KR101466245B1 - 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 - Google Patents
테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 화합물에 관한 것으로, 본 발명의 방법은 테트라졸 메탄설폰산 염을 제조하는 기존의 방법에 비해 반응시간을 단축시키고, 안전성을 개선시킬 수 있으며, 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하지 않고도 테트라졸 메탄설폰산 염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물에 관한 것이다.
P-당단백질 저해제인, 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실 산 [2-(2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시-페닐]-아민의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 다약제 내성에 대한 저해제로 유용하며, 국제공개특허 제 WO 2005/033097호에 그의 제조방법이 개시되어 있다.
상기 제조방법에 따르면, 니트로 화합물을 팔라듐, 플라티늄 및 아연과 같은 금속 촉매 존재 하에서 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 헥산 톨루엔과 같은 용매 중에서 수소화 반응시켜 아미노 화합물을 얻은 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, N,N-디시클로헥실디이미드, N,N-디이소프로카르보디이미드 및 1-시클로헥실-3-(2-(몰포리노에틸)카르보디이미드 메틸-p-톨루엔설포네이트 등과 같은 축합제를 이용하여, 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 촉매의 존재 하에 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 아실화 반응시킴으로써 테트라졸 화합물을 제조하였다(반응식 1 및 2 참고).
[반응식 1]
[반응식 2]
하지만 상기 방법은, 화합물의 대량 반응시 수소를 사용해야 하는 점과 금속촉매의 폭발 및 화재 등 안전상의 문제가 있다. 또한, 제조된 테트라졸 화합물을 순수하게 분리하기 위해서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하여야 하는데, 이러한 컬럼 크로마토그래피 방법은 컬럼의 크기와 로딩하는 물질의 양이 제한적이기 때문에 대규모 생산에 적합하지 않으며, 특히 컬럼 충진제인 고가의 실리카 겔 및 과량의 전개용매를 사용하여야 하므로 많은 비용이 소요된다는 단점이 있다.
이에, 본 발명에서는 종래의 방법과 같이 팔라듐과 수소 기체를 이용하여 환원반응 시키는 것 대신에, 철을 사용함으로써 안전성 문제를 극복하고, 컬럼 크로마토그래피와 같은 별도의 정제 과정을 거치지 않고도 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 테트라졸 메탄설폰산 염의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는 테트라졸 메탄설폰산 염의 신규한 제조방법을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 상기 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 신규한 화합물을 이용함으로써 테트라졸 메탄설폰산 염을 제조하는 기존의 방법에 비해 반응시간을 단축시키고, 안전성을 개선시킬 수 있으며, 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하지 않고도 테트라졸 메탄설폰산 염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
구체적으로, 본 발명은
1) 하기 화학식 11 및 화학식 13의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 아실화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)에서 제조한 화합물에 메탄설폰산을 첨가하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조 방법은 하기 반응식 3으로 표시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
구체적으로, 본 발명의 제조 방법의 단계 1)에서는 하기 반응식 4에서 나타난 바와 같이, 상기 화학식 11 및 화학식 13의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 아실화 반응시켜 상기 화학식 14의 화합물을 제조한다.
[반응식 4]
구체적으로, 화학식 13의 화합물 및 화학식 11의 에스테르 화합물을 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸 에스테르, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvent), 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 6시간 동안 아실화 반응시킨 후, 소량의 메탄올을 첨가함으로써 화학식 11의 활성을 제거한다. 이어, 여기에 아세톤을 첨가하면 자연스럽게 정제되어 98%이상의 순도를 갖는 화학식 14의 화합물을 효율적이고 순수하게 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 단계 2)에서는 하기 반응식 5에서 나타난 바와 같이, 상기 단계 1)에서 제조한 화합물에 메탄설폰산을 첨가함으로써 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염을 제조한다.
[반응식 5]
구체적으로, 상기 단계 1)에서 수득한 화학식 14의 테트라졸 화합물을 클로로포름, 메탄올의 용매에 용해시키고, 여기에 메탄설폰산 및 에틸아세테이트를 첨가한 후, 아세톤을 첨가함으로써 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염을 안전하며 효율적인 방법으로 수득할 수 있다.
이와 같은 화학식 11의 화합물을 이용하는 본 발명의 방법은 컬럼 크로마토그램을 통하지 않고도 메탄올과 아세톤만을 첨가함으로써 정제된 화학식 14를 얻을 수 있으므로, 기존에 아실화 반응에서 축합제로서 사용된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, N,N-디시클로헥실디이미드, N,N-디이소프로카르보디이미드 및 1-시클로헥실-3-(2-(몰포리노에틸)카르보디이미드 메틸-p-톨루엔설포네이트 등과 비교할 때, 목적 화합물을 여과만으로도 고순도로 얻을 수 있으므로, 매우 경제적이고 손쉽게 대량생산할 수 있다.
한편, 본 발명의 방법에서 사용된 상기 화학식 11의 화합물은 하기 반응식 6에서 나타난 바와 같이, 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 트리페닐포스핀 및 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 이렇게 제조된 화학식 11의 화합물은 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
[반응식 6]
[화학식 11]
구체적으로, 화학식 9의 크로몬산과 화학식 10의 2,2'-디티오비스-벤조티아졸과 같은 디벤조티아졸 화합물을 트리페닐포스핀(PPH3); 및 트리에틸아민(NEt3), 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)로 이루어진 군으로부터 선택된 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 아민 염기 존재 하에 디클로로메탄(CH2Cl2), 디에틸 에테르, 에틸 에스테르 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 20 내지 25℃의 반응 온도에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 11의 활성 에스테르를 제조할 수 있으며, 반응 시간이 3시간을 초과하면 불순물이 생길 수 있다. 이어, 생성된 고체는 여과하고 아세톤으로 세척하여 감압 건조함으로써, 본 발명의 신규한 화학식 11의 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에서 사용된 상기 화학식 13의 화합물은 a) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조한 후, 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; b) 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; c) 상기 단계 a) 및 b)에서 제조한 화학식 5 및 8의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및 d) 상기 단계 c)에서 수득한 화합물을 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 13]
상기 화학식 13의 화합물의 제조방법의 단계 a)에서는 하기 반응식 7에서 나타난 바와 같이, 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 제조한 후, 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 제조한다.
[반응식 7]
구체적으로, 화학식 2의 이소퀴놀린과 화학식 3의 페닐에틸 브로마이드를 무수 탄산칼륨(K2CO3) 및 요오드화 나트륨(NaI)의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 70 내지 100℃에서 12시간 교반함으로써 화학식 4의 니트로벤젠 이소퀴놀린을 수득한다. 이어, 상기에서 수득한 화학식 4의 화합물을 금속 및 산, 예를 들어 철과 염산을 이용하여 환원 반응시켜 화학식 5의 아미노벤젠 이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기에서 수득한 건조된 화학식 4의 화합물을 50% 에탄올 용액에서 철, 주석, 아연 및 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 금속, 바람직하게는 철과 염산, 질산, 황산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 이용하여 환원반응시킴으로써 상기 금속을 활성화시킬 수 있다. 상기 반응은 80℃에서 3시간 동안 수행할 수 있으며, 여기에 10% 염화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 뒤 셀라이트 여과시킨 후, 유기층을 제거하고 잔사를 에틸 에테르로 고체화하여 화학식 5의 아미노벤젠 이소퀴놀린을 수득할 수 있다.
이때, 상기 금속은 화학식 4의 화합물을 기준으로 2 내지 10 당량으로 사용될 수 있으며, 상기 산은 화학식 4의 화합물을 기준으로 0.1 내지 0.5 당량으로 사용될 수 있다.
단계 b)에서는 하기 반응식 8에서 나타난 바와 같이, 상기 화학식 6의 화합물과 상기 화학식 7의 화합물을 용매 중에서 반응시켜 상기 화학식 8의 화합물을 제조한다.
[반응식 8]
구체적으로, 화학식 6의 니트로벤즈알데히드 및 화학식 7의 톨루엔설포닐히드리드를 에탄올 용매 중에서 반응온도 70 내지 80℃에서 6시간 동안 반응시킨 후 생성된 고체를 여과 건조함으로써 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[Suketaka Ito 등, Bullitin of the Chemical Society of Japan, Vol 49(7), 1920-1923 (1976)]참고).
단계 c)에서는 하기 반응식 9에서 나타난 바와 같이, 상기 단계 a)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 상기 단계 b)에서 수득한 화학식 8의 화합물과 고리화 반응시켜 상기 화학식 12의 니트로페닐 테트라졸 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 9]
구체적으로, 화학식 5의 화합물을 50% 에탄올 수용액 중에서 아질산나트륨 및 염산의 존재 하에 0℃에서 반응시킴으로써 디아조늄 염을 제조하여, 화학식 8의 화합물과 피리딘의 혼합 용매에 반응 온도 10℃ 이하를 유지하며 서서히 첨가한다. 이어, 혼합 용액의 온도를 상온으로 올린 후 6시간 교반하고 2.5N 염산용액, 중탄산나트륨용액 및 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 제거하고 메탄올을 첨가하여 결정화함으로써 화학식 12의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[Suketaka Ito 등, Bullitin of the Chemical Society of Japan, Vol 49(7), 1920-1923 (1976)]참고).
단계 d)에서는 하기 반응식 10에서 나타난 바와 같이, 상기 단계 c)에서 수득한 화합물을 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시킴으로써 상기 화학식 13의 화합물을 제조한다.
[반응식 10]
구체적으로, 상기 단계 c)에서 수득한 화학식 12의 화합물을 철, 주석, 아연 및 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 금속, 바람직하게는 철을 이용하여, 염산, 질산, 황산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산, 바람직하게는 아세트산(예를 들어 50% 아세트산의 수용액) 중에서 환원 반응시켜 화학식 13의 아미노테트라졸 화합물로 전환할 수 있으며, 상기 반응은 80℃에서 3시간 동안 수행할 수 있으며, 셀라이트 여과와 중화를 거쳐 유기용매를 제거하고 메탄올에서 교반함으로써 화학식 13의 아미노 테트라졸 화합물을 얻어낼 수 있다.
이때, 상기 금속은 상기 화학식 12의 화합물을 기준으로 5 내지 15 당량으로 사용될 수 있으며, 상기 산은 상기 화학식 12의 화합물을 기준으로 2 내지 5배(중량비)의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조에 사용될 수 있는 하기 화학식 11의 신규 화합물을 제공한다:
[화학식 11]
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 하기 화학식 11의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
이와 같이, 본 발명에 따른 신규한 화학식 11의 화합물을 이용한 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법은 기존의 수소와 팔라듐 금속을 이용한 방법보다 반응 시간을 단축시킬 수 있고, 환원반응의 안전성이 개선되어 폭발의 위험성을 감소시킬 수 있으며, 아실화 반응시 화합물을 고수율 및 고순도로 합성할 수 있는 장점이 있다. 특히, 본 발명의 방법은 특별한 정제과정 없이 메탄올과 아세톤을 사용하여 수득할 수 있는 매우 경제적인 방법이다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예: N-(2-(2-(4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복스아미드 메탄설폰산 염의 제조
1-1) 6,7-디메톡시-2-(4-니트로펜에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
반응기 (1)에 N,N-디메틸포름아미드 5 L, 2-(4-니트로페닐)에틸 브로마이드 (1.0kg, 4.35몰) 및 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 염산염(DTIH; 1.0kg, 4.35몰)을 넣고 교반하였다. 이 용액에 탄산칼륨(1.80kg, 13몰)과 요오드화 나트륨(780g, 5.20몰)을 첨가하고 반응기 (1)의 용액 온도를 100℃로 상승하여 12시간 동안 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피로 반응상태 (전개용매: 클로로포름/메탄올=15/1)를 확인하고 반응이 완결되면 용액의 온도를 상온으로 냉각시켰다.
반응기 (2)에 차가운 물 20L를 넣고 반응기 (1)의 용액을 천천히 첨가한 후 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물 3L로 세척한 후 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(1.34kg, 90%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.17(d, 2H), 7.43(d, 2H), 6.62(s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.03(t, 2H), 2.82-2.78(m, 6H)
1-2) 4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-에틸)-벤젠아민
반응기에 철 (1.27kg, 23.48몰), 염산 (127ml, 1.54몰) 및 50% 수용성 에탄올 6.7L를 넣고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 상기 1-1에서 수득한 6,7-디메톡시-2-(4-니트로펜에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이로퀴놀린(1.3kg, 3.91몰)을 1시간 동안 첨가하고 80℃에서 3시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피로 반응상태 (전개용매: 클로로포름/메탄올=15/1)를 확인하고 반응이 완결되면 용액의 온도를 상온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 5.3L 및 물 5.3L를 첨가하고, 10% 수산화나트륨 수용액 (804ml)로 중화 시켰다. 중화된 용액을 셀라이트패드에서 여과하고 메틸렌클로라이드 3L로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후 용매를 감압제거한 뒤 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(1.05kg, 90%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.02(d, 2H), 6.65-6.53(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.84-2.86(m, 8H).
2) 4, 5-디메톡시-2-니트로-p-톨루엔설포닐히드라존
반응기에 에탄올 12.5L를 넣고 p-톨루엔설포닐히드라아자이드 (1kg, 5.37몰)및 6-니트로버라트알데히드 (1.2kg, 5.907몰)를 첨가하여 교반하였다. 반응 온도를 80℃로 상승시켜 6시간 동안 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피로 반응상태 (전개용매: 클로로포름/메탄올=15/1)를 확인하고 반응이 완결되면 용액의 온도를 상온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 에탄올 12.5L로 세척한 후 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(1.47kg, 99.6%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.48(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.59(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.33(d, 2H), 4.02(s, 3H), 3.98(s, 3H), 2.44(s, 3H).
3) 4-옥소-4H-크로멘-2-카르보티온산 S-벤조티아졸-2-일 에스터
반응기에 크로몬-2-카르복실산(700g, 3.68몰), 2,2'-디티오비스-벤조티아졸(1.47kg, 4.42몰), 트리페닐포스핀(1.16kg, 4.42몰) 및 디클로로메탄 14.7L를 넣고 교반하였다. 이 용액에 트리에틸아민(616ml, 4.42몰)을 디클로로메탄 2L에 묽혀 서서히 첨가한 후 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 얻어진 고체를 여과하고 아세톤 4L로 세척하고 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(0.99kg, 80%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.30(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61-7.31(m, 3H), 7.15(s, 1H)
4) 2-(4-(5-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)펜에틸)-6,7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린
반응기 (1)에 상기 1-2에서 수득한 4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-에틸)-벤젠아민(1.0kg, 3.2몰)을 넣고, 50% 수용성 에탄올 3L 및 염산 (850ml, 12.5몰)을 첨가하여 0℃에서 교반하였다. 이 용액에 물 330ml에 아질산 나트륨(227g, 3.3몰)을 녹여 반응기 (1)에 첨가하고 3시간 교반하였다. 20L의 반응기 (2)에 4,5-디메톡시-2-니트로-p-톨루엔설포닐-히드라존 (1.2kg, 3.2몰) 및 피리딘 12L를 넣고 0℃로 냉각한 후, 반응기 (1)의 혼합 용액을 천천히 첨가하고 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피로 반응상태 (전개용매: 클로로포름/메탄올=15/1)를 확인하고 반응이 완결되면, 반응기 (2)에 디클로로메탄 12L 및 물 12L를 넣고 추출하였다. 유기층을 2.5N 염산 18L로 3회 세척하고 중조 용액으로 세척한 후, 유기층을 건조하고 감압증류하였다. 얻어진 잔사에 메탄올 10L를 넣고 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(1.08kg, 62%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.08(d, 2H), 7.66(s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.32(s, 1H), 6.59(d, 2H), 4.03(s, 6H), 3.85(s, 6H), 3.68(s, 2H), 3.01(m, 2H), 2.84(m, 6H).
5) 2-(2-(4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시벤젠아민
반응기에 철(433g, 7.76몰)과 50% 아세트산 수용액 5.4L를 넣고 80℃에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 상기 4에서 제조한 2-(4-(5-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)펜에틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.06kg, 1.94몰)을 2시간 동안 서서히 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피로 반응상태 (전개용매: 클로로포름/메탄올=15/1)를 확인하고, 반응이 완결되면 실온으로 천천히 냉각하고 클로로포름 5.3L 및 물 2.4L를 넣고 셀라이트패드에서 여과하였다. 유기층에 포화 중조 용액 6.6L를 천천히 첨가하면서 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 클로로포름 1.25L로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하여 제거한 후, 얻어진 잔사에 메탄올 10.6L를 넣고 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(0.87kg, 87%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.14(d, 2H), 7.75(s, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.34(d, 2H), 3.97(d, 6H), 3.89(s, 6H), 3.72(s, 2H), 3.06(t, 2H), 2.91-2.84(m, 6H)
6) N-(2-(2-(4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복스아미드
반응기에 상기 5에서 수득한 2-(2-(4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시벤젠아민(850g, 1.6몰), 상기 3에서 수득한 4-옥소-4H-크로멘-2-카르보티온산 S-벤조티아졸-2-일 에스터(723g, 2.1몰) 및 디클로로메탄 17L를 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었는지 얇은막 크로마토그래피로 반응상태 (전개용매: 클로로포름/메탄올=15/1)를 확인하고, 반응이 완결되면 메탄올 1.1L를 먼저 넣고, 이어 아세톤 35.7L를 넣은 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 4.3L로 세척한 후 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(1.10kg, 97%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 12.53(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.14(d, 2H), 7.77(d, 2H), 7.74(s, 1H), 7.50-7.44(m, 3H), 7.26(d, 2H), 6.60(d, 2H), 4.01(s, 6H), 3.87(s, 6H), 3.70(s, 2H), 3.08(t, 2H), 3.02-2.83(m, 6H)
7) N-(2-(2-(4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복스아미드 메탄설폰산 염
반응기에 상기 6에서 수득한 N-(2-(2-(4-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복스아미드(1.06kg, 1.54몰)를 클로로포름 18.1L 및 메탄올 1.06L에 용해시킨 후 여과하였다. 여기에 메탄설폰산(102ml, 1.57몰)을 에틸아세테이트 300ml에 묽혀 30분 동안 첨가하였다. 여기에 에틸아세테이트 3.95L를 1시간 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 후, 에틸아세테이트 1L로 세척하고 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하였다.
이렇게 얻어진 화합물을 클로로포름을 이용하여 1차 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하였다. 이어, 건조된 고체를 디클로로메탄/메탄올/에틸아세테이트=17/1/4의 비율의 용매를 이용하여 2차 재결정하여 고체를 결정형으로 전환시켰다. 잔류 용매를 측정한 결과 디클로로메탄이 잔류하였으며, 이를 95% 아세톤 수용액을 이용하여 16시간 동안 교반하고 여과한 후, 40℃ 건조오븐에서 훈풍 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다(0.84kg, 70%).
Mass(ESI) calcd for C38H36N6O7;
m/z 688.26 (M+H)+; found, m/z 689.32 (M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ: 12.43(s, 1H), 11.66(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.17(d, 1H), 8.06(d, 2H), 7.79-7.67(m, 2H), 7.54(d, 3H), 7.46(t, 1H), 7.14(s, 1H), 6.67(d, 2H), 4.78(d, 1H), 4.19-4.12(m, 1H), 3.96-3.87(m, 12H), 3.56-3.36(m, 6H), 3.04(d, 1H), 2.78(s, 3H).
실험예
금속과 산을 이용한 환원 반응을 통한 본 발명의 제조방법이, 국제특허공개 제WO 2005/033097호에 기재된 팔라듐과 수소를 이용한 환원반응에 비해 우수하다는 것을 확인하기 위하여, 각 방법에 따라 수득된 화합물의 순도, 안정성 및 경제성을 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 제WO 2005/033097호의 결과는 알드리치사(Aldrich)의 2009-2010년도 카탈로그를 참조로 하였다.
하기 표 1에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 방법은 기존의 방법으로 제조된 화합물과 비교하여, 순도는 동일하지만, 폭발의 위험과 같은 안전성을 개선하였으며, 훨씬 경제적인 방법으로 목적 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있었다.
| 기존의 방법 | 본 발명의 방법 | |
| 환원반응 시약 | 팔라듐/수소 | 철/산 |
| 순도 | 95% | 95% |
| 안전성 | 폭발성 (용매증기, H2가스) | 우수 |
| 환원반응 시약의 경제성 |
- 고가 (1g : 37,000원) - 반응물의 중량 대비 10% 양을 사용 |
- 저가 (1g : 123원) - 화학식 5의 화합물의 제조시에 반응물 중량 대비 100% 양을 사용 - 화학식 13의 화합물의 제조시에 반응물 중량 대비 40% 양을 사용 |
또한, 축합제로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(EDCI) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용한 국제특허공개 제WO 2005/033097호에 기재된 방법과 본 발명의 신규 화합물 11을 이용한 방법에 따라 수득한 화학식 14의 화합물의 수율, 순도 및 정제방법을 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 방법은 기존의 방법으로 제조된 화합물과 비교하여 수율 및 순도가 우수하고, 별도의 컬럼정제 없이 재결정만으로도 순수 화합물을 정제할 수 있음을 알 수 있다.
| 기존의 방법 | 본 발명의 방법 | |
| 사용된 화합물 | EDCI/DMAP | 화학식 11의 화합물 |
| 수율 | 65% | 97% |
| 순도 | 94% | >98% |
| 정제방법 | 컬럼 정제 | 재결정 |
Claims (18)
1) 하기 화학식 11 및 화학식 13의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 아실화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)에서 제조한 화합물에 메탄설폰산을 첨가하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법:
[화학식 11]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 1]
2) 상기 단계 1)에서 제조한 화합물에 메탄설폰산을 첨가하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법:
[화학식 11]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 1]
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)에서 화학식 11의 화합물이 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 트리페닐포스핀 및 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
상기 단계 1)에서 화학식 11의 화합물이 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 트리페닐포스핀 및 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)에서 화학식 13의 화합물이
a) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조한 후, 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
b) 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 a) 및 b)에서 제조한 화학식 5 및 8의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 상기 단계 c)에서 수득한 화합물을 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 12]
[화학식 13]
상기 단계 1)에서 화학식 13의 화합물이
a) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조한 후, 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
b) 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 a) 및 b)에서 제조한 화학식 5 및 8의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 상기 단계 c)에서 수득한 화합물을 금속 및 산을 이용하여 환원 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 12]
[화학식 13]
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)에서 극성 비양성자성 용매가 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 1)에서 극성 비양성자성 용매가 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,
상기 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필 에틸아민 및 4-디메틸아미노 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필 에틸아민 및 4-디메틸아미노 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,
상기 반응이 20 내지 25℃의 반응 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
상기 반응이 20 내지 25℃의 반응 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 유기 용매가 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 유기 용매가 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 단계 a) 및 d)에서 금속이 철, 주석, 아연 및 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 금속임을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 a) 및 d)에서 금속이 철, 주석, 아연 및 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 금속임을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 단계 a)에서 금속이 화학식 4의 화합물을 기준으로 2 내지 10당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 a)에서 금속이 화학식 4의 화합물을 기준으로 2 내지 10당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 단계 d)에서 금속이 화학식 12의 화합물을 기준으로 5 내지 15 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 d)에서 금속이 화학식 12의 화합물을 기준으로 5 내지 15 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 단계 a) 및 d)에서 산이 염산, 질산, 황산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 a) 및 d)에서 산이 염산, 질산, 황산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 단계 a)에서 산이 화학식 4의 화합물을 기준으로 0.1 내지 0.5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 a)에서 산이 화학식 4의 화합물을 기준으로 0.1 내지 0.5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 단계 d)에서 산이 화학식 12의 화합물을 기준으로 2 내지 5배(중량비)의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 단계 d)에서 산이 화학식 12의 화합물을 기준으로 2 내지 5배(중량비)의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 11의 화합물:
[화학식 11]
[화학식 11]
하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 트리페닐포스핀 및 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 11의 화합물의 제조방법:
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
제 15 항에 있어서,
상기 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필 에틸아민 및 4-디메틸아미노 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필 에틸아민 및 4-디메틸아미노 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 15 항에 있어서,
상기 유기 용매가 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
상기 유기 용매가 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 15 항에 있어서,
상기 반응이 20 내지 25℃의 반응 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
상기 반응이 20 내지 25℃의 반응 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (22)
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|---|---|---|---|
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| PCT/KR2011/000291 WO2011087316A2 (ko) | 2010-01-15 | 2011-01-14 | 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 |
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| PL11733103T PL2524916T3 (pl) | 2010-01-15 | 2011-01-14 | Sposób wytwarzania soli kwasu tetrazolometanosulfonowego oraz nowy związek stosowny w tym sposobie |
| MX2012007868A MX2012007868A (es) | 2010-01-15 | 2011-01-14 | Metodo para preparar sales de acido tetrazol-mentasulfonico, y un nuevo compuesto utilizado en las mismas. |
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