolidinon-Hilfsstoff enthalten) in die Endprodukte der Formeln KKK-7a und KKK-7b bzw. der Endformeln KKK-14a und KKK-14b beschriebenen analogen Weise werden die Verbindungen der Formel KKK-15 und die Verbindung der Formel KKK-19 (die jeweils den 4-Phenyl-2-oxazolidinon- Hilfsstoff enthalten) in die Endprodukte der Formel KKK-7a und KKK-7b bzw. die Endprodukte der Formel KKK-14a und KKK- 14b, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils beispielsweise Methyl oder Phenethyl sind, umgewandelt.

Reaktionsschema LLL

Die Verbindung der Formel LLL-1 (die im Falle R gleich Phenyl AA-1, im Falle von R gleich Benzyl GGG-5 entspricht) wird zu einer THF-Lösung von im Handel erhältlichem Kupferbromid/Dimethylsulfid-Komplex und tert- Butylmagnesiumchlorid unterhalb von 0ºC gegeben, wobei die Verbindung der Formel LLL-2 als Hauptdiastereomerenprodukt gebildet wird. Wenn R der Verbindung LLL-2 als Benzyl definiert ist, wird diese Verbindung mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid unterhalb von 0ºC behandelt und anschließend werden ein tertiäres Amin und dann 2-Methyl-2-methoxy-1,3-dioxolan zugegeben, wobei die Verbindung der Formel LLL-3 erhalten wird. Die Verbindung der Formel LLL-3 wird mit einer Protonsäure behandelt, wobei die Verbindung der Formel LLL-4 erhalten wird. Die Verbindung der Formel LLL-4 wird mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid unterhalb von 0ºC behandelt und anschließend werden eine Aminbase und dann entweder 4- Heptanon oder 1-Phenyl-3-hexanon zugegeben, wobei die Verbindung der Formel LLL-5 erhalten wird, in der R&sub1; beispielsweise n-Propyl oder Phenethyl ist. Die Behandlung der Verbindung der Formel LLL-5 mit entweder Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid in einem Etherlösemittel ergibt das Pyron der Formel LLL-6. Die Hydrierung der Formel LLL-6 unter Verwendung von beispielsweise Pd-auf-Kohle als Katalysator ergibt die Verbindung der Formel LLL-7. Schließlich ergibt das Behandeln der Verbindung der Formel LLL-7 mit einem Sulfonylchlorid der Formel D-7 in Reaktionsschema D, worin R&sub4; beispielsweise 5-Trifluormethyl-2-pyridinyl ist, in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die Endverbindung der Formel LLL-8, worin R&sub1; beispielsweise Propyl oder Phenethyl ist.
Die Verbindung der Formel LLL-2, worin R Phenyl ist, wird mit TiCl&sub4; in Methanol behandelt, wobei die Verbindung der Formel LLL-9 erhalten wird. Die Verbindung der Formel LLL-9 wird mit einer Base behandelt, wobei eine Hydrolyse unter Bildung der Verbindung der Formel LLL-10 bewirkt wird. Die Säure der Formel LLL-10 wird mit Methyllithium in einem Etherlösemittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel LLL-11 erhalten wird. Das Keton der Formel LLL-11 wird mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid unterhalb von 0ºC behandelt und anschließend werden eine Aminbase und dann entweder 4- Heptanon oder 1-Phenyl-3-hexanon zugegeben, wobei die Verbindung der Formel LLL-12, worin R&sub1; beispielsweise n-Propyl oder Phenethyl ist, erhalten wird. Die Verbindung der Formel LLL-12 wird mit TiCl&sub4; in Methylenchlorid unterhalb von 0ºC behandelt und anschließend werden eine Aminbase und dann Trimethylorthoformiat zugegeben, wobei die Verbindung der Formel LLL-13 erhalten wird. Die Verbindung der Formel LLL-13 wird in einem organischen Lösemittel, wie THF oder Methylenchlorid, mit einer Base behandelt und anschließend wird Trimethylsilylchlorid zugegeben. Das Lösemittel wird aus dem genannten Reaktionsgemisch entfernt und der erhaltene geschützte tertiäre Alkohol wird oxidiert (beispielsweise Ru-Katalysator/tert-BuOH (siehe Murahashi et al., Chemistry Letters 2237, 1992); Tritylperchlorat/Methylenchlorid (siehe Mukaiyama et al., Chemistry Letters 1255, 1985); Ozon/Methylenchlorid (siehe Can. J. Chem. 49, 2465, 1971)), wobei das Lacton LLL-6 direkt oder in einer zweistufigen Reaktionsfolge, wobei der intermediäre Ester mit Hilfe von entweder Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid oder n-Bu&sub4;NF in einem Etherlösemittel lactonisiert wird, gebildet wird. Die Umwandlung der Verbindung der Formel LLL-6 in das Endprodukt ist im vorhergehenden beschrieben.
Die gleiche Strategie verfolgend wird die Verbindung der Formel LLL-16 in die Endprodukte der Formel LLL-23, worin R&sub1; Propyl oder Phenethyl ist, umgewandelt.

Reaktionsschema MMM

Die Diastereomere der Formeln MMM-5 und MMM-7 werden ebenfalls durch Auftrennung eines Diastereomerengemischs dieser zwei Verbindungen hergestellt. Alternativ wird das Diastereomerengemisch der Formel MMM-1 (X-11, worin R&sub1; beispielsweise Phenethyl ist), das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema X hergestellt wurde, in die einzelnen Diastereomere der Formel MMM-2 und MMM-3 unter Verwendung einer präparativen chiralen HPLC-Säule aufgetrennt. Die Benzylschutzgruppen der Verbindungen MMM-2 (weniger polares Diastereomer) und MMM-3 (stärker polares Diastereomer) werden dann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle in Ethylacetat entfernt, wobei die Amine der Formeln MMM-4 bzw. MMM-6 gebildet werden. Die Aminzwischenprodukte werden dann durch Behandeln mit 5- Trifluormethyl-2-pyridinylsulfonylchlorid, das unter Verwendung der in Reaktionsschema O beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, und Pyridin in Methylenchlorid in die gewünschten Sulfonamidderivate der Formeln MMM-5 bzw. MMM-6 umgewandelt.

Reaktionsschema NNN

Das im Handel erhältliche (1R,2S)-(-)Ephedrin der Formel NNN-2 wird mit Triethylamin und dem Säurechlorid der Formel NNN-1 (W-2), das gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema W hergestellt wurde, behandelt, wobei das Amid der Formel NNN-3 gebildet wird. Eine tert-Butylmethyletherlösung dieses Amids wird nacheinander bei 0ºC mit 1,1 Äquivalenten Propylmagnesiumchlorid und 2,0 Äquivalenten 3- [Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid behandelt, 3 h bei 0ºC gerührt, mit einer Ammoniumchloridlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Silicagel in Chloroform gerührt, wobei die Verbindung der Formel NNN-4 gebildet wird. Alternativ kann das obige Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäurelösung während des Aufarbeitens anstelle einer Ammoniumchloridlösung gewaschen werden, wobei die Verbindung der Formel NNN-4 erzeugt wird. Das Amin wird dann durch Erhitzen eines Gemischs der Verbindung der Formel NNN-4, von 2,2 Äquivalenten Benzylbromid und 2,2 Äquivalenten Natriumcarbonat in Acetonitril in das Derivat der Formel NNN-5 umgewandelt. Das Zwischenprodukt der Formel NNN-5 wird dann mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei das Lithiumenolat gebildet wird, das mit Acetylchlorid abgefangen wird, wobei das β-Ketoamid der Formel NNN-6 gebildet wird. Eine Lösung dieses Amids in Methylenchlorid bei niedriger Temperatur kann mit einem Äquivalent Titantetrachlorid und einem Äquivalent Diisopropylethylamin und anschließend 4- Heptanon behandelt werden, wobei die Verbindung der Formel NNN-7 gebildet wird. Die Umwandlung des Amids der Formel NNN-7 in das Dihydropyron der Formel NNN-8 kann mit entweder Natriumhydrid in Tetrahydrofuran oder mit wässriger Säure erreicht werden. Die Benzylschutzgruppen können dann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle in Ethylacetat entfernt werden. Das erhaltene Amin der Formel NNN-9 wird durch Behandeln mit 5- Trifluormethylpyridin-2-sulfonylchlorid, das unter Verwendung der in Reaktionsschema O beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, und Pyridin in Dichlormethan in das gewünschte Sulfonamidderivat der Formel NNN-10 (W-12) umgewandelt.

Reaktionsschema OOO

Die Verbindung der Formel OOO-7 (NNN-8) kann auch gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema OOO hergestellt werden. Das Amid der Formel OOO-1 (NNN-5) wird mit wässriger Säure behandelt, wobei die Verbindung der Formel OOO-2 gebildet wird. Der Methylester der Formel OOO-3 wird aus der Verbindung der Formel OOO-2 unter Verwendung einer katalytischen Säure in Methanol gebildet. Das Behandeln des Methylesters der Formel OOO-3 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend Trimethylsilylchldrid ergibt die Verbindung der Formel OOO-4. Das Behandeln dieses Zwischenprodukts mit entweder 2-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxolan und die anschließende Hydrolyse oder Behandlung mit Acetylchlorid ergeben den β- Ketoester der Formel OOO-5. Dieser β-Ketoester der Formel OOO-5 wird durch Behandeln von entweder dem Titanenolat (das unter Verwendung von 1 Äquivalent Titantetrachlorid und 1 Äquivalent Diisopropylethylamin in Methylenchlorid bei niedriger Temperatur gebildet wurde) oder dem Lithiumdianion (das unter Verwendung von 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur gebildet wurde) mit 4-Heptanon in die Verbindung der Formel OOO-6 umgewandelt. Das Dihydropyron der Formel OOO-7 (NNN- 8) wird durch Behandeln der Verbindung der Formel OOO-6 mit entweder Natriumhydrid in Tetrahydrofuran oder einer wässrigen Base gebildet.

Reaktionsschema PPP

Die Reduktion des im Handel erhältlichen Ethyl-4,4,4- trifluorbutyrat der Formel PPP-1 mit DiBAL-H und die anschließende In-situ-Alkylierung mit 2- Phenethylmagnesiumbromid oder -chlorid ergibt den Alkohol der Formel PPP-2. Die Swern-Oxidation des Alkohols ergibt das Keton der Formel PPP-3. Das Keton wird durch Alkylierung mit den Dianion von Methylacetoacetat und anschließendes Verseifen zur Säure und Lactonisierung mit einer Base in das Dihydropyron der Formel PPP-4 umgewandelt:

Reaktionsschema QQQ

Die durch Aluminiumtrichlorid katalysierte Reaktion des Dihydropyrons der Formel QQQ-1 (PPP-4), das gemäß der Beschreibung im Reaktionsschema PPP hergestellt wurde, mit dem CBZ-geschützten 3-Aminobenzaldehyd (der durch die Reaktion von Benzylchlorformiat mit im Handel erhältlichem 3- Aminobenzaldehyd erhältlich ist) der Formel QQQ-2 und die anschließende Reaktion mit Trialkylaluminiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid- Dimethylsulfid-Kompleken ergibt Verbindungen der Formel QQQ-3. Die individuellen Stereoisomere werden durch HPLC unter Verwendung einer chiralen stationären Phase aufgetrennt, wobei die vier möglichen Stereoisomere der Formel QQQ-4, QQQ-5, QQQ-6 und QQQ-7 erhalten werden. Die Transferhydrierung der einzelnen Stereoisomere mit Pd/C und Ammoniumformiat ergibt die Amine der Formel QQQ-8, QQQ-9, QQQ-10 und QQQ-11. Das Behandeln der Amine mit Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel QQQ-12 und Pyridin in Methylenchlorid ergibt der Verbindungen der allgemeinen Formel QQQ-12, QQQ-14, QQQ-15 und QQQ-16, worin R&sub2; beispielsweise 5-Cyano-2-pyridinyl, 1-Methyl-4-imidazolyl oder 5-Amino-2-pyridinyl ist

Reaktionsschema RRR

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel RRR-11 bis RRR-15 ist in Reaktionsschema RRR beschrieben. Das Pyron RRR-A wird mit dem Cbz-geschützten Berizaldehyd RRR-B in THF mit AlCl&sub3; gekoppelt und anschließend wird das erhaltene Zwischenprodukt mit R&sub1;MgX, worin X Br oder Cl ist, in THF mit zugesetztem CuBr·Me&sub2;S behandelt, wobei RRR- 1 erhalten wird. Das Entschützen des erhaltenen Zwischenprodukts mit 10% Pd/C in Methanol unter Zugabe von Ammoniumformiat ergibt RRR-2. Die Auftrennung der racemischen Verbindung RRR-1 in deren vier Enantiomere ergibt RRR-3 bis RRR-6. Das Entschützen der entstandenen Produkte mit 10% Pd/C in Methanöl unter Zugabe von Ammoniumformiat ergibt die freien Amine RRR-7 bis RRR-10. Das Behandeln der Amine RRR-7 bis RRR-10 und RRR-2 mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid ergibt die Sulfonamide RRR-11 bis RRR-14 bzw. RRR-15.

Reaktionsschema SSS

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel SSS-7 bis SSS-9 ist in Reaktionsschema SSS beschrieben. Das Pyron SSS-A wird dem Cbz-geschützten Benzaldehyd SSS-B in THF mit AlCl&sub3; gekoppelt und anschließend wird das erhaltene Zwischenprodukt mit RlMgX, worin X Br oder Cl ist, in THF unter Zugabe von CuBr·Me&sub2;S behandelt, wobei SSS-1 erhalten wird. Das Entschützen des erhaltenen Zwischenprodukts mit 10% Pd/C in Methanol unter Zugabe von Ammoniumformiat ergibt SSS-2. Das Auftrennen der racemischen Verbindung SSS-1 in deren zwei Enantiomere ergibt SSS-3 bis SSS-4. Das Entschützen der erhaltenen Zwischenprodukte mit 10% Pd/C in Methanol unter Zugabe von Ammoniumformiat ergibt die freien Amine SSS-5 bis SSS-6. Das Behandeln des Amins mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid ergibt die Sulfonamide SSS-7 bis SSS-9.

Reaktionsschema TTT

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel TTT-6 und TTT-7 ist in Reaktionsschema TTT beschrieben. Das Pyron TTT-A wird mit dem Cbz-geschützten Benzaldehyd TTT-B in THF mit AlCl&sub3; gekoppelt und anschließend wird das erhaltene Zwischenprodukt mit R&sub1;MgX, worin X Br oder Cl ist, in THF unter Zugabe von CuBr·Me&sub2;S behandelt, wobei TTT-1 erhalten wird. Die Auftrennung der racemischen Verbindung TTT-1 in deren zwei Enatiomere ergibt TTT-2 und TTT-3. Das Entschützen der erhaltenen Zwischenprodukte mit 10% Pd/C in Methanol unter Zugabe von Ammoniumformiat ergibt die freien Amine TTT-4 und TTT-5. Das Behandeln des Amins mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid ergibt die Sulfonamide TTT-6 und TTT-7.

Reaktionsschema UUU

Die Reaktion zwischen im Handel erhältlichem Thioharnstoff in heißem Ethanol mit im Handel erhältlichem 2-Chlor-5- nitropyridin der Formel UUU-1 ergibt die Isothioharnstoffverbindung der Formel UUU-2. Das Behandeln der Verbindung der Formel UUU-2 mit wässrigem Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ergibt die Thiolverbindung der Formel UUU-3. Die Oxidation der Verbindung der Formel UUU-3 mit Chlorgas ergibt die Sulfonylchloridverbindung der Formel UUU-4. Das Behandeln der Verbindung der Formel D-5 (beispielsweise der Verbindung T-4, worin R&sub1; 2-Phenylethyl ist, R&sub2; Propyl ist, R&sub3; tert-Butyl ist) in Dichlormethan mit zwei Äquivalenten Pyridin und anschließend einem Äquivalent der Verbindung der Formel UUU-4 ergibt die Sulfonamidverbindung der Formel UUU-5 (worin R&sub1; 2-Phenylethyl ist, R&sub2; Propyl ist, R&sub3; tert- Butyl ist). Die Reduktion der Verbindung der Formel UUU-5 mit Palladium-auf-Kohle und Ammoniumformiat ergibt die Verbindung der Formel UUU-6, die die Verbindung 5-Amino-N-[3- (1-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phenylethyl)-6-propyl- 2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-2- pyridinsulfonamid ist (Formel UUU-6: R&sub1; ist 2-Phenylethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist tert-Butyl).

Reaktionsschema VVV

Die Verbindung der Formel VVV-1, die 2-Mercapto-5- carbamoylpyridin ist, wird nach einem veröffentlichten Verfahren (J. Chem. Soc. 1948, 1939-1945) hergestellt. Das Behandeln einer Suspension dieser Verbindung in verdünnter Salzsäure mit Chlorgas bei 0ºC ergibt das Sulfonylchlorid der Formel VVV-2.

Reaktionsschema WWW

Amine der allgemeinen Formel WWW-1 werden mit Benzylchlorformiat umgesetzt, wobei Cbz-Derivate WWW-2 erhalten werden. Die einzelnen Stereoisomere der Formel WWW-2 werden im allgemeinen durch chirale HPLC-Verfahren aufgetrennt und dann durch Hydrogenolyse in die freien Amine WWW-3 zurückgewandelt. Die Sulfonierung der Amine auf die übliche, einem Fachmann bekannte Weise, ergibt die Endverbindungen der Formel WWW-4 in stereochemisch reiner Form.

Reaktionsschema XXX

Dihydropyron der Formel XXX-1, das nach zu den in den Herstellungsbeispielen 17 und 84 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt wird, wird mit meta-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Aluminiumchlorid kondensiert, wobei das Benzylidenzwischenprodukt XXX-2 erhalten wird. Die konjugierte Reduktion der Doppelbindung unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid und die anschließende Reduktion der Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung ergeben das Amin der Formel XXX-4, das durch Behandeln mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid in Gegenwart von Dichlormethan und Pyridin in die Sulfonamide XXX-5 umgewandelt wird.

Reaktionsschema YYY

Dihydropyrone der Formel YYY-1, worin R&sub1; und R&sub2; Propyl oder Phenethyl sind, und die gemäß der Beschreibung bei Herstellungsbeispiel 84 synthetisiert wurden, werden mit dem Aldehyd der Formel B-2 unter Verwendung von Aluminiumtrichlorid kondensiert, wobei die Benzylidenzwischenprodukte der Formel YYY-2 erhalten werden. Die konjugierte Addition von tert-Butylmagnesiumchlorid in Gegenwart von Kupfer(I)- bromid-Dimethylsulfid ergibt Verbindungen der Formel YYY-3. Das Entschützen durch Hydrogenolyse ergibt Amine der Formel YYY-4, die unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids in Dichlormethan unter Zugabe von Pyridin in die Sulfonamide der Formel YYY-5 umgewandelt werden. Die verwendeten Verfahren sind analog zu dem für Reaktionsschema D beschriebenen.

Reaktionsschema ZZZ

Polymerer meta-Aminobenzaldehyd wird durch Behandeln mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in Acetonitril unter Erhitzen unter Rückflusskühlung geschützt, wobei die Verbindung der Formel ZZZ-2 erhalten wird. Ein Vinylanion wird aus 2- Bromvinyltrimethylsilan der Formel ZZZ-3 durch Behandeln mit tert-Butyllithium bei -78ºC bis -20ºC erzeugt. Das auf diese Weise erzeugte Vinylanion wird auf -78ºC gekühlt und der zweifach geschützte meta-Aminobenzaldehyd der Formel ZZZ-2 wird zugegeben, wobei der gewünschte Allylalkohol der Formel ZZZ-3 gebildet wird. Der Alkohol wird ohne weiteres nach Standardverfahren, (beispielsweise CH&sub3;COCl, Pyridin, CH&sub2;Cl&sub2;, 0ºC) in das Acetat oder Carbonat der Formel ZZZ-5 umgewandelt. Diese Substrate partizipieren an palladiumkatalysierten Allylsubstitutionen gemäß den Angaben in den Reaktionsschemata AAAA-CCCC (C. G. Frost, J. Howarth, J. M. J. Williams, Tetrahedron: Asymmetry (1992) 3: 1089- 1122).

Reaktionsschema AAAA

Das Natriumsalz von Methylacetoacetat der Formel AAAA-1, das durch Behandeln von Methylacetoacetat mit Natriumhydrid bei 0ºC in entweder DMF oder THF erzeugt wurde, fungiert in einer palladiumkatalysierten Allylsubstitution als das Nukleophil. Wenn diese Reaktion in Gegenwart von Palladiumallylchloriddimer der Formel AAAA-3 als Palladiumquelle und einem chiralen Phosphinliganden dutchgeführt wird (P. von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32: 566- 568), führt eine kinetische Auftrennung des Ausgangsallylacetats oder -carbonats zur Synthese des optisch angereicherten allylierten Produkts der Formel AAAA-4. Wenn die Reaktion mit dem Nukleophil langsam ist, isomerisiert das bei der Bildung des n-Allylpalladiumzwischenprodukts erzeugte Acetat die zwei möglichen diastereomeren n- Allylkomplexe derart, dass eine stereoselektive Synthese des allylierten Produkts erfolgt (B. M. Trost, P. E. J. Strege, Am. Chem. Soc. (1977), 99: 1649). Das Behandeln des erhaltenen Vinylsilans der Formel AAAA-4 mit p- Toluolsulfonsäure in Acetonitril unter Erhitzen unter Rückflusskühlung ergibt das desilylierte Olefin der Formel AAAA-5. Das Dihydropyronprodukt der Formel AAAA-7 wird durch Binden des Dianions des β-Ketoesters unter Standardbedingungen (J. R. Peterson, T. J. Winger, C. P. Miller, Syn. Comm. (1988) 18(9): 949-963) (NaH, n-Butyllithium, THF) und Quenchen mit einem entsprechenden symmetrischen Keton der Formel AAAA-6 (wie 4-Heptanon) gebildet. Die Hydrolyse des Esters (0,1 N NaOH/THF) und ein saures Aufarbeiten ergeben das Dihydropyronprodukt der Formel AAAA-7. Standardhydrierungsbedingungen reduzieren das Olefin und Entschützen das Amin. Das anschließende Behandeln der Aminoverbindung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel AAAA-8 (Pyridin, CH&sub2;Cl&sub2;) ergibt den gewünschten Sulfonamidproteaseinhibitor der Formel AAAA-9.

Reaktionsschema BBBB

Alternativ kann die palladiumkatalysierte Allylsubstitution mit dem Natriumanion des erforderlichen Dihydropyrons (J. R. Peterson, T. J. Winger, C. P. Miller, Syn. Co mm. (1988) 18(9): 949-963) der Formel BBBB-1 (Dihydropyron, NaH, THF oder DMF, 0ºC) als nukleophilem Partner durchgeführt werden. Wiederum führt, wenn das Palladiumallylchloriddimer der Formel BBBB-3 und ein chiraler Phosphinligand (P. von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32: 566-568) als Katalysator verwendet werden, eine kinetische Auftrennung zur Synthese des optisch reinen allylierten Dihydropyrons der Formel BBBB-4; und eine stereoselektive Synthese des allylierten Produkts erfolgt, wenn die Reaktion mit dem Nukleophil gegenüber der Isomerisierung der zwei möglichen diastereomeren π-Allylkomplexe durch Acetat, das durch die Bindung des π-Allylpalladiumzwischenprodukts gebildet wurde, langsam ist. Die anschließende Desilylierung (p-TSOH, CH&sub3;Cl), Olefinreduktion und Aminentschützung (H&sub2;/Pd/C) und Sulfonylierung des Amins (ArSO&sub2;Cl, Pyridin CH&sub2;Cl&sub2;) mit einer Verbindung der Formel BBBB-5 ergibt den gewünschten Dihydropyronproteaseinhibitor der Formel BBBB- 6.

Reaktionsschema CCCC

Die Bildung von m-Bis(benzyl)aminobenzoesäure der Formel CCCC-1 mit Oxalylchlorid unter Bildung des Säurechlorids und die Reaktion mit Bis(trimethylsilyl)acetylen und AlCl&sub3; in Methylenchlorid ergeben das Propargylketon der Formel CCCC-2. Die asymmetrische Reduktion des Ketons mit einem chiralen Boran (H. C. Brown, Beeraraghavan Ramachandran, P. Acc. Chem. Res. (1992) 25: 16-24), wie DIP-Chlorid [(+)- oder (-)-β-Chlordiisopinocampheylboran], und die Acetylenreduktion mit REDAL ergibt den Allylalkohol der Formel CCCC-3, primär als einziges Enantiomer. Die Bildung des Carbonats der Formel CCCC-4 (Methylchlorformiat, Pyridin, CH&sub2;Cl&sub2;, 0ºC) und die Durchführung einer palladiumkatalysierten Allylsubstitution mit dem gewünschten Dihydropyron der Formel CCCC-5 als Nukleophil ergibt primär ein Enantiomer des allylierten Dihydropyrons der Formel CCCC-6 (Konfigurationsretention) (T. Hayashi, T. Hagihara, M. Konishi, M. J. Kumada, Am. Chem. Soc. (1983) 105: 7768-7770). Dieses Produkt wird in den gewünschten Proteaseinhibitor der Formel CCCC-7 wie vorher in Reaktionsschema BBBB beschrieben durchgeführt.

Reaktionsschema DDDD

Die bekannten Cycloalkylpyranone der Formel DDDD-1 werden durch Acylierung des Trimethylsilolenolethers des entsprechenden Cycloalkylketons mit Malonyldichlorid gemäß der Beschreibung bei R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986) hergestellt. Die katalytische Hydrierung der Cylcoalkylpyranone der Formel DDDD-1 mit Platinoxid (PtO&sub2;) in Essigsäure ergibt die Cycloalkyldihydropyrone der Formel DDDD-2. Das Zwischenprodukt der Formel DDDD-3 wird dann durch durch Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;) katalysierte Kondensation der Verbindung der Formel DDDD-2 mit 3- Nitrobenzaldehyd, das im Handel erhältlich ist, gebildet. Die anschließende Reaktion des Zwischenprodukts der Formel DDDD-3 mit Trialkylaluminiumverbindungen in Gegenwart von Kupferbromid-Dimethylsulfid-Komplex (CuBr/Me&sub2;S) oder Zinkreagenzien, die aus Zinkmetall, Alkylhalogenid, Kupfer(I)- cyanid (CuCN) und Lithiumchlorid (LiCl) gebildet wurden, ergibt Verbindungen der Formel DDDD-4, die einen C-3α- verzweigten Substituenten enthalten. Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel DDDD-4 mit Pd/C in Ethanol (EtOH) ergibt die Aminderivate der Formel DDDD-5. Das Behandeln der Verbindungen der Formel DDDD-5 mit Sulfonylchloriden der Formel DDDD-6 und Pyridin in Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) ergibt Verbindungen der Formel DDDD-7 (worin beispielsweise n 1, 2 oder 3 ist, R&sub1; Ethyl oder tert- Butyl ist, R&sub2; 4-Cyanophenyl oder 5-Cyano-2-pyridyl ist).
Verfahren, durch die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind auch in der internationalen Anmeldung PCT/US 93/10645, eingereicht am 9. November 1993 (WO94/11361, veröffentlicht am 26. Mai 1904), und der internationalen Anmeldung PCT/US 94/00938, eingereicht am 3. Februar 1994 (WO94/18188, veröffentlicht am 18. August 1994), beschrieben, die beide als Bezug hier aufgenommen sind.
Einem Fachmann ist klar, dass die Erfinder der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Konfiguration um die asymmetrischen Kohlenstoffatome in mehreren diastereomeren Formen auftreten können. Alle diese diastereomeren Formen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
Auch können die Dihydropyrone der vorliegenden Erfindung in individuelle Stereoisomere aufgetrennt oder als individuelle Diastereomere hergestellt werden. Ein Diastereomerenpaar, wobei C-3α ein homogenes Zentrum ist und C-6 ein Gemisch ist, kann hergestellt werden. Alle diese enantiomeren und diastereomeren Formen und Gemische derselben sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in mehreren tautomeren Formen einschließlich der speziellen Enolformen, die durch die Formel I in Anspruch 1 angegeben sind, existieren. Alle diese tautomeren Formen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die 5,6-Dihydro-4-hydroxypyran-2-one sind, wird üblicherweise ein Gemisch der Enol- und Ketoformen erwartet.
Die Verbindungen der vorliegenden Etfindung können entweder in freier Form oder in geschützter Form an einer oder mehreren der übrigen (nicht zuvor geschützten) Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- oder anderen reaktiven Gruppen sein. Die Schutzgruppen können einschlägig bekannte sein. Beispiele für Stickstoff- und Sauerstoffschutzgruppen sind bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981); J. F. W. McOmie, Hrsg., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); und J. Führhop und G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983) angegeben. Die Stickstoffschutzgruppen umfassen tert-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl, Acetyl, Allyl, Phthalyl, Benzyl, Benzoyl, Trityl und dgl.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I oder pharmakologisch akzeptablen Salzen und/oder Hydraten derselben. Pharmakologisch akzeptable Salze bezeichnen diejenigen Salze, bei denen einem herstellenden pharmazeutischen Chemiker klar ist, dass sie hinsichtlich Eigenschaften, wie Formulierung, Stabill tät, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit, zur Stammverbindung äquivalent sind. Beispiele für Salze der Verbindungen der Formel I umfassen Säuresalze, wie Natrium-, Kalium-, Lysin-, Arginin- und Calciumsalze, und Basensalze, wie das Hydrochloridsalz, wobei die R-Substituenten in Formel I eine Baseneinheit enthalten.
Ebenfalls umfasst werden als Salze der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung die Bis-Salze, wie die Bis-arginin-, Bis-lysin-, Bis-natrium-, Bis-kalium- und Bis-calciumsalze, wenn die Verbindung beispielsweise -NHSO&sub2;-, -SO&sub3;H, -CONH-, -OH oder -COOH enthält. Das Bisnatriumsalz ist bevorzugt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Patienten, die mit dem Humanimmunschwächevirus (HIV) infiziert sind, was zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) und verwandten Erkrankungen führt, verwendbar. Für diese Indikation können die Verbindungen auf oralem, intranasalem, transdermalem, subkutanem und parenteralem (einschließlich von intramuskulärem und intravenösem) Weg in Dosismengen von 0,1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Einem Fachmann ist die Formulierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu entsprechenden pharmazeutischen Dosierungsformen bekannt. Beispiele für die Dosierungsformen umfassen orale Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, oder parenterale Formulierungen, wie sterile Lösungen.
Wenn die Verbindungen in der vorliegenden Erfindung oral verabreicht werden, beträgt eine wirksame Menge etwa 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Entweder feste oder flüssige Dosierungsformen können zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Feste Zusammensetzungen, beispielsweise Presstabletten, werden durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose, oder funktionell ähnlichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern hergestellt. Kapseln werden durch Mischen der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Platzieren des Gemischs in eine Hartgelatinekapsel einer geeigneten Größe hergestellt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung oder Lösung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem akzeptablen inerten Öl, beispielsweise einem pflanzlichen Öl oder weißem Paraffinöl, hergestellt.
Pharmazeutisch akzeptable Formulierungen der Dinatriumsalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen weiche elastische Kapseln (SEC), die eine Suspension des Salzes enthalten; Salztabletten; durch Besprühen mit Salz beschichtete Saccharoseperlen; oder eine Salzsprühtrocknungsmatrix mit einem enterischen oder nicht-enterischen Polymer.
Formulierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die Verbindungen in Form der freien Säure präsentieren, enthalten vorzugsweise die freie Säure in nichtkristalliner Form. Beispiele für derartige Formulierungen umfassen weiche elastische Kapseln, die eine Lösung der freien Säure enthalten; eine nichtkristalline Sprühtrocknungsmatrix der freien Säure mit einem enterischen oder nicht-enterischen Polymer; oder eine feste nichtkristalline Matrix der freien Säure in Polyethylenglykol (PEG) oder Gelucire 44/14 (Gattefosse, St. Priest, France).
Sirupe werden durch Auflösen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem wässrigen Vehikel unter Zugabe von Zucker, aromatischen Geschmacksmitteln und Konservierungsmitteln hergestellt. Elixiere werden unter Verwendung eines hydroalkoholischen Vehikels, wie Ethanol, von geeigneten Süßungsmitteln, wie Zucker oder Saccharin, und einem aromatischen Geschmacksmittel hergestellt. Suspensionen werden mit einem wässrigen Vehikel und einem Suspendiermittel, wie Akaziengummi, Tragant oder Methylcellulose, hergestellt.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung parenteral verabreicht werden, können sie durch Injektion oder intravenöse Infusion gegeben werden. Eine wirksame Menge beträgt von 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Parenterale Lösungen werden durch Auflösen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem flüssigen Vehikel und Filtrationssterilisation der Lösung vor dem Einbringen in eine geeignete verschließbare Phiole oder Ampulle hergestellt. Parenterale Suspensionen werden auf im wesentlichen die gleiche Weise hergestellt, wobei jedoch ein steriles Suspendiervehikel verwendet wird und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Ethylenoxid oder einem geeigneten Gas vor dem Suspendieren im Vehikel sterilisiert werden.
Der genaue Verabreichungsweg, die Dosis oder die Häufigkeit der Verabreichung lässt sich von einem Fachmann ohne weiteres bestimmen und diese hängen vom Alter, Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand oder anderen klinischen Symptomen, die für den zu behandelnden Patienten spezifisch sind, ab.
Die zu behandelnden Patienten sind Personen, die 1) mit einem oder mehr als einem Stamm eines Humanimmunschwächevirus infiziert sind, was durch das Vorhandensein von entweder messbarem Virusantikörper oder -antigen im Serum bestimmt wird, und 2) entweder eine symptomlose HIV-Infektion oder eine AIDS definierende Symptome aufweisende Infektion, wie i) disseminierte Histoplasmose, ii) Isopsoriasis, iii) Bronchien- und Lungencandidiasis einschließlich von pneumozystischer Pneumonie, iv) Nicht-Hodgkin-Lymphom oder v) Kaposi-Sarkom, aufweisen und weniger als 60 Jahre alt sind; oder eine absolute CD4+-Lymphozytenzahl von weniger als 500/mm³ im peripheren Blut aufweisen. Eine Behandlung besteht aus dem Aufrechterhalten einer Hemmkonzentration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beim Patienten über die gesamte Zeit und sie wird fortgesetzt, bis das Auftreten einer zweiten AIDS festlegende Symptome zeigenden hnfektion die Notwendigkeit einer alternativen Therapie anzeigt.
Die Verwendbarkeit repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in den im folgenden beschriebenen biologischen Tests aufgezeigt:
Der HIV-Protease-Screeningtest beruht auf einem fluoreszenzmarkierten Substrat, das von nicht-markiertem Spaltprodukt unter Verwendung von speziellen, mit Streptavidin überzogenen Perlen abgetrennt werden kann. Das Substrat am aminoterminalen Arginin biotinyliert und mit Fluoresceinisothiocyanat (FITC) am carboxylterminalen Lysin fluoreszenzmarkiert. Dieser Test wurde verwendet, um neue Nicht- Peptidinhibitoren von HIV-1-Protease zu erfassen. Substrat (20 ul von 0,2 uM), Probe (10 ul einer gewünschten Konzentration) und Enzym (10 ul von 0,1 pH) werden zu einer 96- Vertiefungen-Pandexplatte gegeben. Der Test wird in 0,1 M Natriumacetatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 in Gegenwart von 1,0 M Natriumchlorid und 0,05% NP-40, wobei 1 h bei Raumtemperatur im Dunklen inkubiert wird, durchgeführt.
Streptavidin-beschichtete Polystyrolperlen (40 ul von 0,1% (Gew/V)) werden zugegeben und die Platte wird eine weitere halbe Stunde im Dunklen inkubiert. Das markierte Spaltprodukt wird von dem nicht-umgesetzten Substrat durch Filtration abgetrennt und auf der Idexx-Sichtungsmaschine ausgelesen. Die Daten werden durch entsprechende Computeralgorithmen analysiert, um die prozentualen Hemmwerte festzustellen.
Die Bestimmung der Ki-Werte verwendet die gleichen Materialien und Einrichtungen, die für die Untersuchungen der prozentualen Hemmung verwendet wurden. Zweifachreihenverdünnungen werden für einen gegebenen Inhibitor ausgehend von 2, 3 oder 4 Startkonzentrationen mit insgesamt 24, 36 oder 48 einzelnen Inhibitorkonzentrationen durchgeführt. Diese Verdünnungen werden unter Verwendung des Automatensystems von BioMek durchgeführt. Der Test besteht aus 10 ul von 40 mM HIV-1-Protease, 10 ul der verschiedenen Inhibitorkonzentrationen und 20 ul von 200 pfrl Substrat (insgesamt 40 ul). Die Reaktion wird 90 min bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, mit 40 ul Avidinperlen beendet und verarbeitet (siehe oben). Ein Inhibitor mit einem bekannten Ki-Wert wird parallel laufen gelassen, um die Gültigkeit des Tests zu verifizieren. Die Daten werden unter Verwendung eines Computerprogramms unter Verwendung einer nicht-linearen Analyse der kleinsten Quadrate der Daten verarbeitet, wobei die Ki- Werte erhalten werden.
Die prozentualen Hemmwerte und/oder Ki-Werte repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in dem HIV-Protease-Screeningtest getestet wurden, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Bei dem im vorhergehenden beschriebenen Enzymhemmtest ist die Empfindlichkeit der Ki-Werte-Bestimmung teilweise durch die Möglichkeit, die Enzymkonzentration für Verbindungen mit einer hohen Bindungsaffinität weiter zu verringern, beschränkt. Um eine Entdimerisierung bei einer niedrigen Enzymkonzentration zu verhindern, wird ein tandemartig gebundenes Enzym hergestellt, bei dem die zwei Monomere durch eine geeignete Strecke von Aminosäureresten kovalent gebunden, sind, hergestellt. Unter Verwendung des letzteren Enzyms wird die Empfindlichkeit des Hemmtests verbessert, da eine viel niedrigere Enzymkonzentration im Vergleich mit dem Fall unter Verwendung des Enzyms des Wildtyps verwendet werden kann.
Protokoll zur Bestimmung des Ki-Werts mit Tandem-HIV- Protease: Aufgrund der höheren Stabilität (keine Entdimerisierung) des einkettigen an die Kette gelegten (Tandem-) HIV-Proteaseenzyms, bei dem die zwei monomeren Einheiten so geändert wurden, dass sie durch eine Polypeptidstrecke gebunden sind, verwendet das Verfahren zur Bestimmung der Ki- Werte für Inhibitoren sehr niedrige Enzymkonzentrationen (0,2 nM) und verlängerte Inkubationszeiten (96 h) bei Raumtemperatur, um die Empfindlichkeit der Messung der Ki-Werte für sehr wirksame Inhibitoren zu verbessern. Die Ausgangsinhibitorkonzentrationen werden auf der Basis von vorläufigen Screeningergebnissen der Enzymhemmung, die die erwartete Wirksamkeit des Inhibitores abschätzen, bestimmt. Inhibitorkonzentrationen werden dann unter Verwendung des Bio- Mek 1000 (Beckman) und des Quadra 96 (Tomtec) hergestellt. Substrat (das am aminoterminalen Arginin biotinyliert und am carboxylterminalen Lysin mit Fluorescein fluoreszenzmarkiert ist), Inhibitor und das Tandemenzym werden in Lösung bei einem pH-Wert von 5,5 (die Puffer sind identisch zu dem mit dem nativen dimeren Enzym verwendeten) 96 h im Dunklen reagieren gelassen. Streptavidin-beschichtete Polystyrolperlen werden zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das markierte Spaltprodukt wird von nicht-umgesetztem Substrat durch Filtration abgetrennt. Die verbliebene Fluoreszenz wird mit dem Idexx-SM 2000 (Idexx) quantitativ erfasst und die erhaltenen Daten werden unter Verwendung des NLLSF- Programms analysiert.
Die Werte der prozentualen Hemmung und/oder die Ki-Werte repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den HIV-Protease-Screeningtests und/oder Tandem-HIV- Proteasetest getestet wurden, sind in der folgenden Tabelle 11 aufgeführt.
Mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie N-[3- (1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(phenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1-methyl-1Himidazol-4-sulfonamid, wurden in bekannten humanen Zelllinien, beispielsweise humanen T-Zelllinien, beispielsweise MT4 und H9, die mit HIV-1IIIB infiziert waren, getestet, und bestimmte dieser Verbindungen wurden ferner in mononukleären Zellen von peripherem Blut (PBMC), die mit HIV-1JRCSF infiziert waren, (ein klinisches Isolat) getestet. Es wurde ermittelt, dass die Verbindungen die Retrovirusreplikation hemmten.

Herstellungsbeispiel 1:

5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel D-1: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl) siehe Reaktionsschema D.

Wethylacetoacetat (1,47 ml) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (567 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in THF (30 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 15 min wird n- Butyllithium (8,5 ml, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt. 1- Phenyl-3-hexanon (2,0 g) wird dann durch eine Spritze auf einmal zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wird mit EtOAc extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Material wird in THF (25 ml) gelöst und eine 0,1 N Natriumhydroxidlösung (113 ml) wird zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wird das Gemisch mit Ethylacetat einmal extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, danach mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 25 ml) extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73, 3,43, 7,15-7,32.
Analyse: gefunden: C, 73,77; H, 7,96.

Herstellungsbeispiel 2:

4-Hydroxy-3-[1-(3-nitrophenyl)-propyl]-5,6-dihydro-6- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel D-4: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl) siehe Reaktionsschema D.

Zu einer Lösung des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 1 (Formel D-1: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl) (1 g) und 3- Nitrobenzaldehyd (Formel D-2) (581 mg) in trockenem THF bei 0ºC wird AlCl&sub3; (1,0 g) als eine feste Portion gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die gelbe Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von festem Na&sub2;CO&sub3;·10H&sub2;O (2,2 g) gequencht und 5 min kräftig gerührt. Das Gemisch wird mit Ether über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Benzylidenzwischenprodukt der Formel D-3 und CuBr·Me&sub2;S (237 mg) werden in trockenem IHF gelöst und eine Lösung von Et&sub3;Al (4,23 ml, 1 M in Hexan) wird tropfenweise während 5 min bei Raumtemperatur zugegeben. Wenn die Reaktion beendet ist (was durch DC bestimmt wird), wird sie durch die Zugabe von Wasser gequencht und das Reaktionsgemisch mit Ether in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Schicht wird mit Ether (3 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Flashchromatographie auf Silicagel mit Hexanen/EtOAc (3 : 1) ergibt 1,1 g des Titelprodukts als hellgelben Schaum.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): δ 0,93, 1,37, 1,74, 1,82-2,14, 2,29, 2,52-2,71, 4,19, 6,98-7,24, 7,44, 7,72, 8,02, 8,26.

Herstellungsbeispiel 3:

3-[1-(3-Aminophenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel D-5: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl) siehe Reaktionsschema D.

Zu einer Lösung des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 2 (Formel D-4: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl) (350 mg) in MeOH bei Raumtemperatur werden 10% Pd/C (35 mg) und Ammoniumformiat (521 mg) gegeben. Das entstandene Gemisch wird 2 h gerührt und danach mit CH&sub2;Cl&sub2; über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10 ml) verrieben. Die vereinigten organischen Lösungen werden filtriett und unter Vakuum eingedampft, wobei 325 mg der Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,89, 1,40, 1,64-2,07, 2,20, 2,62, 3,94, 6,54, 6,72-7,25.
Die Verbindungen der Formel D-5, worin R&sub1; Propyl ist, R&sub2; Propyl ist und R&sub3; Ethyl oder tert-Butyl ist, werden nach analogen Verfahren hergestellt.
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindung der Formel D-5, worin R&sub1; und R&sub2; Propyl sind und R&sub3; Ethyl ist, sind folgende:
¹H-NMR: δ 0,9, 1,3, 1,5-1,8, 2,0, 2,2, 2,5, 3,9, 4,5, 6,5, 6,8, 7,0 ppm
DC: Rf: 0,32 (10% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 1:

4-Cyano-N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-6-propyl-5,6- dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-phenyl]-benzolsulfonamid (Formel D-6: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 4-Cyanophenyl) siehe Reaktionsschema D.

Zu einer Lösung des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 3 (Formel D-5: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl) (30 mg) und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid der Formel D-7, worin R&sub4; Cyanophenyl ist (16,1 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) bei Raumtemperatur wird Pyridin (13 ul) mittels einer Spritze gegeben. Die entstandene Lösung wird 3 h gerührt, wonach das Ausgangsamin verbraucht ist. Das Gemisch wird auf Silicagel mit 5% EtOAc in CH&sub2;Cl&sub2; flashchromatographiert, wobei 21 mg des Titelprodukts als weißer Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR ist durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,6-1,1, 1,2-2,2, 2,4-2,7, 3,86- 4,01, 6,89-7,45, 7,66-7,92.
HRMS: gefunden: 559,2267.
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1, jedoch Substituieren der entsprechenden Reaktionsteilnehmer, wird die folgende Verbindung gemäß der vörliegenden Erfindung hergestellt:

Beispiel 2:

N-[3-[tert-Butyl-(4-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-6-propyl-5,6- dihydro-2H-pyran-3-yl)-methyl]-phenyl]-1-methyl-1Himidazol-4-sulfonamid (Formel D-6: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist tert-Butyl, R&sub4; ist 1-Methylimidazol-4-yl) siehe Reaktionsschema D.

Herstellungsbeispiel 4

(3-Benzaldehyd)-carbaminsäure-phenylmethylester

Ein Kolben mit einem Stickstoffeinlass wird mit Natriumbicarbonat (10,4 g) in 200 ml THF und 200 ml Wasser beschickt und m-Aminobenzaldehyd (10,0 g) und Benzylchlorformiat (13,6 ml) werden nacheinander zugegeben. Das Gemisch wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Ether zugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wird. Die Säulenchromatographie auf 300 g Silicagel ergibt 16,3 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl. Eine analysenreine Probe wird aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 100-104ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,98, 7,91, 7,69, 7,59, 7,43-7,35, 6,83, 5,23 ppm.
¹³C-NMR (CDCL&sub3;): δ 191,8, 153,0, 138,6, 137,1, 135,6, 129,7, 128,6, 128,4, 128,3, 124,6, 124,2, 119,1, 67,2 ppm.
IR (Mineralöl) 3269, 2954, 2925, 2868, 2855, 1729, 1682, 1597, 1560, 1465, 1455, 1326, 1294, 1237, 1229, 1170, 1155, 1048, 695 cm&supmin;¹.
Elementaranalyse, gefunden: C, 70,74; H, 5,14; N, 5,33.
MS (EI) m/e 255, 211, 91.
Hochauflösend gefunden 255,0900.

Herstellungsbeispiel 5:

3-[2,2-Dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-propyl]-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-pyran-2-on (Formel T-3) siehe Reaktionsschema T.

In einen flammgetrockneten Kolben, der eine Aufschlämmung von 977 mg von aktiviertem Zinkmetall in 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre enthält, werden 40 ul 1,2-Dibromethan gegeben. Das Gemisch wird in ein Ultraschallbad (Branson 2200) von 45ºC gegeben und unter Rühren ultraschallbehandelt. Nach 10 min wird das Gemisch mit 0,25 ml Chlortrimethylsilan (1,0 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach 10 min wird das Gemisch mit 4 ml Tetrahydrofuran verdünnt und tropfenweise mit 1,50 ml 2-Iod-2- methylpropan behandelt. Das Gemisch wird weitere 3 h bei 45 ºC gerührt und ultraschallbehandelt und anschließend unter Rühten auf Raumtemperatur gekühlt. In einem getrennten Kolben werden 954 mg kristallwasserfreies Lithiumchlorid 1 h unter Vakuum in einem Ölbad von 110ºC erhitzt. Der LiCl- Kolben wird auf Raumtemperatur gekühlt, unter Argonatmosphäre gesetzt und mit 1,01 g Kupfer(I)-cyanid und anschließend 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird das LiCl-CuCN-Gemisch auf -30ºC gekühlt und mittels einer Kanüle mit dem wie im vorhergehenden beschriebenen ersten Kolben hergestellten Organozinkgemisch behandelt. Der Reaktionskolben wird von -30ºC auf 0ºC erwärmt, 10 min gerührt und dann auf -78ºC gekühlt. Die Herstellung dieses organometallischen Reagens ist analog zu Literaturverfahren (Org. Syn. 70: 195-203 (1991)), das für verwandte Reagenzien beschrieben ist.
In einem getrennten Kolben wird eine gerührte Lösung von 1,56 g 6-Phenethyl-6-propyl-dihydro-pyran-2,4-dion der Formel T-2 (das aus der Verbindung der Formel T-1 gemäß der Beschreibung im obigen Herstellungsbeispiel 1 hergestellt wurde) und 915 mg des 3-Nitrobenzaldehyds in 22 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 1,60 g Aluminiumtrichlorid in 14 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch mit 3,6 g Natriumcarbonatdecahydrat behandelt, 5 min gerührt, mit Diethylether verdünnt und schließlich mit Magnesiumsulfat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird durch einen Celitepfropfen unter Waschen mit Diethylether filtriert. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 9 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre versetzt und mittels einer Kanüle zu der wie im vorhergehenden beschrieben hergestellten gekühlten (-78ºC) Lösung des organometallischen Reagens gegeben. Nach 0,5 h wird das Reaktionsgemisch auf 0ºC erwärmt. Nach 0,5 h bei 0ºC wird das Reaktionsgemisch in kaltes verdünntes Ammoniumchlorid gegossen und die wässrige Phase wird mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat behandelt und über einen Celitepfropfen unter Waschen mit Ethylacetat filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit drei weiteren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Flashsäulenchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Eulution mit 30% bis 50% Ethylacetat in Hexan ergibt 1,73 g der Titelverbindung als lohfarbenen Schaum.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,9, 1,1, 1,3, 1,6-2,0, 2,5-2,8, 4,3, 6,9-7,3, 7,8, 8,0, 8,5.
HRMS: 452,2449 (FAB).

Herstellungsbeispiel 6:

3-[1-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethylpropyl]-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-pyran-2-on (Formel T-4) siehe Reaktionsschema T.

Zu einer Lösung von 1,72 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 5 (Formel T-3) in 25 ml Methanol werden 3,0 g Ammoniumformiat und 400 mg 10% Palladium-auf-Kohle gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird 3 h unter Stickstoff gerührt und dann über einen Celitepfropfen unter Waschen mit Methanol filtriert. Die Fitrate werden vereinigt und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird wiederholt mit Dichlormethanportionen verrieben und die vereinigten Dichlorniethanwaschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan flash-säulenchromatographiert, wobei 1,48 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-0,9, 1,1, 1,3-2,6, 4,2, 6,55, 6,9-7,3.
HRMS: 422,2686 (FAB).

Beispiel 3:

N-[3-(1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phenethyl)-6- propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1-methyl- 1H-imidazol-4-sulfonamid (Formel T-5: R&sub1; ist 1- Methylimidazol-4-yl) siehe Reaktionsschema T.

Zu einer Lösung von 1,48 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 6 (Formel T-4) in 25 ml Dichlormethan bei 0ºC werden 0,57 ml Pyridin und anschließend 632 mg 1- Methylimidazol-4-sulfonylchlorid gegeben. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Pyridin wird mit Toluol dreifach-azeotropdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 2% bis 6% Methanol in Dichlormethan flash-säulenchromatographiert, wobei 1,7 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,8-1,0, 0,97, 1,35, 1,6-2,0, 2,5-2,7, 3,6, 4,1, 6,9-7,5.
HRMS: 566,2684.
Die individuellen Stereoisomere dieser Verbindung sind die folgenden:
N-[3-(1(S)-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R)-(2-phenethyl)- 6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1- methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid (Formel KK-8, worin R&sub4; 1- Methyl-1H-imidazol-4-yl ist) siehe Reaktionsschema KK;
N-[3-(1(R)-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R)-(2-phenethyl)- 6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1- methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid (Formel LL-8, worin R&sub4; 1- Methyl-1H-imidazol-4-yl ist) siehe Reaktionsschema LL;
N-[3-(1(S)-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(S)-(2-phenethyl)- 6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1- methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid (Formel MM-8, worin R&sub4; 1- Methyl-1H-imidazol-4-yl ist) siehe Reaktionsschema MM; und
N-[3-(1(R)-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(S)-(2-phenethyl)- 6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-1- methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid (Formel NN-8, worin R&sub4; 1- Methyl-1H-imidazol-4-yl ist) siehe Reaktionsschema NN.

Herstellungsbeispiel 7:

N-Methoxy, N-methyl-3-(4-fluorphenyl)propionamid (Formel U- 2) siehe Reaktionsschema U.

Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von 5,0 g 3-(4- Fluorphenyl)propionsäure der Formel U-1, 3,2 g (N,O)- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 11,4 ml Diisopropylethylamin in 40 ml Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 5,0 ml Diethylcyanophosphonat in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach 18 h wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung wird mit verdünnter HCl, Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck ergibt 6,94 g der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 2,7, 2,9, 3,17, 3,61, 7,0, 7,2 ppm.
IR 1665, 1511, 1222, 1033, 990 cm&supmin;¹.
DC Rf 0,34 (5% Ethylacetat in Dichlormethan).

Herstellungsbeispiel 8:

1-(4-Fluorphenyl)-3-hexanon (Formel U-3) siehe Reaktionsschema U.

Eine gerührte Lösung von 4,68 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 7 (Formel U-2) in 25 ml trockenem THF unter Argon wird auf -15ºC gekühlt und zu der Lösung werden 17 ml einer 1 M Lösung von Propylmagnesiumchlorid in Ether gegeben. Die erhaltene feste Masse wird auf 0ºC erwärmt, 90 min bei dieser Temperatur gehalten und dann zwischen Ether und kalter verdünnter HCl verteilt. Die wässrige Phase wird mit einer zusätzlichen Portion Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösemittels durch Destillation bei atmosphärischem Druck wird der Rückstand durch Vakuumdestillation (etwa 160ºC bei 13 mmHg) gereinigt, wobei 3,51 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,89, 1,6, 2,36, 2,7, 2,9, 6,9, 7,1 ppm.
IR 2965, 1714, 1511, 1222 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 9:

5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-6-propyl- 2H-pyran-2-on (Formel U-4) siehe Reaktionsschema U.

Zu einer kalten (0ºC) gerührten Aufschlämmung von 950 mg Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml trockenem THF unter Argon werden tropfenweise 2,3 ml Methylacetoacetat gegeben. Nach 5 min werden 13,5 ml Butyllithium (1,6 M in Hexanen) gegeben und das Gemisch wird weitere 5 min gerührt, bevor eine Lösung von 3,51 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 8 (Formel U-3) in 4 ml THF zugegeben wird. Die Lösung wird 1 h gerührt und danach zwischen Ethylacetat und kalter verdünnter HCl verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck ergibt den Zwischenproduktester mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: DC Rf 0,45 (50% Ethylacetat in Hexan).
Der Ester wird 90 min in 20 ml 1 M Natriumhydroxid, 80 ml Wasser und 40 ml Methanol gerührt und danach wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wird einmal mit Ether gewaschen, die Etherphase wird verworfen, und danach wird mit verdünnter HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird mit 4 Portionen Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1 : 1 Ether-Hexan gelöst und die Lösung wird gekühlt, wobei Kristalle erhalten werden, die filtriert, mit Ether- Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet werden, wobei 3,24 g der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,96, 1,4, 1,8, 2,0, 2,5, 2,7, 7,0, 7,1 ppm.
IR 2962, 1655, 1604, 1510, 1221 cm&supmin;¹.
Fp: 113-114,5ºC.
Analyse: gefunden: C, 68,85; H, 6,99.
MS: M+ 278
Rf 0,44(5% Methanol in Dichlormethan).

Herstellungsbeispiel 10:

3-(1-(3-Benzyloxycarbonylaminophenyl)-2,2-dimethylpropyl)- 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-6-propyl- 2H-pyran-2-on (Formel U-6: R&sub1; ist tert-Butyl) siehe Reaktionsschema U.

Zu einer gerührten Lösung von 3,06 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 9 (Formel U-4) und 2,81 g der Titelverbindung des obigen Herstellungsbeispiel 4 in 30 ml trockenem THF wird eine Lösung von 2,93 g AlCl&sub3; in 20 ml THF gegeben. Nach 2 h werden 6,4 g Natriumcarbonatdecahydrat zugegeben und nach 5 min wird das Gemisch über Celite unter Spülen mit Ether filtriert. Das Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck ergibt die Zwischenprodukt-Benzylidenverbindung der Formel U-5.
Zu dieser werden unter Stickstoff 1,13 g Kupfer(I)-bromid- Dimethylsulfid-Komplex und 30 ml THF gegeben und das Gemisch wird zur tropfenweisen Zugabe von 18,1 ml tert- Butylmagnesiumchlorid (1,0 M in THF) auf 0ºC gekühlt. Nach 10 min wird das Reaktionsgemisch zwischen Ether und kalter verdünnter HOi verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 30- 35% Ethylacetat in Hexan ergibt 1,83 g der Titelverbindung als Schaum.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,87, 1,1, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 5,12, 6,8-7,6 ppm.
HRMS: 574,2955.
Rf 0,29 (35% Ethylacetat in Hexan).

Herstellungsbeispiel 11:

3-(1-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethylpropyl)-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel U-7: R&sub1; ist tert-Butyl) siehe Reaktionsschema U.

Ein Gemisch von 1,83 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 10 (Formel U-6), 2,0 g Ammoniumformiat und 700 mg 10% Palladium-auf-Kohle in 25 ml Methanol wird 90 min unter Argon gerührt und dann über Celite filtriert. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 1,24 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Rf 0,28 (10% Ethylacetat in Dichlormethan).
Die Verbindung der Formel U-7, worin R&sub1; Ethyl ist, wird aus U-4 durch analoge Verfahren wie bei der Herstellung von U- 7, worin R&sub1; tert-Butyl ist, hergestellt (Herstellungsbeispiele 10 und 11).

Beispiel 4:

N-[3-{1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4- fluorphenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2- dimethylpropyl}phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid (Formel U-8: R&sub1; ist tert-Butyl, R&sub2; ist 1-Methylimidazol-4- yl) siehe Reaktiohsschema U.

Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von 88 mg der Titel- verbindung von Herstellungsbeispiel 11 (Formel U-7) und 32 ul Pyridin in 0,5 ml Dichlormethan werden 36 mg 1- Methylimidazol-4-sulfonylchlorid gegeben. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch auf Silicagel unter Verwendung von 3-4 % Methanol in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 112 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,8-1,0, 0,96, 1,3, 1,7, 2,35, 2,5, 3,6, 3,7, 6,8- 7,5 ppm.
HRMS: 583,2525.
Rf 0,31 (5% Methanol in Dichlormethan).

Beispiel 5:

N-[3-{1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran- 3-yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2-sulfonamid (Formel D- 6: R&sub1; ist Propyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5- Cyanopyridin-2-yl) siehe Reaktionsschema D.

Unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 werden 67 mg des Amins der Formel D-5 (R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl) von Herstellungsbeispiel 4 mit 5-Cyanopyridin-2-sulfonylchlorid der Formel D-7 (R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) gekoppelt, wobei nach der Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan 78 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,6-1,0, 1,2-1,8, 3,4, 3,5, 6,9-7,4, 8,0-8,2, 8,9 ppm.
HRMS: 498,2072.
Rf 0,38 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 6:

N-[3-{1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-phenethyl-6-propyl- 2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2-sulfonamid (Formel D-6: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) siehe Reaktionsschema D.

Unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 werden 79 mg des Amins der Formel D-5 (R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl) von Herstellungsbeispiel 4 mit 5-Cyanopyridin-2-sulfonylchlorid der Formel D-7 (R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) gekoppelt, wobei nach der Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan 102 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,4, 3,5, 6,9-7,3, 7,9-8,2, 8,9 ppm.
HRMS: 560,2231.
Rf 0,37 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Herstellungsbeispiel 12:

2-Mercapto-4-trifluormethylpyridin

Zu 1,0 g 2-Chlor-4-trifluormethylpyridin (Lancaster Chemical Co.) werden 10 ml absolutes Ethanol und 417 mg Thioharnstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt und 1,25 ml einer Lösung von 7,44 g KOH in 20 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösung wird eine weitere Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktionslösung wird gekühlt und in 100 ml 0,1 N NaOH-Lösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die entstandene wässrige Lösung wird durch Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Die wässrige Lsung wird dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und anschließendes Eindampfen zur Trockene ergeben 501 mg eines gelben kristallinen Feststoffs.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Gefunden: C: 40,22; H, 2,33; N, 8,07; S: 17,59.
HRMS: 179,0019.

Herstellungsbeispiel 13:

2-Chlorsulfonyl-4-trifluormethylpyridin

Zu 425 mg 2-Mercapto-4-trifluormethylpyridin von Herstellungsbeispiel 12 werden 10 ml von 1 N wässriger HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und Cl&sub2;-Gas wird 15 min in das kalte Reaktionsgemisch perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der erhaltene Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen. Der weiße Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und danach einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung über Natriumsulfat (kristallwasserfrei) wird die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 300 mg 2- Chlorsülfonyl-4-trifluormethylpyridin erhalten wird, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet und bei -78ºC bis zur Verwendung gelagert wird.

Herstellungsbeispiel 14:

2-Chlorsulfonyl-5-trifluormethylpyridin

Durch Ersetzen don 2-Mercapto-4-trifluormethylpyridin durch 2-Mercäpto-5-trifluormethylpyridin in der obigen Reaktion bei Herstellungsbeispiel 13 wird 2-Chlorsulfonyl-5- trifluormethylpyridin als farbloses Öl, das langsam kristallisiert, erhalten. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet und bis zur Verwendung bei -78ºC gelagert.

Herstellungsbeispiel 15:

3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran- 3-yl]propyl]phenyl-carbaminsäure (Formel SSS-1: R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema SSS)

Zu 7,2 g AlCl&sub3; werden 180 ml THF bei -70ºC unter N&sub2; gegeben. Das Gemisch wird 15 min bei 0ºC gerührt und 5,38 g der Formel SSS-A; siehe Reaktionsschema SSS, die analog zu den bei Herstellungsbeispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt und 6,88 g 3-Amino-Cbz-benzaldehyd (Formel SSS-B; siehe Reaktionsschema SSS) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0ºC und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und unter kräftigem Rühren mit 35 g Natriumcarbonatmonohydrat und anschließend 1,6 ml Wasser versetzt. Nach weiterem Rühren bei 0ºC während 15 min werden 120 ml THF zugegeben und das Gemisch über Celite filtriert. Das Celite wird mit THF gut gewaschen und die THF-Lösung wird unter Vakuum bis zur Trockene zu einem bernsteinfarbenen Schaum eingedampft. Der Rückstand wird in 180 ml THF gelöst, die Lösung wird auf -5ºC gekühlt und mit 3,2 g CuBr·Me&sub2;S versetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und 65 ml Lösung von 2 M Ethylmagnesiumchlorid in THF werden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur nicht über 0ºC steigt. Die Reaktion wird weitere 15 min gerührt und 9 ml Wasser und anschließend 45 ml 1 N HCl werden langsam zugegeben. Diese Zugaben erfolgen bei 0ºC. Das Reaktionsgemisch wird in 2 l Ethylether gegossen und 200 ml Wasser werden zugegeben. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht wird dreimal mit einer 10%igen wässrigen Ammoniumcarbonatlösung und einmal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 10,2 g eines rohen amorphen Schaums erhalten werden. Dieses rohe Material wird über Silicagel unter Verwendung von 2% Ethylacetat in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 4,74 g 3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl- 2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl-carbaminsäure erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 16:

3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-phenethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl]propyl]phenyl-carbamylsäure (Formel RRR-1: R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema SSS).

Gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 15 wird ausgehend von der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 die Titelverbindung hergestellt.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 6,9-7,5, 5,1, 4,0, 1,4-2,7, 0,9.
DC (Silicagel GF): Rf = 0,28, 30% Ethylacetat in Hexan.

Herstellungsbeispiel 17

Präparative chirale Auftrennung von 3-[1-[5,6-Dihydro-4- hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenylcarbaminsäure (Formel SSS-1; R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema SSS) unter Bildung von zwei Isomeren von 3(R oder S)-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2Hpyran-3-yl]propyl]phenyl-carbaminsäure (Formeln SSS-3 und SSS-4; R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema SSS).
Proben der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 15 werden auf eine Chiralcel-OD-Säule von 2,1 · 25 cm injiziert und mit 20% Isopropanol (V/V) in Hexan mit 10 ml/min eluiert. Das in der Nähe von 19,1 min eluierende Material ist 3(R oder S)-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-npropyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl-carbaminsäure, [α]²&sup5;D +26º (Methanol), (Formel SSS-3; siehe Reaktionsschema SSS) (Peak 1) und das in der Nähe von 37,7 min eluierende Material ist 3(R oder S)-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6- di-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl-carbaminsäure, [α]²&sup5;D -27º (Methanol), (Formel SSS-4; siehe Reaktionsschema SSS) (Peak 2). Die Pools werden getrennt, auf einem Rotationsverdampfer eingeengt (etwa 30 mm, Bad mit maximal. 50º), wobei weiße amorphe Feststoffe erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 18:

3(R oder S)-[1-(3-Aminophenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6- dihydro-6,6-dipropyl-2H-pyran-2-on (Formel SSS-5; R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema SSS)

Zu 1,04 g von 3(R oder S)-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo- 6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl]phenyl-carbaminsäure (Formel SSS-3; siehe Reaktionsschema SSS) von Herstellungsbeispiel 17, der bei der chiralen Auftrennung des Produkts von Herstellungsbeispiel 17 als Peak 1 identifizierten Verbindung, werden 20 ml Methanol und 1,29 g Ammoniumformiat gegeben. Wenn das Auflösen beendet ist, werden 275 mg 10% Pd/C zugegeben und das Reaktionsgemisch 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Celite) und die methanolische Lösung wird zur Trockene eingedampft, wobei ein roher Feststoff erhalten wird. Der rohe Feststoff wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 625 mg 3(R oder S)-[1-(3-Aminophenyl)- propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6,6-dipropyl-2H-pyran-2-on als amorpher Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
MS (EI): 331.
[α]²&sup5;D + 38º (c = 0,3715, Methanol).

Herstellungsbeispiel 19

3(R oder S)-[1-(3-Aminophenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6- dihydro-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-2-on (Formel SSS-6; R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema SSS).

Zu 825 mg von 3(R oder S)-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo- 6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl-carbaminsäure (Formel SSS-4; siehe Reaktionsschema SSS) von Herstellungsbeispiel 17, der bei der chiralen Auftrennung des Produkts von Herstellungsbeispiel 17 als Peak 2 identifizierten Verbindung, werden 20 ml Methanol und 1,02 g Ammoniumformiat gegeben. Wenn das Auflösen beendet ist, werden 210 mg 10% Pd/C zugegeben und das Reaktionsgemisch 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Celite) und die methanolische Lösung wird zur Trockene eingedampft, wobei ein roher Feststoff erhalten wird. Der rohe Feststoff wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 483 mg der Titelverbindung als amorpher Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
MS (EI): 331.
[α]²&sup5;D -39º (c = 0,2680, Methanol).

Beispiel 7:

5-Trifluormethyl-N-[3-[1-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl- 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2- pyridinsulfonamid (Formel SSS-9; R&sub1; ist Ethyl; R&sub2; ist 5- Trifluormethylpyridin; siehe Reaktionsschema SSS).

Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 15 wird wie bei Herstellungsbeispiel 18 entschützt, wobei die Verbindung der Formel SSS-2 erhalten wird. Zu 132 mg der Formel SSS-2 werden 15 ml Methylenchlorid und 66 ul Pyridin gegeben. Die Reaktionslösung wird auf -5ºC gekühlt und 98 mg 2-Chlorsulfonyl-5-trifluormethylpyridin (Produkt von Herstellungsbeispiel 14) werden zugegeben. Nach 60-minütigem Rühren bei 0ºC wird die Lösung auf eine Silicagelsäule gegeben und mit 10% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert, bis 5-Trifluormethyl-N-[3-[1-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n- propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2- pyridinsulfonamid gewonnen wird. Rf = 0,6 in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid. Das Eindampfen der organischen Lösung zur Trockene ergibt 177 mg 5-Trifluormethyl-N-[3-[1- [4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl]propyl]phenyl]-2-pyridinsulfonamid.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
MS (EI): 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133.
HRMS: 540,1938.
Rf = 0,6 in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid.
¹H-NMR (MeOD): δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86- 6,83, 3,85-3,79, 2,46, 2,10-1,98, 1,84-1,75, 1,58-1,47, 1,27-1,15, 0,82-0,72 ppm.

Beispiel 8:

5-Trifluormethyl-N-[3-(R oder S)-[1-[4-hydroxy-2-oxo-6,6- di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2- pyridinsulfonamid (Formel SSS-7; R&sub1; ist Ethyl; R&sub2; ist 5- Trifluormethylpyridin; siehe Reaktionsschema SSS).

Zu 66 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 18 (Formel SSS-5; Reaktionsschema SSS) werden 8 ml Methylenchlorid und 33 ul Pyridin gegeben. Die Reaktionslösung wird auf -5ºC gekühlt und 49 mg 2-Chlorsulfonyl-5- trifluormethylpyridin (Produkt von Herstellungsbeispiel 14) werden zugegeben. Nach 60-minütigem Rühren bei 0ºC wird die Lösung auf eine Silicagelsäule gegeben und mit 10% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert, bis das 5-Trifluormethyl-N-[3-(R oder S)-[1-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl- 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2-pyridinsulfonamid gewonnen wird. Rf = 0,6 in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid. Das Eindampfen der organischen Lösung zur Trockene ergibt 69 mg der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
MS (EI): 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133.
Rf = 0,6 in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid.
¹H-NMR (MeOD): δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86- 6,83, 3,85-3,79, 2,46, 2,10-1,98, 1,84-1,75, 1,58-1,47, 1,27-1,15, 0,82-0,72 ppm.

Beispiel 9:

5-Trifluormethyl-N-[3-(R oder S)-[1-[4-hydroxy-2-oxo-6,6- di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2- pyridinsulfonamid (Formel SSS-8; R&sub1; ist Ethyl; R&sub2; ist 5- Trifluormethylpyridin; siehe Reaktionsschema SSS).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, jedoch Substituieren des Produkts von Herstellungsbeispiel 19 (Formel SSS-6) wird 5-Trifluormethyl-N-[3-(R oder S)-[1-[4-hydroxy-2-oxo- 6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2- pyridinsulfonamid als amorpher Schaum erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
MS (EI): 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133.
Rf = 0,6 in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid.
¹H-NMR (MeOD): δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86- 6,83, 3,85-3,79, 2,46, 2,10-1,98, 1,84-1,75, 1,58-1,47, 1,27-1,15, 0,82-0,72 ppm.

Herstellungsbeispiel 20:

N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phenethyl)-6-npropyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]phenylcarbaminsäure-phenylmethylester (Formel RRR-1; R&sub1; ist tert- Butyl; siehe Reaktionsschema RRR).

Zu 4,8 g AlCl&sub3; werden bei -70ºC unter N&sub2; 120 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 15 min bei 0ºC gerührt und mit 4,68 g von (Formel RRR-A) von Herstellungsbeispiel 1 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt und 4,95 g 3-Amino- Cbz-benzaldehyd (Formel RRR-B) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bein 0ºC und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit 26 g Natriumcarbonatmonohydrat (0,21 M) und anschließend 1,08 ml Wasser unter kräftigem Rühren versetzt. Nach weiterem Rühren bei 0ºC während 15 min wird das Gemisch mit 120 ml THF behandelt und über Celite filtriert. Das Celite wird mit THF gut gewaschen und die THF-Lösung wird unter Vakuum zur Trockene zu einem bernsteinfarbenen Schaum eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml THF gelöst, die Lösung wird auf -5ºC gekühlt und mit 2,1 g CuBr·Me&sub2;S versetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und 65 ml einer 1 M Lösung von tert-Butylmagnesiumchlorid in THF werden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperaturen nicht über 0ºC steigen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 min bei 0ºC gerührt und 6 ml Wasser und anschließend 30 ml einer 1 N HCl werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in 1,3 l Ethylether gegossen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht wird dreimal mit einer 10%igen wässrigen Axnmoniumcarbonatlösung und anschließend einmal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein amorpher Schaum erhalten wird. Dieses rohe Material wird über Silicagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 6,15 g des Titelprodukts erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 21:

Auftrennung von N-[3-[1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl]phenyl]- carbaminsäure-phenylmethylester unter Bildung von 4 Isomeren (Formel WWW-2: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl) siehe Reaktionsschema WWW und RRR.

Die vier Isomere des Produkts von Herstellungsbeispiel 16 (Formel RRR-1; R&sub1; = Ethyl) sind (in der Reihenfolge zunehmender Retentionszeit am System B): (etwa 16,9 min) (Isomer 1), (etwa 28,0 min) (Isomer 2), (etwa 38,2 min) (Isomer 3) und (etwa 49,8 min) (Isomer 4). System B besteht aus einer Chiralcel-OD-H-Säule von 0,46 · 25 cm (Chiral Technologies, Inc.) unter Elution mit 25% Isopropanol in Hexan (V/V) mit 0,5 ml/min.
In Phase 1 der vollständigen Auftrennung werden Proben von 55 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 16 wiederholt auf eine (R,R)Whelk-O-1-Säule von 2,1 · 25 cm (Regis Technologies, Inc.) injiziert. Die Isomere werden mit 10 ml/min mit 35% Isopropanol und 0,5% Essigsäure in Hexan (V/V) eluiert. Der erste der drei eluierten Peaks (in der Nähe von 12 min) is ein Gemisch der Isomere 1 (Formel RRR-4 von Reaktionsschema RRR) und 2 (Formel RRR-3 von Reaktionsschema RRR), was durch die Injektion von aliquoten Teilen in System B gezeigt wird. Dieses Gemisch wird in der folgenden Phase 2 aufgetrennt.
Die zweite Phase besteht aus einer bei 30º gehaltenen Chiralcel-OD-Säule von 2,1 · 25 cm. Chargen von 60 mg des in der ersten Phase erhaltenen Gemischs werden injiziert und die Enantiomere werden mit 25% Isopropanol und 0,05% Trifluoressigsäure (V/V) mit 9 ml/min eluiert. Die in der Nähe von 14,5 und 23,9 min eluierenden Fraktionen werden getrennt, gepoolt und eingeengt, wobei die Isomere 1 (Formel RRR-4, worin R&sub1; Ethyl von Reaktionsschema RRR ist) und 2 (Formel RRR-3, worin R&sub1; Ethyl von Reaktionsschema RRR ist) erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 22:

3-(R oder S)-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-4-hydroxy-5,6- dihydro-6-(R oder S)-phenethyl-6-(R oder S)-propyl-2Hpyran-2-on (Formel RRR-7; R&sub1; ist Ethyl; siehe Reaktionsschema RRR).

Gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 18 wird ausgehend von dem als Peak 2 identifizierten Peak (Formel RRR-3; R&sub1; ist Ethyl von Reaktionsschema RRR) aus der chiralen Auftrennung des Produkts von Herstellungsbeispiel 21 die Titelverbindung hergestellt.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 6,5-7,3, 3,9-4,0, 2,5-2,7, 1,2-2,3, 0,8- 1,0.
DC (Silicagel GF): Rf = 0,31, 40% Ethylacetat in Hexan.

Beispiel 10:

5-Trifluormethyl-N-[3(R oder S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroxy- 2-oxo-6(R oder S)-(2-phenethyl)-6(R oder S)-n-propyl-2Hpyran-3-yl]propyl]phenyl]-2-pyridinsulfonamid (Formel RRR- 11; R&sub1; ist Ethyl; R&sub2; ist 5-Trifluormethyl; siehe Reaktionsschema RRR).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, jedoch Substituieren des Produkts von Herstellungsbeispiel 22 wird 5- Trifluormethyl-N-[3(R oder S)-(-[1-[5,6-dihydro-4-hydroxy- 2-oxo-6(R oder S)-(2-phenethyl)-6(R oder S)-n-propyl-2H- pyran-3-yl]propyl]phenyl]-2-pyridinsulfonamid als amorpher Schaum erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
MS (EI): 605, 604, 603, 602, 586, 585, 393, 201, 133, 91.
HRMS: 603,2153

Beispiel 11:

5-Trifluormethyl-N-[3(R oder S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroxy- 2-oxo-6(R oder S)-(2-phenethyl)-6(R oder S)-n-propyl-2Hpyran-3-yl]propyl]phenyl]-2-pyridinsulfonamid (Formel RRR- 12; R&sub1; ist Ethyl; R&sub2; ist 5-Trifluormethyl; siehe Reaktionsschema RRR).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, jedoch Substituieren des von Isomer 1 von Herstellungsbeispiel 21 abgeleiteten Amins (das gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 22 abgeleitet wurde) wird die Titelverbindung als amorpher Schaum erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,9, 8,2, 8,0, 7,0-7,3, 3,9, 2,4-2,7, 1,2- 2,2, 0,8-1,0.
DC (Silicagel GF): Rf = 0,19, 40% Ethylacetat in Hexan.

Herstellungsbeispiel 23:

(5-Nitro-pyridin-2-yl)-isothioharnstoffhydrochlorid (Formel UUU-2) siehe Reaktionsschema UUU.

Eine Lösung von 3,81 g Thioharnstoff in 75 ml heißem absolutem Ethanol wird mit 7,61 g 2-Chlor-5-nitropyridin (Formel UUU-1) behandelt und 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 0ºC gekühlt und der ausgefallene Niederschlag wird gewonnen. Der Feststoff wird nacheinander mit kaltem absolutem Ethanol und Chloroform gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wobei 6,91 g des Titelprodukts als hellbrauner Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 175ºC (Zers.)
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,9, 8,6, 9,4 ppm.

Herstellungsbeispiel 24:

5-Nitro-2-thiopyridin (Formel UUU-3) siehe Reaktionsschema UUU.

Eine Lösung von 1,65 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser wird mit 2,35 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 23 behandelt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 2,75 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt und das entstandene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch 1 h auf 95ºC erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt. Das wässrige Gemisch wird mit zwei Portionen Diethylether extrahiert und dann mit 6 N wässriger Salzsäure sorgfältig angesäuert. Der orangefarbene ausgefallene Niederschlag wird gewonnen und nacheinander mit kalter verdünnter wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wobei 1,27 g des Titelprodukts als orangefarbener Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 167-170ºC
¹H-NMR (CDC&sub1;&sub3;-CD&sub3;OD): δ 7,4, 7,9, 8,5 ppm.

Herstellungsbeispiel 25:

5-Nitro-2-pyridinsulfonylchlorid (Formel UUU-4) siehe Reaktionsschema UUU.

Durch eine Suspension von 1,27 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 24 in 25 ml 1 N wässriger Salzsäure und 5 ml Essigsäure wird bei 0ºC Chlorgas kräftig perlen gelassen. Nach 15 min wird die Chlorgaszugabe beendet und durch Stickstoffgas ersetzt. Der erhaltene Feststoff wird gewonnen und nacheinander mit kalter verdünnter wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wobei 1,60 g des Titelprodukts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 77-80ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,3, 8,8, 9,6 ppm.

Herstellungsbeispiel 26:

N-[3-(1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phenylethyl)-6- propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)phenyl]-5-nitro-2- pyridinsulfonamid (Formel UUU-5: R&sub1; ist 2-Phenylethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist tert-Butyl) siehe Reaktionsschema UUU.
Zu einer Lösung von 210 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 6 (Formel T-4) in 2 ml Dichlormethan werden bei 0ºC 80 ul Pyridin und anschließend 111 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 25 (Formel UUU-4) gegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch auf Flash-Silicagel unter Elution mit 3% bis 9% Ethylacetat in Dichlormethan säulenchromatographiert, wobei 303 mg der Titelverbindung als gelber Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD): δ 0,8-1,0, 1,2-1,4, 1,6-1,9, 2,4-2,7, 4,0, 6,9-7,4, 8,0, 8,5, 9,4 ppm.
HRMS: 608,2412 (EI).

Beispiel 12:

5-Amino-N-[3-(1-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2- dimethylpropyl)phenyl]-5-nitro-2-pyridinsulfonamid (Formel UUU-6: R&sub1; ist 2-Phenylethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist tert- Butyl) siehe Reaktionsschema UUU.

Zu einer Lösung von 300 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 26 (Formel UUU-5) in 5 ml Methanol werden unter Argon 500 mg Ammoniumformiat und anschließend 100 mg 10 % Palladium-auf-Kohle gegeben. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch über einen Celitepfropfen unter Waschen mit Methanol filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt und die Rückstände werden mit Dichlormethanportionen wiederholt verrieben. Die vereinigten Dichlormethanwaschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Flash- Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat in Dichlormethan säulenchromatogtaphiert, wobei 246 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD): δ 0,8-1,0, 1,2-1,4, 1,5-2,0, 2,4-2,6, 4,0, 6,7, 6,8-7,3, 7,4, 7,9 ppm.
HRMS: 577,2617 (EI).

Beispiele 13-20

Gemäß den im vorhergehenden beschriebenen Verfahren und Herstellungsbeispielen und unter Verwendung von bekannten und einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese zur Verfügung stehenden Ausgangsmaterialien werden die folgenden weiteren Verbindungen in Tabelle 3 der vorliegenden Erfindung aus den in den folgenden Herstellungsbeispielen hergestellten Verbindungen hergestellt:

Herstellungsbeispiel 27:

Präparative Auftrennung von N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy- 2-oxo-6-(2-phenethyl)-6-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2- dimethylpropyl]phenyl-carbaminsäure-phenylmethylester unter Bildung von 4 Isomeren.

Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 20 wird in die vier stereoisomeren Bestandteile, die (in der Reihenfolge der Elution aus dem System A) vier Isomere sind: Isomer 1, Isomer 2, Isomer 3 und Isomer 4 mit den folgenden näherungsweise beobachteten Retentionszeiten 10,5, 14,9, 21,4 bzw. 65,2 min aufgetrennt. Das System A besteht aus einer Chiralcel-OD-H-Säule von 0,46 · 25 cm unter Elution mit 0,5 ml/min mit 20% Lsopropanol und 0,1% Trifluoressigsäure in Hexan (V/V). (Chiralcel-OD-H ist ein registriertes Warenzeichen von Chiral Technologies, Inc., Exton PA 19341).
Die erste Phase der Trennung wird mit einer (R,R)Whelk-O-1- Säule von 2,1 · 25 cm ((R,R)Whelk-O-1 ist ein registriertes Warenzeichen von Regis Technologies, Inc., Morton Grove IL 60053) unter Elution mit 20% (V/V) Isopropanol in Hexan mit 12 ml/min durchgeführt. Die bei etwa 35 und 41 min eluierenden Peaks sind jeweils ein Gemisch der Isomere 3 und 4 und ein Gemisch der Isomere 1 und 2, was nach dem obigen System A beurteilt wird. Die beiden Gemische werden wie im folgenden weiter behandelt.
In der zweiten Phase der Trennung wird das obige Gemisch, das nahe 41 min eluiert, auf eine Chiralcel-OD-Säule von 2,1 · 25 cm (Chiral Technologies, Inc.) injiziert und mit 15% Isopropanol und 0,05% Trifluoressigsäure in Hexan (V/V) mit 9,0 ml/min eluiert. Die Peaks, die nahe 11,0 und 22,0 min eluieren, sind das Isomer 1 bzw. Isomer 2, nach der Beurteilung des Systems A.
In der Endphase der Trennung wird das Gemisch, das aus der (R,R)-Whelk-O-1-Säule nahe 35 min eluiert, auf eine Chiral- OD-Säule von 2,2 · 25 cm injiziert, wobei mit 35% Isopropanol und 0,1% Trifluoressigsäure (V/V) in Hexan mit 9,0 ml/min eluiert wird. Das nahe 9,7 min eluierte Isomer ist das Isomer 3 und das nahe 16,6 min eluierte ist Isomer 4.
In beiden Phasen der Trennung der Stereoisomere werden Fraktionen nach dem Ansatz mit System A gepoolt und die Pools auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt.

Herstellungsbeispiel 28:

Auftrennung von N-[3-(1-[6,6-Bis(2-phenylethyl)-5,6- dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-2,2- dimethylpropyl)phenyl-carbaminsäure-phenylmethylester unter Bildung von 2 Isomeren.

Proben der Ausgangsverbindung (bis zu 1,3 g bei jedem Durchgang) werden auf eine Chiralcel-OD-Säule von 5,1 · 50 cm (Chiral Technologies, Inc.) injiziert. Die Enantiomere werden mit 20% Isopropanol und 0,025% Essigsäure in Hexan (V/V) mit 60 ml/min eluiert, bis das erste Enantiomer eluiert. An diesem Punkt (etwa 120 min des Durchgangs) wird die Strömungsrate auf 90 ml/min erhöht, um die Elution des zweiten Enantiomers zu fördern. Die Enantiomere eluieren nahe 91,2 min (dies ist das entsprechende Benzyloxycarbonylanalogon des Amins des Isomers 1) und nahe 132 min (dies ist das entsprechende Benzyloxycarbonylanalogon des Amins des Isomers 2). Die Reinheit wird auf einer Chrialcel-OD-H- Säule von 0,46 · 25 cm geprüft. Die mobile Phase ist 30% Isopropanol in Hexan (V/V), das mit 0,5 ml/min gepumpt wird.

Herstellungsbeispiel 29:

5-Carbamoylpyridin-2-sulfonylchlorid (Formel VVV-2) siehe Reaktionsschema VVV.

In eine kalte (0ºC) gerührte Suspension von 400 mg 2- Mercapto-5-carbamoylpyridin der Formel VVV-1 in 7,5 ml 1 N HCl wird ein lebhafter Chlorgasstrom geleitet. Nach 10 min wird die Suspension filtriert und der Feststoff gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. 517 mg der Titelverbindung werden als fast weißer Feststoff erhalten.

Beispiel 21:

N-[3-{1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2- phenylethyl)-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2- sulfonamid (Formel D-6: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Phenethyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) siehe Reaktionsschema D.

Unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 werden 77 mg des Amins der Formel D-5, worin R&sub1; und R&sub2; Phenethyl sind und R&sub3; Ethyl ist, mit 5- Cyanopyridin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Flashchromatograpie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 88,3 mg der Titelverbindung als kristallinen weißen Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,85, 1,8-2,2, 2,5-2,7, 3,97, 6,9-7,4, 7,9, 8,8 ppm.
HRMS: 622,2355
Rf 0,28 (10% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 22:

N-[3-{1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran- 3-yl)propyl}phenyl]-5-carbamoylpyridin-2-sulfonamid (Formel D-6: R&sub1; ist Propyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5- Carbamoylpyridin-2-yl) siehe Reaktionsschema D.

Unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 werden 66 mg des Amins der Formel D-5 (R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl) mit 5-Carbamoylpyridin-2- sulfonylchlorid von Herstellungsbeispiel 29 gekoppelt, wobei nach einer Flashchromatograpie auf Silicagel unter Verwendung von 3-6% Methanol in Dichlormethan 83,8 mg der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,1, 3,87, 7,0-7,3, 7,8, 8,2 ppm.
HRMS: 516,2156.
Rf 0,22 (5% Methanol in Dichlormethan).

Beispiel 23:

N-[3-{1(R oder S)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R oder S)- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5- cyanopyridin-2-sulfonamid (Formel WWW-4: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) [Isomer 1] siehe Reaktionsschema WWW.

Die Titelverbindung wird unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 unter Verwendung des Amins der Formel WWW-3, worin R&sub1; Phenethyl ist, R&sub2; Propyl ist und R&sub3; Ethyl ist, hergestellt. Das Amin stammt von dem ersten Stereoisomer der Formel WWW-2, das aus einer Chiralcel-OD-chiralen-HPLC-Säule von Herstellungsbeispiel 21 eluiert. Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff nach Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlorinethan erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8- ppm.
HRMS: 560,2210.
Rf 0,41 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 24:

N-[3-{1(R oder S)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R oder S)- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5- cyanopyridin-2-sulfonamid (Formel WWW-4: R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) [Isomer 2] siehe Reaktionsschema WWW.

Die Titelverbindung wird unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 unter Verwendung des Amins, das das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 22 ist, (Formel WWW-3, worin R&sub1; Phenethyl ist, R&sub2; Propyl ist und R&sub3; Ethyl ist) hergestellt. Das Amin stammt von dem zweiten Stereoisomer der Formel WWW-2, das aus einer Chiralcel-OD-chiralen-HPLC-Säule von Herstellungsbeispiel 22 eluiert. Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff nach Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,6-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 560,2215.
Rf 0,41 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 25:

N-[3-{1(S oder R)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R oder S)- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5- cyanopyridin-2-sulfonamid (Formel WWW-4, R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) [Isomer 3] siehe Reaktionsschema WWW.

Die Titelverbindung wird unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 unter Verwendung des Amins der Formel WWW-3, worin R&sub1; Phenethyl ist, R&sub2; Propyl ist und R&sub3; Ethyl ist, hergestellt. Das Amin stammt von dem dritten Stereoisomer der Formel WWW-2, das aus einer Chiralcel-OD-chiralen-HPLC-Säule von Herstellungsbeispiel 21 eluiert. Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff nach Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,6-2,2, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 560,2210.
Rf 0,41 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 26:

N-[3-{1(S oder R)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S oder R)- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5- cyanopyridin-2-sulfonamid (Formel WWW-4, R&sub1; ist Phenethyl, R&sub2; ist Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) [Isomer 4] siehe Reaktionsschema WWW.

Die Titelverbindung wird unter Verwendung des allgemeinen Sulfonylierungsverfahrens von Beispiel 4 unter Verwendung des Amins der Formel WWW-3, worin R&sub1; Phenethyl ist, R&sub2; Propyl ist und R&sub3; Ethyl ist, hergestellt. Das Amin stammt von dem vierten Stereoisomer der Formel WWW-2, das aus einer Chiralcel-OD-chiralen-HPLC-Säule von Herstellungsbeispiel 21 eluiert. Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff nach Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Dichlormethan erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8- 9,0 ppm.
HRMS: 560,2210.
Rf 0,41 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Herstellungsbeispiel 30:

Auftrennung von N-[3-[1-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxodipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]carbaminsäurephenylmethylester unter Bildung von 2 Isomeren (Formel WWW- 2: R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl) siehe Reaktionsschema WWW.

Proben der Ausgangsverbindung werden auf eine Chiralcel-OD- Säule von 2,1 · 25 cm injiziert und mit 20% Isopropanol (V/V) in Hexan mit 10 ml/min eluiert. Das nahe 19,1 min eluierende Material ist ein Isomer (Enantiomer 1) und das nahe 37,7 min eluierende ist ein weiteres Isomer (Enantiomer 2). Die Pools werden getrennt auf einem Rotationsverdampfer eingeengt (etwa 30 mm, Bad mit maximal 50º), wobei weiße Feststoffe erhalten werden.

Beispiel 27

N-[3-{1(R oder S)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6- dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2- sulfonamid (Formel WWW-4, R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl)[Enantiomer 1] siehe Reaktionsschema WWW.

Gemäß zu den oben beschriebenen analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Enantiomers 1 von Herstellungsbeispiel 30 wird die Titelverbindung erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,8-1,0, 1,2-2,2, 3,90, 6,9-7,2, 8,0, 8,15, 8,9 ppm
HRMS: 497,1984.
Rf 0,38 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 28:

N-[3-{1(S oder R)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6- dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2- sulfonamid (Formel WWW-4, R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Cyanopyridin-2-yl) [Enantiomer 2] siehe Reaktionsschema WWW.

Gemäß zu den oben beschriebenen analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Enantiomers 2 von Herstellungsbeispiel 30 wird die Titelverbindung erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,8-1,0, 1,2-2,2, 3,90, 6,9-7,2, 8,0, 8,15, 8,9 ppm.
HRMS: 497,1980.
Rf 0,38 (15% Ethylacetat in Dichlormethan).

Beispiel 29:

N-[3-{1(R oder S)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6- diprdpyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-aminopyridin-2- sulfonamid (Formel WWW-4, R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Aminopyridin-2-yl) [Enantiomer 1] siehe Reaktionsschema WWW.

Gemäß zu den oben beschriebenen analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Enantiomers 1 von Herstellungsbeispiel 30 wird die Titelverbindung erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,2, 3,8, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 487,2122.
Rf 0,28 (5% Methanol in Dichlormethan).

Beispiel 30:

N-[3-{1(S oder R)-(4-Hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6- dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-aminopyridin-2- sulfonamid (Formel WWW-4, R&sub1; und R&sub2; sind Propyl, R&sub3; ist Ethyl, R&sub4; ist 5-Aminopyridin-2-yl) [Enantiomer 2] siehe Reaktionsschema WWW.

Gemäß zu den oben beschriebenen analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Enantiomers 2 von Herstellungsbeispiel 30 wird die Titelverbindung erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,2, 3,8, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 487,2140.
Rf 0,28 (5% Methanol in Dichlormethan).

Herstellungsbeispiel 31:

(3(2E),4S)-3-(2-Pentenyl)-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-4) siehe Reaktionsschema W.

Ein 1-1-Rundkolben mit Stickstoffeinlass und Zugabetrichter wird mit 6,92 g (S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinon und 250 ml Tetrahydrofuran beschickt und dann auf -78ºC gekühlt. Zu der genannten Lösung werden 25,6 ml n-Butyllithium gegeben, wobei während dieser Zeit sich ein weißer Feststoff aus der Reaktionslösung abschied, W-3. Zu dieser Suspension werden 4,88 g trans-2-Pentenoylchlorid der Formel W-2 (das durch die Behandlung von im Handel erhältlicher trans-2- Pentenoylsäure der Formel W-1 mit Oxalylchlorid hergestellt wurde) in einem kleinen Volumen THF gegeben. Die erhaltene blassgelbe homogene Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Umkristallisieren aus heißem Hexan ergibt 9,13 g der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 86-88ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,42-7,23, 7,18-7,09, 5,49, 4,70, 4,28, 2,28, 1,08 ppm.
[α]D (CHCl&sub3;) = +109
Analyse: gefunden: C, 68,59; H, 6,25; N, 5,70.

Herstellungsbeispiel 32:

(3(3R)4S)-3-[3-(3-Aminophenyl)-1-oxopentyl]-4-phenyl-2- oxazolidinon (Formel W-5) siehe Reaktionsschema W.

Ein 1-1-Dreihalsrundkolben mit Stickstoffeinlass und Zugabetrichter wird mit 8,90 g Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid- Komplex und 125 ml THF beschickt und dann auf -40ºC gekühlt. Zu dieser Suspension werden 43 ml einer 1 M Lösung (in THF) von 3-[Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid tropfenweise während 15 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min auf 0ºC erwärmt und danach werden 25 ml einer THF-Lösung, die 8,85 g (3(2E),4S)-3-(2-Pentenoyl)-4-phenyl-2-oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 31 (Formel W-4) enthält gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min ei 0ºc gerührt und durch die Zugabe von 1 N HCl gequencht und anschließend wird der pH- Wert mit 1 N NaOH auf einen pH-Wert von 8 neu eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das organische Lösemittel wird unter Vakuum abgedampft und das erhaltene Öl wird über 600 g Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 7,91 des Titelprodukts erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 94-95ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,28-7,25, 7,07-6,99, 6,60-6,51, 5,38, 4,63, 4,16, 3,52-3,44, 3,10-2,92, 1,65-1,53, 0,76 ppm.
IR (Mineralöl) 3437, 3355, 1773, 1696, 1605, 1337, 1322, 1299, 1263, 1212, 1096, 1070, 791, 762, 704 cm&supmin;¹.
Analyse, gefunden: C, 71,00; H, 6,67; N, 8,17.
EI-MS: [M+] = 338.
[α]D (19,87 mg/2 ml CHCl&sub3;) = +60º.

Herstellungsbeispiel 33:

(3R)(4S)-3-[3-(3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl)-1- oxopentyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-6) siehe Reaktionsschema W.

Zu einem Gemisch von 25 ml Na&sub2;CO&sub3; und 80 ml Methylenchlorid werden 7,90 g (3(3R),4S)-3-[3-(3-Aminophenyl)-1-oxopentyl]- 4-phenyl-2-oxazlidinon von Herstellungsbeispiel 32 (Formel W-5) und anschließend 15,94 g Benzylbromid gegeben. Dieses Gemisch wird 18 h auf 65ºC erhitzt, die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und vom Lösemittel befreit, wobei das rohe Produkt als dunkles viskoses Öl erhalten wird. Dieses Öl wird über 700 g Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 8,55 g der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 92-3ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,24, 7,02, 6,53, 5,34, 4,59, 4,14, 3,44, 3,07, 2,89, 1,50, 0,64 ppm.
Analyse, gefunden: C, 78,47; H, 6,68; N, 5,26.
[α]D (19,602 mg/2 ml CHCl&sub3;) = +32º.

Herstellungsbeispiel 34:

(3R)(4S)-3-[3-(3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl)-2-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-oxopentyl]-4-phenyl-2- oxazolidinon (Formel W-8) siehe Reaktionsschema W.

Zu 25 ml Methylenchlorid werden 2,1 g des Amids der Formel W-6 von Herstellungsbeispiel 33 gegeben und die entstandene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 872 ul reines TiCl&sub4; und anschließend 732 ul Diisopropylethylamin gegeben. Das entstandene Gemisch wird 30 min auf 0ºC erwärmt und dann erneut auf -78ºC gekühlt und mit 1,3 g 2-Methoxy-2-methyl- 1,3-dioxolan der Formel W-7 versetzt, und das entstandene Reaktionsgemisch wird auf 0ºC erwärmt und 1 h gerührt, anschließend mit einer gesättigten Ammoniaklösung gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei das rohe Material erhalten wird. Silicagelchromatographie unter Verwendung von 100 g Träger und unter Elution mit 10% Hexan/Methylenchlorid ergab 1,76 g des Titelprodukts.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,36, 7,08, 5,99, 5,42, 4,80, 4,68, 4,60, 4,25, 3,68, 3,57, 3,48, 3,07, 2,90, 1,5, 0,86, 0,54 ppm.
Analyse, gefunden: C, 75,34; H, 6,99; N, 4,87.
[α]D (18,086 mg/2 ml CHCl&sub3;) = +25º.

Herstellungsbeispiel 35:

(3R)(4S)-3-[3-[2-Acetyl-3-[3- (bis(phenylmethyl)amino]phenyl)-1-oxopentyl]-4-phenyl-2- oxazolidinon (Formel W-9) siehe Reaktionsschema W.

Zu 25 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 30%iger HClO&sub4; werden 5,0 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 34 (Formel W-8) gegeben und die entstandene Lösung wird 3 h bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung auf einen pH-Wert von 8 neutralisiert und dann mit 400 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein Öl erhalten wird. Die Chromatographie über 300 g Silicagel unter Elution mit 15% Aceton/Hexan ergab 4,12 g der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,31, 7,08, 6,59, 6,55, 5,42, 4,67, 4,61, 4,22, 3,09, 1,63, 1,56, 0,61 ppm.
Analyse, gefunden: C, 77,11; H, 6,76; N, 4,98.
[α]D (20,172 mg/2 ml CHCl&sub3;) = -10º.

Herstellungsbeispiel 36:

(3R)(4S)-3-[2-[1-(3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl)propyl]- 5-hydroxy-1,3-dioxo-5-propyloctyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-10) siehe Reaktionsschema W.

Zu 25 ml Methylenchlorid werden 1,32 g der Verbindung von Herstellungsbeispiel 35 (Formel W-9) gegeben und die entstandene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 279 ul TiCl&sub4; und 450 ul Diisopropylethylamin gegeben und es wird eine weitere Stunde gerührt. Zu dieser Lösung werden 689 ul Heptanon gegeben und die Reaktionstemperatur wird 1,5 h auf 0ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wird dann durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Chromatographie über 100 g Silicagel unter Elution mit 5% Hexan/Methylenchlorid ergibt 1,16 g der Titelverbindung als weißlichen Schaum.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,36, 7,07, 6,58, 6,54, 5,44, 5,24, 4,69, 4,61, 4,27, 3,21, 3,01, 2,48, 1,90, 1,54, 1,15, 0,81, 0,76, 0,58 ppm.
Analyse, gefunden: C, 76,62; H, 7,63; N, 4,17.
[α]D (15,380 mg/2 ml CHCl&sub3;) = +16º.

Herstellungsbeispiel 37:

(3S)-3-[1-(3-(Bis(phenylmethyl)amino)phenyl)propyl]-6,6- dipropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel W-11) siehe Reaktionsschema W.

Zu 10 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 770 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 36 (Formel W-10) gegeben und die entstandene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 150 mg einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch wird auf 20ºC erwärmt und weitere 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Chromatographie über 100 g Silicagel unter Elution mit 15% EtOAc/Hexan ergibt 560 mg des Titelprodukts.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,34, 6,69, 5,87, 4,69, 4,60, 4,09, 2,28, 2,17, 1,89, 1,73, 1,55, 1,32, 0,88 ppm.
Analyse, gefunden: C, 79,71; H, 8,07; N, 2,61.
[α]D (15,998 mg/2 ml CHCl&sub3;) = -56º.

Herstellungsbeispiel 38:

(3S)-3-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-6,6-dipropyl-5,6-dihydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel W-12) siehe Reaktionsschema W.

110 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 37 (Formel W-11)((3S)-3-[1-(3-(Bis(phenylmethyl)amino)phenyl)propyl]-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2- on) werden zu 20 ml Ethylacetat gegeben. Zu dieser Lösung werden 50 mg 10% Pd/C gegeben und das entstandene Gemisch wird 6 h mit 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, wobei 83 mg des Titelprodukts erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR 2957, 2922, 2855, 2871, 2854, 1378, 1605, 1459, 1617, 1262, 1319, 1251, 1282, 1107 cm&supmin;¹.
[α]D (6,526 mg/2 ml CH&sub3;OH) = -34º.

Herstellungsbeispiel 39:

(4R)3-(1-Oxo-2-pentenyl)-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X- 4) siehe Reaktionsschema X.

Ein 2-1-Dreihalsrundkolben mit Stickstoffeinlass und Zugabetrichter wird mit (R)-(-)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (31,2 g) und Tetrahydrofuran (1,2 l) beschickt und auf -78ºC gekühlt. Der Zugabetrichter wird mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 117 ml) beschickt, das tropfenweise während 20 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der X-3 ist. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei -78ºC gerührt. Der Zugabetrichter wird dann mit trans-2-Pentenoylchlorid der Formel X-2, das aus der Säure der Formel X-1 hergestellt wurde, (24,4 g) und Tetrahydrofuran (50 ml) beschickt, und diese Lösung wird tropfenweise während 10 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die entstandene blassgelbe homogene Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat (2500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 48 g eines weißen Feststoffs erhalten werden. Der Feststoff wird aus Ethylacetat (100 ml) und Hexan (200 ml) umkristallisiert, wobei 38,0 g des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 86-88ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,42-7,23, 7,18-7,09, 5,49, 4,70, 4,28, 2,28, 1,08 ppm.
IR (Mineralöl) 1785, 1764, 1686, 1638, 1349, 1336, 1329, 1257, 1234, 1214, 1087, 1076, 756, 716, 699 cm&supmin;¹.
EI-MS [M&spplus;] = 245.

Herstellungsbeispiel 40:

(3(3S),4R)-3-[3-(3-Aminophenyl)-1-oxopentyl]-4-phenyl-2- oxazolidinon (Formel X-5) siehe Reaktionsschema X.

Ein 2-1-Dreihalsrundkolben mit Stickstoffeinlass und Zugabetrichter wird mit Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplex (25,1 g) und Tetrahydrofuran (250 ml) beschickt und auf -40 ºC gekühlt. Der Zugabetrichter wird mit 3- [Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid (1,0 M in THF, 122 ml) beschickt, das dann während 20 min tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird sich dann während 20 min von -40ºC auf -20ºC erwärmen gelassen. Der Zugabetrichter wird mit 25 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 39 (Formel X-4) und Tetrahydrofuran (100 ml) beschickt und diese Lösung wird bei 0ºC während 30 min tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 min bei 0ºC gerührt und durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (die durch die Zugabe von Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt wurde) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird in Ether (2 l) gegossen und mit der Ammoniumchloridlösung gewaschen, bis die wässrige Schicht nicht länger von blauer Farbe ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 58 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das rohe Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur in einer Aufschlämmung von Silicagel (75 g) und Methylenchlorid (100 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt, wobei 49 g eines Öls erhalten werden. Säulenchromatographie auf 300 g Silicagel (unter Elution mit 10-75% Ethylacetat/Hexan, 100% Ethylacetat) ergibt 30,9 g eines gelben Öls. Das Öl wird aus Ethylacetat (75 ml) und Hexan (150 ml) kristallisiert, wobei 21,4 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 94-97ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,28-7,25, 7,07-6,99, 6,60-6,51, 5,38, 4,63, 4,16, 3,52-3,44, 3,10-2,92, 1,65-1,53, 0,76 ppm.
IR (Mineralöl) 3437, 3355, 1773, 1696, 1605, 1337, 1322, 1299, 1263, 1212, 1096, 1070, 791, 762, 704 cm&supmin;¹.
EI-MS [M&spplus;] = 338.

Herstellungsbeispiel 41:

(3(3S),4R)-3-[3-(3-(Phenylmethyl)amino)phenyl)-1- oxopentyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-6) siehe Reaktionsschema X.

Zu einem Gemisch von 80 ml Na&sub2;CO&sub3; und 280 ml Methylenchlorid werden 21,0 g (3(3S),4R)-3-[3-(3-Aminophenyl)-1-oxopentyl]- 4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel K-5) von Herstellungsbeispiel 40 und anschließend 23,4 g Benzylbromid gegeben. Dieses Gemisch wird 18 h auf 65ºC erhitzt, die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und vom Lösemittel befreit, wobei das rohe Produkt als dunkles viskoses Öl erhalten wird. Das Öl wird über 700 g Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 31,42 g der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 91,8-93,5ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,32, 7,08, 6,60, 5,34, 4,67, 4,15, 3,43, 3,02, 2,91, 1,56, 0,65 ppm.

Herstellungsbeispiel 42:

(3S)(4S)-3-[3-[3-(Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]-2-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-oxopentyl]-4-phenyl-2- oxazolidinon (Formel X-8) siehe Reaktionsschema X.

Zu 12 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoff 1,55 g (3(3S),4R)-3-[3-(3-Bisbenzylaminophenyl)pentanoyl]-4- phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-6 von Herstellungsbeispiel 41) gegeben und die entstandene Lösung wird auf -78ºC gekühlt. Zu der genannten Lösung werden 646 ul TiCl&sub4; und anschließend 525 ul Diisopropylethylamin gegeben. Nach 30- minütigem Rühren bei 0ºC wird das Reaktionsgemisch erneut auf -78ºC gekühlt und mit 886 ul 2-Methoxy-2-methyl-1,3- dioxolan (Formel X-7) (auch W-7) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und dann durch die Zugabe einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung und anschließend einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (pH-Wert 8) und schließlich Extraktion der wässrigen Phase mit sowohl Methylenchlorid als auch Ethylether gequencht. Das Abdampfen des Lösemittels ergibt ein viskoses Öl, das über 150 g Silicagel unter Elution mit 7% Hexan/Methylenchlorid chromatographiert wird, wobei 1,14 g der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR (Mineralöl) 2920, 2954, 2854, 2870, 1776, 1376, 1453, 1196, 699 cm&supmin;¹.
Analyse, gefunden: C, 75,27; H, 6,68; N, 4,55.

Herstellungsbeispiel 43:

(3S)(4R)-3-[2-Acetyl-3-[3-(bis(phenylmethyl)amino]phenyl]- 1-oxopentyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-9) siehe Reaktionsschema X.

Zu 15 ml THF werden 960 mg (3(3S),4R)-3-[3-[3- (Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2- yl]-1-oxopentyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-8 von Herstellungsbeispiel 42) gegeben. Zu dieser Lösung werden dann 4 ml 30%ige Perchlorsäure gegeben und das entstandene Gemisch wird 2 h bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von überschüssiger gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Ethylether extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei 981 mg des rohen Produkts erhalten werden. Die Chromatographie über 100 g Silicagel unter Elution mit 10% Pentan/Methylenchlorid ergibt 854 mg der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,40, 7,08, 6,61, 6,56, 5,41, 4,96, 4,66, 4,61, 4,21, 3,09, 1,63, 1,65, 0,61 ppm.
IR (Mineralöl) 1778, 1718, 1600, 1695, 1452, 1335, 1385, 1200 cm&supmin;¹.
EI-MS [M+] = 560.
Analyse gefunden: C, 76,81; H, 6,59; N, 4,84.

Herstellungsbeispiel 44:

(3S)(4R)-3-[2-[1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]- 5-hydroxy-1,3-dioxo-5-propyloctyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-10) siehe Reaktionsschema X.

Zu 8 ml Methylenchlorid unter Stickstoff werden 440 mg (3S)(4R)-3-[2-Acetyl-3-[3-(bis(phenylmethyl)amino]phenyl]- 1-oxopentyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-9) von Herstellungsbeispiel 43 gegeben und diese Lösung wird auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 90 ul TiCl&sub4; und anschließend 143 ul Diisopropylethylamin gegeben. Diese Lösung wird 40 min auf 0ºC erwärmt und dann erneut auf -78ºC gekühlt, wobei dann 126 ul 4-Heptanon zugegeben werden und die Reaktionstemperatur auf 0ºC erhöht wird und weitere 1,5 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung und die anschließende Zugabe von gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (3 · 60 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Produkt als Öl erhalten wurde. Dieses Material wird über Silicagel (100 g) unter Elution mit 10% Pentan/Methylenchlorid chromatographiert, wobei 293 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,28, 7,07, 6,56, 5,44, 5,44, 4,68, 4,61, 4,26, 3,21, 3,10, 2,48, 1,90, 1,55, 1,21, 0,81, 0,74, 0,58 ppm.
IR (Mineralöl) 2959, 2931, 1779, 1720, 1690, 1600, 1494, 1452, 1385, 1359, 1334, 1238, 698 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 45:

(3R)3-[1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]-5,6- dihydro-4-hydroxy-6,6-dipropyl-2H-pyran-2-on (Formel X-11) siehe Reaktionsschema X.

Zu 3 ml THF wuden 28 mg NaH unter Stickstoff gegeben. Zu dieser Suspension werden 418 mg (3(3S),4R)-3-[2-((3- Hydroxy-3-propyl)-hexanoyl)-3-(3-bisbenzylaminophenyl)pentanoyl]-4-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-10) von Herstellungsbeispiel 44 ebenfalls in 3 ml THF bei 20ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h gerührt, auf 0ºC gekühlt und durch Zugabe von 1 N HCl gequencht. Das Reaktionsgemisch wird dann durch die Zugabe von gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum Vom Lösemittel befreit, wobei 518 mg des rohen Produkts erhalten werden. Die Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 15% EtOAc/Hexan ergibt 128 mg der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR (Mineralöl) 2959, 2931, 2873, 1636, 1599, 1451, 1465, 1386, 1363, 1328, 1249, 1260, 696 cm&supmin;¹.
EI-MS [M+] = 511.

Herstellungsbeispiel 46:

(3R)3-[1-[3-[Amino]phenyl]propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy- 6,6-dipropyl-2H-pyran-2-on (Formel X-12) siehe Reaktionsschema X.

110 mg des Dihydropyrons der Formel X-11 ((3R)3-[1-[3- [Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]-5,6-dihydro-4- hydroxy-6,6-dipropyl-2H-pyran-2-on) von Herstellungsbeispiel 45 werden zu 20 ml Ethylacetat gegeben. Zu dieser Lösung werden 50 mg 10% Pd/C gegeben und das entstandene Gemisch wird 6 h mit 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, wobei 83 mg des Titelptodukts erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR (Mineralöl) 2961, 2932, 2873, 1682, 1623, 1604, 1458, 1384, 1369, 1319, 1282, 1259, 1150, 1108 cm&supmin;¹.
EI-MS [M+] = 331.

Herstellungsbeispiel 47:

(3(3R),4S)-3-[2-[1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]-5-hydroxy-1,3-dioxo-5-(2-phenylethyl)octyl]-4- phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-10, worin R&sub1; 2-Phenylethyl ist) siehe Reaktionsschema W.

Zu 100 ml Methylenchlorid werden 5,0 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 44 (W-8) gegeben und die entstandene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78 ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 1,0 ml TiCl&sub4; und 1,63 ml Diisopropylethylamin gegeben, und die entstandene Lösung wird 1 h gerührt. Danach werden 3,30 g 1-Phenyl-3-hexanon zugegeben, und die Reaktionstemperatur wird 2,5 h auf 0ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wird, dann durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter Vakuum eingedampft, wobei 9,7 g eines gelben Öls erhalten werden. Säulenchromatographie auf 900 g Silica (Elution mit 10% Hexan-Methylenchlorid, 100% Methylenchlorid) ergibt 3,30 g der Titelverbindung als gelber Schaum.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,33-7,23, 7,14, 7,04, 6,61-6,50, 5,45, 5,22, 4,71, 4,60, 4,48, 4,26, 3,33, 3,15-3,03, 2,58, 2,47- 2,31, 1,93, 1,40-1,28, 1,24-1,13, 1,11-0,96, 0,88-0,77, 0,62-0,57 ppm.
Fp 121-126ºC.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ 167,2, 167,1, 153,7, 142,6, 141,0, 138,2, 138,1, 129,6, 129,5, 129,2, 128,9, 128,8, 128,6, 128,4, 128,3, 127,0, 125,8, 125,6, 125,6, 73,1, 70,0, 69,9, 63,9, 57,9, 54,8, 54,7, 51,5, 51,4, 48,3, 41,3, 41,0, 40,8, 40,5, 29,8, 29,6, 27,1, 26,9, 16,8, 16,6, 14,6, 11,7, 11,6 ppm.
IR (Mineralöl) 3525, 3061, 3026, 1777, 1720, 1690, 1601, 1495, 1361, 1335, 1238, 1199, 1104, 735, 698 cm&supmin;¹.
EI-MS [M+] = 736.
Analyse gefunden: C, 78,03; H, 7,11; N, 3,79.

Herstellungsbeispiel 48:

(3S)-3-[1-[3-Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]-5,6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (Formel W-11, worin R&sub1; 2-Phenylethyl ist) siehe Reaktionsschema W.

Zu 5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2,7 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 47 gegeben und die entstandene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,45 ml einer 1 M Lösung von Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20ºC erwärmt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedamft, wobei 0,28 g eines gelben Öls erhalten werden. Säulenchromatographie auf 80 g Silicagel (Elution mit 10-30% Aceton/Hexan) ergibt 0,195 g eines gelben Schaums. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergibt 0,146 g der Titelverbindung.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 128-131ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,35-7,12, 6,73-6,64, 5,84, 4,73-4,57, 4,12, 2,69-2,61, 2,38-2,20, 1,95-1,65, 1,41-1,32, 0,98-0,87 ppm.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ 204,1, 204,0, 171,7, 171,4, 169,6, 140,9, 140,8, 140,6, 140,5, 140,4, 139,9, 139,8, 138,3, 129,7, 129,6, 129,5, 128,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 127,1, 126,9, 126,8, 126,7, 126,5, 126,4, 126,3, 126,2, 126,0, 125,9, 116,8, 112,6, 112,5, 112,4, 112,3, 112,2, 112,1, 112,0, 82,0, 81,9, 81,8, 80,4, 80,3, 58,6, 58,5, 54,5, 51,4, 50,4, 50,1, 49,9, 17,8, 47,4, 47,0, 46,6, 43,0, 42,9, 42,2, 41,9, 40,2, 40,1, 40,0, 39,2, 29,8, 29,7, 29,6, 29,1, 29,0, 26,8, 26,7, 24,7, 24,6, 24,3, 16,9, 16,5, 14,0, 12,3 ppm.
IR (Mineralöl) 3023, 1637, 1599, 1584, 1575, 1494, 1347, 1300, 1257, 1243, 1234, 920, 731, 704, 695 cm&supmin;¹.
EI-MS [M+] = 573.
Änalyse gefunden: C, 81,53; H, 7,82; N, 2,34.
[α]D (CHCl&sub3;) = -83º.

Herstellungsbeispiel 49:

(3S)-3-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel W-12, worin R&sub1; 2-Phenylethyl ist) siehe Reaktionsschema W.

0,63 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 48 werden in 45 ml Ethylacetat und 15 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,47 g 10% Pd/C gegeben und das entstandene Gemisch wird 2,5 h mit 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,466 g eines weißlichen Schaums erhalten werden. Säulenchromatographie auf 80 g Silicagel (Elution mit 20-50% Ethylacetat-Hexan) ergibt 0,389 g der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 155-159ºC
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,26-7,20, 7,15-7,04, 6,95, 6,81, 6,74, 6,54-6,51, 3,98-3,91, 2,68-2,54, 2,25-2,17, 2,02-1,67, 1,43-1,28, 0,99-0,87 ppm.
¹³C-NMR (CD&sub3;OD): δ 171,2, 171,0, 148,5, 148,2, 143,9, 130,4, 130,2, 127,8, 120,8, 117,8, 115,3, 107,4, 82,7, 44,6, 44,4, 41,8, 41,7, 41,5, 38,4, 31,8, 26,8, 26,7, 18,8, 15,6, 14,3 ppm.
IR (Mineralöl) 3085, 3061, 3026, 1617, 1605, 1495, 1314, 1258, 1168, 1119, 1065, 1030, 923, 776, 699 cm&supmin;¹.
EI-MS [M+] = 393.
Analyse gefunden: C, 76,13; H, 8,16; N, 3,37.
[α]D (MeOH) = -41º.

Beispiel 31:

N-[3-[1-(S)-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phenylethyl)- 6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5-trifluormethyl)-2- pyridinsulfonamid (Formel W-13, worin R&sub1; 2-Phenylethyl ist) siehe Reaktionsschema W.

Zu einer Lösung von 0,200 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 49 in 5 ml Methylenchlorid werden 0,12 ml Pyridin gegeben. Das entstandene Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit 0,132 g 5-Trifluormethylpyridin-2- sulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, unter Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird unter Vakuum zu 0,39 g eines pinkfarbenen Öls eingeengt. Säulenchromatographie auf 50 g Silicagel (Elution mit 20-50% Ethylacetat/Hexan) ergibt 0,252 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
Fp: 170-173ºC
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,95-8,92, 8,23-8,16, 8,04-8,00, 7,25- 6,90, 4,86, 3,98-3,90, 3,31, 3,30, 2,69-2,46, 2,18-2,09, 1,96-1,65, 1,41-1,28, 0,99-0,81 ppm.
¹³C-NMR (CD&sub3;OD): δ 167,3, 147,7, 147,5, 142,9, 142,8, 137,7, 137,0, 129,5, 129,2, 126,9, 126,2, 126,1, 124,1, 122,6, 122,5, 120,3, 120,2, 81,8, 81,7, 43,6, 43,2, 40,9, 40,5, 37,5, 30,9, 25,8, 25,6, 17,9, 14,7, 13,3, 13,2 ppm.
IR (Mineralöl) 3087, 3027, 1642, 1606, 1595, 1327, 1260, 1173, 1142, 1110, 1074, 1016, 720, 700, 613 cm&supmin;¹.
FAB-MS: [M + H] = 603.
Analyse gefunden: C, 61,79; H, 5,86; N, 4,48; S, 5,16.
[α]D (MeOH) = -31º.

Herstellungsbeispiel 50:

(3S,6R)-3[1-[3-Bis(phenylmethyl)aminolphenyl]propyl]-5,6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (Formel FFF-2) siehe Reaktionsschema FFF.

Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 48 wird auf einer Cyclobond I 2000-Säule von 5,1 · 30 cm in einem Eisbad mit 90 mg pro Injektion unter Verwendung eines automatisierten Chromatographiesystems und einer mobilen Phase von Acetonitril, das 0,1% Diethylamin und 0,05% Eisessig (V/V) enthält, chromatographiert. Das Elutionsmittel wird bei 260 nm überwacht, die Strömungsrate beträgt 45 ml/min und entsprechende Fraktionen von Mehrfachinjektionen werden kombiniert und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,300 g eines dunklen Öls erhalten werden. Das Öl wird zwischen Ethylacetat, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und unter Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie auf 50 g Silicagel (Elution mit 10-20% Aceton/Hexan) ergibt 0,22 g der Titelverbindung der Verbindung als farbloses Öl.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Die Retentionszeit der Titelverbindung beträgt 57 min.

Herstellungsbeispiel 51:

(3S,6S)-3[1-[3-Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]-5,6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (Formel FFF-3) siehe Reaktionsschema FFF.

Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 48 wird gemäß der Beschreibung im obigen Herstellungsbeispiel 50 aufgetrennt. Die weitere Reinigung gemäß der Beschreibung bei Herstellungsbeispiel 50 ergibt 0,117 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Die Retentionszeit der Titelverbindung beträgt 66 min.

Herstellungsbeispiel 52:

(3S,6R)-3[1-(3-Aminophenyl)propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (Formel FFF-4) siehe Reaktionsschema FFF.

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Herstellungsbeispiel 49 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen des Titelprodutks von Herstellungsbeispiel 50 durch das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 48 werden 0,022 g der Titelverbindung erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,25-7,18, 7,15-7,12, 7,07-7,05, 6,97, 6,82, 6,76-6,71, 6,53, 4,00-3,92, 2,67-2,54, 2,29-2,15, 2,06-1,92, 1,90-1,62, 1,46-1,28, 0,97-0,88 ppm.

Beispiel 32:

(3S,6R)-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5- trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid (Formel FFF-5) siehe Reaktionsschema FFF.

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 52 durch das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 49 werden 0,024 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp: 156-159ºC
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,90, 8,20-8,17, 8,02-7,99, 7,28-6,88, 4,00-3,90, 2,71-2,46, 2,20-2,10, 1,98-1,67, 1,41-1,28, 0,98-0,81 ppm.

Beispiel 33:

(3S)-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2Hpyran-3-yllpröpyl]phenyl]-5-trifluormethyl)-2- pyridinsulfonamid (Formel W-13) siehe Reaktionsschema W.

182 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 38 (Formel W-12) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 133 ul Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit 142 mg 5-Trifluormethyl-2-pyridinsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und das Methylenchlorid wird abgedampft und das entstandene Material wird mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösemittels ergibt 580 mg des rohen Produkts. Silicagelchromatographie (50 g) unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan ergibt 211 mg des gewünschten Produkts als weißen Schaum.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Analyse gefunden: C, 57,80; H, 5,95; N, 5,01; S, 5,64.
[α]D (18,094 mg/2 ml CHCl&sub3;) = -30º.

Beispiel 34:

(3R)-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2Hpyran-3-yl]propyl]phenyl]-5-trifluormethyl)-2- pyridinsulfonamid (Formel X-13) siehe Reaktionsschema X.

170 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 46 (Formel X-12) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 136 ul Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit 132 mg 5-Trifluormethyl-2-pyridinsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und das Methylenchlorid wird abgedampft und das entstandene Material wird mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösemittels ergibt rohes Produkt, das über 50 g Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan chrömatographiert wird, wobei 225 mg des gewünschten Produkts als weißer Schaum erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
[α]D (mg/2 ml CHCl&sub3;) = +290.

Herstellungsbeispiel 53:

(3S)(4R)-3-[2-[1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]- 5-hydroxy-1,3-dioxo-5-phenethyloctyl]-4-phenyl-2- oxazolidinon (Formel X-10, worin R&sub1; Phenethyl ist) siehe Reaktionsschema X.

Zu 1,12 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 43 werden 20 ml Methylenchlorid gegeben und die entstandene Lösung wird auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung werden 237 ul TiCl&sub4; und anschließend 400 ul Diispropylethylamin gegeben und die entstandene Lösung wird 1 h bei -78ºC gerührt. Zu der genannten Lösung werden 776 ul 1-Phenyl-3-hexanon gegeben und das Rühren wird 40 min bei -40ºC fortgesetzt und danach wird die Temperatur 1,5 h auf -10ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit der Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht, anschließend mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extrakte werden eingedampft. Das rohe Material wird über 200 g Silicagel unter Elution mit 10% Hexan/Methylenchlorid chromatographiert, wobei 870 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR (Mineralöl) 2956, 2926, 2854, 1777, 1600, 1494, 1452, 698 cm&supmin;¹.
[α]D (16,578 mg in CHCl&sub3;) = +4º.
Massenspektrometrie: Molekülion bei 736.
Analyse gefunden: C, 78,00; H, 7,14; N, 3,61.

Herstellungsbeispiel 54:

(3R)-3-[1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]phenyl]propyl]-5,6- dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel X-11, worin R&sub1; Phenethyl ist) siehe Reaktionsschema X.

Die Verbindung von Herstellungsbeispiel 53 (750 mg) wird zu 5 ml trockenem THF gegeben und mit Kalium-tert-butoxid (1,0 M in THF; 1,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 20ºC gerührt und dann durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Silicagelchromatographie über 100 g Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexan ergibt 511 mg des Titelprodukts.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR (Mineralöl) 2956, 2855, 1628, 1599, 1577, 1494, 1385, 1364, 697 cm&supmin;¹.
Analyse, gefunden: C, 81,30; H, 7,68; N, 2,30.
Massenspektrometrie: Molekülion bei 573.
[α]D (18,116 mg in CH&sub3;OH) = +38º.

Herstellungsbeispiel 55:

(3R)-3-[1-[3-Aminophenyl]propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel X-12, worin R&sub1; Phenethyl ist) siehe Reaktionsschema X.

Die Verbindung von Herstellungsbeispiel 54 (370 mg) wird in 35 ml Ethylacetat und 6 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 200 mg eines 10%-Pd-auf-Kohle-Katalysators gegeben und die Reaktion wird 2 h unter 50 psi (345 kPä) Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und über 60 g Silicagel chromatographiert, wobei 244 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
IR (Mineralöl) 3025, 2954, 2871, 2854, 1635, 1619, 1604, 1494, 1456, 1383, 1378, 1256 cm&supmin;¹.
[α]D (16,764 mg in CH&sub3;OH) = +39º.
Massenspektrometrie: Molekülion bei 393.
Analyse gefunden: C, 75,79; H, 8,05; N, 3,27.

Beispiel 35:

(3R)-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6- phenethyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5-trifluormethyl)-2- pyridinsulfonamid (Formel X-13, worin R&sub1; Phenethyl ist) siehe Reaktionsschema X.

Das Produkt von Herstellungsbeispiel 55 (156 mg) wird zu 5 ml Methylenchlorid gegeben. Zu dieser Lösung werden 96 ul Pyridin gegeben und danach wird das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt. Zu der genannten Lösung werden 102 mg 5- Trifluormethyl-2-pyridinylsulfonylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und dann in Ethylacetat gegossen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösemittel wird unter Vakuum abgedampft und das entstandenen Material wird über 100 g Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 200 mg der Titelverbindung erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Massenspektrometrie: Molekülion bei 602.
IR (Mineralöl) 2953, 2922, 2870, 2853, 1642, 1605, 1459, 1457, 1326, 1259, 1180, 1171, 1141 cm&supmin;¹.
UV (EtOH)λmax (&epsi;) 216 (22300), 264 Schulter (10700), 270 (11500), 279 (12100).
Analyse gefunden: C, 57,53; H, 5,98; N, 4,84.

Beispiel 36:

(3R,6S)-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6- phenethyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5-trifluormethyl)-2- pyridinsulfonamid (Formel X-13, worin R&sub1; Phenethyl ist) siehe Reaktionsschema X.

Das Produkt von Beispiel 35 wird zu Isopropanol gegeben und auf eine Cyclobond I 2000-Säule von 0,46 · 25 cm (Advanced Separation Technologies, Inc., Whippany, NJ) injiziert. Die Säule befindet sich in einem Eis-Wasserbad. Die Probe wird mit 1,0 ml/min mit Acetonitril, das 0,1% Diethylamin und 0,6% Eisessig (V/V) enthält, eluiert. Der Monitor wird auf 250 nm eingestellt. Das früher eluierende Diastereomer ist mit der Verbindung von Beispiel 10 identisch. Das zweite eluierende Diastereomer wird über 60 g Silicagel unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 13 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
An C-6 zu der Verbindung von Beispiel 10 entgegengesetzte Stereochemie.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,91, 8,19, 8,16, 8,02, 7,99, 7,25, 7,18, 7,15, 7,13, 7,11, 7,04, 6,97, 6,89, 6,75, 3,95, 2,69, 2,64, 2,53, 2,48, 2,13, 1,91, 1,71, 1,68, 1,37, 1,19, 1,17, 1,14, 0,94, 0,92, 0,89, 0,85, 0,83, 0,80, 0,93.

Herstellungsbeispiel 56:

(3S,6S)-3-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy- 6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel FFF-6) siehe Reaktionsschema FFF.

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Herstellungsbeispiel 49 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 48 durch das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 51 werden 0,040 g der rohen Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wird in der nächsten Stufe unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 37:

(3S,6S)-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5- trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid (Formel FFF-7) siehe Reaktionsschema FFF.

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 49 durch das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 56 werden 0,015 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,95, 8,25-8,21, 8,07-8,02, 7,25-6,93, 3,94-3,88, 2,70-2,51, 2,20-2,18, 1,97-1,66, 1,40-1,30, 0,92-0,81 ppm. Reaktionsschema D Reaktionsschema Q Reaktionsschema S Reaktionsschema T Reaktionsschema U Reaktionsschema V Reaktionsschema W Reaktionsschema W (Fortsetzung) Reaktionsschema W (Fortsetzung) Reaktionsschema X Reaktionsschema X (Fortsetzung) Reaktionsschema X (Fortsetzung) Reaktionsschema Y Reaktionsschema Z Reaktionsschema AA Reaktionsschema AA (Fortsetzung) Reaktionsschema BB Reaktionsschema BB (Fortsetzung) Reaktionsschema CC Reaktionsschema CC (Fortsetzung) Reaktionsschema DD Reaktionsschema DD (Fortsetzung) Reaktionsschema EE Reaktionsschema EE (Fortsetzung) Reaktionsschema FF Reaktionsschema FF (Fortsetzung) Reaktionsschema GG Reaktionsschema GG (Fortsetzung) Reaktionsschema HH Reaktionsschema HH (Fortsetzung) Reaktionsschema II Reaktionsschema JJ Reaktionsschema JJ (Fortsetzung) Reaktionsschema KK Reaktionsschema LL Reaktionsschema LL (Fortsetzung) Reaktionsschema MM Reaktionsschema NN Reaktionsschema NN (Fortsetzung) Reaktionsschema OO Reaktionsschema PP Reaktionsschema QQ Reaktionsschema RR Reaktionsschema SS Reaktionsschema TT Reaktionsschema UU Reaktionsschema VV Reaktionsschema WW Reaktionsschema XX Reaktionsschema YY Reaktionsschema ZZ Reaktionsschema AAA Reaktionsschema BBB Reaktionsschema CCC Reaktionsschema DDD Reaktionsschema EEE Reaktionsschema FFF Reaktionsschema GGG Reaktionsschema GGG (Fortsetzung) Reaktionsschema HHH Reaktionsschema HHH (Fortsetzung) Reaktionsschema III Reaktionsschema III (Fortsetzung) Reaktionsschema III (Fortsetzung) Reaktionsschema JJJ Reaktionsschema JJJ (Fortsetzung) Reaktionsschema JJJ (Fortsetzung) Reaktionsschema KKK Reaktionsschema KKK (Fortsetzung) Reaktionsschema KKK (Fotsetzung) Reaktionsschema KKK (Fortsetzung) Reaktionsschema LLL Reaktionsschema LLL (Fortsetzung) Reaktionsschema LLL (Fortsetzung) Reaktionsschema LLL (Fortsetzung) Reaktionsschema MMM Reaktionsschema NNN Reaktionsschema NNN (Fortsetzung) Reaktionsschema OOO Reaktionsschema PPP Reaktionsschema QQQ Reaktionsschema QQQ (Fortsetzung) Reaktionsschema RRR Reaktionsschema RRR (Fortsetzung) Reaktionsschema SSS Reaktionsschema TTT Reaktionsschema UUU Reaktionsschema VVV Reaktionsschema WWW Reaktionsschema XXX Reaktionsschema YYY Reaktionsschema ZZZ Reaktionsschema AAAA Reaktionsschema BBBB Reaktionsschema CCCC Reaktionsschema CCCC (Fortsetzung) Tabelle I Tabelle II Tabelle 3

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander aus

a) Ethyl,

b) n-Propyl,

c) Cyclopropyl-(CH&sub2;)&sub2;-.

d) F-Phenyl-(CH&sub2;)&sub2;-,

e) Het-SO&sub2;NH-phenyl-,

f) 2-Methylpropyl,

g) Phenyl-(CH&sub2;)&sub2;- und

h) F&sub3;C-(CH&sub2;)&sub2;- ausgewählt sind;

R&sub3; Cyclopropyl, Ethyl oder tert-Butyl ist;

R&sub4; Het oder Cyanophenyl ist; und

Het 4-Imidazolyl, 2-Pyridinyl oder 8-Chinolinyl, die jeweils optional mit CH&sub3;, CN, CF&sub3;, NH&sub2; oder CONH&sub2; substituiert sind, ist;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1,

worin R&sub1; n-Propyl oder 2-Phenylethyl ist;

R&sub2; n-Propyl oder 2-Phenylethyl ist;

R&sub3; Ethyl oder tert-Butyl ist; und

R&sub4; 4-Imidazolyl oder 2-Pyridinyl, die mit CH&sub3;, CN oder CF&sub3; substituiert sind, ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Amino-N-[3(R oder S)-(1-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R oder S)-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl)phenyl]-2- pyridinsulfonamid.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3(R oder S)-(1- [6,6-bis(2-phenylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo- 2H-pyran-3-yl]propyl)phenyl]-5-cyano-2- pyridinsulfonamid.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3-{1-(4- hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3- yl)propyl}phenyl]-5-carbamoylpyridin-2-sulfonamid.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3-{1(R oder S)- (4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R oder S)-phenethyl-6- pröpyl-2H-pyran-3-yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2- sulfonamid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3-{1(R oder S)- (4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3- yl)propyl}phenyl]-5-cyanopyridin-2-sulfonamid.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3-{1(R oder S)- (4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3- yl)propyl}phenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3(R oder S)-(1- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3- yl]propyl)phenyl]-5-trifluormethyl-2- pyridinsulfonamid.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3(R oder S)-[1- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R oder S)-(2- phenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5- trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3(R oder S)-[1- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R oder S)-(2-phenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid.