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JPH09512821A - レトロウイルス感染症を治療するのに有用な化合物 - Google Patents

レトロウイルス感染症を治療するのに有用な化合物

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JPH09512821A
JPH09512821A JP7529016A JP52901695A JPH09512821A JP H09512821 A JPH09512821 A JP H09512821A JP 7529016 A JP7529016 A JP 7529016A JP 52901695 A JP52901695 A JP 52901695A JP H09512821 A JPH09512821 A JP H09512821A
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シュワルツ，テレサ・エム
トマシ，ルーベン・エイ
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タイスリボングス，スービット
アリストフ，ポール・エイドリアン
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スカルニック，ハービー・アービング
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モリス，ジョエル
ガミル，ロナルド・ビー
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Pharmacia and Upjohn Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、レトロウイルスに感染した哺乳動物細胞中の該ウイルスを阻害するのに有用な、ピラン-２-オン、５,６-ジヒドロ-ピラン-２-オン、４-ヒドロキシ-ベンゾピラン-２-オン、４-ヒドロキシ-シクロアルキル[ｂ]ピラン-２-オン、およびそれらの誘導体である式ＩおよびＩＩで示される化合物に関する。 [式中、Ｒ10およびＲ20は一緒になって：

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウイルス感染症を治療するのに有用な化合物 発明の分野 本発明は、レトロウイルスに感染したヒト細胞中の該レトロウイルスを阻害す るのに有用な化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ＨＩＶ-プロテイナ ーゼ・インヒビターとしてのピラン-２-オン、５,６-ジヒドロピラン-２-オン、 ４-ヒドロキシ-ベンゾピラン-２-オン、４-ヒドロキシ−シクロアルキル[ｂ]ピ ラン-２-オン、およびそれらの誘導体を提供する。 発明の背景 過去１０年間に、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)は少数の個人のみに影響を 及ぼす医療的興味の立場から、医学的にも経済的にも大きな比率の問題へと進展 してきた(ジョン・サウンダース(Ｊohn Ｓaunders)およびリチャード・ストーラー (Ｒichard Ｓtorer)「ＲＴインヒビターにおける新たな進展(Ｎew Ｄevelopments in ＲＴ Ｉnhibitors)」ディーエヌ・アンド・ピイ(ＤＮ＆Ｐ)、５(３)、１９９２年 ４月、１５３-１６９頁)。ＷＨＯの概算は、米国のほぼ１７５,０００ケースを 含む３６０,０００ケースを超えるＡＩＤＳが全世界的に報告されていることを 明らかにしている。これらのうち、全世界的な約１００,０００(米国における５ ０,０００)は先の１２ヶ月間に報告された。米国において、血清陽性の個人の数 は約２百万人と考えられており、概算は５百万人−１千万人のヒトが全世界的に 血清陽性であり得ることを示唆している(サウンダース(Ｓaunders)およびストー ラー(Ｓtorer)１５３頁)。 この１０年間の初期部における医療の最初の記載から、後天性免疫不全症候群 (ＡＩＤＳ)およびその圧倒的な成り行きは、物語および科学刊行物の両方におい て連続して強烈に報道された主題とされてきた。実際、サイエンティフィック・ アメリカン(Ｓcientific Ａmerican)の増刊号は、ＡＩＤＳに全体を割いており( サイエンティフィック・アメリカン(Ｓcientific Ａmerican)第２８９号、＃４( １９８８年))、該疾病およびウイルスに関する文献はすでに膨大な数となって 引用できない。 １９８７年３月２０日にＦＤＡは、ニューモシスティス・カリニ肺炎の初期症 状を最近発症したＡＩＤＳ患者、ニューモシスティス・カリニ肺炎以外の症状を 有するＡＩＤＳ患者、または末梢血液中に２００/ｍｍ2未満の絶対ＣＤ４リンパ 球数しか有さないウイルス感染患者を治療するために、化合物ジドブジン(ＡＺ Ｔ)の使用を認可した。ＡＺＴは、ヒト免疫不全ウイルスの複製に必須な酵素、 ウイルス逆転写酵素の公知のインヒビターである。米国特許第４,７２４,２３２ 号は、３'-アジド-３'-デオキシ-チミジン(アジドチミジン、ＡＺＴ)を利用した 、後天性免疫不全症候群を患ったヒトの治療方法を特許請求している。 ＡＺＴの抗-ＨＩＶ活性が発見された後、より優れた剤の探索における広範な 他のジデオキシヌクレオシド・アナログに多大な労力が集中されてきている。２ ',３'-ジデオキシシリーズの場合においては、ｄｄＣおよびｄｄＩがイン・ビト ロ(in vitro)においてＨＩＶに対して潜在的な活性が示されており、臨床試験に おいて評価されている(サウンダース(Ｓaunders)およびストーラー(Ｓtorer)１ ６０頁)。化合物ｄｄＩは、潜在的な抗-ＡＩＤＳ薬剤としてホフマン-ラ-ロッシ ュ社(Ｈoffman-Ｌa Ｒoche Ｃo.)によって最近開発された。ヒトにおけるその限 定された毒性は低用量では可逆的である末梢神経障害である(レイモンド,アール ・シナジ(Ｒaymond Ｒ.Ｓchinazi)、ジャン・アール・ミード(Ｊan Ｒ.Ｍead)お よびポール・エム・フェオリノ(Ｐaul Ｍ.Ｆeorino)「ＨＩＶ化学療法への洞察( Ｉnsights Ｉnto ＨＩＶ Ｃhemotherapy)」エイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン ・レトロウイルシーズ(ＡＩＤＳ Ｒesearch and Ｈuman Ｒetroviruses)第８巻 、６号、１９９２年、９６３-９９０頁)。それは、ＦＤＡによって、ＡＺＴと組 み合わせたＡＩＤＳ治療に認可されている。化合物ｄｄＩも臨床試験において評 価されている。その限定された毒性は、末梢神経障害および膵炎である。また、 それは不可逆性の肝障害に通じる肝臓解糖を刺激することが示されている(シナ ジ(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)およびフェオリノ(Ｆeorino)、９６６頁)。それ は、ＡＺＴ治療の間に非耐性となったか、またはそのヒトの健康が顕著に悪化し た成人および小児患者におけるＨＩＶ-１感染症の治療用にＦＤＡによって最 近認可された(シナジ(Schinazi)、ミード(Mead)、フェオリノ(Feorino)９６６頁) 。 これらの認可された薬物の中で、現在、ＡＺＴは、ＡＩＤＳに関連する日和見 感染の死亡率および頻度を低下することが示されている唯一の薬剤である(シナ ジ(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)、およびフェオリノ(Ｆeorino)、９６３頁)。 ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、少数の反対意見も発表されているが(例え ば、ピイ・デュースバーグ(Ｐ.Ｄuesberg)、プロシーディングズ・オブ・ナショ ナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａc ad.Ｓci.ＵＳＡ)第８６巻：７５５-７６４頁(１９８９年))、長い間ＡＩＤＳに おける原因因子として認識されてきている。数種の感染性および非感染性ＨＩＶ -単離株から得た完全ゲノムの配列分析により、ウイルスが複製し成熟して感染 種となるのに必須なウイルスの構成および分子の型にかなりの脚光が当てられて いる。ＨＩＶプロテアーゼはウイルスｇａｇおよびｇａｇ-ｐｏｌポリペプチド が成熟ビリオン蛋白質にプロセッシングされるのに必須である(エル・ラトナー( Ｌ.Ｒatner)ら、ネイチャー(Ｎature)第３１３巻:２７７-２８４頁(１９８５年) ；エル・エイチ・パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール・テイラー(Ｗ. Ｒ.Ｔaylor)ネイチャー(Ｎature)第３２９巻：３５１頁(１９８７年))。ＨＩＶ は、他のレトロウイルスにおいて認められるのと同一のｇａｇ/ｐｏｌ/ｅｎｖ組 織を示す(エル・ラトナー(Ｌ.Ｒatner)ら、前掲；エス・ウェイン-ホブソン(Ｓ. Ｗain-Ｈobson)ら、セル(Ｃell)第４０巻：９-１７頁(１９８５年)；アール・サ ンチェス-ペスカドール(Ｒ.Ｓanchez-Ｐescador)ら、サイエンス(Ｓcience)第２ ２７巻:４８４-４９２頁(１９８５年)；およびエム・エイ・ミュージング(Ｍ.Ａ. Ｍuesing)ら、ネイチャー(Ｎature)第３１３巻：４５０-４５８頁(１９８５年)) 。 逆転写酵素(ＲＴ)とは、ウイルスＲＮＡの二本鎖ＤＮＡへの変換を触媒する、 レトロウイルスに独特の酵素である。伸長できなくなるＡＺＴまたは他の異常型 のデオキシヌクレオシド三リン酸による転写プロセスの間のいずれかの時点での 遮断は、ウイルス複製に関して劇的な結果を有しなければならない。ＲＴ標的に 対する多くの研究は、ＡＺＴのようなヌクレオシドがたやすく細胞にデリバリー されるという事実に大いに基づいて目下進んでいる。しかしながら、三リン酸へ のリン酸化工程の非効率性、および特異的かつ結果の毒性に欠けることは、遮断 され、もしくは欠失している３'ヒドロキシル基を有するＡＺＴおよび同様なヌ クレオシドの使用の主要な欠点を構成している。 また、ＨＩＶに対するＴ４細胞受容体、いわゆるＣＤ４分子もＡＩＤＳ治療に おける介在点として標的化されている(アール・エイ・フィッシャー(R.A.Fisher) ら、ネイチャー(Ｎature)第３３１巻：７６-７８頁(１９８８年)；アール・イー ・ハッセイ(Ｒ.Ｅ.Ｈussey)ら、ネイチャー(Ｎature)第３３１巻：７８-８１頁( １９８８年)；およびケイ・シイ・ディーン(Ｋ.Ｃ.Ｄeen)ら、ネイチャー(Ｎature )第３３１巻：８２-８４頁(１９８８年))。この膜貫通蛋白質の外側部分の３７ １アミノ酸の分子(ｓＣＤ４)はチャイニーズ・ハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞で発 現されており、ジェネンテック社(Ｇenentech)(ディー・エイチ・スミス(Ｄ.Ｈ. Ｓmith)ら、サイエンス(Ｓcience)第２３８巻:１７０４-１７０７頁(１９８７年) )は臨床試験中の産物を１９８７年秋から有している。ＣＤ４は野生株ウイルス に対して狭い活性スペクトルしか有さないことが示されており、現在までヒトに おけるＨＩＶ感染の制御は失敗している(シナジ(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)およ びフェオリノ(Ｆeorino)９６３頁)。ＣＤ４をベースとする療法の背後にあるア イデアは、ウイルスがＴ４、およびＣＤ４を細胞表面に発現する他の細胞に結合 するのを妨害することによって該分子がＨＩＶを中和できるというものである。 このテーマの変形は、糖蛋白質ｇｐ-１２０を細胞表面に提示している感染細胞に 特異的に結合させデリバリーさせるために、細胞毒をＣＤ４に結合するというも のである(エム・エイ・ティル(Ｍ.Ａ.Ｔill)ら、サイエンス(Ｓcience)第２４２巻 :１１６６-１１６８頁(１９８８年)；およびブイ・ケイ・チャウダリー(Ｖ.Ｋ. Ｃhaudhary)ら、ネイチャー(Ｎature)第３３５巻:３６９-３７２頁(１９８８年)) 。 ＡＩＤＳにおけるもう１つの治療標的には、ＨＩＶ-融合ポリペプチド前駆体 をプロセシングするのに必須であるウイルスプロテアーゼ(またはプロテイナー ゼ)の阻害が含まれる。ＨＩＶおよび他の数種のレトロウイルスにおいて、ｇａｇ およびｇａｇ/ｐｏｌ融合ポリペプチドの蛋白質加水分解成熟(感染性ウイルス粒 子の生成に欠かかせないプロセス)が、ウイルスゲノムのｐｏｌ領域によってコ ードされているプロテアーゼ、すなわちそれ自体によって媒介されることが示さ れている(ワイ・ヨシナカ(Ｙ.Ｙoshinaka)ら、プロシーディングズ・オブ・ナシ ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad. Ｓci.ＵＳＡ)第８２巻：１６１８-1６２２頁(１９８５年)；ワイ・ヨシナカ(Ｙ. Ｙoshinaka)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirol.)第５５巻:８７０-８ ７３頁(１９８５年)；ワイ・ヨシナカ(Ｙ.Ｙoshinaka)ら、ジャーナル・オブ・ バイロロジー(Ｊ.Ｖirol.)第５７巻：８２６-８３２頁(１９８６年)；およびカ ー・フォン・デル・ヘルム(Ｋ.von der Ｈelm)プロシーディングズ・オブ・ナシ ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl. Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第７４巻：９１１-９１５頁(１９７７年))。該プロテアーゼ の阻害は、哺乳動物細胞におけるＨＩＶ ｐ５５のプロセシングおよびＴリンパ 球におけるＨＩＶ複製を阻害することが示されている(ティー・ジェイ・マッケ イド(Ｔ.Ｊ.ＭcＱuade)ら、サイエンス(Ｓcience)第２４７巻：４５４頁(１９９ ０年))。 ９９アミノ酸のみからなる該プロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)は、公知の 酵素の中で最小の中に入り、それは、ペプシンおよびレニンのごときアスパルチ ルプロテアーゼと相同性を有することが証明されており(エル・エイチ・パール( Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール・テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)ネイチャー(Ｎa ture)第３２９巻：３５１-３５４頁(１９８７年)；およびアイ・カトウ(Ｉ.Ｋat oh)ら、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻:６５４-６５６頁(１９８７年))、実験 的に支えられてから、該酵素の三次元構造および機作に関する推論(エル・エイチ・ パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール・テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)、前掲 )に通じている。活性なＨＩＶプロテアーゼは細菌で発現されており(例えば、ピ イ・エル・ダルケ(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ ストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６４巻：２３０７-２３１２頁(１９８９年)参照 )、化学的にも合成されている(ジェイ・シュナイダー(Ｊ.Ｓchneider)およびエ ス・ビイ・ケント(Ｓ.Ｂ.Ｋent)セル(Ｃell)第５４巻：３６３-３６８頁 (１９８８年)；およびアール・エフ・ナット(Ｒ.Ｆ.Ｎutt)ら、プロシーディングズ ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ( Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８５巻:７１２９-７１３３頁(１９８８年)) 。部位特異的突然変異(ピイ・エル・ダルケ(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、前掲；およびエ ヌ・イー・コール(Ｎ.Ｅ.Ｋohl)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・ アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓc i.ＵＳＡ)第８５巻：４６８６-４６９０頁(１９８８年))およびペプスタチン阻 害(ピイ・エル・ダルケ(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル ・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６４巻２３０７-２３１２頁(１９８９年) ;エス・シールメイアー(Ｓ.Ｓeelmeier)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショ ナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａc ad.Ｓci.ＵＳＡ)第８５巻：６６１２-６６１６頁(１９８８年)；シイ・-ゼット ・ジアム(Ｃ.-Ｚ.Ｇiam)およびアイ・ボルソス(Ｉ.Ｂorsos)ジャーナル・オブ・ バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６３巻：１４６１７-１４ ７２０頁(１９８８年)；およびジェイ・ハンセン(Ｊ.Ｈansen)ら、エンボ・ジャ ーナル(ＥＭＢＯ Ｊ.)第７巻：１７８５-１７９１頁(１９８８年))から、アスパ ルチルプロテアーゼとしてのＨＩＶプロテアーゼの機構機能の証拠が提供されて いる。ウイルス成熟の間にｇａｇおよびｐｏｌ前駆体蛋白質中の酵素によって該 領域が実際に切断された後にモデル化されたペプチド中の予想された部位で該プ ロテアーゼが切断することが研究によって証明されている(ピイ・エル・ダルケ( Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス・リサー チ・コミューニケイションズ(Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommuns.)第１５６巻： ２９７-３０３頁(１９８８年))。ＨＩＶ-プロテアーゼ(エム・エイ・ナビア(Ｍ. Ａ.Ｎavia)ら、ネイチャー(Ｎature)第３３７巻：６１５-６２０頁(１９８９年) )およびラウス肉腫ウイルスからの関連するレトロウイルス酵素(エム・ミラー( Ｍ.Ｍiller)ら、ネイチャー(Ｎature)第３３７巻：５７６-５７９頁(１９８９年 ))のＸ-線結晶解析により、該プロテアーゼダイマー中の活性部位が明らかにさ れ、それは他のアスパルチルプロテアーゼにおいて認められるものと同一であり 、よっ てＨＩＶ酵素は二量体として活性であるという予想(エル・エイチ・パール(Ｌ. Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール・テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)、前掲)を支持して いる(また、ジェセフ・エイ・マーチン(Ｊoseph Ａ.Ｍartin)、「ＨＩＶプロテ イナーゼ・インヒビター設計における最近の進歩(Ｒecent Ａdvances in the Ｄ esign of ＨＩＶ Ｐroteinase Ｉnhibitors)」アンチバイラル・リサーチ(Ａnti viral Ｒesearch)第１７巻(１９９２年)２６５-２７８頁参照)。 現在に至っても、レトロウイルスに寄生されたヒトにおいてかかるウイルスを 阻害する十分に有効かつ安全な方法、ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ) のごとき、ウイルスにより引き起こされる疾病を有効に治療する科学的研究は続 けられている。 情報の開示 ＪＯ ３２２７-９２３-Ａ((サワイ製薬株式会社(Ｓawai Ｓeiyaku ＫＫ))は、 ＨＩＶ-感染患者の治療剤としての４-ヒドロキシ-クマリンの使用を開示してい る；しかしながら、この使用について詳細に開示されている唯一の化合物は非置 換４-ヒドロキシクマリンのみである。 ＷＯ ９１/０４６６３号(カリフォルニア大学オークランド分校)は、ウイルス 病を治療するのに有用な６-アミノ-１,２-ベンゾピロンを開示している。 １９９１年９月５日に公開されたWO ９１/１２８０４号(カビ・ファーマシュー ティカル(Ｋabi Ｐharmaceutical)社)は、レトロウイルス感染症治療用の、リノ ミドR(ＬinomideR)としても知られているＮ-フェニル-Ｎ-メチル-１,２-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-１-メチル-２-オキソ-キノリン-３-カルボキシアミドの使用 を開示している。 １９８９年９月８日に公開された国際公開第ＷＯ ８９/０７９３９号は、逆転 写酵素インヒビターである特定のクマリン化合物を開示している。 米国特許第３,４８９,７７４号および第３,４９３,５８６号は、殺寄生物剤と して有用な３-(ベータ-アリール-ベータ-(アリールチオ)(またはアリールセレノ )プロピオニル-クマリンおよびピロン生成物を開示している。 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケイショ ンズ(Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications)第１８８巻 、２号、１９９２年、６３１-６３７頁は、抗-ＨＩＶ-１プロテアーゼ活性を有 するとして、ヒドロキシル置換基または２-位にフェノール基を有するクロモン を開示している。アンチミクロバイアル・パテント・ファースト-アラート、１ ９９２年９月４日週末号は、抗ウイルス剤としてのガンマ-ピロン、ガンマ-ピリ ドンおよびガンマ-チオ-ピロンを開示している。 全て１９９２年３月１９日に公開された国際公開ＷＯ ９２/０４３２６号、９ ２/０４３２７号および９２/０４３２８号は、単純ヘルペスウイルス１および２ 型、サイトメガロウイルスおよびエプシュタイン-バールウイルス治療用の複製 インヒビターとして、キノリノンおよびベンゾピラノンのごとき、抗ウイルス複 素環誘導体を開示している。 シイ・エイ・セレクツ：抗ガン剤(Ｃ.Ａ.Ｓelects：Ａntitumor Ａgents)１９ ９２年、１９版、２５頁、１１７号：９０１４７ｑ(ＰＣＴ国際出願ＷＯ ９２０ ６,６８７号)は細胞増殖抑制剤および抗ウイルス剤としての５-ヨウド-５-アミ ノ-１,２-ベンゾピロンおよびアナログの調製を開示している。 ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビターまたは抗ウイルス活性を有するとして、４ -ヒドロキシ-α-ピロンの使用を、これらの刊行物はいずれも教示また示唆して いない。 ファイトケミストリー(Ｐhytochemistry)第３１巻(３)：９５３-９５６頁(１ ９９２年)は、４-ヒドロキシ-α-(４-メトキシフェニル)-６-[２-(４-メトキシ フェニル)エテニル]-２-オキソ-、メチルエステル、(Ｅ)-(-)-２Ｈ-ピラン-３- 酢酸のごとき化合物を開示している。 テトラヘドロン(Ｔetrahedron)第４８(９)巻:１６９５-１７０６頁(1992年)( また、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)第３０(２３)巻：３１ ０９-１２頁(１９８９年)参照)は、３-[１-(４-クロロフェニル)-３-(４-ニトロ フェニル)-２-プロペニル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オン；３ -[３-(４-クロロフェニル)-１-(４-ニトロフェニル)-２-プロペニル]-４-ヒドロ キシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オン；４-ヒドロキシ-３-[３-(４-メト キシフェニル)-１-(４-ニトロフェニル)-２-プロペニル]-６-メチル-２Ｈ-ピラ ン-２-オン；および４-ヒドロキシ-３-[１-(４-メトキシフェニル)-３-(４-ニト ロフェニル)-２-プロペニル]-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合物を 開示している。 天然有機化合物討論会講演要旨集第３０巻：１７-２４頁(１９８８年)は、４- ヒドロキシ-β-(４-メトキシフェニル)-６-[２-(４-メトキシフェニル)エテニル ]-２-オキソ-、メチルエステル、(Ｅ)-(-)-２Ｈ-ピラン-３-プロパン酸のごとき 化合物を開示している。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhem.Ａbsts)第５３巻：１５０７２ｆは、α-１, ３-ジヒドロキシ-２-ブテニリデン-β-エチル-、δ-ラクトン、ヒドロケイ皮酸 のごとき化合物を開示している。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhem.Ａbsts)第５３巻：１５０７２ｃは、α-１, ３-ジヒドロキシ-２-ブテニリデン-β-イソプロピル-、δ-ラクトン、ヒドロケ イ皮酸のごとき化合物を開示している。 アルチブス・デル・ファーマツィー(Ａrh.Ｐharm)(ワインハイム,ゲル(Ｗeinh eim,Ｇer))第３１６(１２)巻：９８８-９４頁(１９８３年)は、３-[１-(４-クロ ロフェニル)-３-オキソブチル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オン ；および３-[１-(４-クロロフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ -ピラン-２-オンのごとき化合物を開示している。 ケミッシュ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)第１１０(３)巻：１０４７-５５頁(１９ ７７年)は、６-(３,４-ジメトキシフェニル)-３-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニ ル)-１-(４-メトキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル)エチル]-４-ヒドロキシ- ２Ｈ-ピラン-２-オン；および３-[２-(３,４-ジメトキシフェニル)-１-(４-メト キシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル)エチル]-４-ヒドロキシ-６-[２-(４-メト キシフェニル)エチル]-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合物を開示している。 ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Ｊ.Ｈeterocycl.Ｃhem.) 第２３(２)巻：４１３-１６頁(１９８６年)は、３-[(４-クロロフェニル)-１-ピ ペリジニルメチル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化 合物を開示している。 以下の公開されたＰＣＴ出願は、レトロウイルスプロテアーゼ・インヒビター として有用なペプチドを開示している：１９９１年５月１９日に公開された国際 公開ＷＯ ９１/０６５６１号；および１９９２年１０月１５日に公開された国際 公開ＷＯ ９２/１７４９０号。 以下の参考文献は、当該分野で知られているものの代表であると考えられてい るピロン化合物を開示している： ＥＰ-４４３４４９号(ドイツ語)は、３-ヘキシル-５,６-ジヒドロ-６-ペンチ ル-２Ｈ-ピラン-２-オンおよび３-エチル-６-ヘキサデシル-５,６-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オンを開示している。ペスティサイド・サイエンス (Ｐestic.Ｓci.)第２７(１)巻:４５-６３頁(１９８９年)は、５,６-ジヒドロ-４ -ヒドロキシ-６-メチル-６-(１-メチル-１-プロペニル)-３-(１-オキソブチル)- ２Ｈ-ピラン-２-オン；および６-シクロプロピル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキ シ-６-メチル-３-(１-オキソブチル)-２Ｈ-ピラン-２-オンを開示している。ア クタ・ケミカ・スカンジナビカ(Ａcta.Ｃhem.Ｓcand.)第４３(２)巻：１９３-９ ５頁(１９８９年)は、４-(アセチルオキシ)-５,６-ジヒドロ-３,６-ジメチル-２ Ｈ-ピラン-２-オンを開示している。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５４(１４)巻：３３８３-９頁(１９８９年)は、５,６ -ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３,６,６-トリメチル-２Ｈ-ピラン-２-オンを開示し ている。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５ ３(６)巻：１２１８-２１頁(１９８８年)；およびテトラヘドロン・レターズ(Ｔ etrahedron Ｌett.)第３４(２)巻：２７７-８０頁(１９９３年)は、３-ヘキシル ジヒドロ-６-ウンデシル-２Ｈ-ピラン-２,４(３Ｈ)-ジオン,(６Ｒ)-を開示して いる。ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンス・トランザクシ ョンズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin.Ｔrans)第１(６)巻：１１５７-９頁(１９８５年 )は、ジヒドロ-３-メチル-６-ノニル-６-[[(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル )オキシ]メチル]-２Ｈ-ピラン-２,４(３Ｈ)-ジオンを開示している。ジャーナル ・オブ・ケミカル・エコロジー(Ｊ.Ｃhem.Ｅcol.)第９(６)巻：７０３-１４ 頁(１９８３年)は、５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３,６-ジメチル-２Ｈ-ピラ ン-２-オンを開示している。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー( Ｊ．Ｏrg.Ｃhem.)第４８(７)巻：１１２３-５頁(１９８３年)は、６-(２-クロロ -１-メチルエテニル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-メチル-２Ｈ-ピラン-２ -オン,(Ｚ)-(.+-.)-を開示している。アクタ・ケミカ・スカンジナビア(Ａcta. Ｃhem.Ｓcand.)第４３(２)巻：１９３-９５頁(１９８９年)；およびテトラヘド ロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)第２１(６)巻：５５１-４頁(１９８０年) は、５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３,６-ジメチル-２Ｈ-ピラン-２-オンを開 示している。ヘルベティカ・ケミカル・アクタ(Ｈelv.Ｃhem.Ａcta.)第５９(７) 巻：２３９３-２４０１頁(１９７６年)は、４-[(３,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ -５-メチル-６-オキソ-２Ｈ-ピラン-２-イル)メチル]-２,６-ピペリジンジオン を開示している。アクタ・ケミカ・スカンジナビア(Ａcta.Ｃhem.Ｓcand.)第３ ０(７)巻：６１３-１８頁(１９７６年)；およびテトラヘドロン・レターズ(Ｔet rahedron Ｌett.)第２２巻：１９０３-４頁(１９７６年)は、５,６-ジヒドロ-４ -ヒドロキシ-３-メチル-６-(１-メチル-１-プロペニル)-２Ｈ-ピラン-２-オン,( Ｅ)-を開示している。３,３'-[(４-ニトロフェニル)メチレン]ビス[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オン；および３,３'-(フェニル メチレン)ビス[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オン は、シンセティック・コミューニケイションズ(Ｓynth.Ｃommun.)第２０(１８) 巻：２８２７-２８３６頁(１９９０年)に開示されている。 １９９３年４月２９日に公開されたＷＯ ９３/０７８６８号は、ウイルス感染 症およびガン治療用のアデノシンジホスホ：リボーストランスフェラーゼ・イン ヒビターとして新規なニトロソ-ベンゾピロン、-ベンズアミドおよび-イソキノ リン誘導体を開示している。 １９９３年４月１５日に公開されたＷＯ ９３/０７１２８号は、レトロウイル スプロテアーゼ・インヒビターとして有用な置換環状カルボニルおよびその誘導 体に関する。 ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ．Ｉndian Ｃhem.Ｓoc.)第６９巻：３９７-３９８頁(１９９２年７月)は、クマリン-４-酢 酸がその抗ガンおよび抗-ＡＩＤＳ活性につきスクリーニングされ、これが不活 性であることが判明したことを開示している。 ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(Ｔhe Ｊournal of Ａntibiotic s)第４６(７)巻：１１２６頁(１９９３年７月)は、６-(２-ブチル)-３-エチル- ４-ヒドロキシ-２-ピロンであるゲルミシジン(germicidin)がストレプトマイセ ス・ビリドクロモゲネス(Ｓtreptomyces viridochromogenes)ＮＲＲＬ Ｂ-１５ ５１の自動調節発芽インヒビターであることを開示している。 ＥＰ５４３２０１号のダーウェント・アブストラクツ(Ｄerwent Ａbstracts) 第９３-１６８９２０/２１は、インフルエンザまたは急性鼻炎のごとき、ウイル ス感染症治療用の、１-(Ｎ-モルホリル)-６-(４-ヒドロキシベンゼン酸エチルエ ステル)ヘキサンのごときクマリン誘導体の使用を開示している。 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第４８(２ ２)巻：３９４５-７頁(１９８３年)；およびケミカル・ファーマシューティカル ズ・ブレチン(Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.)第２９(１０)巻：２７６２-８頁(１９８１ 年)は、４-ヒドロキシ-６-(３-ピリジニル)-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合 物を開示している。 ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシュー ティカルズ(Ｊ.Ｌabelled Ｃompd.Ｒadiopharm)第２８(１０)巻：１１４３-８頁 (１９９０年)は、４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合 物を開示している。 ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第 １１３(２５)巻：９５８５-９５頁(１９９１年)は、３-(３-フェニル-２-プロペ ン-１-イル)-６-メチル-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合物を 開示している。 ＣＡ ５４：１４２３９ｄおよびＣＡ５３：４２７２ｃは、α-(α,γ-ジヒド ロキシシンナミリデン)-,δ-ラクトンヒドロケイ皮酸のごとき化合物を開示して いる。 ＣＡ５３：１５０７２ｆは、α-１,３-ジヒドロキシ-２-ブテニリデン-β-エ チル-,δ-ラクトンヒドロケイ皮酸のごとき化合物を開示している。 シンセティック・コミューニケイションズ(Ｓynth.Ｃommun.)第２０(１８)巻： ２８２７-３６頁(１９９０年)は、３,３'-[(４-ニトロフェニル)メチレン]ビス[ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラン-２-オン、および３,３' -(フェニルメチレン)ビス[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-２Ｈ-ピラ ン-２-オンのごとき化合物を開示している。 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５４(１４) 巻：３３８３-９頁(１９８９年)は、５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３,６,６- トリメチル-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合物を開示している。 ＥＰ５５３２４８号のダーウェント・アブストラクト(Ｄerwent Ａbstract)９ ２-１６６８６３/２０は、ＡＩＤＳ関連ウイルスおよび腫瘍の治療または予防用 のアデノシンジ:ホスホ-リボース・インヒビターである新規な所望により置換さ れていてもよい５-ヨード-６-アミノ-１,２-ベンゾピロン誘導体を開示している 。 「シンセシス・オブ・ヘテロサイクルズ(Ｓynthesis of Ｈeterocycles)ＸＶ 、４-ヒドロキシ-２-ピロノシクレン(Ｓynthesis of Ｈeterocycles.ＸＶ.４-Ｈ ydroxy-２-Ｐyronocyclene)」イー・ジーグラー(Ｅ.Ｚiegler)、エイチ・ジュネ ク(Ｈ.Ｊunek)およびイー・ノルケン(Ｅ.Ｎolken)、モナシュ(Ｍonatsh)第８９巻 ；６７８-８２頁(１９５８年)(ＣＡ ５３:１２２８３-４)は、以下のような化合 物を開示している：４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-オクタメチレン-２-ピロ ン；４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-ペンタメチレン-２-ピロン；４-ヒドロ キシ-３-ベンジル-５,６-ヘプタメチレン-２-ピロン；４-ヒドロキシ-３-ベンジ ル-５,６-ヘキサメチレン-２-ピロン;および４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６- トリデカメチレン-２-ピロン。 エル・エッフェンベルベルガー(Ｒ.Ｅffenberberger)、テイ・ジーグラー(Ｔ. Ｚiegler)、カー・ハー・シュンバルダー(Ｋ.-Ｈ.Ｓchonwalder)、テイ・ケスマ ルスツキー(Ｔ.Ｋesmarszky)、ベイ・バウエル(Ｂ.Ｂauer)、ケミッシュ・ ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)第１１９巻：３３９４-３４０４頁(１９８６年)は、式Ｊ -１(式中、ｎは４；後記チャートＪ参照)のもののごとき、ピロン中間体を開示 している。 モナシェヒテ・ヒューエル・ケミイ(Ｍonatsh.Ｃhem.)第１１９(６-７)巻：７ ２７-３７頁(１９８８年)(ＣＡ１１０(１３)巻：１１４４３０ｋ)は、化合物８ Ｈ-アセナフト[１,２-ｂ]ピラン-８-オン、１０-ヒドロキシ-９-(フェニルメチ ル)-；およびインデノ[２,１-ｂ]ピラン-３(５Ｈ)-オン,１-ヒドロキシ-２-(フ ェニルメチル)-を開示している。 ＣＡ５４：１４２３９ｂは、化合物３-ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソイ ンデノ-[１,２-ｂ]ピランを開示している。 モナシェヒテ・ヒューエル・ケミイ(Ｍonatsh.Ｃhem.)第１１３(４)巻：４７ ５-８４(１９８２年)は、６,７-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メチルフェニ ル)-７-フェニル-３-(フェニルメチル)-ピラノ[２,３-ｃ]ピロール-２,５-ジオ ン；および６,７-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６,７-ジフェニル-３-(フェニルメチ ル)-ピラノ[２,３-ｃ]ピロール-２,５-ジオンのごとき化合物を開示している。 モナシェヒテ・ヒューエル・ケミイ(Ｍonatsh.Ｃhem.)第９０巻：５９４-９( １９５９年)(ＣＡ５４：１４２３８ｇ,ｈ)は、５Ｈ-ベンゾシクロヘプタテン-８ -アクリル酸、α-ベンジル-６,７-ジヒドロ-β,-９-ジヒドロキシ-,δ-ラクトン ；および３-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-８-イソプロピ ル-５-メチル-クマリンのごとき化合物を開示している。 ブレチン・ド・ラ・ソシエ・キミーク・ド・フランス(Ｂull.Ｓoc.Ｃhim.Ｆr. )第５巻：１７１９-２３頁(１０６９)(フランス)(ＣＡ７１(２１)：１０１６５ ５ｐ)は、化合物３-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-クマリ ンを開示している。 ＷＯ ８８０４６５２号(オーストラリア国特許第８８１０４４０号(Ｊap)に対 応)は、化合物３-(４-クロロ-２-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ- ４-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オンを開示している。 モナシェヒテ(Ｍonatsh)第９２巻：２４６-５３頁(１９６１年)(Ｇｒ)(ＣＡ５ ５：２７２９６ｄ)は、化合物３-(３,５-ジメチルサリチル)-５,６,７,８-テト ラヒドロ-４-ヒドロキシ-クマリンを開示している。 ＣＡ９４(９)：６５４７２ｒは、５,６,７,８-ヘキサヒドロ-３-フェニル-２- Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン；および６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒ ドロキシ-３-フェニル-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オンを開示している 。 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第２８(１ １)巻：３１１２-１４頁(１９６３年)(ＣＡ５９：１５１８５ｅ)は、化合物ヘキ サンジオン酸,２-[ヒドロキシ(２-ヒドロキシ-１-シクロペンテン-１-イル)メチ レン]-,δ-ラクトンを開示している。 アンチミクロバイアル・パテント・ファースト-アラート(Ａntimicrobial Ｐa tent Ｆast-Ａlert)、１９９３年４月３０日週末号は、レトロウイルスプロテア ーゼ・インヒビターとして有用な環状尿素およびアナログを開示している。 多くの４-ヒドロキシ-クマリン型化合物が知られている。例えば、これらの参 照--ＣＡ５４：５７７ｅ,ｇ,ｈ(１９６０年)；米国特許第２,８７２,４５７号( ＣＡ５３:１２３０５e(１９５９年));ＣＡ５１:１４８２６ｆ,ｈ(１９５７年); 米国特許第２,７２３,２７６号(ＣＡ ５２:５４８０ｇ,ｈ(１９５８年))；ＣＡ ５１：１４８２７ａ,ｂ(１９５７年)；ＣＡ ５１：１６４５３ａ(１９５７年)； ＣＡ５４：５６９９ｄ(１９６０年)；ＣＡ５４：１６４５０ｆ(１９６０年)；Ｃ Ａ５３：２２４５４ａ(１９５９年)；およびＣＡ５３:２００４６ａ--は、以下 のような化合物を開示している：４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマ リン；４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルペンチル)-クマリン；３-(シクロヘキシ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシクマリン；４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１- フェニルプロピル)-クマリン；４-ヒドロキシ-３-(２-フェニルプロピル)クマリ ン；４-ヒドロキシ-３-(１,３-ジフェニルプロピル)-クマリン；４-ヒドロキシ- ３-(１-(４-メチルフェニル)-ブチル)-クマリン；４-ヒドロキシ-３-(１-(１-ナ フチル)-プロピル)-クマリン；４-ヒドロキシ-７-メチル-３-(１-フェニルプロ ピル)-クマリン；７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリ ン；４-ヒドロキシ-３-[１-(４-メトキシフェニル)プロピル]-クマリン； ３-(.アルファ.-エチル-ｐ-フルオロベンジル)-４-ヒドロキシ-クマリン；３-( α-エチル-ｐ-メトキシベンジル)-４-ヒドロキシ-クマリン；および３-(１-フェ ニル-プロペニル)-４-ヒドロキシ-クマリン。 本発明者らの概説から我々が最大限知る限りにおいて、これらの参照はＨＩＶ プロテアーゼ・インヒビターとしてのこれらの化合物の使用を開示していない。 これらは、血中のプロトンビンレベルを低下させる殺鼠剤、抗血液凝集剤および 殺虫剤として有用であるとして開示されている。 同様な用途を有するさらなる４-ヒドロキシ-クマリン化合物は以下の参照に開 示されている： インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｉndian Ｊ.Ｃhem.)セクシ ョンＢ、２５Ｂ：１１６７-７０頁(１９８６年)(ＣＡ１０７(１７)巻：１５４２ ０１ｆ)およびＣＡ９３(２３)巻：２２０５４６ｔは、化合物４-ヒドロキシ-３- (１-フェニル-２-プロペニル)-クマリンを開示している。 ＣＡ９６(１９)：１５７４３２×；ＣＡ９０(１):１７０７ｆ;ＣＡ８４(９): ５５３３８ｆ；ＣＡ７９(１３)：７４９６９ａ；およびＣＡ７１(１５)：６９６ ７７ｊは、化合物４-ヒドロキシ-３-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロ)ナフチル] -クマリン；ＣＡ５４：５７９ｅは化合物４-ヒドロキシ-３-[１-インダニル]-ク マリン；ＣＡ６３：１４７４３ｃは化合物４-ヒドロキシ-３-(１-ナフチルメチ ル)-クマリン；ＣＡ６３：５５８９ｃは化合物３-(１'-(２-メトキシ,３-メチル ,５-クロロ-フェニル)プロピル)-４-ヒドロキシ-クマリン；ＣＡ６４：１２９６ ９ｂは化合物３-(α-アセトニル-α-アセチルベンジル)-４-ヒドロキシ-クマリ ンを開示している。 ＣＡ７９(１３)：７４９６９ａ；キム・セル(Ｃhim.Ｔher)７(４)巻：３００- ６頁(１９７２年)(フランス)(ＣＡ７８(７)：３８０１６ｈ)；ＣＡ５２：５３９ ９ｂ；ＣＡ５４：５６９９ｅ；ＣＡ５４：５７９ｅ；およびＣＡ７２(１５)：７ ８８８２ｖは、例えば、メチル、メトキシおよびクロロにより６-もしくは-７位 で置換された４-ヒドロキシクマリン化合物を開示している。 ジェイ・エム・マルダー(Ｊ.Ｍ.Ｍulder)、１９７４年９月１０日、米国特許 第３,８３５,１６１号は、化合物３-[１-[４-(２-ブロモエチル)フェニル]エチ ル]-４-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オンを開示している。 メルク・インデックス(Ｍerck Ｉndex)第１１版、(１９８９年)エントリー９ ９５０は、ワルファリン(Ｗarfarin)、その化学名--３-α-フェニル-β-アセチ ルエチル-４-ヒドロキシクマリン--およびその殺鼠剤および抗凝集剤としての使 用を論じている。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃh em.)１９７８年、第２１巻、２号：２３１-２３４頁は、ワルファリンの抗ビタ ミンＫ活性を開示しており、４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリン のごとき幾種の３-置換４-ヒドロキシクマリン；および４-ヒドロキシ-３-(α- メチルベンジル)-クマリンの抗凝集活性を論じている。ジャーナル・オブ・アメ リカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第８３巻：２６７６-９( １９６１年)(ＣＡ５５：２２３０６ｅ(１９６１年))は、ワルフィンの分離およ び絶対立体配置を論じており、４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリ ンのごとき化合物の調製を開示している。 ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシュー テイカルズ(Ｊournal of Ｌabelled Ｃompounds and Ｒadiopharmaceutivcals) 第ＸＸＩＩＩ巻、２号：１３７-１４８頁(１９８６年)は、化合物４-ヒドロキシ -７-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリンの重水素標識アナログのごと き、ワルファリンおよびフェンプロクモン(phenprocoumon)のいくつかの重水素 標識代謝物を開示している。 Ｊ４８０２３９４２号は、４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリン; ４-ヒドロキシ-３-(３-メチル-１-フェニルブチル)-クマリン；および２Ｈ-１- ベンゾピラン-２-オン,４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)- (先の文献にも引用されている)のごとき化合物およびそれらの殺鼠剤としての使 用を開示している。 テル・ボロネッツ・テクノル・インスト(Ｔr.Ｖoronezh.Ｔechnol.Ｉnst.)第 １９(２)：２７-３０(１９７１年)、アブストラクト番号１ｚｈ２７４(ロシア語 )は、化合物４-ヒドロキシ-３-フェネチルクマリンを開示している。この参照お よびヘルベティカ・キミカ・アクタ(Ｈelv.Ｃhim.Ａcta)第７４(７)巻:１４５１- ８頁(１９９１年)は、化合物４-ヒドロキシ-３-(３-フェニルプロピル)クマリン を開示している。 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第３３(１) 巻：４３７-８頁(１９６８年);およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリー-キム・セル(Ｃhim Ｔher.)１２(２)巻：１２５-３０(１ ９７７年)は、４-ヒドロキシ-３-ジフェニルメチルクマリンのごとき化合物を開 示している。 米国特許第３,７６４,６９３号は、化合物４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ- １-フェニルブチル)-クマリンおよびその抗凝集活性および殺鼠剤活性を開示し ている。 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第１８(５) 巻：５１３-１９頁(１９７５年)(ＣＡ８３(５)：３７９１３ｑ)；ジャーナル・ オブ・クロマトグラフィー(Ｊ.Ｃhromatogr.)第３３８(２)巻；３２５-３４頁( １９８５年)；ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー(Ｊ.Ｃhromatogr.)第５６ ２(１-２)巻：３１−８(１９９１年)；ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウ ンズ・アンド・ラジオファーマシューティクルズ第２３(２)巻:１３７-４８巻( １９８６年)(先に引用した)；およびジャーナル・オブ・クロマトグラフィー(Ｊ .Ｃhromatogr.)第５２９(２)巻：４７９-８５(１９９０年)は、４-ヒドロキシ- ３-[１-[３-(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル]-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２- オン；４-ヒドロキシ-８-(フェニルメトキシ)-３-(１-フェニルプロピル)-２Ｈ- １-ベンゾピラン-２-オン;４-ヒドロキシ-３-[１-(４-ヒドロキシフェニル)プロ ピル]-クマリン;４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリ ン；４,７-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン；４,６-ジヒドロ キシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン；４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ヒドロ キシフェニル)プロピル]-クマリン；およびｐ-クロロフェンプロクモンのごとき 化合物を開示している。 エイズ(ＡＩＤＳ)、１９９３年、第７巻、１号、１２９-１３０頁は、ＨＩＶ 複製および拡範に対するワルファリンの効果について論じている。 ＣＡセレクツ：ＡＩＤＳおよび関連免疫不全(ＡＩＤＳ＆Ｒelated Ｉmmunodef iciencies)第２４刷、１９９３年、アブストラクト第１１９巻:１９５１４７ｊは 、ＨＩＶ-１複製および細胞-媒介または無細胞のウイルス移行に対するクマリン 誘導体、ワルファリン、４-ヒドロキシ-クマリン、アンベリフェロンの単一用量 の阻害効果を開示している。 ヒトレトロウイルスおよび関連感染症に関する第１回国際会議(Ｆirst Ｎatio nal Ｃonference on Ｈuman Ｒetroviruses and Ｒelated Ｉnfections)１９９ ３年１２月１２-１６日、ワシントンＤ.Ｃ.において、ワルファリンのごときク マリン、および３-(チオフェニル)-６-フェニル-４-ヒドロキシ-ピロンのごとき ピロンがアッセイにおいてＨＩＶプロテアーゼ阻害を示したことが開示された。 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケイショ ンズ(Ｂiochemicai and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications)第２０１巻 、１号、２９０-２９４頁(１９９４年５月３０日)は、ワルファリンおよび構造 的に関連するクマリンアナログがＨＩＶ-１プロテアーゼ・インヒビターである ことを開示している。 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３７巻： ２６６４-２６７７頁(１９９４年)は、ＨＩＶ-１プロテアーゼ・インヒビターと しての、４-ヒドロキシ-３-(３-フェノキシプロピル)-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２ -オンおよび構造アナログ、特に４,７-ジヒドロキシ-３-[４-(２-メトキシフェ ニル)ブチル]-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オンを開示している。 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケイショ ンズ(Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications)第２００巻 、３号、１６５８-１６６４頁(１９９４年５月１６日)は、４-ヒドロキシ-３-( ３-フェノキシプロピル)-１-ベンゾピラン-２-オンおよび４-ヒドロキシ-６-フ ェニル-３-(フェニルチオ)-ピラン-２-オン、ならびにこれらの化合物の構造ア ナログがＨＩＶ-１プロテアーゼのインヒビターであることを開示している。 ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１ １６巻:６９８９-６９９０頁(１９９４年)は、４-ヒトロキシ-６-フェニル-３-( フェニルチオ)ピラン-２-オン、およびその構造アナログがＨＩＶ-プロテアーゼ ・インヒビターであることを開示している。 アクタ・バイロロジー(Ａcta.Ｖirol.)第３７巻：２４１-２５０頁(１９９３ 年)は、クマリン誘導体、ワルファリン、４-ヒドロキシ-クマリンおよびアンベ リフェロンの抗-ＨＩＶ活性を開示している。 アンチバイラル・リサーチ(Ａntiviral Ｒesearch)第２４巻：２７５-２８８ 頁(１９９４年)は、逆転写酵素(ＲＴ)との相互作用を介してＨＩＶ-１を阻害す る二環式イミダゾ誘導体(イミダゾチアゾールおよびイミダゾピリジン)を開示し ている。 米国特許第３,３２５,５１５号(ジェイ・シュミット(Ｊ.Ｓchmitt)ら)は、抗- 凝集活性を示す、３-(４-ヒドロキシ-３-クマリニル)-３-フェニル-１-プロピオ ン酸メチルエステルのごときクマリン誘導体を開示している。 米国特許第２,７２３,２７７号(エイ・グルスナー(Ａ.Ｇrussner)ら)は、抗- 凝集剤としての、３-[１'-(ｐ-クロロ-フェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-クマ リンのごとき、マロン酸誘導体を開示している。 フランス国特許公開公報１２７６６５４号は、抗-凝集特性、抗-細菌特性また は抗-真菌特性を有する、(２'-ヒドロキシ)-３-ベンジル-４-ヒドロキシクマリ ンのごとき４-ヒドロキシ-クマリンを開示している。 ベルギー国特許公開公報６７４９９７号は、戦鼠用の剤として、３-(５-メト キシテトラリル)-(１))-４-ヒドロキシクマリンのごとき、４-ヒドロキシクマリ ン誘導体を開示している。 英国特許公開公報７３４１４２号は、抗-凝集剤および殺鼠剤として有効な、 ３-(１-フェニル-２-アセチル)-エチル-４-ヒドロキシクマリンおよび３-(１-フ ラン-２-アセチル)-エチル-４-ヒドロキシクマリンのごとき、３-置換-４-ヒド ロキシクマリンの調製を開示している。 「非ペプチド性HIV-1プロテアーゼ・インヒビターの発見におけるコンピュータ- アシスト薬剤設計の適用(Ｔhe Ａpplication of Ｃomputer-Ａssisted Ｄrug Ｄ esign in the discovery of Ｎonpeptide ＨＩＶ-１ Ｐrotease Ｉnhibitors)」 パルケ-デービス・ファーム・リサーチ(Ｐarke-Ｄavis Ｐharm.Ｒes.)社、ケイ ストーン・シンポジア(Ｋeystone Ｓymposia)１９９４年５月５-１１日、ニュー メキシコ州、サンタフェ(Ｓanta Ｆe,ＮＭ)は、ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビ ターとしての、４-ヒドロキシ-３-(３-フェノキシプロピル)-１-ベンゾピラン- ２-オンを開示している。 ストラクチュラル・バイオロジー(Ｓtructural Ｂiology)第１(１)巻:１９９- ２００頁(１９９４年４月)は、ラット毒薬ワルファリンが、ＨＩＶプロテイナー ゼ・インヒビターの探索における有用なリードであったことを開示している。 ＣＡ８５：７８００２ｂ(１９７６年)は、抗-細菌活性を有する３-(２,４,６- トリヒドロキシベンジル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オン誘導体を開示し ている。 フランス国特許公開公報１０９２２７８号(ホフマン(Ｈoffman))(１９５５年) は、３-[１'-フェニル-プロペン-(１')-イル)-４-ヒドロキシクマリンのごとき クマリン誘導体の調製を開示している。 １９９４年５月２６日に公開された国際公開ＷＯ ９４/１１３６１号は、レト ロウイルスプロテアーゼ・インヒビターとしてピラン-２-オンおよび５,６-ジヒ ドロキシピラン-２-オンを公開している。 １９９４年８月１８日に公開された国際公開ＷＯ ９４/１８１８８号は、レト ロウイルスプロテアーゼ・インヒビターとして４-ヒドロキシ-ベンゾピラン-２- オンおよび４-ヒドロキシ-シクロアルキル[ｂ]ピラン-２-オンを公開している。 技術状態を開示する直接の特許出願に対して、以下の参照を引用した： 米国特許第３,６５１,０９１号(ボスチェッティ(Ｂoschetti)ら)；米国特許第 ４,２６２,０１３号(ミスツイ(Ｍistui)ら)；米国特許第４,９００,７５４号(レ ーガン(Ｒegan)ら)；米国特許第５,２９４,７２４号(ジェンドラーラ(Ｊendrall a)ら)；オーストラリア国特許明細書２１９,３７１号(エンダース(Ｅnders)ら) ；カナダ国特許第１,１７１,４２４号(ウィラード(Ｗillard)ら)； 英国特許明細書８３６,７４０号(バイエル(Ｂayer))；欧州特許出願０ ０２４３ ４８号(ウィラード(Ｗillard)ら)；欧州特許出願０５８８１３７号(フィッシャ ー(Ｆischer)ら);フランス国特許第１,２７６,６５４号(モルホ(Ｍolho))(前掲) ;および国際公開ＷＯ ９４/１１３６号(タイスリボンス(Ｔhaisrivongs)ら)(前 掲)。 「ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターとしての小有機分子の合同構造に基づく 設計(Ｃollaborative Ｓtructure-Ｂased Ｄesign of Ｓmall Ｏrganic Ｍolecu les as Ｉnhibitors of ＨＩＶ Ｐroteases)」キーストーン・シンポジア(Ｋeyst one Ｓymposia)、ニューメキシコ州、サンタフェ(Ｓanta Ｆe,ＮＭ)(１９９４年 ３月５-１１日)は、３-(α-エチルベンジル)-６-(α-エチルフェネチル)-４-ヒ ドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オンのごとき化合物とＨＩＶ-１およびＨＩＶ-２プロ テアーゼとの複合体の結晶像を開示している。 「ＨＩＶ-１プロテアーゼを阻害する小有機分子の発見および特性(Ｄiscovery and Ｐroperties of Ｓmall Ｏrganic Ｍolecules Ｉnhibiting ＨＩＶ-１ Ｐr otease)」キーストーン・シンポジア(Ｋeystone Ｓymposia)、ニューメキシコ州 、サンタフェ(Ｓanta Ｆe,ＮＭ)(１９９４年３月５-１１日)は、３-(α-エチル ベンジル)-６-(α-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オンのご とき化合物の阻害活性を測定するためのアッセイを開示している。 「非-ペプチド性ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビターの構造に基づく設計(Ｓtr ucture-based Ｄesign of Ｎon-peptide ＨIＶ Ｐrotease Ｉnhibitors)」バッ ファロー医薬化学シンポジウム第３５回年次シンポジウム(３５th Ａnnual Ｂuf falo Ｍedicinal Ｃhemistry Ｓymposium)ニューヨーク州、バッファロー(Ｂuff alo,ＮＹ)(１９９４年５月２２-２５日)は、潜在的な抗-ＨＩＶ治療剤として、３ -(α-エチルベンジル)-６-(α-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン- ２-オンのごとき化合物を開示している。 フルビイ(Ｈruby)ら(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg. Ｃhem.)第５８(２６)巻：７５６７頁(１９９３年))においては、不飽和キラルア ミド、３-(２-ブテノイル)-４-フェニル-２-オキサゾリジノンへの銅触媒- アリール・グリニャール付加が記載されている。エバンス(Ｅvans)ら、(ジャー ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１１ ２巻：８２１５頁(１９９０年))においては、キラルアミドと２-メトキシ-２-メ チル-１,３-ジオキソリンとの間の反応が記載されている。２-メトキシ-２-メチ ル-１,３-ジオキソリンの調製は、サントリー(Ｓantry)ら(ジャーナル・オブ・ アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１１０(９)巻：２ ９１０頁(１９８８年))に見い出される。エステルエノール化物とケトンとの間 の反応に関しては、ドンガラ(Ｄongala)ら、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrah edron Ｌetters)４９８３頁(１９７３年)およびミツイ(Ｍitsui)ら、テトラヘド ロン(Ｔetrahedron)第２３巻：４２７１号(１９６７年)に参照される。アミドエ ノール化物とケトンとの間の反応に関しては、ビテーバ(Ｖiteva)ら、テトラヘ ドロン(Ｔetrahedron)第５０巻：７１９３頁(１９９４年)；オアレ(Ｏare)ら、 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５５巻：１ ３２号(１９９０年)；ヒュロット(Ｈullot)ら、カナディアン・ジャーナル・オ ブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)第５５巻：２６６頁(１９７７年)；ウッドバ リー(Ｗoodbury)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg. Ｃhem.)第４２巻:１６８８頁(１９７７年);ステファノフスキー(Ｓtefanovsky) ら、テトラヘドロン(Ｔetrahedron)第４２巻：５３５５頁(１９８６年)；および マシュー(Ｍathew)ら、米国特許第５,２８４,９７５号に示されている。 ジイ・カーガニコ(Ｇ.Ｃarganico)、ピイ・コッチ(Ｐ.Ｃozzi)、ジイ・オルシ ーニ(Ｇ.Ｏrsini)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed. Ｃhem.)第２６巻：１７６７-１７６９頁(１９８３年)は、ジヒドロピロン環の４ -位にメチルおよびヒドロキシル基を有し、かつ３-位に置換基を有しない合成化 合物を開示している。本発明の化合物は、４-位にケトン(エノール形態ともなり 得る)を有し、３-位に置換基を有する。 ディ・ティ・ウィティアック(Ｄ.Ｔ.Ｗitiak)ら、ジャーナル・オブ・メディシ ナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３１巻:１４３７-１４４５頁(１９８８年 ) は、３-位にヒドロキ基を有するベンゾピラン-２-オンを開示している。本発明 の化合物は、その位にアルキル置換を有する。 ビイ・タイト(Ｂ.Ｔait)、生物医薬化学に関する冬期会議(Ｗinter Ｃonference on Ｂioorganic Ｍedicinal Ｃhemistry)１月２９日-２月２日(１９９５年)、 コロラド州、スチームボート・スプリングス(Ｓteamboat Ｓprings)は、ＨＩＶ プロテアーゼ領域の６-位にフェニル基およびペンチル基を有し、かつ３-位に- Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-フェニル基を有するジヒドロピロンを開示している。 ジェイ・ブイ・エヌ・バラ・プラサド(Ｊ.Ｖ.Ｎ.Ｖara Ｐrasad)ら、ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３８巻：８９８-９ ０５頁(１９９５年)は、ＨＩＶ-１プロテアーゼ・インヒビターとして、(＋)-３ -[シクロペンチル(シクロペンチルチオ)メチル]-４-ヒドロキシ-６-フェニル-２ Ｈ-ピラン-２-オンのごとき、４-ヒドロキシ-６-フェニル-２-オキソ-２Ｈ-ピラ ン-３-イル)チオメタンを開示している。 発明の概要 本発明は： 式Ｉ： 式中、 Ｒ1がＨ-； Ｒ2が、 ａ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-、 ｄ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｆ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル-、または ｇ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合となり； Ｒ3が、式Ｘで示される基； Ｒ4が、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ5が-Ｈ； Ｒ6が、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-、 ｃ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｄ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-、 ｆ）(ＨＯＣＨ2)3Ｃ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｇ）(ＨＯ2Ｃ)(Ｈ2Ｎ)ＣＨ-(ＣＨ2)2-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｈ）ピペラジン-１-イル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3、 ｉ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3- 、 ｊ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｋ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｌ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル、または ｍ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； ここにｎが０、１または２； Ｒ7が、 ａ）シクロプロピル、 ｂ）ＣＨ3-ＣＨ2-、または ｃ）ｔ-ブチル； Ｒ8が、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ2-シクロプロピル； Ｒ9が、 ａ）-ＮＲ12ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｂ）０または１個のＲ11で置換された-ＮＲ12ＳＯ2-フェニル、 ｃ）０または１個のＲ11で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔが、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含有する５-、６-または-７員の飽和また不飽和環で；０または１個の Ｒ10で置換された：いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に縮合 したいずれの二環式基も含まれ； Ｒ10が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＯＨ、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、 ｅ）-ＣＦ3、 ｆ）-ＮＨ2、または ｇ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2； Ｒ11が、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-ＮＯ2； Ｒ12が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 さらに特には、本発明は、 式Ｉ： 式中、 Ｒ1がＨ-； Ｒ2が、 ａ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、または ｃ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-； あるいは、Ｒ1およびＲ2が一緒になって二重結合となり； Ｒ3が式Ｘで示される基； Ｒ4が、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ)3-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ5が-Ｈ； Ｒ6が、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-、 ｃ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｄ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-、 ｆ）(ＦＨＣＨ2)3Ｃ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｇ）(ＨＯ2Ｃ)(Ｈ2Ｎ)ＣＨ-(ＣＨ2)2-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｈ）ピペラジン-１-イル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3、または ｉ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-; ここにｎが０、１または２； Ｒ7が、 ａ）シクロプロピル、 ｂ）ＣＨ3-ＣＨ2-、または ｃ）ｔ-ブチル； Ｒ8が、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ3-シクロプロピル； Ｒ9が、 ａ）-ＮＲ12ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｂ）０または１個のＲ11で置換された-ＮＲ12ＳＯ2-フェニル、 ｃ）０または１個のＲ11で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔが、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含有する５-、６-または-７員の飽和また不飽和環で；０または１個の Ｒ10で置換された；いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に縮合 したいずれの二環式基も含まれ； Ｒ10が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5； Ｒ11が、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-ＮＯ2； Ｒ12が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 本発明は、ｈｅｔが０または１個のＲ10で置換された以下の： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）イミダゾール-４-イル、 ｄ）ベンズイミダゾール-２-イル、 ｅ）キノリン-８-イル、 ｆ）キノリン-２-イル、 ｇ）ピリミジン-２-イル、 ｈ）キナゾリン-２-イル、 ｉ）プリン-６-イル、 ｊ）チアゾール-２-イル、 ｋ）チアゾール-４-イル、 ｌ）２-ピラゾリル、 ｍ）２-ピラジニル、 ｎ）テトラヒドロピラン-４-イル、または ｏ）テトラヒドロピラン-３-イルである かかる化合物を提供する。 また、さらに特に、本発明は、式Ｉ： 式中、 Ｒ1がＨ-； Ｒ2が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2、または ｄ）ペンチル； あるいは、Ｒ1およびＲ2が一緒になって二重結合となり； Ｒ3が式Ｘで示される基； Ｒ4が、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ5が-Ｈ； Ｒ6が、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-、 ｃ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｄ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-、または ｆ）ペンチル； ここにｎが０、１または２； Ｒ7が、 ａ）シクロプロピル、または ｂ）ＣＨ3-ＣＨ2-； Ｒ8が、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ2-シクロプロピル； Ｒ9が、 ａ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ、または ｂ）０または１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル； ｈｅｔは１または２個のＲ10で置換された以下： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）イミダゾール-４-イル、 ｄ）キノリン-８-イル、 ｅ）テトラヒドロピラン-４-イル、 ｆ）テトラヒドロピラン-３-イル、または ｇ）ベンズイミダゾール-２-イルのもの； Ｒ10が、 ａ）-ＣＨ3； Ｒ11が、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、または ｃ）-ＮＯ2 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。 最も特に、本発明は、式ＶＩ： 式中、 Ｒ2が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-、または ｄ）ペンチル； Ｒ3が式Ｘで示される基； Ｒ6が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-、または ｄ）ペンチル； Ｒ7が、 ａ）ＣＨ3-ＣＨ2-、または ｂ）シクロプロピル； Ｒ9が、 ａ）１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-、または ｂ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔは、０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、または ｂ）キノリン-８-イル； Ｒ10が-ＣＨ3； Ｒ11が、 ａ）-ＣＮ、または ｂ）-Ｆ で示される化合物を提供する。 また、最も特に、本発明は式ＶＩＩ： 式中、 Ｒ3が、式Ｘで示される基； Ｒ4が、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ6が、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、または ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-； Ｒ7がシクロプロピル； Ｒ8が、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ2-シクロプロピル； Ｒ9が、 ａ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ、または ｂ）１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル； ここにｎが０、１または２； ｈｅｔが、０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）キノリン-８-イル、 ｄ）テトラヒドロピラン-３-イル、 ｅ）テトラヒドロピラン-４-イル、 ｆ）２-ピリジニル、または ｇ）ベンズイミダゾール-２-イル； Ｒ10が-ＣＨ3； Ｒ11が、 ａ）-ＮＯ2、 ｂ）-Ｆ、または ｃ）-ＣＮ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。 また、本発明は、式ＩＩ： 式中、Ｒ10およびＲ20が一緒になって ａ）式ＩＩＩで示される基、または ｂ）式ＩＶで示される基となり； ここにｐが４； Ｒ1が-Ｈ； Ｒ2が、 ａ）Ｈ-、 ｂ）ＣＨ3Ｏ-、または ｃ）ＣＨ3Ｏ-[(ＣＨ2)2Ｏ]3-； Ｒ3が式Ｖで示される基； Ｒ4が、 ａ）シクロプロピル、または ｂ）-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2； Ｒ5が、 ａ）０または１個のＲ6で置換された-ＮＲ9ＳＯ2-フェニル、 ｂ）-ＮＲ9ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｃ）０または１個のＲ6で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2−ｈｅｔ； Ｒ6が、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＣＨ3、 ｄ）-ＣＯＯＨ、または ｅ）-ＯＨ； ｈｅｔが、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含有する５-、６-または-７員の飽和また不飽和環で；０、１または２ 個のＲ7で置換された；いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に 縮合したいずれの二環式基も含まれ； Ｒ7が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、または ｄ）-ＯＨ； Ｒ8が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(ＣＨ2)2-ＣＨ3、 ｃ）-ＣＨ2-シクロプロピル、または ｄ）-ＣＨ2-フェニル； Ｒ9が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 本発明は、ｈｅｔが、０または１個のＲ7によって置換された以下のもの： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）イミダゾール-４-イル、 ｄ）ベンズイミダゾール-２-イル、 ｅ）キノリン-８-イル、 ｆ）キノリン-２-イル、 ｇ）ビリミジン-２-イル、 ｈ）キナゾリン-２-イル、 ｉ）プリン-６-イル、 ｊ）チアゾール-２-イル、 ｋ）チアゾール-４-イル、 ｌ）２-ピラゾリル、 ｍ）２-ピラジニル、 ｎ）テトラヒドロピラン-４-イル、または ｏ）テトラヒドロピラン-３-イル であるかかる化合物を提供する。 さらに特に、本発明は、式ＩＩ： 式中、Ｒ10およびＲ20が一緒になって、 ａ）式ＩＩＩで示される基、または ｂ）式ＩＶで示される基となり； ｐが４； Ｒ1が-Ｈ； Ｒ2が、 ａ）ＣＨ3-Ｏ-、または ｂ）ＣＨ3Ｏ[(ＣＨ2)2Ｏ]3-； Ｒ3が式Ｖで示される基； Ｒ4が、 ａ）シクロプロピル、または ｂ）-ＣＨ3-ＣＨ(ＣＨ3)2； Ｒ5が、 ａ）０または１個のＲ6で置換された-ＮＲ9-ＳＯ2-フェニル、 ｂ）-ＮＲ9ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｃ）０または１個のＲ6で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； Ｒ6が、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＣＨ3、または ｄ）-ＣＯＯＨ； ｈｅｔが、０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）キノリン-８-イル、 ｃ）２-ピリジニル、または ｄ）４-ピリジニル； Ｒ7が-ＣＨ3； Ｒ8が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-(ＣＨ2)2-ＣＨ3； Ｒ9が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。 最も特に、本発明は、式ＶＩＩＩ： 式中、 Ｒ3が式Ｖで示される基； Ｒ4が、 ａ）シクロプロピル、 ｂ）-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2； Ｒ5が、 ａ）０または１個のＲ6で置換された-ＮＲ9ＳＯ2-フェニル、 ｂ）-ＮＲ9ＳＯ2-ｈｅｔ、または ｃ）-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル； Ｒ6が、 ａ）-ＣＮ、または ｂ）-Ｆ； ｈｅｔが、０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）４-ピリジニル、または ｃ）イミダゾール-４-イル； Ｒ7が-ＣＨ3； Ｒ8が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-(ＣＨ2)2-ＣＨ3； Ｒ9が、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 また、最も特に、本発明は、式ＩＸ： 式中、 Ｒ1がＨ-； Ｒ2が、 ａ）ＣＨ3Ｏ-、または ｂ）ＣＨ3Ｏ-[(ＣＨ2)2Ｏ]3-； Ｒ3が式Ｖで示される基； Ｒ4がシクロプロピル； Ｒ5が-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔが０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）２-ピリジニル、または ｃ）キノリン-８-イル； Ｒ7が-ＣＨ3 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 また、本発明は、式ＶＩ： 式中、 Ｒ2が、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｃ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｄ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル-、 ｆ）(Ｈ3Ｃ)2ＨＣ-ＣＨ2、 ｇ）フェニル-(ＣＨ2)2-、または ｈ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； Ｒ3が式Ｘで示される基； Ｒ6が、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｃ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｄ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル、 ｆ）(Ｈ3Ｃ)2ＨＣ-ＣＨ2、 ｇ）フェニル-(ＣＨ2)2-、または ｈ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； Ｒ7が、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、 ｂ）ｔ-ブチル、または ｃ）シクロプロピル； Ｒ9が、 ａ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ、または ｂ）１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル； ｈｅｔが、０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）２-ビリジニル、または ｃ）キノリン-８-イル； Ｒ10が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＣＦ3、 ｄ）-ＮＨ2、または ｅ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2； Ｒ11がＣＮ で示される化合物を提供する。 また、本発明は、式ＸＩ： 式中、 Ｒ1が-(ＣＨ2)p-ＣＨ(Ｒ2)-(ＣＨ2)o-Ａｒ1； Ｒ2が、 ａ）-Ｃ1-Ｃ5アルキル、または ｂ）-(ＣＨ2)n-シクロアルキル； ここにＡｒ1が、 ａ）０または１個のＲ3で置換されたフェニル、または ｂ）-メタ-ＮＨＳＯ2Ａｒ2で置換されたフェニル； ここにＡｒ2が、 ａ）０または１個のＲ3で置換されたフェニル、または ｂ）ｈｅｔ； ｈｅｔが、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘ テロ原子よりなる５-、６-または７-員の飽和または不飽和環で；０または１個 のＲ4で置換された；いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に縮 合したいずれの二環式基も包含し； Ｒ3が、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-ＮＯ2； Ｒ4が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＯＨ、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、 ｅ）-ＣＦ3、または ｆ）-ＮＨ2； ｎが０〜８； ｏが０〜３； ｐが０〜３； ｑが０〜３ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 さらに特に、本発明は： 式中、 Ｒ1がＣＨ(Ｒ2)-Ａｒ1； Ｒ2が、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ｔ-ブチル； ここにＡｒ1が、-メタ-ＮＨＳＯ2Ａｒ2で置換されたフェニル； ここにＡｒ2が、１個のＲ4で置換された２-ピリジニル； Ｒ4が、 ａ）-ＣＮ、または ｂ）-ＣＦ3； ｎが２〜４ で示される該化合物を提供する。 また、本発明は： ａ）式Ｗ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ]で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物と４-ペンタノンまたはプロピルフェネチルケトンとを 反応させて式Ｗ-１０[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピルまたはｂ）フェネチル]で示 される化合物を得る工程よりなる該式Ｗ-１０で示される化合物の製法を提供す る。 さらに、該製法は、 ｄ）式Ｗ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ-ブト キシドで処理して、式Ｗ-１１[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ）フェネ チル]で示される化合物を得； ｅ）式Ｗ-１１で示される化合物を水素化して式Ｗ-１２[式中、Ｒ1は前記定義 に同じ]で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式Ｗ-１２で示される化合物を式Ｄ-７ [式中、Ｒ4は５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル]で示される塩化スルホニル で処理して式Ｗ-１３[式中、Ｒ1は前記定義に同じ]で示される化合物を得る工程 よりなる。 また、本発明は： ａ）式Ｘ-９[式中、ＸAは後記定義に同じ]で示される化合物をＴｉＣl4で処理 し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物と４-ヘプタノンまたはプロピルフェネチルケトンとを 反応させて式Ｘ-１０[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピルまたはｂ）フェネチル]で示 される化合物を得る工程よりなる該式Ｘ-１０で示される化合物の製法を提供す る。 さらに、該製法は、 ｄ）式Ｘ-１０で示される化合物を水酸化ナトリウムまたはカリウム ｔ-ブト キシドで処理して式Ｘ-１１[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ）フェネチ ル]で示される化合物を得； ｅ）式Ｘ-１１で示される化合物を水素化して式Ｘ-１２[式中、Ｒ1は前記定義 に同じ；]で示される化合物を得、 ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式Ｘ-１２で示される化合物を式Ｄ-７ [式中、Ｒ4は５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル]で示される塩化スルホニル で処理して式Ｘ-１３[式中、Ｒ1は前記定義に同じ]で示される化合物を得る工程 よりなる。 また、本発明は： ａ）式ＧＧＧ-９[式中、ＸAは後記定義に同じ]で示される化合物をＴｉＣl4で 処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物と４-ペンタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンとを 反応させて式ＧＧＧ-１０[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ）フェネチル ]で示される化合物を得る工程よりなる該式ＧＧＧ-１０で示される化合物の製法 を提供する。 さらに、該製法は： ｄ）式ＧＧＧ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＧＧＧ-１１[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ） フェネチル]で示される化合物を得； ｅ）式ＧＧＧ-１１で示される化合物を水素化して式ＧＧＧ-１２[式中、Ｒ1は 前記定義に同じ]で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＧＧＧ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７[式中、Ｒ4はａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、またはｂ）５- シアノ-２-ピリジニル]で示される塩化スルホニルで処理して式ＧＧＧ-１３Ａ[ 式中、Ｒ1は前記定義に同じ]で示される化合物を得る工程よりなる。 また、本発明は、 ａ）式ＨＨＨ-９[式中、ＸAは後記定義に同じ]で示される化合物をＴｉＣl4で 処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物と４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンとを 反応させて式ＨＨＨ-１０[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ）フェネチル ]で示される化合物を得る工程よりなる式ＨＨＨ-１０で示される化合物の製法を 提供する。 さらに、該製法は、 ｄ）式ＨＨＨ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＨＨＨ-１１[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ） フェネチル]で示される化合物を得； ｅ）式ＨＨＨ-１１で示される化合物を水素化して式ＨＨＨ-１２[式中、Ｒ1は 前記定義に同じ]で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＨＨＨ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７[式中、Ｒ4はａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、またはｂ）５- シアノ-２-ピリジニル]で示される塩化スルホニルで処理して式ＨＨＨ-１３Ａ[ 式中、Ｒ1は前記定義に同じ]で示される化合物を得る工程よりなる。 また、本発明は、 ａ）式ＩＩＩ-９[式中、ＸAは前記定義に同じ]で示される化合物をＴｉＣl4で 処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物と４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンとを 反応させて式ＩＩＩ-１０[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ）フェネチル ]で示される化合物を得る工程よりなる該式ＩＩＩ-１０で示される化合物の製法 を提供する。 さらに、該製法は、 ｄ）式ＩＩＩ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＩＩＩ-１１[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ） フェネチル]で示される化合物を得； ｅ）式ＩＩＩ-１１で示される化合物を水素化して式ＩＩＩ-１２［式中、Ｒ1 は 前記定義に同じ]で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＩＩＩ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７[式中、Ｒ4はａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、またはｂ）５- シアノ-２-ピリジニル]で示される塩化スルホニルで処理して式ＩＩＩ-１３Ａ[ 式中、Ｒ1は前記定義に同じ]で示される化合物を得る工程よりなる。 また、本発明は、 ａ）式ＪＪＪ-９[式中、ＸAは後記定義に同じ]で示される化合物をＴｉＣl4で 処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物と４-ペンタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンとを 反応させて式ＪＪＪ-１０[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ）フェネチル ]で示される化合物を得る工程よりなる該式ＪＪＪ-１０で示される生成物の製法 を提供する。 さらに、該製法は、 ｄ）式ＪＪＪ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＪＪＪ-１１[式中、Ｒ1はａ）ｎ-プロピル、またはｂ） フェネチル]で示される化合物を得； ｅ）式ＪＪＪ-１１で示される化合物を水素化して式ＪＪＪ-１２[式中、Ｒ1は 前記定義に同じ]で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＪＪＪ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７[式中、Ｒ4はａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、またはｂ）５- シアノ-２-ピリジニル]で示される塩化スルホニルで処理して式ＪＪＪ-１３Ａ[ 式中、Ｒ1は前記定義に同じ]で示される化合物を得る工程よりなる。 最も好ましくは、本発明は、式ＶＩ： 式中、 Ｒ2が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、または ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-； Ｒ3が式Ｘで示される基； Ｒ6が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、または ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-； Ｒ7が、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、または ｂ）ｔ-ブチル； Ｒ9が-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ； ここにｈｅｔが、１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、または ｂ）２-ピリジニル； Ｒ10が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、または ｃ）-ＣＦ3 で示される化合物を提供する。 本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名されている。 種々の炭化水素-含有基の炭素原子含量は、基中の炭素原子の最小数および最 大数を示す接頭辞によって示されており、すなわち、接頭辞Ｃi-Ｃjとは、整数 「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。したがって、例えば、Ｃ1-Ｃ3 アルキルとは、１〜３個の炭素原子のアルキル、あるいは、メチル、エチル、 プロピルおよびイソプロピル、それらの直鎖および分岐鎖形を示す。 また、本発明の種々の炭化水素-含有基の炭素原子含量は、基中の炭素および 水素原子の数を表す下付き整数によって示され、例えば、「ＣnＨ2n」とは、整 数「ｎ」個の炭素原子および整数「２ｎ」個の水素原子の基を示す。したがって 、例えば、式中のｎが１〜３である「ＣnＨ2n」は１〜３個の炭素原子および２ 〜６個の水素原子が含まれ、あるいは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプ ロピルならびに、それらの全ての異性体、直鎖および分岐鎖形が含まれる。 １〜９個の炭素原子のアルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル 、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニル、ならびにそれらの全 ての異性体形、およびそれらの直鎖および分岐鎖形が含まれる。 １〜５個の炭素原子のアルケニルの例には、エテニル、プロペニル、ブテニル 、ペンテニル、それらの全ての異性体形、ならびにそれらの直鎖および分岐鎖形 が含まれる。 「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のごとき典型的なハ ロゲン原子を意味する。 本発明の式ＩおよびＩＩで示される化合物は、レトロウイルス・プロテイナー ゼを阻害し、よって該ウイルスの複製を阻害する。これは、後天性免疫不全症候 群(ＡＩＤＳ)および関連疾患を引き起こすヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染 した患者を治療するのに有用である。 さらに特に、本発明の化合物は、新規なヒトレトロウイルス・プロテアーゼ・ インヒビターとして有用である。したがって、該化合物は、レトロウイルスのプ ロテアーゼを阻害し、よって該ウイルスの複製を阻害する。それは、後天性免疫 不全症候群(ＡＩＤＳ)および/または関連疾患を引き起こすヒト免疫不全ウイル ス(ＨＩＶ-1またはＨＩＶ-2)またはヒト成人Ｔ-細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ- ＩまたはＨＴＬＶ-ＩＩ)のごときヒト・レトロウイルスに感染したヒト患者を治 療するのに有用である。 レトロウイルスのキャプシドおよび複製酵素(すなわち、プロテアーゼ、逆転 写酵素、インテグラーゼ)は、ポリ蛋白質として、ウイルスのｇａｇおよびｐｏｌ 遺伝子から翻訳され、これは、さらに、ウイルスプロテアーゼ(ＰＲ)によってプ ロセシングされて、ウイルスのキャプシド内に見出され、ウイルスの機能および 複製に必須である成熟蛋白質となる。ＰＲが欠失または不能である場合、ウイル スは複製できない。ＨＩＶ-１ ＰＲのごときレトロウイルスＰＲは、より複雑な アスパルチル・プロテアーゼであるレニンによって示されるのと同様な活性部位 特性を有するアスパルチル・プロテアーゼであると判明している。 ヒト・レトロウイルス(ＨＲＶ)なる語には、同一または関連のウイルス・ファ ミリーに属し、かつ種々のヒト・レトロウィルスとしてヒトに同様な生理学的効 果を創る、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト免疫不全ウイルスＩＩ型、またはそ れらの株、ならびにヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルス１および２(ＨＴＬＶ-１およ びＨＴＬＶ-２)または当業者に明らかな株が含まれる。 治療すべき患者とは： １）血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいずれかが存在することに よって測定されるように、１またはそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染 し、かつ ２）ＨＩＶの場合、無症性ＨＩＶ感染、またはｉ）感染性ヒストプラズマ症、 ｉｉ）イソスポラ症、ｉｉｉ）ニューモシスティス肺炎を含む気管支および肺の カンジダ症、ｉｖ）非-ホジキンリンパ腫、もしくはｖ）カポシ肉腫のごとき症 候性ＡＩＤＳ定義感染のいずれかを有し、かつ６０歳未満である；あるいは、末 梢血液中において５００/ｍｍ3未満の絶対ＣＤ４＋リンパ球数しか有さない個人 である。治療は、常時、本発明により用いる化合物の阻害レベルを患者において 維持することよりなり、別の治療が必要であることを示す二次症候性ＡＩＤＳ定 義感染が発生するまで続けられよう。 さらに詳細には、かかるヒト・レトロウイルスの一例は、ヒト後天性免疫不全 症候群(ＡＩＤＳ)の原因因子であると認識されている(ピイ・デュースバーグ(Ｐ .Ｄuesberg)、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ イエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８６巻： ７５５頁(１９８９年))ヒト免疫不全ウイルス(ＨＴＬＶ-ＩＩＩまたはＬＡＶと しても知られているＨＩＶ)である。ＨＩＶには、融合ポリペプチドを成熟ウイ ルス粒子の機能性蛋白質に切断する、レトロウイルスがコードするプロテアーゼ 、ＨＩＶ-プロテアーゼが含まれている(イー・ピイ・リレホジ(Ｅ.Ｐ.Ｌillehoj )ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirology)第６２巻：３０５３頁(1988 年);シイ・デバック(Ｃ.Ｄebuck)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・ アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.Ｕ ＳＡ)第８４巻：８９０３頁(１９８７年))。この酵素、ＨＩＶ-Ｉプロテアー ゼは、アスパルチル・プロテアーゼとして分類され、レニンのごとき他のアスパ ルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明されている(エル・エイチ・ パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)ら、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻：３５１頁(１９８７ 年)；アイ・カトー(Ｉ.Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻：６５４頁( １９８７年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼを阻害することにより、ＨＩＶの複製が 遮断され、よって、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である(イー・ディー・クラーク( Ｅ.Ｄ.Ｃlerq)ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第 ２９巻：１５６１頁(１９８６年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼのインヒビターは、 非症候性または症候性のＡＩＤＳであるＨＩＶに感染した個人の治療に有用であ る。 アスパルチル・プロテアーゼの一般的なインヒビターであるペプスタチンＡは 、ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼのインヒビターとして開示されている(エス・シールメ イアー(Ｓ.Ｓeelmeier)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ ー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ )第８５巻：６６１２頁(１９８６年))。切断位置に還元結合イソステレまたはス タチンを含む他の基体由来のインヒビターも開示されている(エム・エル・ムー ア(Ｍ.Ｌ.Ｍoore)ら、バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス・リサーチ・ コミューニケイションズ(Ｂiochem.Ｂiophys,Ｒes.Ｃommun.)第１５９巻:４２ ０頁(１９８９年)；エス・ビリッチ(Ｓ.Ｂillich)ら、ジャーナル・オブ・バイオロ ジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６３巻:１７９０５頁(１９８８年) ；サンド(Ｓandoz)社、Ｄ.Ｅ.３８１２-５７６-Ａ)。 かくして、本発明の化合物は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)のごとき 、レトロウイルスによって引き起こされる疾病を治療するのに有用である。 また、該化合物は、ネコ白血病ウイルスに感染したネコのごとき、レトロウイ ルスに感染した非-ヒト動物を治療するのにも有用である。ネコに感染する他の ウイルスには、例えば、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、カリチウイルス、狂犬病ウ イルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコパルボウイルス(白血球減少症ウイルス)、 およびネコ・クラミジアが含まれる。非-ヒト動物に本発明の化合物を投与する 正確な投与量、形態および様式は、獣医のごとき、当業者に明らかであろう。 本発明の式ＩおよびＩＩで示される化合物は、以下のチャート、調製例および 実施例に記載のごとく調製するか、有機合成の当業者に容易に知られ、かつ入手 可能なそれらに類似する方法によって調製する。 チャートＡ 販売されている式Ａ-１のシクロプロピルフェニルケトンを、-４０℃にて発煙 硝酸でニトロ化し、異性体の約２：１混合物を製造する。式Ａ-２の所望のｍ-ニ トロ化合物は、メタノールからの再結晶化によって粗製混合物から容易に分離さ れる。式Ａ-２のシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)エタノンをメタノール中 の１０％白金炭素で接触水素化して、式Ａ-３のアニリンを得る。ついで、該ア ニリンを、塩化メチレン中のピリジンを用いて塩化ベンゼンスルホニルとカップ リングさせて、式Ａ-４のスルホンアミド誘導体を得る。テトラヒドロフランお よびエタノール中のホウ水素化ナトリウムでケトンを還元して、式Ａ-５のカル ビノールを製造する。 チャートＢに記載のごとく調製した式Ａ-６のシクロオクチルピラノンのジア ニオンを、０℃にてテトラヒドロフラン中のリチウム ジイソプロピルアミドを 用いて形成し、ついでヨードプロパンでアルキル化して式Ａ-７の１０-プロピル- シクロオクチルピラノンを得る。ついで、式Ａ-７のシクロオクチルピラノンお よび式Ａ-５のカルビノールを塩化メチレン中のｐ-トルエンスルホン酸を用いて カップリングさせて式Ａ-８のスルホンアミド誘導体を得る。 チャートＢ 式Ｂ-１の販売されているアミンを、ＴＨＦ/水溶液中のクロロギ酸ベンジルお よび重炭酸ナトリウムを用いて保護し、式Ｂ-２の化合物を得る。ついで、式Ｂ- ２のアルデヒドをグリニャール試薬と反応させて式Ｂ-３(式中、例えば、Ｒ1は イソブチル)の第二級アルコールを得る。式Ｂ-４のシクロオクチルピラノンは、 エル・エッフェンベルガー(Ｒ.Ｅffenberger)、テー・ツィーグラー(Ｔ.Ｚiegler )、 カー-ハー・シュンバルダー(Ｋ.-Ｈ.Ｓchonwalder)、テー・ケスマルツスキー( Ｔ.Ｋesmarszky)、ベー・バウエル(Ｂ.Ｂauer)、ケミッシュ・ベリヒテ(Ｃhem. Ｂer.)第１１９巻：３３９４-３４０４頁(１９８６年)に記載のごとく、シクロ オクタノンのトリメチルシリル エノール エーテルを二塩化マロニルでアシル化 することによって調製する。ついで、式Ｂ-３のアルコールを用いて、還流トル エンおよびｐ-トルエンスルホン酸中の式Ｂ-４のシクロオクチルピラノンをアル キル化して式Ｂ-５(式中、例えば、Ｒ1はイソブチル)の化合物を得る。この時点 で、キラルＨＰＬＣカラムを用いて式Ｂ-５のエナンチオマーを分離する。つい で、シクロヘキセン中の１０％Ｐｄ/Ｃを用いてベンジルオキシ保護基を切断し て式Ｂ-６(式中、例えば、Ｒ1はイソブチル)のアミンを得、これを塩化アリール スルホニルと反応させて、式Ｂ-７(式中、例えば、Ｒ1はイソブチルであってＲ2 は１-メチルイミダゾール)の化合物を得る。 チャートＣ テトラヒドロフラン中の販売されている式Ｃ-１の３-ブロモベンジルアルコー ルを、-７８℃にてメチルリチウム、ｎ-ブチルリチウム、ついでシクロプロパン カルボキシアルデヒドで順次処理する。得られた溶液を徐々に室温に温め、つい で加熱還流して式Ｃ-２のアルコールを得る。モレキュラー・シーブを入れたジ クロロメタン中の得られたアルコールを、チャートＢに記載したごとく調製した 式Ｃ-８の４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ] ピラン-２-オン、およびｐ-トルエンスルホン酸で処理する。その溶液を加熱還 流して式Ｃ-３のアルコールを得る。そのベンジルアルコールを、０℃にてジク ロロメタン中の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理し、食塩水仕上 げ処理した後に、分離不可能な混合物として式Ｃ-４およびＣ-５の化合物を得る 。ついで、その混合物をいずれかのチオール(例えば、チオフェノール)および有 機塩基で処理し、加熱還流して式Ｃ-６のスルフィドを得る。最後に、式Ｃ-６の 化合物を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合液中のオキソンで処 理して式Ｃ-７のスルホンを得る。 チャートＤ このチャートでは、３-ニトロベンズアルデヒドとの塩化アルミニウム(ＡlＣl3 )媒介縮合を介したＣ-３α分岐５,６-ジヒドロピロンの一般的な製法を記載す る。かくして、販売されている３-ニトロベンズアルデヒド(式Ｄ-２)と調製例で 後記するように調製した式Ｄ-１の化合物とのＡlＣl3触媒反応によって、式Ｄ- ３(例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェネチルまたはプ ロピル)の化合物を得る。つづいて、臭化第一銅-ジメチルスルフィド錯体(Ｃｕ Ｂｒ-Ｍｅ2Ｓ)存在下のトリアルキルアルミニウムまたはグリニャール試薬と反 応させて、式Ｄ-４(例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェ ネチルまたはプロピル；Ｒ3はエチルまたはシクロプロピル)の化合物を得る。Ｐ ｄ/Ｃおよびギ酸アンモニウムで移動水素化して、式Ｄ-５(例えば、式中、Ｒ1は フェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェネチルまたはプロピル：Ｒ3はエチルまた はシクロプロピル)の化合物を得る。式Ｄ-５の化合物を、塩化メチレン(ＣＨ2Ｃ l2)中の式Ｄ-７(式中、Ｒ4は後記定義に同じ)の塩化スルホニルおよびピリジン で処理して、式Ｄ-６(例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフ ェネチルまたはプロピル；Ｒ3はエチルまたはシクロプロピル；Ｒ4は４-シアノ フェニル、４-フルオロフェニル、１-メチルイミダゾール-４-イル、キノリン- ８-イル、２-ピリジル、４-シアノ-２-ピリジル、キノリン-２-イル、２-ヒドロ キシフェニル、２-ピリミジル、２-キナゾリン、７Ｈ-プリン-６-イル、１Ｈ-イ ミダゾール-２-イル、１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルまたはチアゾール-２- イル）の化合物を得る。 チャートＥ 販売されている式Ｅ-１の４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロンを、テトラヒド ロフランおよびヘキサメチルホスホルアミド中の３当量のリチウム ジイソプロ ピルアミドで、つづいてブロモメチルシクロプロパンで処理して式Ｅ-２の化合 物を得る。モレキュラー・シーブ存在下、ｐ-トルエンスルホン酸触媒を入れた ベンゼン中の式Ｅ-２の化合物およびチャートＦに記載のごとく調製した式Ｆ-５ の化合物の間で反応させて、式Ｅ-３の化合物を得る。メタノール中の式Ｅ-３の 化合物を水素およびチャコールパラジウムで水素化分解して、式Ｅ-４の遊離ア ミンを得る。式Ｅ-４の化合物を、ジクロロメタン中の２当量のピリジンで、つ づいて１当量の４-フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理して、式Ｅ-５( 式中、例えば、Ｒは４-フルオロフェニル)の化合物を得、これは化合物：Ｎ-(３ -{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル-エチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-４-フルオ ロ-ベンゼンスルホンアミドである。 同様の条件下にて、ピリジン存在下にてアミンＥ-４とアルキル、アリールお よびヘテロアリールスルホニルクロリドとを反応させて、一般式Ｅ-５(式中、Ｒ はアルキル、アリールまたはヘテロアリール)の化合物を得る。また、例えば、 式Ｅ-９の化合物のエナンチオマーを光学活性ＨＰＬＣによってクロマトグラフ ィー的に分離して式Ｅ-１０およびＥ-１１の化合物を得る。 同様の条件を用いて、式Ｅ-６、Ｅ-７、Ｅ-８およびＥ-１２-Ｅ-１６の本発明 のさらなる最終化合物を調製する。 チャートＦ 販売されている式Ｆ-１のシクロプロピルフェニルケトンを発煙硝酸でニトロ 化して式Ｆ-２の化合物を得る。メタノール中の式Ｆ-２の化合物を白金炭素によ り接触水素化還元して、式Ｆ-３のアミンを得る。式Ｆ-３の化合物をジクロロメ タン中のクロロギ酸ベンジルおよびジイソプロピルエチルアミンで処理して、式 Ｆ-４の化合物を得る。式Ｆ-４の化合物をテトラヒドロフランおよびエタノール 中のホウ水素化ナトリウムで還元して、式Ｆ-５の化合物を得る。 チャートＧ テトラヒドロフランおよびヘキサメチルホスホルアミド中の２当量のリチウム ジイソプロピルアミドで脱プロトン化することによって、販売されている式Ｇ- ０の４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロンのジアニオンを発生させる。常法に より販売されているアルコールから調製した２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチル ヨージドをアルキル化して、式Ｇ-１の化合物を得る。モレキュラー・シーブ存 在下、ｐ-トルエンスルホン酸触媒を入れたジクロロメタン中にて、式Ｇ-１の化 合物およびチャートＦに記載のごとく調製した式Ｆ-５の化合物、メタ-ベンジル オキシカルボニルアミノフェニル シクロプロピル カルビノールの間で反応させ て、式Ｇ-２の化合物を得る。エタノール中の式Ｇ-２の化合物を水素およびチャ コール・パラジウムで水素化分解して、式Ｇ-３の遊離アミンを得る。式Ｇ-３の 遊離アミンをジクロロメタン中の２当量のピリジン、つづいて１当量の１-メチ ルイミダゾール-４-スルホニルクロリドで処理して、式Ｇ-４の化合物を得、こ れは化合物：Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{２-メトキシ-エ トキシ}-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドである。 チャートＨ モレキュラー・シーブ存在下、ｐ-トルエンスルホン酸触媒を入れたジクロロ メタン中にて、販売されている式Ｈ-０の４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロンお よびチャートＦ記載のごとく調製した式Ｆ-５の標題化合物、メタ-ベンジルオキ シカルボニルアミノフェニルシクロプロピルカルビノールの間で反応させて、式 Ｈ-１の化合物を得る。テトラヒドロフラン中の３当量のジイソプロピアミドリ チウムから生成させた式Ｈ-１の化合物のトリアニオンを臭化エチルでアルキル 化して式Ｈ-２の化合物を得る。式Ｈ-２の化合物をテトラヒドロフランおよび２ -(２-メトキシ-エトキシ)-エチルヨージド中のリチウムジイソプロピルアミドで 処理してＨ-３の化合物を得る。水素およびチャコールパラジウムを入れたエタ ノール中の式Ｈ-３の化合物を水素化分解して式Ｈ-４の遊離アミンを得る。式Ｈ -４の遊離アミンを、ジクロロメタン中の２当量のピリジンで、つづいて１当量 のメチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドで処理して、式Ｈ-５の化合物を 得、これは化合物：Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{２-メトキシ- エトキシ}-プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチ ル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドである。同様 な条件下にて、ピリジン存在下、式Ｈ-４のアミンとアルキル、アリールおよび ヘテロアリール塩化スルホニルとを反応させることによって、式Ｈ-５で示され るさらなるスルホンアミドを得る。 チャートＩ チャートＨに記載されているごとく調製した式Ｈ-２の化合物を、テトラヒド ロフランおよびエチレン オキサイド中の３当量のリチウム ジイソプロピルアミ ドで処理して式Ｉ-１の化合物を得る。式Ｉ-１の化合物とテトラヒドロフラン中 のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素とを反応させて、式Ｉ-２の化合物 を得る。式Ｉ-２の化合物を水性エタノール中のアジ化ナトリウムで処理して、 式Ｉ-３の化合物を得る。式Ｉ-３の化合物とエタノール中の水素およびチャコー ルパラジウムとを反応させて、式Ｉ-４の化合物を得る。式Ｉ-４の化合物をジク ロロメタン中のジイソプロピルエチルアミン、つづいて１-メチルイミダゾール- ４-スルホニルクロリドで処理して、式Ｉ-５の化合物を得る。式Ｉ-５の化合物 とメタノール中のアンモニアとを反応させて、式Ｉ-６の化合物を得、これは化 合物:Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホニルアミノ}-プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３ -イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドで ある。 チャートＪ チャートＩ記載のごとく調製したエタノール中の式Ｉ-１の化合物を水素およ びチャコール・パラジウムで水素化分解して、式Ｊ-１の化合物を得る。式Ｊ-１ の化合物をテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で 処理して、式Ｊ-２の化合物を得る。式Ｊ-２の化合物とジクロロメタン中のピリ ジン、つづいて１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドとを反応させて 、式Ｊ-３の化合物を得、これは化合物:Ｎ-(３-{[６-(３-ブロモ-１-エチル-プ ロピ ル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-シクロプロピル-メチル}- フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドである。式Ｊ-３の 化合物を水性エタノール中のアジ化ナトリウムで処理して、式Ｊ-４の化合物を 得、これは化合物：Ｎ-(３-{[６-(３-アジド-１-エチル-プロピル)-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-シクロプロピル-メチル}-フェニル)-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドである。式Ｊ-４の化合物とエタノ ール中の水素およびチャコール・パラジウムとを反応させて、式Ｊ-５の化合物 を得る。式Ｊ-５の化合物をスルエプタン酸(suleptanic acid)(アンダーソン,ビ イ．ディー(Ａnderson,Ｂ.Ｄ.)；コンラジ,アール・エイ(Ｃonradi,Ｒ.Ａ.)；ク ナス,ケイ・イー(Ｋnuth,Ｋ.Ｅ.)；ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル ・サイエンス(Ｊ.Ｐharm.Ｓci.)第７４巻：３６５頁(１９８５年))のトリエチル アミン塩および１,３-ジイソプロピルカルボジイミドで処理して式Ｊ-６の化合 物を得、これは化合物：Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{Ｎ-[８-( メチル-{２-スルホエチル}-アミノ)-１,８-ジオキソオクチル]-アミノ-プロピル })-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,ナトリウム塩である。 チャートＫ 化合物：Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェ ニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドである式Ｋ-８の化合物 の調製をチャートＫに示す。式Ｋ-１の販売されているテトラヒドロピラン-４- カルボン酸をテトラヒドロフラン中のボランで還元して、式Ｋ-２の化合物を得 る。式Ｋ-２の化合物をｐ-トルエンスルホニルクロリドで処理して式Ｋ-３の対 応するトシラートを得、これを還流アセトン中のヨウ化カリウムで処理すること によって、式Ｋ-４のヨウ化物に転化する。式Ｋ-１０の販売されている４-ヒド ロキシ-６-メチル-２-ピロンのジアニオンをテトラヒドロフランおよびヘキサメ チルリン酸トリアミド中の臭化エチルでアルキル化して式Ｋ-９のプロピル誘導 体を得る。式Ｋ-４の化合物を用いて式Ｋ-９の化合物を６α位でアルキル化して 、式Ｋ-５の化合物を得る。さらに、チャートＦに記載のごとく調製した、式Ｆ- ５のカルビノールを用いて式Ｋ-５の化合物を３位でアルキル化して、式Ｋ-６の 化合物を得る。移動還元触媒を用いてベンジルオキシカルボニル保護基を除去し て、式Ｋ-７のアミンを得る。ピリジン存在下、式Ｋ-７のアミンを１-メチルイ ミダゾール-４-スルホニルクロリドで処理して、式Ｋ-８の化合物を得る。 チャートＬ チャートＬに示すごとく、テトラヒドロフランおよびヘキサメチルホスホルア ミド中の２当量のリチウム ジイソプロピルアミドで脱保護することによって、 販売されている式Ｌ-１の４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロンのジアニオンを生 成する。臭化ベンジルでアルキル化して式Ｌ-２の化合物を得、ついでこれをテ トラヒドロフランおよびヘキサメチルホスホルアミド中の２当量のリチウム ジ イソプロピルアミドで、つづいてヨウ化エチルで処理して式Ｌ-３の化合物を得 る。モレキュラー・シーブ存在下、ｐ-トルエンスルホン酸触媒を入れたベンゼ ン中にて、チャートＦに記載したごとく調製した、式Ｌ-２の化合物および式Ｆ- ５の化合物の間で反応させて、式Ｌ-４の化合物を得、これは３-[(３-ベンジル オキシカルボニルアミノフェニル)-シクロプロピル-メチル]-６-(１-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オンである。チャコール・パラジウム 触媒およびギ酸アンモニウムまたは水素ガスを用いて、メタノール中の式Ｌ-４ の化合物を水素化分解して、式Ｌ-５の遊離アミンを得、これは３-[(３-アミノ フェニル)-シクロプロピル-メチル]-６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ- ２Ｈ-ピラン-２-オンである。式Ｌ-５の化合物と適当な塩化スルホニルとを反応 させて、本発明の最終化合物を得る。 チャートＭ チャートＭに示すごとく、販売されているトリエチレングリコールモノメチル エーテルをｐ-トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンで処理して、式Ｍ-２ のトシラートを得、ついでこれを用いて、販売されている２,４-ジヒドロキシア セトフェノンをアルキル化して式Ｍ-３の化合物を得る。炭酸ジエチルで縮合し て式Ｍ-４の化合物を得る。酢酸中で還流させることによって、式Ｍ-４の化合物 を閉環させて式Ｍ-５の化合物とする。チャートＦに記載のごとく調製した式Ｆ- ５のカルビノール、およびｐ-トルエンスルホン酸触媒を用いて式Ｍ-５の化合物 を３-位でアルキル化して、式Ｍ-６の化合物を得る。移動還元触媒を用いてベン ジルオキシカルボニル保護基を除去して式Ｍ-７のアミンを得る。該アミンを、 ピリジン存在下の１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドで処理して、 式Ｍ-８の最終化合物を得、これはＮ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メ トキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}- フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドである。 チャートＮ 販売されている式Ｎ-１のシクロプロピルフェニル ケトンを-４０℃にて発煙 硝酸でニトロ化して、異性体の約２：１混合物を生成する。式Ｎ-２の所望のメ タ-ニトロ化合物は、メタノールから再結晶化することによって、該粗製混合物 から容易に分離できる。式Ｎ-２のシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノ ンを０℃にてメタノール中の１０％白金炭素で接触水素化して、式Ｎ-３のアニ リンを得る。濾過および濃縮することによって生成物を単離する。ついで、塩化 メチレン中のクロロギ酸ベンジルおよびジイソプロピルエチルアミンを用いてア ミノ基を保護して式Ｎ-４のケトンを得る。ついで、該ケトンを５：１のＴＨＦ およびエタノール中のホウ水素化ナトリウムで還元して式Ｎ-５のアルコールを 得る。 ついで、式Ｎ-５の化合物を用いて４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキ サヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンをアルキル化し、これをエル・エッフ ェンベルガー(Ｒ.Ｅffenberger)、テー・ツィーグラー(Ｔ.Ｚiegler)、カー-ハ ー・シュンバルダー(Ｋ.-Ｈ.Ｓchonwalder)、テー・ケスマルツスキー(T.Kesmars zky)、ベー・バウエル(Ｂ.Ｂauer)、ケミッシュ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)第１１ ９巻： ３３９４-３４０４頁(１９８６年)に記載のごとく調製して、式Ｎ-６の化合物を 得る。このアルキル化反応の好ましい条件は、モレキュラー・シーブを含有する ソックスレー(Ｓoxhlet)抽出器に入れた還流塩化メチレン中のｐ-トルエン-スル ホン酸である。最後に、移動還元中でベンジル保護基を切断することによって式 Ｎ-７の化合物を得る。この反応の最良の結果は、正味のシクロヘキサン中の１ ０％Ｐｄ/Ｃで達成される。 チャートＯ チャートＮに記載のごとく調製した式Ｏ-１のアミンを、ジクロロメタン中の 塩化スルホニルおよびピリジンのごとき塩基で処理して、式Ｏ-２(式中、Ｒ60は 、例えば、４-ニトロフェニル)のスルホンアミドを得る。さらにこれらのスルホ ンアミドを、当業者に明らかな標準的な文献方法によって修飾して、式Ｏ-３(式 中、Ｒ61は例えば、４-アミノフェニルおよび容易に入手可能な塩化スルホニル から容易には入手できない他の官能基)のスルホンアミドを得る。例えば、Ｎ-[ ３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ニトロ-ベン ゼンスルホンアミドのニトロ基を、炭素パラジウムを入れた酢酸エチル中で接触 還元することによって還元して、４-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７, ８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラ ン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド沖のアミンを得る。また 、３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ] スルホニル]-安息香酸のカルボン酸をメタノールおよび硫酸触媒でエステル化し て、３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミ ノ]スルホニル]-安息香酸,メチルエステル中のメチルエステルを得る。また、さ らに反応性官能基を合成することによって式Ｏ-２の化合物から式Ｏ-３のスルホ ンアミドを得る。例えば、３-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９, １０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのアミンを、塩化ベンゾイルおよび ビリジンのごとき塩基と反応させて、Ｎ-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８, ９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン- ３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]ヘニル]-ベンズアミド中のベンズ アミドを得る。普通に入手可能な塩化スルホニルを用いて、式ＩＩ(式中、Ｒ10 およびＲ20は式ＩＶの基)の本発明のさらなる化合物を調製する。 塩化スルホニルを用いて本発明の化合物を製造することは、説明する以下の例 のごとく、当業者による文献に記載されている方法によって容易に調製される： 水/メタノール中のＫＨＦ2を入れた適当なチオールを塩素ガスと反応させて、フ ッ化スルホニルを得(ディー・ジェイ・ブラウン(Ｄ.Ｊ.Ｂrown)、ジェイ・エイ ・ホスキンス(Ｊ.Ａ.Ｈoskins)、オーストラリア・ジャーナル・オブ・ケミストリ ー(Ａust.Ｊ.Ｃhem.)第２５巻：２６４１頁(１９７２年))、ついでこれを所望の 塩化スルホニルに転化する(ティー・ノリス(Ｔ.Ｎorris)ジャーナル・オブ・ケ ミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｐerki n Ｔrans)第１(１１)巻：１３７８頁(英語)(１９７８年))。塩化鉄(ＦｅＣl3)を 添加しつつ、水中の塩素で適当なチオールを酸化して、所望の塩化スルホニルを 得る(ギイ・パラ(Ｇ.Ｐara)エド・シ(Ｅd.Ｓci.)第１３巻：４６１頁(１９５８年 );ダブリュ・ジェイ・クローズ(Ｗ..Ｃlose)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.)第８２巻：１１３２頁(１９６ ０年))。複素芳香化合物と発煙硫酸とを反応させて複素芳香環スルホン酸を得、 つづいてオキシ塩化リン(ＰＯＣl3)および塩化リン(ＰＣl5)で処理して所望の塩 化スルホニルを得る(ブイ・ジョルジアン(Ｖ.Ｇeorgian)、アール・ジェイ・ハ リソン(Ｒ.Ｊ.Ｈarrison)、エル・エル・スカレツキイ(Ｌ.Ｌ.Ｓkaletzky)、ジャ ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第２７巻：４５７ １頁(１９６２年))。複素芳香族化合物と水中の二酸化マンガン(ＭｎＯ2)および 硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ3)とを反応させて所望のスルホン酸を得、つづいてＰ ＯＣl3およびＰＣl5で処理して所望の塩化スルホニルを得る(エヌ・エイ・ア ンドローバ(Ｎ.Ａ.Ａndrova)、イズベスト(Ｉzvest)第４５５頁(１９７２年)； ジェイ・オー・モーレイ(Ｊ.Ｏ.Ｍorley)、ジャーナル・オブ・ケミカル・コミュー ニケイションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｃomm.)第８８巻(１９７６年))。適当な複素芳香族塩 化物を水中の硫酸ナトリウムおよびＨＣlで処理して所望のスルホン酸を得、つ づいてＰＯＣl3およびＰＣl5で処理して所望の塩化スルホニルを得る(ティー・ アール・ノートン(Ｔ.Ｒ.Ｎorton)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル ・ソサイエティ(Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.)第６８巻：１３３０頁(１９４６年))。 適当なヒドロキシ化合物をＮ,Ｎ-ジメチルチオカルボニルクロリドで処理し(エ ム・エス・ニューマン(Ｍ.Ｓ.Ｎewman)、エフ・ダブリュ・ヘッツェル(Ｆ.Ｗ.Ｈetzel )、オーガ・シンス・コル(Ｏrg.Ｓynth.Ｃoll.)第ＩＶ巻(１９８８年)；エム・ エス・ニューマン(Ｍ.Ｓ.Ｎewman)、エイチ・エイ・カーネス(Ｈ.Ａ.Ｋarnes)、 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第３１巻：３ ９８０頁(１９６６年))、つづいて得られたチオールを前記のごとく処理して所 望の塩化スルホニルを得る。適当に保護されたチオ-複素芳香族化合物を酢酸中 の塩素で処理して、所望の塩化スルホニルを得る(カナディアン・ジャーナル・ オブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)第５５巻：４２１頁(１９７７年))。前記 した文献の方法を用いて、本発明の該複素芳香族塩化スルホニルを調製する。 チャートＰ 式Ｐ-２のヘテロアリールスルホンアミドの好ましい製法をチャートＰに記載 する。チャートＮ、Ｐ-１で調製した式Ｐ-１のアミンを式Ｐ-３(式中、Ｒは、例 えば、２-ピリジル、４-ピリジル、５-シアノピリジン-２-イル、２-ピラジニル 、２-ピリミジニル、４,６-ジメチルピリミジン-２-イル、４-メチルピリミジン -２-イル)の種々の塩化ヘテロアリールスルホニルでスルホン化して、式Ｐ-２( 式中、Ｒは対応する置換基)のスルホンアミドを得る。 チャートＱ ０℃にてテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムおよびｎ-ブチルリチウム で順次脱プロトン化することによって生成した、販売されているアセト酢酸メチ ルのジアニオンを、チャートＳ(式Ｓ-４)に記載のごとく調製した式Ｑ-１のケト ンと反応させる。得られた中間体ヒドロキシ-エステルを希釈した水酸化物水溶 液で、つづいて希塩酸で環化させて式Ｑ-２の化合物を得る。式Ｑ-２の化合物を 、三塩化アルミニウムを触媒として用いて、テトラヒドロフラン中の販売されて いる３-ニトロベンズアルデヒドで縮合し、つづいて臭化第一銅-ジメチルスルフ ィド存在下にて、中間ベンジリデン付加物をトリエチルアルミニウムと反応させ て式Ｑ-３の化合物を得る。メタノール中のＰｄ/Ｃおよびギ酸アルミニウムで移 動接触水素化して式Ｑ-４の化合物を得る。式Ｑ-４の化合物をジクロロメタン中 の適当な塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式Ｑ-５(式中、例えば、Ｒ1 は５-シアノ-２-ピリジルまたは１-メチルイミダゾール-４-イル)の所望の化合 物を得る。 チャートＲ 式Ｒ-１の販売されている３-ニトロプロピオフェノンの接触水素化により、式 Ｒ-２のアミンを得る。式Ｒ-２のアミンをジイソプロピルエチルアミンおよび臭 化ベンジルで処理して、式Ｒ-３の化合物を得る。０℃にて、販売されているア セト酢酸メチルをテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムおよびｎ-ブチルリ チウムで処理することにより生成したアセト酢酸メチルのジアニオンと、式Ｒ- ３のケトンとを反応させる。中間体ヒドロキシ-エステルを希釈水酸化物水溶液 、つづいて希塩酸で環化して、式Ｒ-４の化合物を得る。式Ｒ-４の化合物を、触 媒として三塩化アルミニウムを用いてテトラヒドロフラン中の３-ニトロベンズ アルデヒドで縮合し、つづいて臭化第一銅-ジメチルスルフィド存在下にて、中 間体ベンジリデン付加物とトリエチルアルミニウムとを反応させることによって 式Ｒ-５の化合物を得る。Ｐｄ/Ｃで接触水素化することにより、式Ｒ-６のジア ミンを得る。式Ｒ-６の化合物を、ジクロロメタン中の適当な塩化スルホニルお よびピリジンで処理することによって、式Ｒ-７(式中、例えば、Ｒ1は５-シアノ -２-ピリジルまたは１-メチルイミダゾール-４-イル)の所望の化合物を得る。 チャートＳ 塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸を用いて、式Ｓ-１の 販売されている４-ペンテン酸をＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンとカップリ ングさせて、式Ｓ-２のアミドを得る。式Ｓ-２のアミドとテトラヒドロフラン中 の３-ブテニルマグネシウムブロミドとを反応させて、式Ｓ-３のケトンを得る。 式Ｓ-３のケトンを亜鉛金属、塩化第一銅およびジヨードメタンで処理して、式 Ｓ-４(また、式Ｑ-１、前記チャートＱ参照)のケトンを得る。 チャートＴ 式Ｔ-２(また、式Ｄ-１)の化合物(その調製は、販売されているアセト酢酸メ チルおよび１-フェニル-３-ヘキサノン(式Ｔ-１)からの前記チャートＤおよび調 製例１７に詳細に記載されている)を、触媒として三塩化アルミニウムを用いて 、テトラヒドロフラン中の３-ニトロベンズアルデヒドで縮合し、つづいて中間 体ベンジリデン付加物とｔ-ブチルＣｕ(ＣＮ)ＺｎＩ(亜鉛金属、２-ヨード-２- メチル-プロパン、シアン化銅および塩化リチウム由来の有機金属試薬)とを反応 させて式Ｔ-３の化合物を得る(有機金属試薬の調製については、前記調製例Ｊに 対応するテキストにさらに記載されている)。メタノール中のＰｄ/Ｃおよびギ酸 アンモニウムで移動接触水素化して、式Ｔ-４の化合物を得る。式Ｔ-４の化合物 を、ジクロロメタン中の適当な塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式Ｔ -５(式中、例えば、Ｒ1は５-シアノ-２-ピリジルまたは１-メチルイミダゾール- ４-イル)の所望の化合物を得る。 チャートＵ シアノホスホン酸ジエチルを用いて、式Ｕ-１の販売されている４-フルオロヒ ドロケイ皮酸をＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて式Ｕ- ２のアミドを得る。該アミドをｎ-プロピルマグネシウムクロリドで処理して、 式Ｕ-３のケトンを得る。該ケトンをアセト酢酸メチルのジアニオンで縮合し、 つづいて中間体エステルを水解し、閉環させて、式Ｕ-４のジヒドロピロンを得 る。ジヒドロピロンと前記チャートＢで記載したごとく調製した式Ｂ-２のアル デヒドとをＡlＣl3存在下にて反応させて、式Ｕ-５のベンジリデン化合物を得； つづいて、臭化第一銅-ジメチルスルフィド錯体存在下にて、グリニャール試薬 またはトリアルキルアルミニウムと反応させて、式Ｕ-６(式中、例えば、Ｒ1は エチル、tert-ブチルまたはシクロプロピル)の化合物を得る。ギ酸アンモニウム およびチャコール・パラジウムを用いて、ベンジルオキシ-カルボニル(ＣＢＺ) 保護基を除去して式Ｕ-７(式中、例えば、Ｒ1はエチル、tert-ブチルまたはシク ロプロピル)のアミンを得る。該アミンを塩化メチレン中の塩化スルホニルおよ びピリジンで処理して式Ｕ-８(式中、例えば、Ｒ1はエチル、tert-ブチルまたは シクロプロピルで、Ｒ2はアルキル、アリールまたはヘテロアリール)のスルホン アミドを得る。 チャートＶ 塩基性条件下にて、式Ｖ-１の販売されている４-フルオロベンズアルデヒドを アセトンで縮合して、式Ｖ-２の１,５-ビス-(４-フルオロフェニル)-ペンタ-１, ４-ジエン-３-オンを得る。該ジエノンをメタノール中のマグネシウムで還元し て、式Ｖ-３のケトンを得る。Ｕ-３からＵ-８の一連の反応についてチャートＵ に記載したのと類似の化学を用いて、該式Ｖ-３のケトンを式Ｖ-８のジヒドロピ ロン生成物に転化する。 チャートＷ 塩化メチレン中の塩化オキサリルを用いて、式Ｗ-１の販売されているトラン ス ２-ペンテン酸を対応する酸塩化物に転化して、式Ｗ-２の生成物を得る。販 売されている(Ｓ)-(＋)-４-フェニル-２-オキサゾリジノンを-７８℃にてテトラ ヒドロフラン中のｎ-ブチル リチウムで処理することによって容易に入手可能な 式Ｗ-３のリチウムアミドを、式Ｗ-２の酸塩化物て処理して式Ｗ-４の不飽和ア ミドを得る。該式Ｗ-４のアミドを-２０℃にて販売されているＣuＢr/(ＣＨ3)2 Ｓおよび３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリドを 含 有するテトラヒドロフラン溶液に添加して、酸性仕上げ処理の際に、式Ｗ-５の 化合物を得る(フルビー(Ｈruby)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５８(２６)巻：７５６７頁(１９９３年))。式Ｗ-５の アニリンを還流温度にて水/塩化メチレン混合物中の臭化ベンジルおよび炭酸ナ トリウムで処理する；または還流アセトニトリル中の炭酸カリウムで処理して、 式Ｗ-６の化合物を得る。式Ｗ-６のアミドを、-２０℃未満、好ましくは-７８℃ にて塩化メチレンのごとき溶媒中のＴｉＣl4つづいてアミン塩基で処理し、つい で(サントリー(Ｓantry)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ エティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１１０(９)巻：２９１０頁(１９８８年)に記載の ごとく調製した)式Ｗ-７の２-メトキシ-２-メチル-１,３-ジオキソリンを添加し て、式Ｗ-８の化合物を得る。式Ｗ-８の化合物をプロトン酸で簡単に処理して、 式Ｗ-９のβ-ケトンアミドを得る。さらに式Ｗ-９の化合物をＴｉＣl4、つづい てアミン塩基で処理し、ついで４-ヘプタノンまたはプロピルフェネチルケトン で処理して式Ｗ-１０(式中、Ｒ1は各々、ｎ-プロピルまたはフェネチル)の化合 物を得る。該式Ｗ-１０の化合物を、エーテル中の水素化ナトリウム、または好 ましくはカリウムｔ-ブトキシドで処理して式Ｗ-１１のピロンを得る。例えば、 触媒として炭素パラジウムを用いてＷ-１１の化合物を水素化して、式Ｗ-１２の 化合物を得る。最後に、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごと き有機溶媒中にて、式Ｗ-１２の化合物を式Ｄ-７(式中、Ｒ4は５-トリフルオロ メチル-２-ピリジニル)の塩化スルホニルで処理して、式Ｗ-１３(Ｒ1はｎ-プロ ピルまたはフェネチル)(Ｒ1がフェネチルである場合、それはジアステレオマー 対である)の最終化合物を得る。 チャートＸ 式Ｘ-１３(式中、Ｒ1はｎ-プロピルまたはフェネチル)の最終(Ｒ)エナンチオ マーは、チャートＷの方法に従って調製する。 チャートＹ 式Ｙ-１の塩化アセチルを、-７８℃にて販売されている(Ｒ)-(-)-４-フェニル -２-オキサゾリジノンをテトラヒドロフラン中のｎ-ブチル リチウムで処理する ことにより容易に入手可能な式Ｙ-２(また、Ｘ-３)のリチウムアミドに添加して 、式Ｙ-３の生成物を得る。式Ｙ-３の化合物を最初に室温未満の塩化メチレン中 のＴｉＣl4で処理し、つづいて第三級アミン塩基を添加し、ついで式Ｙ-４(式Ｙ -４のアルデヒドは、アセトニトリルまたは水/塩化メチレン混合液中にて、販売 されている３-アミノベンズアルデヒドと臭化ベンジルおよび炭酸カリウムまた は炭酸ナトリウムとを反応させて容易に入手可能である)のアルデヒドを添加し て、式Ｙ-５の化合物を得る。式Ｙ-５のアミドを、-２０℃にて、販売されてい るＣｕＢｒ/(ＣＨ3)2Ｓおよび塩化エチルマグネシウムを含有するテトラヒドロ フラン溶液に添加して、式Ｙ-６の化合物を得る。別法として、式Ｙ-７の販売さ れている化合物を塩化オキサリルで処理して、式Ｙ-８の化合物を得る。ついで 、該式Ｙ-８の化合物を、テトラヒドロフラン中、-７８℃にて、販売されている (Ｒ)-(-)-４-フェニル-２-オキサゾリジノンをｎ-ブチルリチウムで処理するこ とによって容易に入手可能な式Ｙ-２(また、Ｘ-３)の化合物のＴＨＦ溶液に添加 して、式Ｙ-９の化合物を得る。該式Ｙ-９の化合物をアルコール/水混合液中の 鉄金属で還元すると式Ｙ-１０の化合物が得られる。該式Ｙ-１０の化合物を、ア セトニトリルまたは塩化メチレン/水のいずれかにて、臭化ベンジルおよび炭酸 カリウムまたはナトリウムで処理して式Ｙ-５の化合物を得、これを前記のごと く、式Ｙ-６の化合物に転化する。チャートＷにおいて、式Ｗ-６の化合物の式Ｗ -１３の化合物(式中、Ｒ1はプロピルまたはフェネチル)への転化について記載し たごとく、式Ｙ-６の化合物を最終生成物に転化する。 チャートＺ 式Ｚ-６の(３Ｓ)アミドの調製は、式Ｚ-２(また、Ｗ-３)の化合物を用いる以 外はチャートＹに概説したのと同一の方法で行う。式Ｚ-６の化合物は、チャー トＺ中で式Ｘ-６の化合物を式Ｘ-１３の化合物(式中、Ｒ1はプロピルまたはフェ ネチル)に転化するのに記載したごとく、最終生成物に転化する。 チャートＡＡ ３(Ｓ),６(Ｓ)ジアステレオマーＡＡ-１２およびＡＡ-１４の調製：-２０℃に て、販売されているＣｕＢｒ/(ＣＨ3)2Ｓおよび塩化エチルマグネシウムを含有 するテトラヒドロフラン溶液に式ＡＡ-１(またＹ-５)の不飽和アミドを添加して 、式ＡＡ-２(Ｙ-６と同一)の化合物を得る。式ＡＡ-２の化合物を金属水素化物( ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム)で還元して、式ＡＡ-３の 化合物を得る。式ＡＡ-３の化合物を酸化(スベルン(Ｓwern)酸化)して、式ＡＡ- ４のアルデヒドを得、これをトリメチルシリルシアニドで処理して式ＡＡ-５の トリメチルシリル保護シアノヒドリンを得る。別法として、式ＡＡ-２の化合物 をトリメチルアルミニウム、つづいてＮ-メチル-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン で処理して式ＡＡ-６のアミドを得、これを水素化アルミニウムリチウムで処理 して式ＡＡ-４のアルデヒドを得る。式ＡＡ-５のトリメチルシリルシアノヒドリ ンと強塩基(例えば、ｎ-ブチルリチウム)とを反応させ、つづいて式ＡＡ-７(ま た、ＢＢ-１２；チャートＢＢに記載した合成物)のキラルエポキシドを付加して 式ＡＡ-８の化合物を得る。式ＡＡ-８の化合物を塩化メチレン中に溶解し、-７ ８℃に冷却し、ＴｉＣl4、つづいて第三級アミン塩基を添加する。その溶液に、 トリメチルオルトギ酸、つづいてさらなるＴｉＣl4を添加して式ＡＡ-９の化合 物を得る。式ＡＡ-９の化合物を塩基、つづいて塩化トリメチルシリルで処理し 、ついで酸化剤(オゾン)で処理し、つづいてフッ化テトラブチルアンモニウムで 処理し、ついでエーテル溶媒中のカリウムｔ-ブトキシドまたは水素化ナトリウ ムのいずれかで処理して、式ＡＡ-１０の化合物を得る。ついで、式ＡＡ-１０の 化合物を水素化して式ＡＡ-１１の化合物を得る。最後に、式ＡＡ-１１の化合物 を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、 チャートＤ中の式Ｄ-７(式中、Ｒ4は、例えば、５-トリフルオロメチル-２-ピリ ジニル)の塩化スルホニルで処理して式ＡＡ-１２の最終化合物を得る。 さらに、-２０℃にて、式ＡＡ-１の化合物を販売されているＣuＢr/(ＣＨ3)2Ｓ および第三級塩化ブチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加 して、式ＡＡ-１３の化合物を得る。ＡＡ-１２の合成に記載した化学を用いて、 該式ＡＡ-１３の化合物を最終生成物、式ＡＡ-１４の化合物に転化する。 チャートＢＢ チャートＢＢは、式ＢＢ-７およびＢＢ-１２のエポキシドの不斉合成を記載し ている。販売されている臭化ベンジルで２-メチル-２-プロペン-１-オール(ＢＢ -１)をアルキル化して、式ＢＢ-２のアリルアルコールを得る(リプシュツ,ビイ ・エイチ(Ｌipshutz,Ｂ.Ｈ.)ら;シンセシス(Ｓynthesis)第１９１巻、１９９２ 年参照)。販売されている(＋)ジエチル Ｌ-酒石酸を用いてシャープレス触媒(ca talytic Ｓharpless)エポキシ化させて、式ＢＢ-８のエポキシアルコールを得る ((ａ)フェニガー,エイ(Ｐfenniger,Ａ.)；シンセシス(Ｓynthesis)第８９巻、１ ９８６年)、(ｂ)ジョンソン,アール・エイ(Ｊohnson,Ｒ.Ａ.)；シャープレス,ケ ィ・ビイ(Ｓharpless,Ｋ.Ｂ.)「不斉触媒合成(Ｃatalytic Ａsymmetric Ｓynthe sis)」；オジマ,アイ(Ｏjima,Ｉ.)編；ＶＨＣ：ニューヨーク、1993年；第４.１ 章、１０３頁参照)。式ＢＢ-８の化合物を臭化ベンジルでアルキル化して(リプ シュッツ,ビイ・エイチ(Ｌipshutz,Ｂ.Ｈ.)ら；シンセシス(Ｓynthesis)１９９ ２年、１９１頁)、式ＢＢ-９の化合物を得る。式ＢＢ-９の化合物と販売されて いる臭化エチルマグネシウムとを反応させて、式ＢＢ-１０の第３級アルコール を得る(ハンソン,アール・エム(Ｈanson,Ｒ.Ｍ.)、ケミカル・レビューズ(Ｃhem .Ｒev.)１９９１年、第９１巻、４３７頁参照)。式ＢＢ-１０の化合物を接触還 元して、式ＢＢ-１１のジオールを得る。標準的な方法論(隣接するジオールのエ ポキシドへの転化について論じている：ミツノブ,オウ(Ｍitsunobu,Ｏ.)「包括 的有機合成(Ｃomprehensive Ｏrganic Ｓynthesis)」;トロスト,ビイ・エム(Ｔr ost,Ｂ.Ｍ.)編；パーガモン・プレス(Ｐergamon Ｐress)社」:オックスフォード (Ｏxford)、１９９１年；第６巻；第１.１章、１参照)によって、式ＢＢ-１１の 化合物を式ＢＢ-１２のキラルエポキシドに転化する。 類似した方法において、最終的に、式ＢＢ-７のエポキシドは、販売されてい る(-)ジエチル Ｄ-酒石酸を用いたアリルアルコールＢＢ-２のシャープレスエポ キシ化によって順次調製した式ＢＢ-３のエポキシアルコール由来である。 別法として、標準的な条件下にて、式ＢＢ-８のエポキシアルコールと販売さ れている４-トルエンスルホニルクロリドとを反応させて式ＢＢ-１３のトシラー トを得る。グリシドールのアレンスルホネートの求核開鎖について記載されてい るもの(クルンダー,ジェイ・エム(Ｋlunder,Ｊ.Ｍ.；オナミ,ティ(Ｏnami,Ｔ.); シャープレス,ケイ・ビイ(Ｓharpless,Ｋ.Ｂ.)ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)１９８９年、第５４巻、１２９５頁)と同様な 条件下にて、式ＢＢ-１３の化合物と臭化エチルマグネシウムとを反応させて、 式ＢＢ-１２の所望のエポキシドおよび式ＢＢ-１４のヒドロキシトシラートの混 合物を得る。式ＢＢ-１４のヒドロキシトシラートは、メタノール中のＫ2ＣＯ3 の作用によって、エポキシドＢＢ-１２に容易に転化する。 チャートＣＣ ３(Ｓ),６(Ｒ)ジアステレオマーＣＣ-１２およびＣＣ-１４の調製：これらの ジアステレオマーは、式ＣＣ-７(ＢＢ-７と同一)のエポキシドを用いる以外はチ ャートＡＡに記載されているのと同一の方法で調製する。 チャートＤＤ ３(Ｒ),６(Ｓ)ジアステレオマーＤＤ-１２およびＤＤ-１４の調製：これらの ジアステレオマーは、式ＤＤ-１のアミド(Ｚ-５と同一)を用いる以外はチャート ＡＡに記載したのと同一の方法で調製する。 チャートＥＥ ３(Ｒ),６(Ｒ)ジアステレオマーＥＥ-１２およびＥＥ-１４の調製：これらの ジアステレオマーは、式ＥＥ-７のエポキシド(ＢＢ-７と同一)を用いる以外はチ ャートＤＤに記載したのと同一の方法で調製する。 チャートＦＦ -７８℃にて、テトラヒドロフラン中のｎ-ブチル リチウムで販売されている( Ｓ)-(＋)-４-フェニル-２-オキサゾリジノンを処理することにより容易に入手可 能な式ＦＦ-２のリチウムアミドを、式ＦＦ-１の塩化アセチルで処理して式ＦＦ -３のアミドを得る。該式ＦＦ-３の化合物をＴｉＣl4で処理し、つづいてトリア ルキルアミンで処理し、つづいて販売されているトリメチルアセトアルデヒドを 添加して、式ＦＦ-４の化合物を得る。-２０℃にて、販売されているＣuＢr/(Ｃ Ｈ3)2Ｓおよび３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリ ドを含有するテトラヒドロフラン溶液に式ＦＦ-４のアミドを添加して、酸性仕 上げ処理の際に式ＦＦ-５の化合物を得る。式ＦＦ-５のアニリンを、還流温度の 水/塩化メチレン混合物中の臭化ベンジルおよび炭酸ナトリウムで；または、還 流アセトニトリル中の炭酸カリウムで処理して、式ＦＦ-６の化合物を得る。 -７８℃にて、販売されている(Ｓ)-(-)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノンを テトラヒドロフラン中のｎ-ブチル リチウムで処理することにより容易に入手可 能な式ＦＦ-７のリチウム アミドを、式ＦＦ-１の塩化アセチルで処理して式Ｆ Ｆ-８のアミドを得る。式ＦＦ-８の化合物をＴｉＣl4で処理し、つづいてトリア ルキルアミンで処理し、つづいて販売されているトリメチルアセトアルデヒドを 添加して式ＦＦ-９の化合物を得る。-２０℃にて、式ＦＦ-９のアミドを、販売 されているＣｕＢｒ/(ＣＨ3)2Ｓおよび３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェ ニルマグネシウムクロリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加して、式Ｆ Ｆ-１０ａおよびＦＦ-１０ｂの化合物の混合物を得る。還流温度にて、式ＦＦ- １０ｂのアニリンを水/塩化メチレン混合液中の臭化ベンジルおよび炭酸ナトリ ウムで；または還流アセトニトリル中の炭酸カリウムで処理して式ＦＦ-１１の 化合物を得る。式ＦＦ-１１の化合物を塩化メチレン中のＴｉＣl4で処理し、つ づいて第三級アミン塩基を添加し、ついで２-メチル-２-メトキシ-１,３-ジオキ ソランを添加して中間体ジオキソラン(チャートＷのＷ-８参照)を得、これを温 和な酸で処理して式ＦＦ-１２の化合物を得る。その式ＦＦ-１２の化合物をＴi Ｃl4で、ついで第三級アミン塩基で処理し、つづいて４-ヘプタノンまたは１-フ ェニル-３-ヘキサノンのいずれかを添加して式ＦＦ-１３のアルドール生成 物を得る。この式ＦＦ-１３の化合物を、エーテル溶媒中の水素化ナトリウムま たはカリウム ｔ-ブトキシドのいずれかで処理して、式ＦＦ-１４の化合物を得 る。ついで、式ＦＦ-１４の化合物を、炭素Ｐｄ触媒存在下、水素雰囲気下にて 水素化して式ＦＦ-１５の化合物を得る。最後に、式ＦＦ-１５の化合物を、ピリ ジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、チャート Ｄ中の式Ｄ-７(式中、Ｒ4は、例えば、５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル) の塩化スルホニルで処理して、式ＦＦ-１６(式中、Ｒ1は、例えば、プロピルま たはフェネチル)の最終化合物を得る。 チャートＧＧ 式ＧＧ-６の中間体および式ＧＧ-１６の最終生成物は、(Ｒ)-(-)-４-フェニル- ２-オキサゾリジノンおよび(Ｒ)-(＋)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノンキラル 補助物を用いる以外はチャートＦＦに記載のごとく調製する。 チャートＨＨ ０℃にて、カリウム ｔ-ブトキシドをテトラヒドロフラン中の式ＨＨ-１の化 合物の溶液に添加することによって、チャートＷに記載のごとく調製した式ＨＨ -１(Ｗ-６)の化合物を式ＨＨ-２(式中、Ｒはｔ-Ｂｕ)のエステルに転化する。式 ＨＨ-２(式中、Ｒはｔ-Ｂｕ)の化合物は、２段階でＨＨ-１からも調製できる。 最初に、０℃にてテトラヒドロフランおよび水中で水酸化リチウムおよび過酸化 水素で式ＨＨ-１の化合物を処理することによって、オキサゾリジノン基を切断 する。ついで、該酸中間体を還流ベンゼン中のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ｔ- ブチルアセタールで処理して式ＨＨ-２(Ｒはｔ-Ｂｕ)のエステルを生成する。メ タノール中の四塩化チタンおよびＨＨ-１の混合物を加熱することによって、式 ＨＨ-２(式中、ＲはＭｅ)のエステルを調製する。式ＨＨ-２のエステルをリチウ ム ジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシリルアジドナトリウムで処理 することによって、式ＨＨ-３の化合物を調製してエノラートを形成させ、つい でこれをギ酸エチルでトラップして式ＨＨ-３の化合物を得る。この中間体を １,２-ジメトキシエタン中の塩化トシルで処理して式ＨＨ-４の化合物を得、つ いで、テトラヒドロフラン中の水素化カリウムおよびチオフェノールの混合物で 処理することによって、これを式ＨＨ-５の硫黄誘導体に転化する。ついで、低 温にてテトラヒドロフラン中のｔ-ブチルリチウムを用いて式ＨＨ-５の化合物を 脱プロトン化する。チャートＢＢに記載のごとく調製した式ＨＨ-６(ＢＢ-７)の エポキシド、および１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物を添加して、 式ＨＨ-７の化合物を得る。この中間体をイン・サイチュ(in situ)で式ＨＨ-８ の化合物に環化させ、またはそれを単離してテトラヒドロフラン中の水素化ナト リウムで処理して式ＨＨ-８の環状化合物を生成する。ついで、アセトニトリル 中の水酸化ナトリウムまたは塩化銅水溶液のいずれかを用いて硫黄基を加水分解 し、式ＨＨ-９のジヒドロピロン誘導体を得る。ついで、酢酸エチル中の１０％ 炭素パラジウムを用いた接触水素化によってベンジル保護基を除去する。チャー トＯに記載の方法を用いて調製したジクロロメタン中の５-シアノピリジン-２- スルホニルクロリド、およびピリジンで処理することによって、式ＨＨ-１０の 得られたアミンを式ＨＨ-１１の所望のスルホンアミド誘導体に転化する。 チャートＩＩ-ＯＯ 式ＩＩ-７のジアステレオマーは、チャートＨＨ中のジアステレオマー生成物 の調製に記載したのと類似した方法によって、チャートＩＩに従って調製する。 同様にして、式ＪＪ-１１、ＫＫ-７、ＬＬ-１１、ＭＭ-７、ＮＮ-１１およびＯ Ｏ-７の立体異性体は、チャートＨＨに記載のものと類似した方法によって、各 々、チャートＪＪ、ＫＫ、ＬＬ、ＭＭ、ＮＮおよびＯＯに従って調製する。 チャートＰＰ また、式ＰＰ-４(ＨＨ-８)の化合物も、チャートＰＰに記載したごとく生成す る。式ＰＰ-２の酸は、チャートＨＨに記載のごとき調製した式ＰＰ-１(ＨＨ-５ )のｔ-ブチルエステルを水性酸で処理することによって調製する。ついで、式Ｐ Ｐ-２の化合物を低温にてテトラヒドロフラン中のｔ-ブチルリチウムで処理し てジアニオン中間体を生成し、これを、チャートＢＢに記載のごとく調製した式 ＰＰ-３(ＢＢ-７)のエポキシド、および１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテ ル化物で処理して式ＰＰ-４(ＨＨ-８)の化合物を得る。 チャートＱＱ-ＷＷ チャートＰＰのジアステレオマー生成物の調製に記載したものと類似した方法 によって、チャートＱＱに従って式ＱＱ-３(ＩＩ-４)のジアステレオマーを調製 する。同様にして、式ＲＲ-４(ＪＪ-８)、ＳＳ-３(ＫＫ-４)、ＴＴ-４(ＬＬ-８) 、ＵＵ-３(ＭＭ-４)、ＶＶ-４(ＮＮ-８)およびＷＷ-３(ＯＯ-４)の立体異性体を 、チャートＰＰに記載したものに類似した方法によって、各々、チャートＲＲ、 ＳＳ、ＴＴ、ＵＵ、ＶＶおよびＷＷに従って調製する。 チャートＸＸ また、式ＸＸ-６(ＨＨ-９)の化合物は、チャートＸＸに記載したごとく生成す る。チャートＨＨに記載したごとく調製した式ＸＸ-１(ＨＨ-２)の化合物を、販 売されているトリス(ジメチルアミノ)メタン、ビス(ジメチルアミノ)-メトキシ メタンまたはｔ-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン中で正味加熱して、式Ｘ Ｘ-２の中間体を生成する。低温にてテトラヒドロフラン中のこのエステルの溶 液に１当量のｔ-ブチルリチウムを添加して、アニオン中間体を生成し、これを 、チャートＢＢに記載したごとく調製した式ＸＸ-３(ＢＢ-７)のエポキシド、お よび１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物で処理して式ＸＸ-４の化合 物を得る。式ＸＸ-４の中間体をイン・サイチュ(in situ)でジヒドロピラン中間 体ＸＸ-５に環化させ、またはＸＸ-４を単離してテトラヒドロフラン中のカリウ ム ｔ-ブトキシドまたは水素化ナトリウムで処理することによって環化させる。 同様にして、中間体ＸＸ-５をイン・サイチュ(in situ)で加水分解して式ＸＸ- ６(ＨＨ-９)の化合物を形成する、またはそれを単離して、水性酸または水性塩 基で処理することによって式ＸＸ-６(ＨＨ-９)のジヒドロピロンに転化する。 チャートＹＹ-ＥＥＥ チャートＸＸのジアステレオマー生成物の調製に記載したものに類似した方法 によってチャートＹＹに従って、式ＹＹ-５(ＩＩ-５)のジアステレオマーを調製 する。同様にして、チャートＸＸに記載したものに類似した方法によって、チャー トＺＺ、ＡＡＡ、ＢＢＢ、ＣＣＣ、ＤＤＤおよびＥＥＥに従って、各々、式ＺＺ- ６(ＪＪ-９)、ＡＡＡ-５(ＫＫ-５)、ＢＢＢ-６(ＬＬ-９)、ＣＣＣ-５(ＭＭ-５) 、ＤＤＤ-６(ＮＮ-９)およびＥＥＥ-５(ＯＯ-５)の立体異性体を調製する。 チャートＦＦＦ 式ＦＦＦ-５およびＦＦＦ-７のジアステレオマーも、ジアステレオマー中間体 を分割することによって調製する。チャートＷに記載したごとく調製した式ＦＦ Ｆ-１(Ｗ-１１)のジアステレオマー混合物を、分取用光学活性ＨＰＬＣカラムを 用いて式ＦＦＦ-２(低極性ジアステレオマー)よびＦＦＦ-３(高極性ジアステレ オマー)の単一のジアステレオマーに分割する。ついで、酢酸エチル中の１０％ 炭素パラジウムを用いた接触水素化によって、化合物ＦＦＦ-２およびＦＦＦ-３ のベンジル保護基を除去して、各々、式ＦＦＦ-４およびＦＦＦ-６のアミンを形 成させる。ついで、チャートＯに記載した方法を用いて調製したジクロロメタン 中の５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド、およびピリジンで処理するこ とによって、該アミン中間体を各々式ＦＦＦ-５(ＨＨ-１１)およびＦＦＦ-７(Ｉ Ｉ-７)の所望のスルホンアミド誘導体に転化する。 チャートＧＧＧ (販売されている酸を塩化オキサリルで処理することによって入手可能な)式Ｇ ＧＧ-１のｍ-ニトロケイ皮酸クロリドを、(販売されている(Ｒ)-(＋)-４-ベンジ ル-２-オキサゾリジノンをｎ-ブチル リチウムで処理することによって容易に入 手可能な)式ＧＧＧ-２のリチオオキサゾリジノンのエーテル溶液に添加して、式 ＧＧＧ-３の化合物を得る。式ＧＧＧ-３の化合物を、塩化アンモニウムを含有す るエタノール中のＳｎＣl2・２Ｈ2Ｏまたはエタノール/水の混合物中の鉄粉で 処理して、ニトロ基を式ＧＧＧ-４の化合物に見い出される対応するアミンに還 元する。式ＧＧＧ-４の化合物を、(塩化メチレン/水も添加した)有機溶媒中の炭 酸カリウムまたは炭酸ナトリウム存在下の過剰量の臭化ベンジルで処理して、式 ＧＧＧ-５の化合物を得る。式ＧＧＧ-５の化合物のＴＨＦ溶液を、臭化エチルマ グネシウムおよび臭化銅/ジメチルスルフィド錯体から調製した第二銅試薬を含 有するＴＨＦ/ジメチルスルフィド混合物に添加して、式ＧＧＧ-６の化合物を得 る。ついで、該ＧＧＧ-６の化合物をＴｉＣl4、ついで第三級アミンで処理し、 つづいて式ＧＧＧ-７の２-メチル-２-メチルオキシ-１,３-ジオキソランを添加 して式ＧＧＧ-８の化合物を得る。ついで、式ＧＧＧ-８の化合物を過塩酸で処理 して、式ＧＧＧ-９の化合物を得る。別法として、室温未満にて、式ＧＧＧ-６の 化合物をエーテル溶媒中のリチウム ジイソプロピルアミドのごとき強塩基で処 理し、(また、エーテル溶媒中で室温未満まで冷却した)塩化アセチルの溶液に添 加して式ＧＧＧ-９の化合物を得る。式ＧＧＧ-９の化合物を塩化メチレン中のＴ ｉＣl4で処理し、つづいて第三級アミンを添加し、ついで４-ヘプタノンまたは １-フェニル-３-ヘキサノンのいずれかを添加して式ＧＧＧ-１０の化合物を得る 。ついで、式ＧＧＧ-１０の化合物をエーテル溶媒中の水素化ナトリウムまたは カリウム ｔ-ブトキシドのいずれかで処理して式ＧＧＧ-１１の化合物を得る。 ついで、式ＧＧＧ-１１の化合物を水素化して式ＧＧＧ-１２の化合物を得る。つ いで、式ＧＧＧ-１２の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチ レンのごとき有機溶媒中のチャートＤの式Ｄ-７(式中、Ｒ4は、例えば、５-トリ フルオロメチル-２-ピリジニル)の塩化スルホニルで処理することによって、最 終標題化合物に転化して式ＧＧＧ-１３(式中、Ｒ1は、例えば、ｎ-プロピルまた はフェネチル)の最終化合物を得る。 別法として、０℃未満にて、式ＧＧＧ-５の化合物を、tert-ブチルマグネシウ ムクロリドおよび臭化第一銅/ジメチルスルフィド錯体の混合物を含有するＴＨ Ｆ/ジメチルスルフィド溶液に添加して、式ＧＧＧ-１４ａおよびＧＧＧ-１４ｂ の化合物の混合物を得る。式ＧＧＧ-１４ａおよびＧＧＧ-１４ｂの両方の化合物 を、式ＧＧＧ-１３のＣ-３エチル化合物の合成についてチャートＧＧＧに 記載した方法論を用いて、最終生成物ＧＧＧ-１９およびＧＧＧ-２０に転化する 。 チャートＨＨＨ 式ＨＨＨ-１３、ＨＨＨ-１９およびＨＨＨ-２０の最終化合物は、チャートＧ ＧＧの最終化合物に記載したのと同様の方法で調製する。 チャートＩＩＩ 式ＩＩＩ-１の販売されている酸を、塩化オキサリルで処理することによって 式ＩＩＩ-２の化合物に転化する。ついで、式ＩＩＩ-３の酸塩化物を(販売され ている(Ｓ)-(-)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノンをエーテル溶媒中のｎ-ブチ ルリチウムで処理することにより容易に入手可能な)式ＩＩＩ-３のリチオオキサ ゾリジノンにカップリングさせて、式ＩＩＩ-４の化合物を得る。-２０℃にて、 式ＩＩＩ-４のアミドを、販売されている臭化第一銅/ジメチルスルフィド錯体お よび３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリドを含有 するテトラヒドロフラン溶液に添加し、酸性仕上げ処理の際に、式ＩＩＩ-５ａ およびＩＩＩ-５ｂの化合物を得る。これらの化合物は、シリカゲル・クロマト グラフィーによって分離可能である。式ＩＩＩ-５ａの化合物を、炭酸カリウム または炭酸ナトリウムのいずれか存在下、アセトニトリルまたは塩化メチレン/ 水混合物中の臭化ベンジルで処理して式ＩＩＩ-６の化合物を得る。式ＩＩＩ-６ の化合物を、塩化メチレン中のＴｉＣl4で処理し、つづいて第三級アミンを添加 し、ついで式ＩＩＩ-７の２-メチル-２-メトキシ-１,３-ジオキソランを添加し て式ＩＩＩ-８の化合物を得る。式ＩＩＩ-８の化合物を過塩酸のごとき酸で処理 して式ＩＩＩ-９の化合物を得る。その式ＩＩＩ-９の化合物を塩化メチレン中の ＴｉＣl4で処理し、ついで第三級アミンを添加し、つづいて４-ヘプタノンまた は１-フェニル-３-ヘキサノンを添加して式ＩＩＩ-１０の化合物を得る。ついで 、該式ＩＩＩ-１０の化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ-ブトキシド のいずれかで処理して式ＩＩＩ-１１の化合物を得る。式ＩＩＩ-１１の化合物を 水素化して、式ＩＩＩ-１２の化合物を得る。最後に、式ＩＩＩ-１２の化合物を 、 ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、チャー トＤ中の式Ｄ-７の塩化スルホニル(式中、Ｒ4は、例えば、５-トリフルオロメチ ル-２-ピリジニル)で処理して、式ＩＩＩ-１３(式中、Ｒ1は、例えば、プロピル またはフェネチル)の最終化合物を得る。 類似した様式において、式ＩＩＩ-５ｂの化合物で出発して、式ＩＩＩ-１４の 最終化合物も調製する。 チャートＪＪＪ 式ＪＪＪ-１３およびＪＪＪ-１４の最終化合物は、チャートＩＩＩに記載した 方法論を用いて調製する。 チャートＫＫＫ 式ＫＫＫ-１の化合物(ＪＪＪ-９と同一)を、塩化メチレン中のＴｉＣl4で処理 し、つづいて第三級アミンを添加する。その溶液に、販売されているヒドロシン ナムアルデヒドを添加して、式ＫＫＫ-２の化合物を得る。式ＫＫＫ-２の化合物 を酸化(例えば、Ｍｅ2ＳＯ-ＳＯ3/ピリジン)して、式ＫＫＫ-３の化合物を得る 。式ＫＫＫ-３の化合物を塩化プロピルマグネシウム(式中、Ｒ1は、例えば、フ ェニル)で処理して式ＫＫＫ-４ａおよびＫＫＫ-４ｂの化合物を得る。特定の反 応条件により、ＫＫＫ-４ａ/ＫＫＫ-４ｂに比は変動する。別法として、ＴｉＣl4 またはｎ-Ｂｕ4ＮＦ存在下の臭化アリル亜鉛またはアリルシランを(タニグチ( Ｔaniguchi)ら、ケミストリー・レターズ(Ｃhem.Ｌetters)２１３５、１９９２ 年参照)、式ＫＫＫ-３の化合物に添加し、つづいて水素化して、また、式ＫＫＫ- ４ａおよびＫＫＫ-４ｂの化合物を得る。特定の反応条件により、ＫＫＫ-４ａお よびＫＫＫ-４ｂの比は変動する。ＫＫＫ-４ａの化合物を水素化ナトリウムまた はカリウム ｔ-ブトキシドのいずれかで処理して、式ＫＫＫ-５の化合物を得る 。また、ＫＫＫ-３を臭化アリル亜鉛、アリルシランまたは塩化プロピルマグネ シウムで処理する際に、該中間体金属アルコキシド(金属はマグネシウム、亜鉛 およびチタン)を同時に環化させて不飽和中間体を得、これを、ＫＫＫ-４ａを単 離 することなく、水素化の際にＫＫＫ-５に直接誘導することも可能である。式Ｋ ＫＫ-５の化合物を水素化して式ＫＫＫ-６の化合物を得る。最後に、式ＫＫＫ- ６の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき溶媒中 にて、チャートＤ中の式Ｄ-７(式中、Ｒ4は、例えば、５-トリフルオロメチル- ２-ピリジニル)の塩化スルホニルで処理して、式ＫＫＫ-７ａ(式中、例えば、Ｒ1 およびＲ2は、各々、フェニルまたはプロピル)の最終化合物を得る。 式ＫＫＫ-４ａの化合物の式ＫＫＫ-７ａの化合物への転化について記載したも のと類似する方法において、式ＫＫＫ-４ｂの化合物を式ＫＫＫ-７ｂの最終生成 物に転化させる。 式ＫＫＫ-１の化合物の式ＫＫＫ-７ａおよびＫＫＫ-７ｂの最終生成物への転 化で記載したものと類似する方法において、式ＫＫＫ-８(ＩＩＩ-６と同一)の化 合物で出発することにより、式ＫＫＫ-１４ａおよびＫＫＫ-１４ｂの化合物(式 中、Ｒ1およびＲ2は、例えば、各々、メチルまたはフェネチル)を調製する。 式ＫＫＫ-１の化合物および式ＫＫＫ-８の化合物(各々４-ベンジル-２-オキサ ゾリジン補助物を含む)の式ＫＫＫ-７ａおよび式ＫＫＫ-７ｂの最終生成物、な らびに、各々、式ＫＫＫ-１４ａおよびＫＫＫ-１４ｂの最終式への転化について 記載したものに類似する方法において、式ＫＫＫ-１５の化合物および式ＫＫＫ- １９の化合物(各々、４-フェニル-２-オキサゾリジノン補助物を含有する)を、 式ＫＫＫ-７ａおよびＫＫＫ-７ｂの最終生成物、各々、式ＫＫＫ-１４ａおよび ＫＫＫ-１４ｂの最終生成物(式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、例えば、メチルまた はフェネチル)に転化する。 チャートＬＬＬ ０℃未満にて、式ＬＬＬ-１の化合物(同様に：式中、Ｒはフェニル、ＡＡ-１ ；式中、Ｒはベンジル、ＧＧＧ-５)を、販売されている臭化銅/ジメチルスルフ ィド錯体およびtert-ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液に添加して、多 い方のジアステレオマー生成物として式ＬＬＬ-２の化合物を得る。式ＬＬＬ-２ の化合物においてＲがベンジルとして定義される場合、０℃未満にてその化合物 を 塩化メチレン中のＴｉＣl4で処理し、つづいて第三級アミンを添加し、ついで２ -メチル-２-メトキシ-１,３-ジオキソランを添加して、式ＬＬＬ-３の化合物を 得る。式ＬＬＬ-３の化合物をプロイックアシッド(proic acid)で処理して、式 ＬＬＬ-４の化合物を得る。０℃未満にて、式ＬＬＬ-４の化合物を塩化メチレン 中のＴｉＣl4で処理し、つづいてアミン塩基を添加し、ついで４-ヘプタノンま たは１-フェニル-３-ヘキサノンのいずれかを添加して、式ＬＬＬ-５の化合物( 式中、Ｒ1は、各々、例えば、ｎ-プロピルまたはフェネチル)を得る。式ＬＬＬ- ５の化合物を、エーテル溶媒中の水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ-ブトキシ ドのいずれかで処理して、式ＬＬＬ-６のピロンを得る。例えば、触媒として炭 素Ｐｄを用いて式ＬＬＬ-６の化合物を水素化して、式ＬＬＬ-７の化合物を得る 。最後に、式ＬＬＬ-７の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メ チレンのごとき有機溶媒中のチャートＤ中の式Ｄ-７の塩化スルホニル(式中、Ｒ4 は、例えば、５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル)で処理して、式ＬＬＬ-８ (式中、Ｒ1は、例えば、プロピルまたはフェネチル)の最終化合物を得る。 式ＬＬＬ-２の化合物(式中、Ｒはフェニル)をメタノール中のＴｉＣl4で処理 して、式ＬＬＬ-９の化合物を得る。式ＬＬＬ-９の化合物を塩基で処理して加水 分解させて式ＬＬＬ-１０の化合物を得る。式ＬＬＬ-１０の酸をエーテル溶媒中 のメチルリチウムで処理して式ＬＬＬ-１１の化合物を得る。０℃未満にて式Ｌ ＬＬ-１１のケトンを塩化メチレン中のＴｉＣl4で処理し、つづいてアミン塩基 を添加し、ついで４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンのいずれかを 添加して、式ＬＬＬ-１２(式中、Ｒ1は、各々、例えば、ｎ-プロピルまたはフェ ネチル)の化合物を得る。０℃未満にて式ＬＬＬ-１２の化合物を塩化メチレン中 のＴｉＣl4で処理し、つづいてアミン塩基を添加し、ついでオルトギ酸トリメチ ルを添加して式ＬＬＬ-１３の化合物を得る。ＴＨＦまたは塩化メチレンのごと き有機溶媒中の式ＬＬＬ-１３の化合物を、塩基で処理し、つづいて塩化トリメ チルシリルを添加する。前記の反応物から溶媒を除去し、得られた保護第三級ア ルコールを酸化する(例えば、Ｒu cat./ｔ-ＢｕＯＨ(ムラハシ(Ｍurahashi)ら、 ケミストリー・レターズ(Ｃhemistry Ｌetters)２２３７、１９９２年参照)； トリチル過塩素酸/塩化メチレン(ムカイヤマ(Ｍukaiyama)ら、ケミストリー・レ ターズ(Ｃhemistry Ｌetters)１２５５頁、１９８５年参照)、オゾン/塩化メチ レン(カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)第４９ 巻、２４６５頁、１９７１年参照))して、ラクトンＬＬＬ-６を直接得るか、ま たは中間体エステルをエーテル溶媒中の水素化ナトリウム、カリウム ｔ-ブトキ シドまたはｎ-Ｂu4ＮＦの補助でラクトン化する２工程順序で得る。式ＬＬＬ-６ の化合物を前記のごとく最終生成物に転化する。 同一の戦略に従って、式ＬＬＬ-６の化合物を式ＬＬＬ-２３(式中、Ｒ1はプロ ピルまたはフェネチル)の最終生成物に転化する。 チャートＭＭＭ また、式ＭＭＭ-５およびＭＭＭ-７のジアステレオマーもこれら２種の化合物 のジアステレオマー混合物の分離によって調製する。別法として、分取用光学活 性ＨＰＬＣカラムを用いて、チャートＸに記載のごとく調製した式ＭＭＭ-１(Ｘ -１１、式中、例えばＲ1はフェネチル)のジアステレオマー混合物を式ＭＭＭ-２ およびＭＭＭ-３の単一のジアステレオマーに分離する。ついで、酢酸エチル中 の１０％炭素パラジウムを用いる接触水素化により化合物ＭＭＭ-２(低極性ジア ステレオマー)およびＭＭＭ-３(高極性ジアステレオマー)のベンジル保護基を除 去して、各々、式ＭＭＭ-４およびＭＭＭ-６のアミンを形成する。ついで、チャ ートＯに記載の方法を用いて調製した５-トリフルオロメチル-２-ピリジニルク ロリド、および塩化メチレン中のピリジンで処理することにより、該アミン中間 体を、各々、式ＭＭＭ-５およびＭＭＭ-７の所望のスルホンアミド誘導体に転化 する。 チャートＮＮＮ 式ＮＮＮ-２の販売されている(１Ｒ,２Ｓ)-(-)エフェドリンをトリエチルアミ ン、およびチャートＷに記載のごとく調製した式ＮＮＮ-１(Ｗ-２)の酸塩化物で 処理して、式ＮＮＮ-３のアミドを得る。０℃にてこのアミドのｔ-ブチル メチ ル エーテル溶液を、１.１当量の塩化プロピルマグネシウムおよび２.０当量の ３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリドで順次処理 し、０℃にて３時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空下にて濃縮す る。ついで、この残渣をクロロホルム中のシリカゲルと撹拌して式ＮＮＮ-４の 化合物を得る。別法として、上記反応混合物を、塩化アンモニウム溶液の代わり に仕上げ処理の間に１Ｎ 塩酸溶液で洗浄して式ＮＮＮ-４の化合物を生成するこ ともできる。ついで、アセトニトリル中の式ＮＮＮ-２の化合物、２.２当量の臭 化ベンジルおよび２.２当量の炭酸ナトリウムの混合物を加熱することによって 、該アミンを式ＮＮＮ-５の誘導体に転化する。ついで、式ＮＮＮ-５の中間体を テトラヒドロフラン中の２当量のリチウム ジイソプロピルアミドで処理してリ チウムエノール化物を形成させ、これを塩化アセチルでトラップして式ＮＮＮ- ６のｂ-ケトアミドを得る。低温の塩化メチレン中のこのアミドの溶液を１当量 の四塩化チタンおよび１当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、つづいて ４-ヘプタノンで処理して式ＮＮＮ-７の化合物を生成することができる。式ＮＮ Ｎ-７のアミドの式ＮＮＮ-８のジヒドロピロンへの転化は、テトラヒドロフラン 中の水素化ナトリウム、または水性酸で達成することができる。ついで、ベンジ ル保護基は、酢酸エチル中の１０％炭素パラジウムを用いる接触水素化によって 除去できる。チャートＯに記載の方法を用いて調製した５-トリフルオロメチル ピリジン-２-スルホニルクロリド、およびジクロロメタン中のピリジンで処理す ることによって、式ＮＮＮ-９の得られたアミンを式ＮＮＮ-１０(Ｗ-１２)の所 望のスルホンアミド誘導体に転化する。 チャートＯＯＯ また式ＯＯＯ-７(ＮＮＮ-８)の化合物は、チャートＯＯＯに記載のごとく生成 することもできる。式ＯＯＯ-１(ＮＮＮ-５)のアミドを水性酸で処理して式ＯＯ Ｏ-２の化合物を得る。メタノール中の触媒酸を用いて、式ＯＯＯ-２の化合物か ら式ＯＯＯ-３のメチルエステルを形成させる。式ＯＯＯ-３のメチルエステルを リチウム ジイソプロピルアミド、つづいて塩化トリメチルシリルで処理して、 式ＯＯＯ-４の化合物を得る。この中間体を２-メトキシ-２-メチル-１,３-ジオ キソランで処理し、つづいて加水分解するか、塩化アセチルで処理して、式ＯＯ Ｏ-５のβ-ケトエステルを得る。チタンエノール化物(低温の塩化メチレン中の １当量の四塩化チタンおよび１当量のジイソプロピルエチルアミンを用いて形成 させた)またはリチウム・ジアニオン(低温のテトラヒドロフラン中の２当量のリ チウムジイソプロピルアミド)を用いて形成させたいずれかを４-ヘプタノンで処 理することによって、このβ-ケトエステルを式ＯＯＯ-６の化合物に転化する。 式ＯＯＯ-６の化合物をテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムまたは水性塩 基のいずれかで処理することによって、式ＯＯＯ-７(ＮＮＮ-８)のジヒドロピロ ンを形成させる。 チャートＰＰＰ 式ＰＰＰ-１の販売されている４,４,４-トリフルオロ酪酸エチルをＤiＢＡＬ- Ｈで還元し、つづいて２-フェネチルマグネシウムブロミドまたはクロリドでイ ン・サイチュ(in situ)アルキル化して、式ＰＰＰ-２のアルコールを生成する。 該アルコールをスベルン(Ｓwern)酸化させて式ＰＰＰ-３のケトンを得る。アセ ト酢酸メチルのジアニオンでアルキル化し、つづいて酸にケン化し塩基でラクト ン化することによって、このケトンを式ＰＰＰ-４のジヒドロピロンに転化する 。 チャートＱＱＱ チャートＰＰＰに記載のごとく調製した式ＱＱＱ-１(ＰＰＰ-４)のジヒドロピ ロンを、式ＱＱＱ-２のＣＢＺ-保護 ３-アミノベンズアルデヒド(クロロギ酸ベ ンジルを販売されている３-アミノベンズアルデヒドと反応させることによって 入手可能である)とを三塩化アルミニウム触媒反応させ、つづいて臭化第一銅-ジ メチルスルフィド錯体存在下のトリアルキルアルミニウムまたはグリニャール( Ｇrignard)試薬と反応させて、式ＱＱＱ-３の化合物を得る。光学活性固定相を 用いたＨＰＬＣによって個々のジアステレオマーを分離して、式ＱＱＱ-４、Ｑ ＱＱ-５、ＱＱＱ-６およびＱＱＱ-７の４種の可能な立体異性体を得る。各立体 異性体をＰｄ/Ｃおよびギ酸アンモニウムで移動水素化して、式ＱＱＱ-８、ＱＱ Ｑ-９、ＱＱＱ-１０およびＱＱＱ-１１のアミンを得る。該アミンを塩化メチレ ン中の一般式ＱＱＱ-１２の塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、一般式 ＱＱＱ-１３、ＱＱＱ-１４、ＱＱＱ-１５およびＱＱＱ-１６(式中、Ｒ2は、例え ば、５-シアノ-２-ピリジニル、１-メチル-４-イミダゾリルまたは５-アミノ-２ -ピリジニル)の化合物を得る。 チャートＲＲＲ 式ＲＲＲ-１１の化合物からＲＲＲ-１５の化合物の製法をチャートＲＲＲに記 載する。ピロンＲＲＲ-Ａを、ＡlＣl3を入れたＴＨＦ中にてＣｂｚ保護ベンズア ルデヒドＲＲＲ-Ｂにカップリングさせ、つづいて得られた中間体を、ＣｕＢｒ. Ｍｅ2Ｓを添加したＴＨＦ中のＲ1ＭｇＸ(式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣl)で処理して 、ＲＲＲ-１を得る。得られた中間体を、ギ酸アンモニウムを添加したメタノー ル中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護してＲＲＲ-２を得る。ラセミ化合物ＲＲＲ-１を その４種のエナンチオマーに分離して、ＲＲＲ-３ないしＲＲＲ-６を得る。得ら れた中間体を、ギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱 保護して、遊離アミンＲＲＲ-７ないしＲＲＲ-１０を得る。アミンＲＲＲ-７な いしＲＲＲ-１０およびＲＲＲ-２を適当な塩化スルホニルで処理して、各々、ス ルホンアミドＲＲＲ-１１ないしＲＲＲ-１４およびＲＲＲ-１５を得る。 チャートＳＳＳ 式ＳＳＳ-７ないしＳＳＳ-９の化合物の製法をチャートＳＳＳに記載する。ピ ロンＳＳＳ-ＡをＡlＣl3を入れたＴＨＦ中のＣbz保護ベンズアルデヒドＳＳＳ- Ｂにカップリングさせ、つづいて、得られた中間体をＣｕＢｒ.Ｍｅ2Ｓを添加し たＴＨＦ中のＲ1ＭｇＸ(式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣl)で処理してＳＳＳ-１を得る 。得られた中間体をギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃ で脱保護してＳＳＳ-２を得る。ラセミ化合物ＳＳＳ-１をその２種のエナンチオ マーに分離して、ＳＳＳ-３およびＳＳＳ-４を得る。得られた中間体をギ酸アン モニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護して、遊離アミンＳ ＳＳ-５およびＳＳＳ-６を得る。該アミンを適当な塩化スルホニルで処理して、 スルホンアミドＳＳＳ-７ないしＳＳＳ-９を得る。 チャートＴＴＴ 式ＴＴＴ-６およびＴＴＴ-７の化合物の製法をチャートＴＴＴに記載する。Ａ lＣl3を入れたＴＨＦ中のＣｂｚ保護ベンズアルデヒドＴＴＴ-ＢにピロンＴＴＴ -Ａをカップリングさせ、つづいて得られた中間体をＣｕＢｒ.Ｍｅ2Ｓを添加し たＴＨＦ中のＲ1ＭｇＸ(式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣl)で処理してＴＴＴ-１を得る 。ラセミ化合物ＴＴＴ-１をその２種のエナンチオマーに分離して、ＴＴＴ-２お よびＴＴＴ-３を得る。得られた中間体を、ギ酸アンモニウムを添加したメタノ ール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護して、遊離アミンＴＴＴ-４およびＴＴＴ-５を 得る。該アミンを適当な塩化スルホニルで処理して、スルホンアミドＴＴＴ-６ およびＴＴＴ-７を得る。 チャートＵＵＵ 熱エタノール中の販売されているチオウレアと販売されている式ＵＵＵ-１の ２-クロロ-５-ニトロピリジンとの間で反応させて、式ＵＵＵ-２のイソチオウレ ア化合物を得る。式ＵＵＵ-２の化合物を炭酸ナトリウム水溶液および水酸化ナ トリウムで処理して、式ＵＵＵ-３のチオール化合物を得る。式ＵＵＵ-３の化合 物を塩素ガスで酸化して、式ＵＵＵ-４の塩化スルホニル化合物を得る。ジクロ ロメタン中の式Ｄ-５の化合物(例えば、式Ｔ-４の化合物(式中、Ｒ1は２-フェニ ルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル))を、２当量のピリジン、つづい て１当量の式ＵＵＵ-４の化合物で処理して式ＵＵＵ-５(式中、Ｒ1は２-フェニ ルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル)のスルホンアミド化合物を得る。 式ＵＵＵ-５の化合物を炭素パラジウムおよびギ酸アンモニウムで還元して式Ｕ ＵＵ-６の化合物を得、これは化合物：５-アミノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラ ン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド( 式ＵＵＵ-６；Ｒ1は２-フェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル)で ある。 チャートＶＶＶ 式ＶＶＶ-１の化合物(２-メルカプト-５-カルバモイルピリジン)は、公開され た方法(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ｃhem.Soc.)、１９４８ 年、１９３９-１９４５頁)を介して調製する。希塩酸中のこの化合物の懸濁液を ０°の塩素ガスで処理して、式ＶＶＶ-２の塩化スルホニルを得る。 チャートＷＷＷ 一般式ＷＷＷ-１のアミンをクロロギ酸ベンジルと反応させて、式ＷＷＷ-２の ＣＢＺ誘導体を得る。式ＷＷＷ-２の個々の立体異性体は、一般的に光学活性Ｈ ＰＬＣ法によって分離し、ついで水素化分解を介して遊離アミンに再転化する。 当業者に知られている普通の方法でアミンをスルホン化して、立体化学的に純粋 な形態で、式ＷＷＷ-４の最終化合物を得る。 チャートＸＸＸ 調製例１７および８４に記載したものに類似した方法によって調製したジヒド ロピロンＸＸＸ-１を、三塩化アルミニウム存在下のメタ-ニトロベンズアルデヒ ドで縮合してベンジリデン中間体ＸＸＸ-２を得る。ホウ水素化シアノナトリウ ムを用いて二重結合を共役還元し、つづいて接触還元を介してニトロ基を還元し て式ＸＸＸ-４のアミンを得、ジクロロメタンおよびピリジン中の適当な塩化ス ルホニルで処理することによって、これをスルホンアミドＸＸＸ-５に転化する 。 チャートＹＹＹ 式ＹＹＹ-１のジヒドロピロン(式中、Ｒ1およびＲ2はプロピルまたはフェネチ ル、調製例８４に記載のごとく合成した)を、三塩化アルミニウムを用いて式Ｂ- ２ のアルデヒドで縮合して式ＹＹＹ-２のベンジリデン中間体を得る。臭化銅(Ｉ)- ジメチルスルフィド存在下にて塩化ブチルマグネシウムを共役付加して式ＹＹＹ -３の化合物を得る。水素化分解脱保護して式ＹＹＹ-４のアミンを得、ピリジン を添加したジクロロメタン中の適当な塩化スルホニルを用いて、これを式ＹＹＹ -５のスルホンアミドに転化する。用いた方法は、チャートＤに記載したものと 類似している。 チャートＺＺＺ 重合性-メタ-アミノベンズアルデヒドを、還流温度にてアセトニトリル中の臭 化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理することによって保護して、式ＺＺＺ-２ の化合物を得る。ビニル・アニオンは、-７８℃〜-２０℃にてｔ-ブチルリチウ ムで処理することによって式ＺＺＺ-３の２-ブロモビニルトリメチルシランから 生成する。かく生成したビニルアニオンを-７８℃に冷却し、式ＺＺＺ-２の脱保 護メタ-アミノベンズアルデヒドを添加して、式ＺＺＺ-３の所望のアリル・アル コールを得る。そのアルコールは、標準的な方法(例えば、ＣＨ3ＣＯＣl、ピリ ジン、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃)によって、式ＺＺＺ-５のアセテートまたはカーボネー トに容易に転化する。これらの基体を、チャートＡＡＡＡ-ＣＣＣＣに詳細に記 載されいるごときパラジウム触媒アリル置換(シイ・ジイ・フロスト(C.G.Frost) ;ジェイ・ハワーズ(Ｊ.Ｈowarth)；ジェイ・エム・ジェイ・ウイリアムス(Ｊ.Ｍ .Ｊ.Ｗilliams)、テトラヘドロン：アシンメトリー(Ｔetrahedron:Ａsymmetry)( １９９２年)、第３巻 １０８９-１１２２頁)に関与させる。 チャートＡＡＡＡ ＤＭＦまたはＴＨＦ中、０℃にてアセト酢酸メチルを水素化ナトリウムで処理 することによって生成した式ＡＡＡＡ-１のアセト酢酸メチルのナトリウム塩は 、パラジウム触媒アリル置換において求核剤として作用する。この反応をパラジ ウム源としての式ＡＡＡＡ-３の塩化パラジウムアリル二量体および光学活性ホ スフィンリガンド(ペイ・フォン・マット(Ｐ.von Ｍatt)；アー・ファルツ(Ａ. Ｐfaltz)、アンゲバンテ・ケミイ・インターナショナル・エディション・イン・ イングリッシュ(Ａngew.Ｃhem.Ｉnt.Ｅd.Ｅngl.)(１９９３年)、第３２巻:５６ ６-５６８頁)存在下にて行う場合、出発アリル酢酸または炭酸の動力学的分割に より、式ＡＡＡＡ-４の光学的にリッチなアリル化生成物の合成が起きる。求核 剤との反応が遅い場合、アリル化生成物の立体選択的合成が起きるように、ｐｉ -アリルパラジウム中間体の形成から生成したアセテートが２種の可能なジアス テレオマーｐｉ-アリル錯体を異性体化する(ビイ・エム・トロスト(Ｂ.Ｍ.Ｔros t)：ピイ・イー・ジェイ・ストレージ(Ｐ.Ｅ.Ｊ.Ｓtrege)アメリカン・ケイカル ・ソサイエティ(Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)(１９７７年)、第９９巻：１６４９頁)。得ら れた式ＡＡＡＡ-４のビニルシランを還流温度のアセトニトリル中のパラートル エンスルホン酸で処理して、式ＡＡＡＡ-５の脱シリル化オレフィンを得る。式 ＡＡＡＡ-７のジヒドロピロン生成物は、標準的な条件下にてβ-ケトエステルの ジアニオンを生成し(ジェイ・アール・ピーターソン(Ｊ.Ｒ.Ｐeterson)；ティイ ・ジェイ・ウィンガー(Ｔ.Ｊ.Ｗinger)；シイ・ピイ・ミラー(Ｃ.Ｐ.Ｍiller)、 シンセティック・コミューニケィションズ(Ｓyn.Ｃomm.)第１８(９)巻：９４９- ９６３頁)、式ＡＡＡＡ-６の適当に対称的なケトン(４-ヘプタノンのごとき)で クエンチすることによって形成する。該エステルを加水分解(０.１Ｎ ＮａＯＨ/ ＴＨＦ)し、酸性仕上げ処理して、式ＡＡＡＡ-７のジヒドロピロン生成物を得る 。標準的な水素化条件により、オレフィンを還元してアミンを脱プロトン化する 。つづいて、該アミノ化合物を式ＡＡＡＡ-８(ピリジン、ＣＨ2Ｃl2)の適当な塩 化スルホニルで処理して、式ＡＡＡＡ-９の所望のスルホンアミドプロテアーゼ ・インヒビターを得る。 チャートＢＢＢＢ 別法として、パラジウム触媒アリル置換は、求核剤のパートナーとして式ＢＢ ＢＢ-１の必須のジヒドロピロン(ジヒドロピロン、ＮａＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ 、０℃)のナトリウムアニオンで行うこともできる(ジェイ・アール・ピーターソ ン(Ｊ.Ｒ.Ｐeterson)；ティイ・ジェイ・ウィンガー(Ｔ.Ｊ.Ｗinger)；シイ・ピ ー・ ミラー(Ｃ.Ｐ.Ｍilller)シンセティック・コミューニケイションズ(Ｓyn.Ｃomm. )(１９８８年)第１８(９)巻：９４９-９６３頁)。もう１度、式ＢＢＢＢ-３の塩 化パラジウムアリル二量体および光学活性ホスフィンリガンドを触媒として用い る場合(ペー・フォン・マット(Ｐ.von Ｍatt;アー・ファルツ(Ａ.Ｐfaltz)、ア ンゲバンテ・ケミイ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシ ュ(Ａngew.Ｃhem.Ｉnt.Ｅd.Ｅngl.)(１９９３年)第３２巻：５６６-５６８頁)) 、動力学的分割により、式ＢＢＢＢ-４の光学的に純粋なアリル化ジヒドロピロ ンの合成を起こし；ｐｉ-アリルパラジウム中間体の形成から生成したアセテー トにより２種の可能なジアステレオマーｐｉ-アリル錯体の異性体化に比して求 核剤との反応が遅い場合には、アリル化生成物の立体選択的合成が起きるであろ う。つづいて、該アミンを脱シリル化(ｐ-ＴｓＯＨ、ＣＨ3ＣＮ)し、オレフィン 還元およびアミン脱保護(Ｈ2/Ｐｄ/Ｃ)し、ついで式ＢＢＢＢ-５の化合物でスル ホン化(ＡｒＳＯ2、ピリジン、ＣＨ2Ｃl2)して、式ＢＢＢＢ-６の所望のジヒド ロピロンプロテアーゼ・インヒビターを得る。 チャートＣＣＣＣ 式ＣＣＣＣ-１のｍ-ビス(ベンジル)アミノ安息香酸を塩化オキサリルで処理し て酸塩化物を形成させ、塩化メチレン中のビス(トリメチルシリル)アセチレンお よびＡlＣl3と反応させて、式ＣＣＣＣ-２のプロパルギルケトンを得る。該ケト ンを、ＤＩＰ塩化物[(＋)または(-)-β-クロロジイソピノカムフェニルボラン］ のごとき光学活性ボランで不斉還元(エイチ・シイ・ブラウン(Ｈ.Ｃ.Ｂrown)； ビーララガーバン・ラマチャンドラン,ピイ(Ｂeeraraghavan Ｒamachandran,Ｐ) アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ(Ａcc.Ｃhem.Ｒes.)(１９９２年)第２５巻 :１６-２４頁)し、ＲＥＤＡＬでアセチレン還元して、主に一種のエナンチオマ ーとして式ＣＣＣＣ-３のアリルアルコールを得る。式ＣＣＣＣ-４(クロロギ酸 メチル、ピリジン、ＣＨ2Ｃl2、０℃)のカーボネートを形成させ、求核剤として の式ＣＣＣＣ-５の所望のジヒドロビロンでパラジウム触媒アリル置換に付して 、(立体構造保持)式ＣＣＣＣ-６のアリル化ジヒドロビロンの主に単一のエナン チ オマーを得る(エイチ・ハヤシ(Ｈ.Ｈayashi)；ティー・ハギハラ(Ｔ.Ｈagihara) ;エム・コニシ(Ｍ.Ｋonishi);エム・ジェイ・クマダ(Ｍ.Ｊ.Ｋumada)アメリカン ・ケミカル・ソサイエティ(Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)(１９８３年)第１０５巻：７７６ ８-７７７０頁)。この生成物を、チャートＢＢＢＢに前記したごとく、式ＣＣＣ Ｃ-７の所望のプロテアーゼ・インヒビターに変換する。 チャートＤＤＤＤ 式ＤＤＤＤ-１の公知のシクロアルキルピラノンは、エル・エッフェンベルガ ー(Ｒ.Ｅffenberger)、テー・チーグラー(Ｔ.Ｚiegler)、カー-ハー・シュンバ ルダー(Ｋ.-Ｈ.Ｓchonwalder)、テー・カスマルスツスキー(Ｔ.Ｋasmarszky)、 ベー・バウエル(Ｂ．Ｂauer)、ケミッシュ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)第１１９巻 ：３３９４-３４０４頁(１９８６年)に記載のごとく、対応するシクロアルキル ケトンのトリメチルシリルエノールエーテルを塩化マロニルでアシル化すること によって調製する。式ＤＤＤＤ-１のシクロアルキルピラノンを、酢酸存在下に て酸化白金(ＰｔＯ2)で接触水素化して、式ＤＤＤＤ-２のシクロアルキルジヒド ロピロンを生成する。ついで、式ＤＤＤＤ-２の化合物を３-ニトロベンズアルデ ヒドで塩化アルミニウム(ＡlＣl3)触媒縮合させることにより、式ＤＤＤＤ-３の 中間体を形成させ、これは販売されている。つづいて、亜鉛金属、ハロゲン化ア ルキル、シアン化銅(ＣｕＣＮ)および塩化リチウム(ＬiＣl)から生成した臭化第 一銅-ジメチルスルフィド錯体(ＣuＢr-Ｍe2Ｓ)または亜鉛試薬の存在下にて、式 ＤＤＤＤ-３の中間体とトリアルキルアルミニウムとを反応させて、式ＤＤＤＤ- ４の化合物を得、これにはＣ-３α分岐置換基が含まれている。式ＤＤＤＤ-４の 化合物をエタノール(ＥｔＯＨ)中のＰｄ/Ｃで接触水素化して、式ＤＤＤＤ-５の アミン誘導体を得る。式ＤＤＤＤ-５の化合物を塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2)中の式 ＤＤＤＤ-６の塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式ＤＤＤＤ-７(例え ば、式中、ｎは１、２または３；Ｒ1はエチルまたはｔ-ブチル；Ｒ2は４-シアノ フェニルまたは５-シアノ-２-ビリジル)の化合物を得る。 本発明の化合物を調製する方法は、(双方とも出典明示して本明細書の一部と みなす)１９９３年１１月９日に出願された国際出願ＰＣＴ/ＵＳ９３/１０６４ ５号(１９９４年５月２６日公開、ＷＯ９４/１１３６１)、および１９９４年２ 月３日に出願された国際出願ＰＣＴ/ＵＳ９４/００９３８号(１９９４年８月１ ８日公開、ＷＯ９４/１８１８８)にも記載されている。 当業者に明らかなごとく、本発明の化合物は、不斉炭素原子周囲の立体配置に 依存して、幾つかのジアステレオマー形態を生じ得る。かかる全てのジアステレ オマー形態も、本発明の範囲に含まれる。 また、本発明のジヒドロピロンは、個々の立体異性体に分割でき、または個々 のジアステレオマーとして調製することができる。ジアステレオマー対は、Ｃ- ３αが均一中心でＣ-６が混合物であるであるよう調製できる。かかる全てのエ ナンチオマーおよびジアステレオマー形態、およびそれらの混合物は、本発明の 範囲に含まれる。 式Ｉの本発明の化合物は、式ＩおよびＩＡによって示される特定のエノール形 態および式ＩＢのケト形態を含む、数種の互変異性体形態で存在し得る(式Ｉ、 ＩＡおよびＩＢについでは、点線は二重結合が存在また不存在し得ることを示す )。かかる全ての互変異性体形態も本発明の範囲に含まれる。式ＶＩＩの４-ヒド ロキシ-ピラン-２-オンである本発明の化合物についでは、該エノールが優勢に 形成される。式ＶＩの５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシピラン-２-オンである本発 明の化合物については、エノールおよびケト形態の混合物が普通予想される。ま た、式ＩＩの本発明の化合物は、式ＩＩおよびＩＩＡによって示される特定のエ ノール形態を含む４-ヒドロキシ-ピロン環の数種の互変異性体形態で、および式 ＩＩＢで示される特定のケト形態、ならびにそれらの混合物で存在し得る。かか る全ての互変異性体形態も本発明の範囲に含まれる。 本発明の化合物は、遊離形態、または１またはそれを超える残存(以前には保 護されていなかった)カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応基の 保護形態のいずれかで存在し得る。該保護基は、当該分野で公知のいずれのもの でもよい。窒素および酸素保護基の例は、ティー・ダブリュ・グリーネ(Ｔ.Ｗ. Ｇreene)「有機合成における保護基(Ｐrotecting Groups in Organic Synthesis)」 、 ワイリー(Ｗiley)社、ニューヨーク(Ｎew Ｙork)(１９８１年)；ジェイ・エフ・ ダブリュ・マコーミー(J.F.W.McOmie)編「有機化学における保護基(Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry)」プレナム・プレス(Ｐlenum Ｐress)社(１９ ７３年)；およびジェイ・ファーホップ(Ｊ.Ｆuhrhop)およびゲイ・ベンツリン( Ｇ.Ｂenzlin)、オーガニック・シンセシス(Ｏrganic Ｓynthesis)ファーラグ・ ケミー(Ｖerlag Ｃhemie)(１９８３年)において記載されている。窒素保護基の 中に含まれているのはｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボ ニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等である 。 本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその薬理学上許容される塩および /または水和物を提供する。薬理学上許容される塩とは、処方、安定性、患者の 許容性および生物学的利用能のごとき特性において、親化合物に同等であると製 薬化学者に自明であろう塩を示す。式Ｉで示される化合物の塩の例には、ナトリ ウム、カリウム、リジン、アルギニンおよびカルシウム塩のごとき酸性塩、なら びに塩酸塩(ここに、式Ｉ中のＲ置換基は塩基性基を含む)のごとき塩基性塩が含 まれる。式ＩＩの化合物の塩の例には、塩酸塩およびヨウ化水素酸塩のごときハ ロゲン化水素塩；およびナトリウム、カリウム、カルシウム、リジンおよびアル ギニン塩が含まれる。 また、本発明の式ＩおよびＩＩの化合物の塩として、ビス-アルギニン、ビス- リジン、ビス-ナトリウム、ビス-カリウムおよびビス-カルシウム塩のごとき二 塩が含まれるが、ただし、該化合物は、例えば、-ＮＨＳＯ2-、-ＳＯ3Ｈ、-ＣＯ ＮＨ-、-ＯＨまたはＣＯＯＨを含む。ビス-ナトリウム塩が最も好ましい。 本発明の化合物は、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および関連疾患となるヒ ト免疫不全症候群ウイルス(ＨＩＶ)に感染した患者を治療するのに有用である。 この指示について、これらの化合物は、０.１ｍｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ体重/日で 経口、鼻腔内、経皮、皮下および非経口(筋肉内および静脈内を含む)経路により 投与できる。 当業者であれば、本発明の化合物をいかにして適当な医薬投与量形態に処方化 するかを知っているであろう。投与量形態の例には、錠剤またはカプセル剤のご とき経口処方、または滅菌溶液のごとき非経口処方が含まれる。 本発明の化合物を経口投与する場合、有効量は約０.１ｍｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ 体重/日である。経口投与には固形または流体投与量形態のいずれかを調製する ことができる。圧縮錠剤のごとき固形組成物は、本発明の化合物と、タルク、ス テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウ ム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロースまた はそれらの機能的に同等な医薬希釈剤および担体のごとき慣用成分とを混合する ことによって調製する。カプセル剤は、本発明の化合物と不活性医薬希釈剤とを 混合し、その混合物を適当な大きさとした硬ゼラチンカプセルに入れることによ って調製する。軟ゼラチンカプセルは、本発明の化合物と植物油または軽質液体 鉱油のごとき許容できる不活性油とのスラリーまたは溶液を機械的にカプセル化 することによって調製する。 本発明の化合物の二ナトリウム塩の医薬上許容される処方には：該塩の懸濁液 を含有する柔弾性カプセル(ＳＥＣ);塩錠剤；スクロース・ビーズでスプレーコ ートした塩；または腸溶性もしくは非腸溶性ポリマーを有するマトリックスを噴 霧乾燥した塩が含まれる。 本発明の化合物が遊離酸形態である本発明の化合物の処方は、好ましくは、非 晶性形態の遊離酸を含んでいる。かかる処方の例には：遊離酸溶液を含有する軟 弾性カプセル；腸溶性または非腸溶性ポリマーを有する遊離酸の噴霧乾燥した非 晶性マトリックス；または、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはゲルシレ( Ｇelucire)４４/１４(ガテホッセ(Ｇattefosse)社、フランス、セン・プリース( Ｓaint Ｐriest,Ｆrance))中の遊離酸の固形非晶性マトリックスが含まれる。 シロップ剤は、本発明の化合物を水性担体中に溶解し、砂糖、芳香族香料およ び保存料を添加することによって調製する。エリクシル剤は、エタノールのごと き親水性アルコール担体、砂糖またはサッカリンのごとき適当な甘味料、および 芳香族香料を用いて調製する。懸濁剤は、水性担体、およびアカシア、トラガカ ント、もしくはメチルセルロースのごとき懸濁化剤で調製する。 本発明の化合物を非経口的に投与する場合、それは注射または静脈内点滴によ っ て投与できる。有効量は約０.１ｍｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重/日である。非 経口溶液は、本発明の化合物を液体担体中に溶解し、適当な密閉性バイアルまた はアンプルに入れる前に該溶液を濾過滅菌することによって調製する。非経口懸 濁液は、滅菌懸濁担体を用い、かつ本発明の化合物を担体中に懸濁する前にそれ をエチレンオキシドまたは適当な気体で滅菌すること以外は実質的に同一の方法 で調製する。 正確な投与経路、用量または投与頻度は、当業者により容易に決定され、治療 すべき患者に特異的な年令、体重、一般的な身体の状態、または他の臨床徴候に 依存するであろう。 治療すべき患者とは：１）血清中の測定可能なウイルス抗体または抗原のいず れかの存在によって測定される１またはそれを超えるヒト免疫不全ウイルスに感 染し、かつ２）無症候性ＨＩＶ感染、またはｉ）感染性ヒストプラズマ症、ｉｉ ）イソポラ症、ｉｉｉ）カリニ肺炎を含む気管支または肺のカンジダ症、ｉｖ) 非-ホジキンリンパ腫、またはｖ）カポジ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳ定義感染 のいずれかを有していて、６０歳未満である；または末梢血液中の絶対ＣＤ４＋ リンパ球数が５００/ｍｍ3未満である個人である。治療は、患者において本発明 の化合物の阻害レベルを常時維持することよりなり、別の療法が必要であること を示す二次症候性ＡＩＤＳ定義感染が発生するまで続けられるであろう。 本発明の代表的な化合物の効用は以下に記載する生物学的試験によって証明さ れる： ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイは、ストレプトアビジンでコ ートした特殊なビーズを用いて非標識切断生成物から分離できる蛍光標識基質に 基づく。該基質は、アミノ末端のアルギニンでビオチン化されており、カルボキ シル末端のリジンでフルオレセイン・イソチオシアネート(ＦＩＴＣ)で蛍光標識 されている。このアッセイを用いて、新規な、ＨＩＶ-１プロテアーゼの非ペプ チド性インヒビターを検出する。基質(０.２μＭ、２０μl)、試料(所望の濃度 １０μl)および酵素(０.１μＭ、１０μl)を９６穴パンデックスプレートに添加 する。アッセイは、１.０Ｍ塩化ナトリウムおよび０.０５％ＮＰ-４０存在下 のｐＨ５.５の０.１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液中で行い、暗所下、室温にて１時間 インキュベートする。ストレプトアビジンでコートしたポリスチレンビーズ{０. １％(ｗ/ｖ)、４０μl}を添加し、そのプレートを暗所下にてさらに半時間イン キュベートする。濾過を介して未反応基質から標識した切断生成物を分離し、ア イデックス・スクリーン・マシーン(Ｉdexx screen machine)上で判読する。デ ータは、適当なコンピュータ論理式によって解析し％阻害レベルを確認する。 Ｋｉ値の決定には、％阻害実験で用いたのと同一の物質および用具を用いる。 全２４、３６または４８の個々のインヒビター濃度で、２、３または４の出発濃 度から所定のインヒビターの２倍一連希釈を行う。これらの希釈は、バイオメッ ク(ＢioＭek)ロボットシステムを用いて行う。該アッセイは、４０ｎＭ ＨＩＶ- １プロテアーゼ１０μＬ、種々の濃度のインヒビタ-１０μＬ、および２００μ Ｍ基質２０μＬ(全４０μＬ)よりなる。反応は、室温にて９０分間進行させ、ア ビジン・ビーズ４０μＬで終結させて処理する(前掲参照)。既知のＫｉを有する インヒビターを平行して行い、該アッセイの正当性を確認する。データの非線形 最小二乗法を用いるコンピュータ・プログラムを用いてデータを処理して、Ｋｉ 値を算出する。 ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイで試験した本発明の代表的な 化合物の％阻害値および/またはＫｉ値を後記の表Ｉに掲載する。 前記した酵素阻害アッセイにおいて、Ｋｉ値決定の感度は、高親和性を有する 化合物の酵素濃度が低下し続ける能力によって一部制限される。低酵素濃度にお ける脱-二量体化を予防するために、２個のモノマーが適当なストレッチのアミ ノ酸残基によって共有結合したタンデム結合酵素を調製する。後者の酵素を用い ると、阻害アッセイの感度が改善される。なぜなら、野生型酵素を用いる条件に 比して、非常に低い酵素濃度を用いることができるからである。 タンデムＨＩＶプロテアーゼが有するＫｉ値算出のプロトコール：ポリペプチ ド・ストレッチによって結合するよう２個のモノマー単位が設計されている一本 鎖連結(タンデム)ＨＩＶプロテアーゼ酵素の大きな安定性(脱二量体化しない)に よって、室温における非常に低濃度の酵素(０.２ｎＭ)およびインキュベート時 間の増加(９６時間)インヒビターを用いるイニビターのＫｉ値の算出法が、非常 に潜在的なインヒビターのＫｉ値の測定における感度を改善した。出発インヒビ ター濃度は、インヒビターの予想される潜在性を測定する一次酵素阻害スクリー ニングの結果に基づいて決定する。ついで、バイオメック１０００(ベックマン( Ｂeckman)社)およびクアドラ(Ｑuadra)９６(トムテック(Ｔomtec.)社)を用いて インヒビター濃度を調製する。(アミノ末端のアルギニンでビオチン化し、カル ボキシル末端のリジンで蛍光標識した)基質、インヒビターおよびタンデム酵素 を、暗所下、ｐＨ５.５(天然の二量体酵素で用いたものと同一の緩衝液)の溶液 中にて９６時間反応させる。ストレプトアビジンでコートしたポリスチレン・ビ ーズを添加して反応を終結させる。濾過を介して、未反応基質から標識切断生成 物を分離する。残存する蛍光をアイデックスＳＭ２０００(アイデックス(Ｉdexx )社)で定量化し、得られたデータをNLLSFプログラムを用いて解析する。 ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイおよび/またはタンデムＨＩ Ｖプロテアーゼ・アッセイで試験した本発明の代表的な化合物の％阻害値および /またはＫｉ値を後記の表ＩＩに掲載する。 Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)- ６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミドのごとき本発明のいくつかの化合物 を、ヒトＴ-細胞系、例えば、ＨＩＶ-１IIIBに感染したヒトＴ-細胞系、例えば 、ＭＴ４およびＨ９のごとき公知のヒト細胞系で試験し、ある種のこれらの化合 物は、ＨＩＶ-１JRCSF(臨床単離)に感染した、末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)でさ らに試験した。化合物は、レトロウイルス複製を阻害することが認められた。 本発明の以下の化合物が好ましい： ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェネチル)-６-プロピル-２H-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニ ル-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スル ホンアミド、 Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)- ６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-プロピル]-フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル }フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５- シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル }フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２ -スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド 、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シア ノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-2H-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル-プロピル)フェニル]- ５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シアノ-２- ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-2H-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル-プロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフルオロプロピ ル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンス ルホンアミド、 Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピ ラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-1H-イミダゾール -４-スルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフルオロプロピ ル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジン-ス ルホンアミド、 Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-[６-(ＲもしくはＳ)-プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ- プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリ ジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、または(３ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(５ ,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド 、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６-(２-フェネチル)-６-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジ ン-スルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド、 または(３ＲもしくはＳ,６ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピ ル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フ ェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジン-スルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジイソブチル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリ ジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-[２-フェニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]シクロプロピルメチル)フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジン-スルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]プロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[６(ＲもしくはＳ)-(２-[４-フルオロ フェニル]エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジン-スルホンア ミド、 Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニ ル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シア ノ-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２- スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル ]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ もしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル ]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミ ド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-ス ルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-５-アミノピリミジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２- スルホンアミド： 以下の本発明の化合物がさらに好ましい： ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェネチル)-６-プロピル-2H-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル ]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフルオロプロピ ル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンス ルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、または(３ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(５ ,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド 、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド、または(３ＲもしくはＳ,６ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロ ピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-[２-フェニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ もしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル ]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)-エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンア ミド、 Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)-エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- スルホンアミド、および Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２ -スルホンアミド。 以下の本発明の化合物が最も好ましい(チャートＥＥＥ参照)： 式ＥＥＥ-１のＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プ ロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 式ＥＥＥ-２のＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２ -オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シア ノピリジン-２-スルホンアミド、 式ＥＥＥ-３のＮ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(ＲもしくはＳ)-[２-フェニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-ス ルホンアミド、 式ＥＥＥ-４の５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジ ヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(Ｒも しくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリジ ンスルホンアミド、または(３ＲもしくはＳ,６ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-６-フェネチル-２Ｈ-ピラ ン-３-イル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホ ンアミド、 式ＥＥＥ-５の５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル ]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、または (３ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６ ,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメ チル)-２-ピリジンスルホンアミド。 また、以下の本発明の化合物は本明細書に記載した合成法によって容易に調製 され、最も好ましい： (３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロ ピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２- ピリジンスルホンアミド、 (３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル- ６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメ チル)-２-ピリジンスルホンアミド。 好ましい具体例の説明 以下の調製例および実施例において、ならびに本明細書全体を通して： ℃とは、摂氏である。 1Ｈ-ＮＭＲとは、プロトン核磁気共鳴スペクトルである。 13Ｃ-ＮＭＲとは、カーボン核磁気共鳴スペクトルである。 δとは、ＴＭＳに対しての化学シフト(ｐｐｍ)である。 ＡlＣl3とは、塩化アルミニウムである。 分析とは、分析データである。 Ｂｒとは、ベンジルである。 ＣＢＺとは、ベンジルオキシカルボニルである。 ＣＤＣl3とは、重水-クロロホルムである。 ＣＤ3ＯＤとは、重水-メタノールである。 ＣＨ2Ｃl2とは、塩化メチレンである。 ｃｍ-1とは、逆数センチメートルである。 ＣｕＢｒ2とは、臭化第一銅である。 ＤＭＳＯとは、ジメチルスルフォキシドである。 ＤＭＳＯD6とは、重水ジメチルスルフォキシドである。 ＥＩ ＭＳとは、電子衝撃質量分析である。 ＥtＯＡcとは、酢酸エチルである。 Ｅｔ3Ａlとは、トリエチルアルミニウムである。 ＦＡＢ ＭＳとは、高速原子衝突質量分析である。 ＨＣlとは、塩酸である。 Ｈ2Ｏとは、水である。 ＨＯＢＴとは、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。 ＨＲＭＳとは、高分解能質量分析である。 ＫＯＨとは、水酸化カリウムである。 Ｍとは、モル(濃度)である。 ＭｅＯＨとは、メタノールである。 Ｍｅ2Ｓとは、ジメチルスルフィドである。 ｍｇとは、ミリグラムである。 ＭｇＳＯ4とは、硫酸マグネシウムである。 ｍＬとは、ミリリットルである。 ｍｍＨｇとは、ミリメートル水銀である。 ＭＰとは、融点である。 Ｎとは、規定(濃度)である。 ＮａＣlとは、塩化ナトリウムである。 ＮａＯＨとは、水酸化ナトリウムである。 ＮａＨとは、水素化ナトリウムである。 ＮａＨＣＯ3とは、重炭酸ナトリウムである。 Ｎａ2ＣＯ3とは、炭酸ナトリウムである。 Ｎａ2ＳＯ4とは、硫酸ナトリウムである。 ＮＨ4Ｃlとは、塩化アンモニウムである。 Ｐｄ/Ｃとは、チャコール・パラジウムである。 Ｒｆとは、溶媒の移動先端に対するクロマトグラフィー移動度である。 ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸である。 ＴＨＦとは、テトラヒドロフランである。 ＴＭＳとは、テトラメチルシランである。 以下の調製例および実施例で本発明を説明する： 調製例１ チャートＡに示すシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノン(式 Ａ-２) ガス排出口および２５０ｍＬ等圧添加漏斗を有する５００-ｍＬの３口丸底フ ラスコを式Ａ-１のシクロプロピルフェニルケトン(３０ｍＬ)で満たし、-４０℃ に冷却する。添加漏斗を硝酸(１８０ｍＬ)で満たし、これを２時間にわたって反 応混合物に添加する。その反応混合物を-４０〜０℃にてさらに３.５時間撹拌し 、ついで氷５００ｍＬに注入することによってクエンチする。その混合物を３部 の酢酸エチル１５０ｍＬで抽出する。有機層を合わせ、２部の飽和重炭酸ナトリ ウム２５０ｍＬ部で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、 黄色油性物中に黄色固形物４１.１１７ｇを得る。メタノール６５ｍＬから再結 晶化させて、標題生成物２０.６６４ｇを明黄色結晶物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ8.85,8.43,8.33,7.70,2.72,1.36-1.31,1.20-1.14ppm 調製例２ チャートＡに示すシクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン(式 Ａ-３) ５００ｍＬパール(Ｐarr)水素化フラスコをメタノール２５０ｍＬ中の１０ ％白金炭素２.１ｇおよび調製例１の標題生成物(２０.６ｇ)の溶液で満たす。そ の反応混合物を水素４４psi下にて５０分間振盪し、ついで２回セライト(Ｃelit e)を通して濾過する。ついで、その明緑色溶液を濃縮して、緑色油性物として標 題生成物１５.７４４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.42,7.30-7.23,6.88,3.83,2.63,1.24-1.19,1.05-0.9 9ppm 調製例３ チャートＡに示すＮ-[３-シクロプロピルメタノン]ベンゼンスルホン アミド(式Ａ-４) 窒素流入口を有する５００ｍＬ３口丸底フラスコを、調製例２の標題生成物( １５.７ｇ)および塩化メチレン２００ｍＬで満たす。塩化ベンゼンスルホニル( １２ｍＬ)およびピリジン(７.８ｍＬ)を添加し、その反応混合物を室温にて４５ 分間撹拌する。１０％ＨＣl(２００ｍl)を添加して反応物をクエンチする。有 機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色固形物２８ .６３８ｇを得る。熱塩化メチレン７５ｍＬから再結晶化させて標題化合物(２２ .２６４ｇ)を桃色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点９８-１０１℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.81-7.73,7.62,7.55-7.35,2.60,1.30-1.25,1.10-1.0 3ppm 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ200.4,138.8,137.2,133.0,129.5,129.0,127.0,125.1 ,124.7,120.5,17.3,12.1ppm ＩＲ(鉱油)3239,3222,1653,1449,1339,1259,1176,1165,1093,939,687cm-1 元素分析：実測値Ｃ,63.70;Ｈ,5.01;Ｎ,4.78 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ301,260,160,141,77 高分解能では、実測値：301.0772 調製例４ チャートＡに示すＮ-[３-シクロプロピルメタノール]ベンゼンスルホ ンアミド(式Ａ-５) 窒素流入口を有する５００ｍＬ３口丸底フラスコを、調製例３の標題化合物( ２１.１３３ｇ)、テトラヒドロフラン２００ｍＬおよびエタノール１００ｍＬで 満たす。そのフラスコを氷浴中で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(１０.６ ｇ)を少量づつ２０分間にわたって添加する。その反応混合物を室温にて約１８ 時間撹拌し、ついで、氷浴中にて再度０℃に冷却する。１０％ＨＣl(１００ｍＬ) を４５分間にわたって滴下し、その混合物を０℃にてさらに１時間撹拌する。つ いで、その反応混合物を３部の塩化メチレン１００ｍＬで抽出する。有機層を合 わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色油性物２５.０１５ ｇを得る。シリカゲル１５０ｇ上のカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン中の ５０-６５％エーテルで、つづいて塩化メチレン中の２-５％メタノールで溶出す る)に付して標題生成物１８.６９２ｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１１２-１１４℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.69,7.42,7.32,7.25,7.12,7.05-6.96,3.82,3.19,1.0 3-0.94,0.51-0.46,0.39-0.29,0.19-0.16ppm 13Ｃ ＮＭＲ(DＭＳＯ)δ147.0,139.7,137.4,132.9,129.3,128.6,126.8,121.8, 118.5,117.8,75.0,19.2,3.1,2.3ppm ＩＲ(鉱油)3523,3249,1449,732cm-1 元素分析 実測値：Ｃ,63.41;Ｈ,5.79;Ｎ,4.86 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ303,275,262,77 高分解能では、実測値：303.0935 調製例５ チャートＡに示す４-ヒドロキシ-１０-プロピル-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-２-オン(式Ａ-７) 窒素流入口および１２５ｍＬ等圧添加漏斗を有する２５０ｍＬ３口丸底フラス コを、ジイソプロピルアミン(３.６ｍＬ)およびテトラヒドロフラン１５ｍＬで 満たす。添加漏斗を、式Ａ-６の４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン- ２-オン(２.２９２ｇ)およびテトラヒドロフラン３５ｍＬで満たす。フラスコを 氷浴中にて０°に冷却し、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液、１６.３ ｍＬ)を３分間にわたって滴下し、その反応混合物を０℃にてさらに１５分間撹 拌する。ＴＨＦ中の４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンの溶 液を３５分間にわたって添加し、その反応混合物を０℃にてさらに２５分間撹拌 する。ヘキサメチルホスホルアミド(４ｍＬ)を少量づつ添加し、ヨードプロパン (１.３ｍＬ)を２分間にわたって滴下する。その反応混合物を放置して室温に温 め、約１８時間撹拌する。１０％ＨＣl３０ｍＬを添加し、水性層を分離する。 濃ＨＣlで水性層のｐＨを１０から２に下げ、その水性層を２部の塩化メチレン ５０ｍＬで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 濃縮して橙色油性物を得、これを１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬおよびエーテ ル５０ｍＬの間に分配させる。濃塩酸で水性層ｐＨを１４から１に調整し、つい で２部の塩化メチレン５０ｍＬで抽出する。ついで、有機層を合わせ、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濃縮して橙色油性物を得、これをエーテル１００ｍＬで希 釈し、３部の１０％ＨＣl２５ｍＬで洗浄する。ついで、有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色固形物１.８２９ｇを得る。シリカゲル １００ｇ上のカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中の０-１０％メタノール で溶出する)に付して、淡橙色固形物１.３５８ｇを得る。シリカゲル１５０ｇ上 のさらなるカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中の１０％エーテルおよび １％酢酸で溶出する)に付して標題生成物０.７０５ｇを黄色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ11.38,5.68,3.02-2.93,2.20,1.98-1.82,1.73-1.58,1. 46-1.25,1.24-1.08,0.89ppm 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ172.3,168.3,165.3,114.8,89.7,38.6,36.0,33.3,30. 1,27.2,25.5,22.9,21.0,13.9ppm ＩＲ(鉱油)1679,1641,1617,1492cm-1 元素分析、実測値：Ｃ,70.90;Ｈ,8.36 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ236,208,166 高分解能では、実測値：236.1414 実施例１ チャートＡに示すＮ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘ キサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-１０-プロピル-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピ ラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ａ-８) ３Ａモレキュラー・シーブを充填し、還流コンデンサーおよび窒素流入口を付 した３５ｍＬ等圧添加漏斗を有する１００ｍＬ３口丸底フラスコを、調製例５の 標題化合物(０.１９６ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.０４０ｇ)、および塩化 メチレン３０ｍＬで満たす。調製例４の標題生成物(０.２５２ｇ)を添加し、そ の反応混合物を２時間加熱還流し、ついでさらに１時間室温にて撹拌する。つい で、その反応混合物を塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、１：１飽和重炭酸ナトリ ウムおよび食塩水６０ｍＬ、水３０ｍＬ、および食塩水３０ｍＬで洗浄する。水 性層を合わせ、塩化メチレン３０ｍＬで抽出する。ついで、有機層を合わせ、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物質０.５７６ｇを得る。シ リカゲル３５ｇ上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の２０-８０％エーテ ルで溶出する)に付して、標題化合物０.０９６ｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点８７-９０℃(分解) ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ 521,493,380,275,262,249,144,77 高分解能では、実測値：521.2236 実施例２-７ 前記した方法に類似するものに従って、以下のさらなる本発明の化合物を調製 する： ２）４-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１ ０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-(ＲもしくはＳ)-１０-プロピル-２ Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 、 ３）４-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１ ０-ヘキサヒドロ-(ＲもしくはＳ)-１０-シクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンス ルホンアミド、 ４）４-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１ ０-ヘキサヒドロ-(ＲもしくはＳ)-１０-ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 、 ５）Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-(ＲもしくはＳ)-１０-プロピル-２Ｈ-シクロオ クタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- スルホンアミド、 ６）Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒ ドロ-(ＲもしくはＳ)-１０-シクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダ ゾール-４-スルホンアミド、 ７）Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒ ドロ-(ＲもしくはＳ)-１０-ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオ クタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- スルホンアミド 調製例６ チャートＢに示す(３-ベンズアルデヒド)-カルバミン酸,フェニルメ チルエステル(式Ｂ-２) 窒素流入口を有するフラスコをＴＨＦ２００ｍＬおよび水２００ｍＬ中の重炭 酸ナトリウム(１０.４ｇ)で満たし、式Ｂ-１のｍ-アミノベンズアルデヒド(１０ .０ｇ)およびクロロギ酸ベンジル(１３.６ｍＬ)を順次添加する。その混合物を 室温にて４０分間撹拌する。ついで、エーテルを添加し、有機層を分離し、飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色 油性物を得る。シリカゲル３００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して、標 題化合物１６.３ｇを淡黄色油性物として得る。分析試料は、酢酸エチル-ヘキサ ンから結晶化させる。 物性値は以下の通りである： 融点１００-１０４℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ9.98,7.91,7.69,7.59,7.43-7.35,6.83,5.23ppm 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ191.8,153.0,138.6,137.1,135.6,129.7,128.6,128.4 ,128.3,124.6,124.2,119.1,67.2ppm ＩＲ(鉱油)3269,2954,2925,2868,2855,1729,1682,1597,1560,1465,1455,1326, 1294,1237,1229,1170,1155,1048,695cm-1 元素分析、実測値：Ｃ,70.74;Ｈ,5.14;Ｎ,5.33 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ255,211,91 高分解能では、実測値：255.0900 調製例７ チャートＢに示す[３-(１-ヒドロキシ-３-メチルブチル)フェニル] -カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｂ-３、式中Ｒ1はイソブチル) 窒素流入口を有するフラスコを調製例６の標題化合物(４.０ｇ)および乾燥テ トラヒドロフラン６０ｍＬで満たす。その混合物を０℃に冷却し、塩化イソブチ ルマグネシウム(１７.２ｍＬ)を添加する。ついで、その反応混合物を放置して 室温に温め、２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムを添加して反応物をクエン チし、その混合物をエーテルおよび水の間に分配する。有機層を水で洗浄し、濃 縮して淡黄色油性物５.７８ｇを得る。その粗製物質を酢酸エチル-ヘキサンから 結晶化させて標題化合物４.１３ｇを白色結晶として得る。 物性値は以下の通りである： 融点７３-７７℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.41-7.33,7.25,7.05,6.74,5.19,4.73-4.65,1.91,1.7 3-1.65,1.47,0.93ppm ＩＲ(ヌジョール)3400,3249,3085,2953,2925,2869,2855,1697,1615,1602,1563 ,1450,1283,1245,1177,1067,1017,798,773,740,696cm-1 元素分析、実測値：Ｃ,72.58;Ｈ,7.25;Ｎ,4.55 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ313,257,213,91 調製例８ チャートＢに示す[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４- ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチ ル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｂ-５、式中、Ｒ1はイソ ブチル) ディーン-スターク・トラップ(Ｄean-Ｓtark trap)および窒素流入口を有する ２００ｍＬ３口フラスコをｐ-トルエンスルホン酸(０.６６ｇ)およびトルエン( １００ｍＬ)で満たし、加熱還流してディーン-スターク・トラップに２０ｍＬ を採取する。その反応混合物を室温に冷却し、そのトラップを空にする。式Ｂ- ４の４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(２.４８ｇ)および調 製例７の標題化合物(４.０ｇ)を反応混合物に添加し、ついで６.５時間加熱還流 する。その反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで酢酸エチル３５０ｍＬに注 入し、水２５ｍＬで２回、飽和重炭酸ナトリウム２５ｍＬおよび水２５ｍＬで洗 浄する。その有機層を濃縮して黄色油性物７.９ｇを得る。シリカゲル１５０ｇ 上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の１０-５０％酢酸エチルで溶出する )に付して、標題生成物０.２１７ｇを灰色がかった泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点７３-７８℃(分解) 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.38-7.25,7.13,6.72,6.01,5.19,4.48,2.58,2.41,1.9 3,1.74,1.62-1.33,0.96ppm 調製例９ チャートＢに示す(ＲもしくはＳ)-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘ キサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)- ３-メチルブチル]フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｂ-５、 式中Ｒ1はイソブチル) ヘキサン中の３０％イソプロピルアルコールおよび０.１％酢酸中の調製例８ の標題化合物の保存溶液(３２ｍｇ/ｍＬ)を、自動化クロマトグラフィーシステ ムを用いて注入当たり２ｍＬで２.０×２.５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク(Ｗhelk)-Ｏ １カラム上のクロマトグラフィーに付す。溶出は３１０ｎｍでモニターし、流速 は１０ｍＬ/分で、複数注入からの適当な画分を合わせ、真空下にて濃縮して雪 のように白い固形物を得る。 物性値は以下の通りである： 標題化合物の保持時間は１８.８分である。 調製例１０ チャートＢに示す(ＲもしくはＳ)-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ] ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエ ステル(式Ｂ-５、式中Ｒ1はイソブチル) 調製例８の標題化合物を前記調製例９に記載のごとく分離する。 物性値は以下の通りである： 標題化合物の保持時間は２２.１分である。 調製例１１ (ＲもしくはＳ)-３-[１-(３-アミノフェニル)-３-メチルブチル]- ５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラ ノン(式Ｂ-６、式中Ｒ1はイソブチル) 窒素流入口を有するフラスコを、エタノール６ｍＬ中の調製例９の標題化合物 (０.６３７ｇ)の溶液で満たす。シクロヘキセン(６ｍＬ)および１０％炭素パラ ジウム(０.１６ｇ)を添加し、その反応混合物を２時間加熱還流する。ついで、 その混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して標題化合物０.２０５ｇを灰色 がかった泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１５８-１６２℃ ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ 355,312,299,161,106 高分解能では、実測値：355.2144 実施例８ チャートＢに示す(ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-１-(５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )-３-メチルブチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミ ド(式Ｂ-７、式中Ｒ1はイソブチル、Ｒ2は１-メチルイミダゾール) 窒素流入口を有するフラスコを調製例１１の標題化合物(０.０９５ｇ)、１-メ チルイミダゾール-４-スルホニルクロリド(０.０４８ｇ)および塩化メチレン(Ｃ Ｈ2Ｃl2)５ｍＬで満たす。ピリジン(０.５３ｍＬ)を添加し、その反応混合物を 室温にて約１８時間撹拌する。沈殿を生じさせ、それを濾過して白色固形物 ０.０９７ｇを得る。メタノール-クロロホルムから再結晶化させて標題化合物０ .０６５ｇを白色粉末として得る。 物性値は以下の通りである： 融点２０７−２１０℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ10.4,10.0,7.70,7.11,7.05,6.92,4.21,3.64,2.54,2.1 6,1.62,1.53,1.43,1.34,0.85ppm ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ 499,456,443,306,251,160,145 高分解能では、実測値：499.2151 調製例１２ チャートＢに示す(ＲもしくはＳ)-３-[１-(３-アミノフェニル)-３ -メチルブチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シク ロオクタ[ｂ]ピラノン(式Ｂ-６、式中Ｒ1はイソブチル) 調製例１０の標題生成物を調製例９の標題化合物に置き換える以外は重要でな い変形を施し、調製例１１の常法に従って標題化合物０.１８９ｇを灰色固形物 として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ355,312,299,161 高分解能、実測値：355.2135 実施例９ チャートＢに示す(ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-１-(５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )-３-メチルブチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミ ド(式Ｂ-７、式中Ｒ1はイソブチル、Ｒ2は１-メチルイミダゾール) 調製例１２の標題生成物を調製例１１の標題生成物に置き換える以外は重要で ない変形を施し、実施例８の常法に従って標題化合物０.０４７ｇを白色固形物 として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ10.45,10.06,7.70,7.11,7.05,6.94,4.21,3.64,2.55,2 .16,1.62,1.53,1.42,1.35,0.86ppm ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ 499,456,443,354,306,160,145 高分解能では、実測値：499.2146 調製例１３ チャートＣに示す[３-(シクロプロピル-ヒドロキシメチル)-フェニ ル]-メタノール(式Ｃ-２) -７８℃、窒素下にて、テトラヒドロフラン９００ｍＬ中の式Ｃ-１の３-ブロ モベンジルアルコール６.５ｍＬの溶液に、ジエチルエーテル中の１.４Ｍメチル リチウム溶液４６ｍＬを添加する。その溶液を２０分間撹拌し、ついでヘキサン 中の１.６Ｍｎ-ブチルリチウム溶液６６ｍＬを添加する。その溶液を２５分間撹 拌し、ついでシクロプロパンカルボキシアルデヒド６ｍＬを添加する。その溶液 を１.５時間撹拌し、０℃に温めて４０分間撹拌する。ついで、その溶液を室温 に温め、３０分間撹拌する。最後に、その溶液を１時間加熱還流する。その溶液 を水８００ｍＬに注ぎ、濃ＨＣlで酸性化し、つづいて５％希ＨＣlで酸性化して ｐＨを約６に調整する。その層を分離し、酢酸エチル２部で水性層を抽出する。 合わせた有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して黄色油性物を得、これを２３０- ４００メッシュシリカゲル(２：１酢酸エチル：ヘキサン)９００ｇ上のクロマト グラフィーに付して所望のアルコール６.６１ｇ(６８％)を黄色油性物として得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.41-7.26,4.67,3.99-3.96,2.18,1.28-1.14,0.68 調製例１４ チャートＣに示す３-[シクロプロピル[３-[ヒドロキシメチル]フェ ニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘイサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロ オクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式中Ｃ-３) 窒素下、モレキュラー・シーブ３Ａ存在下のジクロロメタン５０ｍＬ中の調製 例１３の標題生成物５０１ｍｇの溶液に、４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン４９２ｍｇ、つづいてｐ-トルエ ンスルホン酸一水和物４９ｍｇを添加する。その溶液を２時間加熱還流し、つい でｐ-トルエンスルホン酸一水和物をさらに１０５ｍｇ添加し、さらに１時間加 熱を続ける。その溶液を真空下にて濃縮して白色泡状物を得、これを水、ついで １Ｎ ＫＯＨで処理し、１部の酢酸エチルで抽出する。有機層を１Ｎ ＫＯＨ１部 で洗浄する。合わせた水性層を５％希塩酸で酸性化し、酢酸エチル３部で抽出す る。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空下にて濃縮して黄色油性物を得 、これを２３０-４００メッシュシリカゲル１８０ｇ上のクロマトグラフィー(２ ：１ 酢酸エチル：ヘキサン)に付して所望のベンジルアルコール４３６ｍｇを 白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点６５-７０℃ 1Ｈ ＮＭＲ(CＤＣl3)δ7.25-7.03,4.36,3.70-3.67,2.41-2.37,2.24-2.23,1.53 -1.50,1.35-1.05,0.54-0.43,0.42-0.21,0.07-0.02 調製例１５ チャートＣに示す３-[シクロプロピル[３-[ブロモメチル]フェニル ]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオク タ[ｂ]ピラン-２-オン；および３-[シクロプロピル[３-[クロロメチル]フェニル ]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオク タ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｃ-４,５) 窒素下、０℃にてジクロロメタン７０ｍＬ中の調製例１４の標題生成物１.０１ ｇの溶液に、トリフェニルホスフィン２.００ｇおよび四臭化炭素２.５８ｇを順 次添加する。その溶液を１時間撹拌し、ついで食塩水に注入する。層を分離し、 水性層を酢酸エチル３部で抽出する。合わせた有機物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃 縮して黄色油性物を得、これをエーテルでトリチュレートする。固形物を濾別し 、その濾液を濃縮し、２３０-４００メッシュシリカゲル１８０ｇ上のクロマト グラフィー(１：１ヘキサン：酢酸エチル)に付して、所望の標題生成物３７４ｍ ｇ を臭化物および塩化物の混合物として得る。濾液から単離した固形物を前記のご とくクロマトグラフィーに付して、標題生成物をさらに６９９ｍｇ、臭化物およ び塩化物の混合物として得る。 物性値は以下の通りである： 質量分析ｍ/ｅ 418,416(ＢｒについてのＭ+)388,374,372(ＣｌについてのＭ+) ,337,246,233,220,207,195,179,153,143,129 調製例１６ チャートＣに示す３-[シクロプロピル[３-[(フェニルチオ)メチル] フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｃ-６) ジクロロメタン５ｍＬ中の調製例１５の標題生成物１３８ｍｇの溶液に、チオ ールフェエノール０.０４ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０.１７ｍＬを 順次添加する。その溶液を１時間加熱還流し、ついで室温にて一晩放置する。そ の溶液を食塩水に注入し、５％希塩酸で処理する。層を分離し、その水性層を酢 酸エチル３部で抽出する。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して黄色 油性物を得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル８０ｇ上のクロマトグラ フィー(２：１ ヘキサン：酢酸エチル)に付して所望のスルフィド１１１ｍｇを 白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１３７−１３９℃ 質量分析ｍ/ｅ ４４６(Ｍ+),418,337,295,233,220,207,185,145,128,109,91,7 9,55,40 実施例１０ チャートＣに示す３-[シクロプロピル[３-[(フェニルスルホニル) メチル]フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｃ-７) ０℃にて、テトラヒドロフラン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬ中の調製例１６ の標題生成物１１９ｍｇの溶液に、水５ｍＬ中のオキソン２７９ｍｇの溶液を添 加する。その溶液を２.５時間撹拌し、ついで室温に温めて２時間撹拌する。そ の溶液を濾過し、固形物をクロロホルムで洗浄する。濾液を水で希釈し、層を分 離する。その水性層を酢酸エチル３部で抽出する。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ2 ＳＯ4)し、濃縮して清澄な油性物を得、これを２３０-４００メッシュシリカゲ ル８０ｇ上のクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン:酢酸エチル)に付して標題生 成物７８ｍｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点８０-８５℃ 質量分析ｍ/ｅ４７９(Ｍ+＋１),463,450,391,337,309,207,161,149,127,115,7 1,57,41 正確な質量実測値：479.1885 実施例１１-３９ 以下の本発明の化合物は、前記した合成経路に類似したものによって調製する: １１）３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロ オクタ[ｂ]ピラン-２-オン 出発物質、４-シアノベンゼンチオールは、一般的な文献の方法に従って、４- シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製する：ワーグナー,アー・ファウ(Ｗ agner,Ａ.Ｗ.)、ベル・ドイチュ・ケム・ゲス(Ｂer.Ｄeutsch Ｃhem Ｇes.)第９９ 巻:３７５頁(１９６６年)。 物性値は以下の通りである： 融点１００-１０５℃ 質量分析ｍ/ｅ５０４(Ｍ+＋１),337,247,207,143 正確な質量実測値 504.1843 １２）３-[シクロプロピル[３-[(４-フルオロフェニルスルホニル)メチル]フ ェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シク ロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン 物性値は以下の通りである： 融点９５-１００℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.61-7.57,7.40-7.37,7.27-7.20,7.13-7.07,7.02-6.9 9,6.42,4.30,3.88-3.85,2.64-2.61,2.51-2.47,1.83-1.40,1.40-1.27,0.69-0.58, 0.48-0.43,0.19-0.14 １３）３-[シクロプロピル[３-[(４-メチルフェニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロ オクタ[ｂ]ピラン-２-オン 物性値は以下の通りである： 融点１００-１０５℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.37-7.34,7.25-7.22,7.17-7.05,6.86-6.84,4.15,3.6 0-3.58,2.52-2.42,2.42-2.30,2.28,1.70-1.14,0.57-0.32,0.32-0.20,0.06-(-)0. 16 １４）３-[シクロプロピル[３-[(４-カルボキシフェニルスルホニル)メチル] フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン 物性値は以下の通りである： 融点９０-９５℃ 質量分析ｍ/ｅ５２３(Ｍ+＋１),337,247,207,143 正確な質量実測値 523.1785 １５）３-[シクロプロピル[３-[(２-(１-メチルイミダゾリル)スルホニル)メ チル]フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２ Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン 物性値は以下の通りである： 融点９５-１０３℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.36-7.34,7.29-7.27,7.14,7.06-7.03,6.98(s,1H),6. 86,4.30,3.73-3.70,3.20,2.67-2.54,1.90-1.36,0.71-0.50,0.46-0.33,0.18-0.03 １６）３-[シクロプロピル[３-[(２-ビリジニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ [ｂ]ピラン-２-オン、 １７）３-[シクロプロピル[３-[(２-ピリジンスルホニル)メチル]フェニル]メ チル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-２-オン、 １８）３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチ ル]フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ- シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン、 １９）３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル ]フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン、 ２０）３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル] フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン、 ２１）３-[シクロプロピル[３-[(２-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ [ｂ]ピラン-２-オン、 ２２）３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン、 ２３）３-[シクロプロピル[３-[(２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン、 ２４）３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチ ル]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン、 ２５）３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン、 ２６）３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル] フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン、 ２７）３-[シクロプロピル[３-[(２-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン、 ２８）３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン- ２-オン、 ２９）３-[シクロプロピル[３-[(２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン-２-オ ン、 ３０）３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチ ル]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ- ピラン-２-オン、 ３１）３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピ ラン-２-オン、 ３２）３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル] フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピ ラン-２-オン、 ３３）３-[シクロプロピル[３-[(２-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン-２-オ ン、 ３４）３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６ -ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン、 ３５）３-[シクロプロピル[３-[(２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６-ジヒ ドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン、 ３６）３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチ ル]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２−フェニルエチル)-６-(１-プロピ ル)-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン、 ３７）３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)- ５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン、 ３８）３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル] フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)- ５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン、 ３９）３-[シクロプロピル[３-[２-キノリニルスルホニル]メチル]フェニル] メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６-ジヒ ドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン。 調製例１７ チャートＤに示す５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル- ６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｄ-１：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル) ０℃にて、アセト酢酸メチル(１.４７ｍＬ)をＴＨＦ(３０ｍＬ)中の水素化ナ トリウム懸濁液(５６７ｍｇ、鉱油中の６０％分散液)に添加する。１５分後に、 ｎ-ブチル リチウム(８.５ｍＬ、ヘキサン中の１.６Ｍ溶液)を滴下し、その反応 物を１５分間撹拌する。ついで、注射器を介して１-フェニル-３-ヘキサノン(２ .０ｇ)を該反応混合物に一度に全部添加する。その反応物をさらに１時間撹拌し 、ついで飽和塩化アンモニウム溶液に注入する。ＥtＯＡcでそれを抽出し、無水 硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて蒸発させる。得られた物質をＴＨＦ(２ ５ｍＬ)に溶解し、０.１Ｎ水酸化ナトリウム(１１３ｍＬ)溶液を添加する。３時 間撹拌した後、その混合物を酢酸エチル(１×)で抽出する。その水性層を塩酸で ｐＨ３に調整し、ついでＣＨ2Ｃl2(３×２５ｍＬ)で抽出し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、蒸発させて標題生成物を白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3):δ0.96,1.21,1.48,1.72,1.98,2.73,3.43 ,7.15-7.32； 分析実測値：Ｃ,73.77;Ｈ,7.96 調製例１８ チャートＤに示す４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロフェニル)-プ ロピル]-５,６-ジヒドロ-６-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式 Ｄ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル) ０℃にて、乾燥ＴＨＦ中の調製例１７(式Ｄ-１：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロ ピル)の標題生成物(１ｇ)および３-ニトロベンズアルデヒド(式Ｄ-２)(５８１mg )の溶液に、１固形部としてＡlＣl3(１.０ｇ)を添加する。冷却浴を取り除き、 黄色溶液を室温にて２時間撹拌させる。固形Ｎａ2ＣＯ3-１０Ｈ2Ｏ(２.２ｇ)を 添加し、５分間激しく撹拌することによってその反応混合物をクエンチする。そ の混合物をエーテルでセライトを通して濾過し、濾液を真空下にて蒸発乾固させ る。式Ｄ-３のベンジリデン中間体およびＣｕＢｒ-Ｍｅ2Ｓ(２３７ｍｇ)を乾燥 ＴＨＦ中に溶解し、室温にてＥｔ3Ａl溶液(４.２３ｍＬ；ヘキサン中の１Ｍ)を ５分間にわたって滴下する。(ｔｌｃにより測定して)反応が完了したら、水を添 加することによってそれをクエンチし、その反応混合物をエーテルで分離漏斗に 移す。水性層をエーテル(３×１５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗 浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、真空下にて蒸発させて油性物を得る。シリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/ＥtＯＡc(３：１) で溶出して標題生成物１.１ｇを明黄色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在によって複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,CD3OD)δ0.93,1.37,1.74,1.82-2.14,2.29,2.52-2.7 1,4.19,6.98-7.24,7.44,7.72,8.02,8.26 調製例１９ チャートＤに示す３-[シクロプロピル-(３-ニトロフェニル)-メチ ル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン- ２-オン(式Ｄ-４；Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル) ０℃にて、乾燥ＴＨＦ中の調製例１７の標題生成物(式Ｄ-１：Ｒ1はフェネチ ル、Ｒ2はプロピル)(１ｇ)および３-ニトロベンズアルデヒド(式Ｄ-２)(５８１ ｍｇ)の溶液に、１固形部としてＡlＣl3(１.０ｇ)を添加する。冷却浴を取り除 き、その黄色溶液を室温にて２時間撹拌させる。固形Ｎａ2ＣＯ3-１０Ｈ2Ｏ(２. ２ｇ)を添加して５分間激しく撹拌することによって反応混合物をクエンチする 。その混合物をエーテルでセライトを介して濾過し、その濾液を真空下にて蒸発 乾固させる。式Ｄ-３のベンジリデン中間体およびＣｕＢｒ-Ｍｅ2Ｓ(２３７ｍｇ )を乾燥ＴＨＦに溶解し、-７８℃に冷却する。臭化シクロプロピルマグネシウム 溶液(１５.６ｍＬ；ＴＨＦ中の０.２５Ｍ)を１０分間にわたって滴下し、その反 応混合物を３０分間撹拌する。水を添加することによって反応物をクエンチし、 １Ｎ ＨＣlを添加することによって中和する。反応混合物をエーテルで分離漏斗 に移し、水性層をエーテル(３×１５ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を食塩水 で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し真空下にて蒸発させて油性物を得る。シ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/ＥtＯＡc(３:１) で溶出して標題生成物０.９ｇを明黄色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在により複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.25,0.53,0.74,0.94,1.41,1.68-2.13 ,2.57-2.72,3.38,7.04-7.23,7.46,7.82,8.03,8.30 調製例２０ チャートＤに示す３-[１-(３-アミノフェニル)-プロピル]-４-ヒド ロキシ-５,６-ジヒドロ-６-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｄ -５：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル) 室温にて、ＭｅＯＨ中の調製例１８の標題生成物(式Ｄ-４：Ｒ1はフェネチル 、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)(３５０ｍｇ)の溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ(３５ｍ ｇ)およびギ酸アンモニウム(５２１ｍｇ)を添加する。得られた混合物を２時間 撹拌し、ついでＣＨ2Ｃl2でセライトを通して濾過する。濾液を真空下にて蒸発 させ、その残渣をＣＨ2Ｃl2(３×１０ｍＬ)でトリチュレートする。合わせた有 機層溶液を濾過し、真空下にて蒸発させて標題化合物３２５ｍｇを明黄色泡状物 として 得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在により複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ0.89,1.40,1.64-2.07,2.20,2.62,3.94, 6.54,6.72-7.25 式Ｄ-５の化合物(式中、Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチルまたは ｔ-ブチル)は、類似の方法によって調製する。 式Ｄ-５の化合物(式中、Ｒ1およびＲ2はプロピルでＲ3はエチル)の物性値は以 下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ：0.9,1.3,1.5-1.8,2.0,2.2,2.5,3.9,4.5,6.5,7.0ppm ＴＬＣ Ｒf：０.３２(ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル) 実施例４０ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-プロピ ル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロ ピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は４-シアノフェニル) 室温にて、ＣＨ2Ｃl2(１ｍＬ)中の調製例２０の標題生成物(式Ｄ-５：Ｒ1はフ ェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)(３０ｍｇ)および式Ｄ-７の４-シアノ ベンゼンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4はシアノフェニル)(１６.１ｍｇ)の溶液 に、注射器を介してピリジン(１３μＬ)を添加する。得られた溶液を３時間撹拌 し、その後出発アミンを消費する。その混合物をシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃl2中の５％ＥtＯＡcで溶出して標題生成物２１ ｍｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在によって複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ0.6-1.1,1.2-2.2,2.4-2.7,3.86-4.01,6 .89-7.45,7.66-7.92 ＨＲＭＳ実測値：559.2267 実施例４１ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-プロピル]-フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチ ル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５；Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダ ゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)か ら標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％ＭｅＯＨ/ ＥtＯＡcで溶出した後に灰色がかった非晶性固形物として標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲは、シアステレオマーおよび互変異性体の存在によって複雑となっ た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ0.75-0.96,1.17-1.43,1.45-2.11,2.43- 2.68,3.24,3.64,3.94,6.72-7.51 ＨＲＭＳ実測値：538.2383 実施例４２ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-プロピル]フェニル ]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3 はエチル、Ｒ4はキノリン-８-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の８-キノリンスル ホニルクロリド(式中、４4はキノリン-８-イル)から標題化合物を調製し、フラ ッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に標題 化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーおよび互変異性体の存在により複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ0.66,0.90,1.17-1.44,1.58-2.03,2.38- 2.64,3.77,6.68-7.27,7.35-7.69,8.02,8.26,9.14 ＨＲＭＳ実測値：585.2402 実施例４３ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-８-キノリ ンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1は、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4はキノリ ン-８-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の８-キノリンスルホ ニルクロリド(式中、Ｒ4はキノリン-８-イル)から標題化合物を調製し、フラッ シュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に標題化 合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲは、シアステレオマーおよび互変異性体の存在によって複雑となっ た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.67,0.85,1.27,1.54,2.01,3.73,6.78 ,6.90,7.04,7.57,8.12,8.29,8.38,9.13 ＨＲＭＳ実測値：523.2276 分析実測値：Ｃ,66.09;Ｈ,6.60;Ｎ,5.13 実施例４４ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル -１Ｈ-イミダゾールスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、 Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダゾー ル-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)から標 題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％ＭｅＯＨ/ＥtＯ Ａcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.88,1.32,1.64,1.93,2.16,2.56,3.68 ,3.91,6.87,7.03,7.14,7.53,7.64 ＨＲＭＳ実測値：476.2223 実施例４５ チャートＤに示す４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニ ル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3は エチル、Ｒ4は４-フルオロフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の４-フルオロ-ベンゼ ンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-フルオロフェニル)から標題化合物を調製 し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した 後に、標題化合物を白色がかった非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである：： ジアステレオマーおよび互変異性体の存在により、1Ｈ ＮＭＲは複雑となった 。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ0.51-1.03,1.15-1.73,1.81-2.48,2.73,3 .91,6.69,6.88,7.09,7.78 ＨＲＭＳ実測値：490.2085 実施例４６ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピ ル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピ ル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は４-シアノフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の４-シアノ-ベンゼン スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-シアノフェニル)から標題化合物を調製し、 フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に 、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ジアステレオマーおよび互変異性体の存在によって1Ｈ ＮＭＲは複雑となっ た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ0.68-0.96,1.15-1.42,1.44-1.76,1.83- 2.12,3.18,3.88,6.69-7.18,7.71,7.85 ＨＲＭＳ実測値：497.2126 実施例４７ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-６,６-ジイソブチル -２-オキソ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はイソブチル、Ｒ2はイ ソブチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はイソブチル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダ ゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)か ら標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％ＭｅＯＨ/ ＥtＯＡcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,CD3OD)δ0.82-0.94,1.52-1.83,1.86-2.03,2.06-2.2 2,2.60,3.68,3.92,6.87,7.03,7.16,7.56,7.65 ＨＲＭＳ実測値：504.2531 分析実測値：Ｃ,62.03;Ｈ,7.43;Ｎ,8.20 実施例４８ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-シクロプロピルメチル]フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾールスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2 はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の１-メチル- イミダゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４- イル)から標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％Ｍ ｅＯＨ/ＥtＯＡcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.12,0.43,0.68,0.90-0.97,1.36,1.71 ,2.60,3.12,3.67,6.88,7.06,7.24,7.51,7.65 ＨＲＭＳ実測値：488.2225 分析実測値：Ｃ,61.25;Ｈ,6.94;Ｎ,8.42 実施例４９ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニ ル]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3 はシクロプロピル、Ｒ4はキノリン-８-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の８-キノリ ンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4はキノリン-８-イル)から標題化合物を調製し 、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後 に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ-0.14,0.01,0.35,0.89,1.35,1.63,2.5 2,2.94,6.79,6.94,7.09,7.64,8.12,8.28,8.41,9.13 ＨＲＭＳ実測値：535.2256 分析実測値：Ｃ,67.58;Ｈ,6.53;Ｎ,5.11 実施例５０ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメ チル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロ ピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は４-シアノフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の４-シアノ- ベンゼンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-シアノフェニル)から標題化合物を 調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出 した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.13,0.44,0.62,0.91,1.19,1.67,2.57 ,3.14,6.80,7.12,7.25,7.83 ＨＲＭＳ実測値：509.2096 分析実測値：Ｃ,65.86;Ｈ,6.39;Ｎ,5.48 実施例５１ チャートＤに示す４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピル メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプ ロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は４-フルオロフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の４-フルオ ロ-ベンゼンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-フルオロフェニル)から標題化 合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2 で溶出した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.11,0.43,0.62,0.92,1.34,1.65,2.57 ,3.13,6.79,7.03-7.24,7.75 ＨＲＭＳ実測値：502.2063 分析実測値：Ｃ,63.96;Ｈ,6.29;Ｎ,2.71 調製例２１ チャートＤに示す４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロフェニル)-プ ロピル]-５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｄ-４：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)の光学活性ＨＰＬＣ分割 ヘキサン中の１５％イソプロピルアルコール中の調製例１８の標題生成物(式 Ｄ-４：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)の溶液(３０ｍｇ/ｍＬ)を 、自動クロマトグラフィー・システムを用いて、注射当たり１ｍＬで、２.０× ２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク(Ｗhelk)-Ｏ１(レジス・テクノロジーズ,インコーポレ イテッド(Ｒegis technologies,Ｉnc.)、イリノイ州６００５３、モートン・グ ローブ(Ｍorton Ｇrove,ＩＬ60053))上のクロマトグラフィーに付す。２７０ｎ ｍにて溶出液をモニターし、複数注射からの適当な画分を合わせ真空下にて濃縮 して、黄褐色の油性物を得る。複数注射からの画分を、１.０ｍＬ/分の流速で同 一溶媒で０.４６×２５ｃｍ(Ｓ,Ｓ)ウェルク-０１カラム上で分析する。１.０ｃ ｍカラムからの第一ピークはエナンチオマー過剰率(ｅｅ)＞９９％(Ｒｔは分)で 、後のピークはエナンチオマー過剰率(ｅｅ)９２％(Ｒｔは分)である。さらに使 用する前に、分割した物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付 し、３：１のヘキサン/ＥtＯＡcで溶出する。調製例２０記載の条件を用いて、 分割した物質を式Ｄ-５のアミンに転化する。 物性値は以下の通りである： 分割した物質は、ラセミ体物質と同一の1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動を示すこ とが判明した。 実施例５２ チャートＤに示す(ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、 Ｒ3はエチル、Ｒ4はキノリン-８-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２１のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の８-キノリンスルホ ニルクロリド(式中、Ｒ4はキノリン-８-イル)から標題化合物を調製し、フラッ シュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に、標題 化合物を白色の非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動は、ラセミ体混合物と同一である。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.67,0.85,1.27,1.54,2.01,3.73,6.78 ,6.90,7.04,7.57,8.12,8.29,8.38,9.13 ＭＳ ｍ/ｅ(相対％)：523(100),524(34),129(11),525(11),522(10),130(7),13 9(5),134(4) 実施例５３ チャートＤに示す(ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル] フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプ ロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２１のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダゾ ール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) から標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％ＭeＯＨ/ ＥtＯＡcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動は、ラセミ体混合物と同一である。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.88,1.32,1.64,1.93,2.16,2.56,3.68 ,3.91,6.87,7.03,7.14,7.53,7.64 ＭＳ ｍ/ｅ(相対％)：476(100),477(28),139(14),492(12),134(11),278(10),4 78(10),83(9),552(8),145(7) 実施例５４ チャートＤに示す(ＳもしくはＲ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、 Ｒ3はエチル、Ｒ4はキノリン-８-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２１のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の８-キノリンスルホ ニルクロリド(式中、Ｒ4はキノリン-８-イル)から標題化合物を調製し、フラッ シュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に、標題 化合物を白色の非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動は、ラセミ体混合物と同一である。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.67,0.85,1.27,1.54,2.01,3.73,6.78 ,6.90,7.04,7.57,8.12,8.29,8.38,9.13 ＭＳ ｍ/ｅ(相対％)：523(100),524(34),522(24),539(13),525(10),129(10),1 30(5),134(5),128(5),540(5) 実施例５５ チャートＤに示す(ＳもしくはＲ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミ ド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイ ミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２１のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダゾ ール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)から 標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％ＭeＯＨ/Ｅt ＯＡcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動は、ラセミ体混合物と同一である。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.88,1.32,1.64,1.93,2.16,2.56,3.68 ,3.91,6.87,7.03,7.14,7.53,7.64 ＭＳ ｍ/ｅ(相対％)：476(100),477(28),139(19),490(15),498(14),83(12),47 8(9),55(9),145(9),134(7) 実施例５６ チャートＤに示す(ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-シクロプロピ ルメチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６ ：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は１-メチルイミ ダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２１のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の１-メチル- イミダゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４- イル)から標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％Ｍe ＯＨ/ＥtＯＡcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物として 得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動は、ラセミ体混合物と同一である。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.12,0.43,0.68,0.90-0.97,1.36,1.71 , 2.60,3.12,3.67,6.88,7.06,7.24,7.51,7.65 ＭＳ ｍ/ｅ(相対％)：488(100),489(30),139(18),145(14),490(10),55(10),83 (9),564(7),146(7),510(7) 実施例５７ チャートＤに示す(ＳもしくはＲ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-シクロプロピ ルメチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６ ：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は１-メチルイミ ダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２１のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の１-メチル- イミダゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４- イル)から標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して４％Ｍe ＯＨ/ＥtＯＡcで溶出した後に、標題化合物を灰色がかった非晶性固形物として 得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲおよびｔｌｃ挙動は、ラセミ体混合物と同一である。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.12,0.43,0.68,0.90-0.97,1.36,1.71 ,2.60,3.12,3.67,6.88,7.06,7.24,7.51,7.65 ＭＳ ｍ/ｅ(相対％)：488(100),489(29),139(18),145(16),83(10),55(10),490 (10),510(8),146(8),144(7) 実施例５８ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプ ロピルメチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、 Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は４-シアノフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の４-フル オロ-ベンゼンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-シアノフェニル)から標題化 合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2 で溶出した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.11,0.42,0.61,0.95,1.24,1.74-2.00 ,2.61-2.73,3.30,6.83-7.23,7.71-7.84 ＨＲＭＳ実測値：571.2267 実施例５９ チャートＤに示す４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロ プロピルメチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６；Ｒ1はフェネチル 、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は４-フルオロフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の４-フル オロ-ベンゼンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-フルオロフェニル)から標題 化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃ l2で溶出した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ジアステレオマーの存在により1Ｈ ＮＭＲは複雑であった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ)δ0.11,0.43,0.67,0.96,1.41,1.67-2.13, 2.62,3.16,6.84,7.02-7.31,7.72 ＨＲＭＳ実測値：564.2211 実施例６０ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチ ル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６： Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4はキノリン-８-イ ル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の８-キノ リンスルホニルクロリド(式中、Ｒ4はキノリン-８-イル)から標題化合物を調製 し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した 後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ジアステレオマーの存在によって、1Ｈ ＮＭＲは複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ-0.13,0.01,0.35,0.93,1.46,1.54,1.5 8-2.06,2.56,2.96,6.81-7.23,7.50-7.68,8.08,8.24,8.37,9.12 ＨＲＭＳ実測値：597.2398 実施例６１ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチ ル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は１-メチル-イミダ ゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の１-メチ ル-イミダゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール- ４-イル)から標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る 。 物性値は以下の通りである： ジアステレオマーの存在によって、1Ｈ ＮＭＲは複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.13,0.42,0.67,0.95,1.44,1.68-2.13 ,2.56,3.17,6.91,7.01-7.33,7.52,7.63 ＨＲＭＳ実測値：550.2370 実施例６２ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネ チル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はシクロプロピル、Ｒ4は１-メチル-イミダゾール- ４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はシクロプロピル)および式Ｄ-７の１-メ チル-イミダゾール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール -４-イル)から標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５ ％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.13,0.42,0.68,1.73,1.88-2.17,2.68 ,3.19,3.64,6.93,7.02-7.31,7.52,7.64 ＨＲＭＳ実測値：612.2530 実施例６３ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ ペンチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル -１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はペンチル、Ｒ2はペンチ ル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチル-イミダゾール-４-イル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はペンチル、Ｒ2はペンチル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダゾ ール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)から 標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/Ｃ Ｈ2Ｃl2で溶出した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.87,1.25,1.55-1.68,1.92,2.13,2.57 ,3.66,3.93,6.86,7.03,7.16,7.55,7.63 実施例６４ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジペンチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル ]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はペンチル、Ｒ2はペンチル、Ｒ3はエ チル、Ｒ4は４-シアノフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はペンチル、Ｒ2はペンチル、Ｒ3はエチル)および式Ｄ-７の１-メチル-イミダゾ ール-４-スルホニルクロリド(式中、Ｒ4は４-シアノフェニル)から標題化合物を 調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出 した後に、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.86,1.23,1.52-1.67,1.93,2.14,2.56 ,3.93,6.80,7.05,7.18,7.80,7.86 実施例６５-９３ 適当な反応物を置き代える以外は実施例４０の常法を用いて、以下の本発明の 化合物を調製する： 実施例６５ チャートＤに示すＮ-[３-[１(ＲもしくはＳ)-(６(ＲもしくはＳ)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピ ラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン アミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メ チルイミダゾール-４-イル) 実施例６６ チャートＤに示すＮ-[３-[１(ＲもしくはＳ)-(６(ＳもしくはＲ)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒド ロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４ -スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4 は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例６７ チャートＤに示すＮ-[３-[１(ＳもしくはＲ)-(６(ＲもしくはＳ)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピ ラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン アミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メ チルイミダゾール-４-イル) 実施例６８ チャートＤに示すＮ-[３-[１(ＳもしくはＲ)-(６(ＳもしくはＲ)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピ ラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン アミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メ チルイミダゾール-４-イル) 実施例６９ チャートＤに示すＮ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネ チル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はｔ-ブチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例７０ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル) メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプ ロピル、Ｒ3はｔ-ブチル、Ｒ4は４-シアノフェニル) 実施例７１ チャートＤに示す４-フルオロ-Ｎ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ -２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル) メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプ ロピル、Ｒ3はｔ-ブチル、Ｒ4は４-フルオロフェニル) 実施例７２ チャートＤに示すＮ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]フェ ニル]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒlはフェネチル、Ｒ2はプロピル 、Ｒ3はｔ-ブチル、Ｒ4はキノリン-８-イル) 実施例７３ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(６-(２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-スルホニルアミノ)エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-５, ６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダ ゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1は２-(１-メチルイミダゾール-４-スル ホニルアミノ)-エチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾ ール-４-イル) 実施例７４ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリ ジンスルホンアミド(式Ｄ-６；Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチ ル、Ｒ4は２-ピリジル) 実施例７５ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニ ル]-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル 、Ｒ3はエチル、Ｒ4は４-シアノ-２-ピリジル) 実施例７６ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-キノ リンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチ ル、Ｒ4はキノリン-２-イル) 実施例７７ チャートＤに示す２-ヒドロキシ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フ ェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル 、Ｒ3はエチル、Ｒ4は２-ヒドロキシフェニル) 実施例７８ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリ ジンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチ ル、Ｒ4は２-ピリミジル) 実施例７９ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-キナ ゾリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエ チル、Ｒ4はキナゾリン-２-イル) 実施例８０ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-７Ｈ-プ リン-６-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3は エチル、Ｒ4は７Ｈ-プリン-６-イル) 実施例８１ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１Ｈ-イ ミダゾール-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネ チル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１Ｈ-イミダゾール-２-イル) 実施例８２ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１Ｈ-ベ ンズイミダゾール-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネ チル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル) 実施例８３ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]チアゾー ル-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエ チル、Ｒ4はチアゾール-２-イル) 実施例８４ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -２-ピリジンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3 はエチル、Ｒ4は２-ピリジル) 実施例８５ チャートＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル ]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネ チル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は４-シアノ-２-ピリジル) 実施例８６ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -２-キノリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、 Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4はキノリン-２-イル) 実施例８７ チャートＤに示す２-ヒドロキシ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロ ピル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェ ネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は２-ヒドロキシフェニル) 実施例８８ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -２-ピリミジンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3 はエチル、Ｒ4は２-ピリミジル) 実施例８９ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -２-キナゾリンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3 はエチル、Ｒ4はキナゾリン-２-イル) 実施例９０ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネチル、 Ｒ3はエチル、Ｒ4は７Ｈ-プリン-６-イル) 実施例９１ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネ チル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１Ｈ-イミダゾール- ２-イル) 実施例９２ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2は フェネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１Ｈ-ベンズイミダ ゾール-２-イル) 実施例９３ チャートＤに示すＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェ ネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] チアゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3 はエチル、Ｒ4はチアゾール-２-イル) 実施例９３Ａ チャートＤに示す４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロ ピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロ ピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は４-フルオロフェニル) 実施例４０のスルホン化の常法を用いて、調製例２０のアミン(式Ｄ-５：Ｒ1 はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)および４-フルオロベンゼンスルホ ニルクロリドから標題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して ５％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶出した後に標題化合物を灰色がかった非晶性固形物 として得る。 物性値は以下の通りである： ジアステレオマーの存在によって、1Ｈ ＮＭＲは複雑となった。 1Ｈ ＮＭＲ(300MHｚ,ＣＤ3ＯＤ)δ0.75-0.96,1.31-1.48,1.57-2.01,2.09-2.22 ,2.48-2.71,3.92,3.94,6.86-7.24,7.72 調製例２２ チャートＥに示す６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチ ル-エチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｅ-２) アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン９ｍl中のジイソプロピルアミンの冷却( -７８℃)撹拌溶液１.５ｍlに、へキサン中の１.６Ｍｎ-ブチルリチウム溶液６. ２ｍlを添加する。その溶液を０℃に温め、ついでヘキサメチルホスホルアミド ８ｍl中の式Ｅ-１の販売されている４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロン378ｍｇ の溶液で処理する。０℃にて３０分後に、ブロモメチルシクロプロパン0.32ｍl を添加し；さらに１０分後に、同一量の第２の部を添加する。その反応物を撹拌 し、一晩放置して室温に温め、ついで酢酸エチルおよび過剰量の希塩酸の間に分 配させる。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて 濃縮する。残渣をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュクロ マトグラフィーに付し、１％酢酸を含有するジクロロメタン中の２５％酢酸エチ ルを用いて溶出してモノアルキル化物質２０６ｍｇと共に標題化合物３７１ｍｇ を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,1.5,1.6,2.2,5.6,6.1,7.2-7.3,11.5; ＥＩ ＭＳ ｍ/ｚ＝234； ＴＬＣ Ｒfは0.29(１％酢酸を含有するジクロロメタン中の２５％酢酸エチル) 調製例２３ チャートＥに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)ベンジル)-６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｅ-３) アルゴン下、ベンゼン５ｍl中の調製例２２の標題化合物３６７ｍｇ、調製例 Ｆ-５の標題化合物４７０ｍｇ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物６０ｍｇおよび ３Åモレキュラーシーブ１ｇの混合物を、撹拌しつつ一晩加熱する。その混合物 をジクロロメタンおよびエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾 過する。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル６０(２３０-４００メ ッシュ)上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５-２０ ％ 酢酸エチルで溶出して標題化合物３９９ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ δ-0.06,0.3,0.5,1.4,1.5,2.5,3.5,5.1,7.2-7.4； ＥＩ ＨＲＭＳ ｍ/ｚ＝513.2513； ＴＬＣ Ｒfは0.28(ジクロロメタン中の５％酢酸エチル) 調製例２４ チャートＥに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-アミノベンジル)- ６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ -ピラン-２-オン(式Ｅ-４) ４０psi水素下、メタノール１０ｍl中の調製例２３の標題化合物３９１ｍｇお よび５％炭素パラジウム１００ｍｇの混合物を一晩振盪する。ついで、その混合 物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物２８０ ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： １Ｈ ＮＭＲ δ0.0,0.2-0.7,1.4,1.6,1.8,2.6,6.8,7.2-7.4； ＴＬＣ Ｒfは0.38(ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル) 調製例９４ チャートＥに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピ ル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン- ３-イル]メチル]フェニル}-４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式Ｅ-６) ジクロロメタン０.５ｍＬ中の調製例２４の標題化合物５７ｍｇおよびピリジ ン２４μＬの混合物に、４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド２９ｍｇを添 加する。一晩撹拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル ６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し 、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出することによって精製して標題化 合物５６ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ-0.07,0.13,0.33,0.54,1.39,1.51,1.72,2.55,3.39,6. 12,6.87,7.00,7.08,7.19,7.27,7.72,9.72； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝537.1977実測値 実施例９５-９７ 前記の方法に従い、かつ有機合成の当業者に知られ入手可能な出発物質および 試薬を用いて、以下のさらなる化合物を調製する： 実施例９５ チャートＥに示す４-シアノ-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シ クロプロピル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(式Ｅ-７) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ-0.03,0.13,0.23,0.36,0.44,0.57,1.41,1.58,1.75,2. 57,3.32,5.98,6.89,7.11,7.21,7.68,7.82； ＥＩ-ＭＳ:[Ｍ＋]＝544.2035実測値 実施例９６ チャートＥに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピ ル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン- ３-イル]メチル}フェニル)-８-キノリンスルホンアミド(式Ｅ-８) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ-0.07,0.18,0.37,0.54,1.37,1.51,2.53,3.31,5.96,6. 87,7.00,7.13,7.48,7.54,7.92,8.23,9.07； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝570.2188実測値 実施例９７ チャートＥに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピ ル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン- ３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド( 式Ｅ-９) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ-0.08,0.13,0.33,0.56,1.37,1.51,1.73,2. 54,3.21,3.60,5.95,6.82,7.0,7.19,7.37,7.5； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝523.2142実測値 実施例９８ チャートＥに示す(ＲもしくはＳ)-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-( ２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- スルホンアミド(式Ｅ-１０)および(ＲもしくはＳ)-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６ -(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４ -スルホンアミド(式Ｅ-１１)を得るためのＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シ クロプロピル-１-シクロプロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド(式Ｅ-９)の光学活性ＨＰＬＣ分割 移動相(ヘキサン中の３０％イソプロパノール、０.１％酢酸、および０.２％ 水)およびイソプロパノール各５.０ｍＬ中の実施例９７の標題化合物(３mg/ml) の保存試料を調製する。０.４５μ注射器フイルターを通してをその保存試料を 濾過し、エタノールで洗浄して清澄な濾液１４.０ｍＬを得る。この溶液を、自 動クロマトグラフィー・システムを用いて、注射当たり３.５０ｍＬで２.０×２ .５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ １(レジス・テクノロジーズ,インコーポレイテッド (Ｒegis Ｔechnologies,Ｉnc.)社、イリノイ州60053、モートン・グローブ(Ｍorton Ｇrove,ＩＬ))カラム上のクロマトグラフィーに付す。溶出液をモニターし、複 数注射からの所望のピークに対応する保存液を合わせ、減圧下にて濃縮し、トル エンで共沸する。その残渣をメタノール中に溶解し、注射器フィルターを通して 濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物を得る(純度＞９５％)： (ＲもしくはＳ)-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロ プロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチ ル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｅ-１０) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ-0.07,0.14,0.34,0.57,1.32,1.55,1.75,2. 51,3.24,3.60,5.87,6.85,7.03,7.15,7.27,7.37； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝523.2149実測値 (ＲもしくはＳ)-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロ プロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチ ル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｅ-１１) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ-0.07,0.14,0.33,0.55,1.33,1.56,1.75,2. 51,3.23,3.60,5.88,6.86,7.03,7.14,7.27,7.38； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝523.2137実測値 実施例９９-１０３ 前記の方法に従い、かつ有機合成の当業者に知られ入手可能な出発物質および 試薬を用いて、以下のさらなる化合物を調製する： 実施例９９ Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロ ピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フ ェニル)-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｅ-１２) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ-0.05,0.07,0.17,0.34,0.55,1.35,1.55,1. 7,2.5,3.24,5.86,6.90,7.03,7.15,7.39,7.78,8.60； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝５２０； ＴＬＣ Ｒfは0.35(ジクロロメタン中の２５％酢酸エチル) 実施例１００ Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプ ロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド(式Ｅ-１３) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ-0.05,0.15,0.35,0.56,1.35,1.55,1.75,2. 53,3.23,3.39,5.89,6.81,6.90,6.97,7.09,7.25； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝523; ＴＬＣ Ｒfは0.31(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１０１ Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプ ロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-スルホンアミト(式Ｅ-１４) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ-0.07,0.1,0.15,0.35,0.56,1.38,1.58,1.6 5,2.55,3.28,5.95,6.73,6.96,7.10,7.28,7.58； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝560.2220実測値 実施例１０２ Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプ ロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド(式Ｅ-１５) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ0.0,0.25,0.4,0.6,1.4,1.6,1.65,2.6,3.35 , 6.0,6.8,7.0,7.2,7.4； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝509； ＴＬＣ Ｒfは0.25(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１０３ Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプ ロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-２-キノリンスルホンアミド(式Ｅ-１６) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.0,0.2,0.4,0.6,1.4,1.6,1.7,2.6,3.3,6.0,7.0-7.2, 7.3,7.7,7.8-8.0,8.2,8.3； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝570； ＴＬＣ Ｒfは0.53(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例２５ チャートＦに示すシクロプロピル-メタ-ニトロフェニルケトン(式 Ｆ-２) 温度計および添加漏斗を備えた２５０ｍl３口フラスコを９０％発煙硝酸１３ ０ｍlで満たして-１０℃に冷却する。販売されている式Ｆ-Ｉのシクロプロピル フェニルケトン２１ｍlをその撹拌液体に滴下する。添加速度を調節して、反応 温度を約-１０℃に維持する。添加が完了した際、得られた透明黄色溶液を-１０ ℃にてさらに１０分間撹拌し、ついで砕氷１Ｌに注入する。沈殿した固形物をト ルエン７００ｍlで抽出し、その抽出物を５％水酸化ナトリウムで２回、食塩水 で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去し、-２ ５℃にてその残渣をメタノールから再結晶化させて標題化合物１４.６ｇを稠密 な淡黄色晶柱物として得る。母液には、実質量のオルト異性体が含まれる。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲδ1.2,1.3,2.7,7.70,8.3,8.4,8.85； ＩＲ 1664,1529,1352,1225,1082,1017,852,689cm-1； 分析実測値：Ｃ,62.89;Ｈ,4.73;Ｎ,7.32； ＥＩ ＭＳ ｍ/ｚ191； ＴＬＣ Ｒfは0.32(ヘキサン中の２５％酢酸エチル) 調製例２６ チャートＦに示すメタ-アミノフェニルシクロプロピルケトン(式Ｆ -３) 調製例２５の標題化合物５.７６ｇの溶液をメタノール１００ｍl中で加熱援助 して調製する。５％白金炭素触媒４５０ｍｇをこれに添加し、その混合物を１気 圧水素下で激しく撹拌する。５時間後に、混合物をセライト・パッドを通して濾 過し、その濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物４.８９ｇを緑がかった油性物 として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.0,1.2,2.6,3.9,6.8,7.2,7.4； ＴＬＣ Ｒfは0.50(ヘキサン中の８０％酢酸エチル) 調製例２７ チャートＦに示すメタ-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル シクロプロピル ケトン(式Ｆ-４) ジクロロメタン９０ｍl中の調製例２６の標題化合物４.８９ｇおよびジイソプ ロピルエチルアミン６.３ｍlの冷却(０℃)撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル４. ７ｍlを滴下する。完全な溶液を放置して室温に温める。４時間後に、その混合 物を希塩酸で洗浄し、水性相をさらに２部のジクロロメタンで抽出する。合わせ た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて黄色固形物に濃縮する。これ を２部のヘキサン３０ｍlでトリチュレートし、これらを捨て、残りの固形物を 真空下にて乾燥して標題化合物８.７４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.45(ジクロロメタン中の５％酢酸エチル) 調製例２８ チャートＦに示すメタ-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル シクロプロピル カルビノール(式Ｆ-５) テトラヒドロフラン１００ｍlおよびエタノール１００ｍl中の調製例２７の化 合物Ｆ-４の８.７４ｇ撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム４.５ｇを少量づつ添 加する。室温にて３時間後に、その混合物を氷中にて冷却し、１Ｎ 塩酸１００ ｍlを添加する。その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物を 硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲ ル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘ キサン中の４０％酢酸エチルで溶出して標題化合物８.４８ｇを白色結晶固形物 として得る。これは、所望により、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させても よい。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲδ0.3-0.6,1.1,2.35,3.92,5.17,7.1,7.2-7.4； ＩＲ 1693,1599,1559,1449,1235,1054,697cm-1； 分析実測値：Ｃ,72.57;Ｈ,6.51;Ｎ,4.61； 調製例２９ チャートＧに示す４-ヒドロキシ-６-[３-(２-メトキシ-エトキシ) プロピル]-ピラン-２-オン(式Ｇ-１) アルゴン雰囲気下にて、焦炎フラスコにジイソプロピルアミン２.８０ｍＬお よび乾燥テトラヒドロフラン２０.０ｍＬを添加する。その溶液を-７８℃に冷却 し、ｎ-ブチルリチウム１２.５ｍＬ(ヘキサン中の１.６Ｍ)で処理する。その溶 液を０℃に３０分間温め、ついで乾燥ヘキサメチルホスホルアミド５.０ｍＬで 処理する。ついで、リチウムジイソプロピルアミド溶液を、乾燥テトラヒドロフ ラン１６ｍＬおよび乾燥ヘキサメチルホスホルアミド１４ｍＬ中の溶液としての 式Ｇ-０の販売されている４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロン１.２０ｇで処理 する。３０分後に、その混合物を乾燥テトラヒドロフラン１２ｍＬ中の溶液とし ての２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチルヨージド２.３０ｇで処理する。その混 合物を０℃にて１時間撹拌し、ついで室温に温める。１時間後にその反応物を過 剰量の１Ｎ-希塩酸でクエンチする。その混合物を減圧下にて濃縮し、ジクロロ メタンおよび水の間に分配させる。過剰量のジクロロメタンでその水性相を抽 出して標題化合物を除去する。会わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル６０(２３０- ４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、３％酢酸を 含有するジクロロメタン中の３０％酢酸エチルから５％酢酸を含有するジクロロ メタン中の８０％酢酸エチルで溶出することによって精製して、標題化合物１. ３４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ1.93,2.54,3.39,3.55,5.55,5.90； ＴＬＣＲfは0.26(５％酢酸を含有するジクロロメタン中の５０％酢酸エチル) 調製例３０ チャートＧに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)ベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[３-(２-メトキシ-エトキシ)-プ ロピル]ピラン-２-オン(式Ｇ-２) ジクロロメタン５ｍＬ中の調製例２９の標題化合物１４６ｍｇ、チャートＦに 記載のごとく調製した調製例２８の標題化合物３４０ｍｇ、ｐ-トルエンスルホ ン酸一水和物２５ｍｇ、および３Åモレキュラーシーブ０.５ｇの混合物を撹拌 しつつ一晩加熱する。その混合物を冷却し、減圧下にて溶媒を除去する。その残 渣をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーに付し、酢酸エチル中の５％から１０％のメタノールで溶出することに より精製して、標題化合物１２９ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.25,0.45,0.67,1.77,2.39,3.38,3.51,5.13,5.84,7.1 7,7.32,7.42； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝507.2257実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.28(ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル) 調製例３１ チャートＧに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-アミノベンジル)- ４-ヒドロキシ-６-[３-(２-メトキシ-エトキシ)プロピル]-ピラン- ２-オン(式Ｇ-３) ５０psi水素下、エタノール５ｍＬ中の調製例３０の標題化合物１２４ｍｇお よび５％チャコール・パラジウム３５ｍｇの混合物を一晩振盪する。その混合物 をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。濾液を合わせ 、溶媒を減圧下にて除去して標題化合物９２ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.12(酢酸エチル) 実施例１０４ チャートＧに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-( ３-{２-メトキシ-エトキシ}プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｇ-４) ジクロロメタン０.５ｍＬ中の調製例３１の標題化合物３７ｍｇおよびピリジ ン１８μＬの混合物に、１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリド２０ｍ ｇを添加する。一晩撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去する。その残渣をトルエ ンで共沸し、ついでシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカ ラムクロマトグラフィーに付して、ジクロロメタン中の２％から８％メタノール で溶出することによって精製して標題化合物３２ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.1,0.24,0.45,0.65,1.75,1.85,2.46,3.30,3.34,3.50 ,5.98,6.98,7.08,7.19,7.29,7.42； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝517.1874実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.22(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例３２ チャートＨに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)ベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メチル-ピラン-２-オン(式Ｈ-１) ジクロロメタン２０ｍＬ中の式Ｈ-Ｏの販売されている４-ヒドロキシ-６-メチ ル-２-ピロン４９３ｍｇ、チャートＦ記載のごとく調製した調製例２８の標題化 合物５９２ｍｇおよびｐ-トルエンスルホン酸一水和物５６ｍｇの混合物を、３ Åモレキュラーシーブを含む添加漏斗を介して６時間加熱還流する。その混合物 を冷却し、減圧下にて溶媒を除去する。その残渣を、シリカゲル６０(２３０-４ ００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ ン中の６０％から１００％の酢酸エチルで溶出することによって精製して標題化 合物４７０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.23,0.43,0.66,1.78,3.41,5.09,5.89,7.00,7.14,7.2 9,7.37,10.1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝405； ＴＬＣ Ｒfは0.52(酢酸エチル) 調製例３３ チャートＨに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)ベンジル)-４-ヒドロキシ-６-プロピル-ピラン-２-オン(式Ｈ- ２) アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０.４５ｍＬおよび乾燥テトラヒド ロフラン３.０ｍＬを焦炎フラスコに添加する。その溶液を-７８℃に冷却し、ｎ -ブチルリチウム２.０ｍＬ(ヘキサン中の１.６Ｍ)で処理する。その溶液を０℃ に１５分間温め、ついで-７８℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド溶 液を、乾燥テトラヒドロフラン４ｍＬ中の溶液として調製例３２の標題化合物４ ０５ｍｇで処理する。-７８℃にて１時間後に、該混合物を臭化エチル８５μＬ で処理する。ついで、その混合物を-７８℃にて３時間撹拌する。過剰量の１Ｎ 希塩酸でその反応物をクエンチする。その混合物を温め、酢酸エチルおよびリン 酸緩衝液の間に分配させる。その水性相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた 有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、 シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーに付し、ジクロロメタン中の１０％から２０％酢酸エチルで溶出することに よっ て精製して標題化合物２７７ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.24,0.45,0.65,0.88,1.55,1.79,2.28,3.42,5.10,5.9 5,6.89,7.15,7.3,10.0； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝433； ＴＬＣ Ｒfは0.33(ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル) 調製例３４ チャートＨに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)ベンジル)-６-[１-エチル-３-(２-メトキシ-エトキシ)プロピル ]-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オン(式Ｈ-３) アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０.３０ｍＬおよび乾燥テトラヒド ロフラン２.０ｍＬを焦炎フラスコに添加する。その溶液を-７８℃に冷却し、ｎ -ブチルリチウム１.３ｍＬ(ヘキサン中の１.６Ｍ)で処理する。その溶液を１５ 分間０℃に温め、ついで-７５℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド溶 液を乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中の溶液としての調製例３３の標題化合物２ ７７ｍｇで処理する。-７８℃にて１時間後に、その混合物をテトラヒドロフラ ン３ｍＬ中の２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチルヨージド１８０ｍｇで処理する 。ついで、その混合物を-７８℃にて３時間撹拌する。その反応物を過剰量の１ Ｎ 希塩酸でクエンチする。その混合物を温め、酢酸エチルおよびリン酸緩衝液 の間に分配する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣を 、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラ フィーに付してジクロロメタン中の２５％から４０％酢酸エチルで溶出すること によって精製して、標題化合物１９８ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.25,0.46,0.66,0.75,1.5,1.76,2.36,3.4,5.15,5.96, 7.2,7.3,7.42,10.0； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝535； ＴＬＣ Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の２５％酢酸エチル) 調製例３５ チャートＨに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-アミノベンジル)- ６-[１-エチル-３-(２-メトキシ-エトキシ)プロピル]-４-ヒドロキシ-ピラン-２ -オン(式Ｈ-４) ５０psi水素下にて、エタノール２ｍＬ中の調製例３４の標題化合物１８０mg および５％チャコール・パラジウム５０ｍｇの混合物を一晩振盪する。その混合 物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール洗浄する。濾液を合わせ 、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物１２７ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.19(酢酸エチル) 実施例１０５ チャートＨに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{ ２-メトキシ-エトキシ}プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｈ- ５) ジクロロメタン０.８ｍＬ中の調製例３５の標題化合物３２ｍｇおよびピリジ ン１３μＬの混合物に、１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリド１４.５ ｍｇを添加する。一晩撹拌した後に、減圧下にて溶媒を除去する。その残渣をト ルエンで共沸し、ついでシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシ ュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１％から４％のメタノ ールで溶出することによって精製して標題化合物３８ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.05,0.25,0.45,0.65,0.83,1.5-2.0,2.45,3.3-3.5,3. 62,6.00,6.99,7.1-7.3,7.48； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝545.2186実測値; ＴＬＣ Ｒfは0.24(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１０６ ４-シアノ-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{２-メ トキシ-エトキシ}プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メ チル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド 前記した方法に従い、かつ有機合成の当業者に知られ入手可能な出発物質およ び試薬を用いて、標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.15,0.25,0.45,0.65,0.78,1.2-1.8,2.4,3.3-3.6,3.5 4,5.89,6.95,7.1-7.3,7.6-7.9； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝567.2176実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.40(ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル) 調製例３６ チャートＩに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)ベンジル)-６-(１-エチル-３-ヒドロキシ-プロピル)-４-ヒドロ キシ-ピラン-２-オン(式Ｉ-１) アルゴン雰囲気下にて、ジイソプロピルアミン０.４６ｍＬおよび乾燥テトラ ヒドロフラン３.５ｍＬを焦炎フラスコに添加する。その溶液を-７８℃に冷却し 、ｎ-ブチルリチウム２.０ｍＬ(ヘキサン中の１.６Ｍ)で処理する。その溶液を ０℃に２０分間温め、ついで-７８℃に冷却する。リチウム ジイソプロピルアミ ド溶液を、乾燥テトラヒドロフラン４ｍＬ中の溶液としての調製例３３の標題化 合物４３３ｍｇで処理する。-７８℃にて１時間後に、その混合物をエチレンオ キサイドガスで５分間処理する。ついで、その混合物を-７８℃にて１５分間撹 拌する。その反応物を過剰量の１Ｎ希塩酸でクエンチする。その混合物を温め、 ジクロロメタンおよびリン酸緩衝液の間に分配させる。水性相をジクロロメタン で２回抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル６０(２３０-４００メッシ ュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２％ から８％メタノールで溶出することによって精製して標題化合物１４４ｍｇを得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.22,0.45,0.65,0.7,1.3-1.7,1.8,2.25,3.4,5.1,5.91 ,7.1-7.4； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝478； ＴＬＣ Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例３７ チャートＩに示す６-(３-ブロモ-１-エチル-プロピル)-３-(α-シ クロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンジル)-４-ヒドロキ シ-ピラン-２-オン(式Ｉ-２) テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製例３６の標題化合物１１４ｍｇの撹拌溶液 に、トリフェニルホスフィン１６０ｍｇおよび四臭化炭素２００ｍｇを添加する 。２時間後に、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を、シリカゲル６０(２３０- ４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中 の７０％から１００％のジエチルエーテルで溶出することによって精製して標題 化合物１１３ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.25,0.35,0.55,0.65,0.84,1.5-2.2,3.2,3.35,3.52,5 .16,5.95,6.79,7.1-7.4； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝504.1404実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.29(ヘキサン中の７５％ジエチルエーテル) 調製例３８ チャートＩに示す６-(３-アジド-１-エチル-プロピル)-３-(α-シ クロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンジル)-４-ヒドロキ シ-ピラン-２-オン(式Ｉ-３) エタノール２.０ｍＬ中の調製例３７の標題化合物１１３ｍｇの撹拌溶液に、 アジ化ナトリウム５５ｍｇおよび水０.５ｍＬを添加する。その反応混合物を一 晩加熱し、ついで冷却する。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を、シリカゲル ６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し てジエチルエーテルで溶出することによって精製して標題化合物８９ｍｇを得る 。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.23,0.33,0.51,0.68,0.82,1.4-2.0,2.33,3.1-3.3,3. 5,5.15,5.94,6.84,7.1-7.4； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝502； ＴＬＣ Ｒfは0.52(ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル) 調製例３９ チャートＩに示す６-(３-アミノ-１-エチル-プロピル)-３-(α-シ クロプロピル-メタ-アミノベンジル)-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オン(式Ｉ-４) エタノール４ｍＬ中の調製例３８の標題化合物８７ｍｇおよび５％チャコール ・パラジウム３５ｍｇの混合物を、４０psi水素下にて４時間振盪する。その混 合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。濾液を合 わせ、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物７０ｍｇを６-(３-アミノ-１-エチ ル-プロピル)-３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシカルボニルアミノ) ベンジル)-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オンとの混合物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.05(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例４０ チャートＩに示す３-(シクロプロピル-{３-[１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホニルアミノ]フェニル}メチル)-６-({１-エチル-３-[１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニルアミノ]}プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラ ン-４-イル１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホネート(式Ｉ-５) ジクロロメタン１.５ｍＬ中の調製例３９の標題化合物７０ｍｇおよびこれも 調製例３９からの６-(３-アミノ-１-エチル-プロピル)-３-(α-シクロプロピル- メタ-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンジル)-４-ヒドロキシ-ピラン-２- オンの混合物に、ジイソプロピルエチルアミン１２０μＬおよび１-メチルイミ ダゾール-４-スルホニルクロリド９２ｍｇを添加する。一晩撹拌しら後、減圧下 にて溶媒を除去する。その残渣をトルエンで共沸させ、ついでシリカゲル６０( ２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付しジクロ ロメタン中の２％から６％メタノールで溶出することによって精製して標題化合 物４９ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.2-0.5,0.75,0.90,1.4-2.0,2.55,3.0-3.4,3.6-3.7,6 .63,7.0-7.7； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝775； ＴＬＣ Ｒfは0.14(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例１０７ チャートＩに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{ １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニルアミノ}プロピル)-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホンアミド(式Ｉ-６) アンモニアを含有するメタノール４ｍＬ中の調製例４０の標題化合物４９ｍｇ の溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスで処理する。５分後にアンモニア導入を 中止し、フラスコをきっちりと閉めて室温に温める。一晩放置した後、減圧下に て溶媒を除去し、その残渣を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％から９％の メタノールで溶出することによって精製して標題化合物３２ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.2-0.5,0.75,0.90,1.4-2.0,2.55,3.0-3.4,3.6-3.7,6 .63,7.0-7.7； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝523； ＴＬＣ Ｒfは0.33(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例４１ チャートＪに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-アミノベンジル)- ６-(１-エチル-３-ヒドロキシプロピル)-４-ヒドロキシ-ピラン-２- オン(式Ｊ-１) エタノール１０ｍＬ中の調製例３６の標題化合物４７７ｍｇおよび５％チャコ ール・パラジウム１５０ｍｇの混合物を４５psi水素下にて一晩振盪する。その 混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。濾液を 合わせ、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物３４０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.10(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例４２ チャートＪに示す６-(３-ブロモ-１-エチル-プロピル)-３-(α-シ クロプロピル-メタ-アミノベンジル)-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オン(式Ｊ-２) テトラヒドロフラン７ｍＬ中の調製例４１の標題化合物３４０ｍｇの撹拌溶液 に、トリフェニルホスフィン５２５ｍｇおよび四臭化炭素６６３ｍｇを添加する 。３０分後に、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を、シリカゲル６０(２３０- ４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメ タン中の３０％から５０％酢酸エチルで溶出することによって精製して標題化合 物２２８ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ0.19,0.42,0.58,0.75,1.4-2.4,3.14,3.3,5.26,6.15,6 .47,6.91,7.00； ＴＬＣ Ｒfは0.45(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１０８ チャートＪに示すＮ-(３-{[６-(３-ブロモ-１-エチル-プロピル) -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]シクロプロピル-メチル}フェ ニル)１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｊ-３) ジクロロメタン１.０ｍＬ中の調製例４２の標題化合物１０２ｍｇおよびピリ ジン４０μＬの混合物に、１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリド４５ ｍｇを添加する。一晩撹拌した後に、減圧下にて溶媒を除去する。そん残渣をト ルエンで共沸させ、ついでシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッ シュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の２％から５％メタノ ールで溶出することによって精製して標題化合物８６ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ0.2,0.44,0.60,0.82,1.4-2.2,2.5,3.1-3.4 ,3.62,5.93,6.92,7.07,7.19,7.30,7.40； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝550.1037実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.36(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１０９ チャートＪに示すＮ-(３-{[６-(３-アジド-１-エチル-プロピル) -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-シクロプロピル-メチル}フェ ニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｊ-４) エタノール１.２ｍＬ中の実施例１０８の標題化合物１１３ｍｇの撹拌溶液に 、アジ化ナトリウム５０ｍｇおよび水０.４ｍＬを添加する。その反応混合物を 一晩加熱し、ついで冷却する。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を、シリカゲ ル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付 してジクロロメタン中の３％から６％メタノールで溶出することによって精製し て、標題化合物５７ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ0.25,0.48,0.66,0.90,1.3-1.8,2.42,2.9-3 .2,3.68,5.94,6.93,7.12,7.19,7.23,7.35,7.46； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝550.1037実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.36(ジクロロメタン中の５％メタノール) 調製例４３ チャートＪに示すＮ-(３-{[６-(３-アミノ-１-エチル-プロピル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]シクロプロピル- メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｊ-５) メタノールおよびエタノール各２ｍＬ中の実施例１０９の標題化合物１０ｍｇ および５％チャコール・パラジウム３０ｍｇの混合物を、４５psi水素下にて一 晩振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで 洗浄する。濾液を合わせ、減圧下にて溶媒除去して標題化合物６９ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.05(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１１０ チャートＪに示す２-[[８-[[３-[３-(シクロプロピル[３-[[(１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４- ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル]ペンチル]アミノ]-１,８-ジオキソ オクチル]メチルアミノ]-エタンスルホン酸,一ナトリウム塩(式Ｊ-６) ジクロロメタン１.０ｍＬ中の調製例４３の標題化合物６９ｍｇの懸濁液を、 スレプタン酸(suleptanic acid)のトリエチルアミン塩０.２２ｍＬ(アセトニト リル中の０.６５Ｍ)およびジイソプロピルカルボジイミド２５μＬで処理する。 １時間後に、その混合物をジメチルホルムアミド０.５ｍＬで処理する。一晩撹 拌した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル６０(２３０-４００ メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中 の１０％から３０％メタノールで溶出することによって精製する。粗製生成物を ｎ-ブタノールで飽和した水に溶解し、飽和硫酸ナトリウム水溶液で分配させる 。水性相をさらに２部の水飽和ｎ-ブタノールで抽出する。合わせたｎ-ブタノー ル層を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、減圧下にて濃縮して標題化合物 ９４ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ0.05-0.6,0.83,1.1-2.5,2.9-3.7,3.68,5.8 4,6.8-7.6； ＦＡＢ-ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＝786.2838実測値； ＴＬＣ Ｒfは0.21(ジクロロメタン中の２０％メタノール) 実施例１１１-１３４ 前記の方法を利用し、かつ有機合成の当業者に知られ入手可能な出発物質およ び試薬を用いて、以下のさらなる化合物を調製する： １１１）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ- １,１-ビス{ヒドロキシメチル}エチル)アミノ]カルボニル}-アミノ-プロピル)- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド、 １１２）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[２-ヒドロキシ- １,１-ビス{ヒドロキシメチル}エチル]アミノ}カルボニル}-アミノ-プロピル)- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピリジンスルホンアミ ド、 １１３）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ- １,１-ビス{ヒドロキシメチル}エチル)アミノ]カルボニル}-アミノ-プロピル)- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-ス ルホンアミド、 １１４）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[２-ヒドロキシ- １,１-ビス{ヒドロキシメチル}-エチル)アミノ]カルボニル}-アミノ-プロピル)- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール- ２-スルホンアミド、 １１５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[２-ヒドロキシ- １,１-ビス{ヒドロキシメチル}エチル)アミノ]カルボニル}-アミノ-プロピル)- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホンアミド、 １１６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ- １,１-ビス{ヒドロキシメチル}-エチル)アミノ]カルボニル}-アミノ-プロピル)- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダ ゾール-２-スルホンアミド、 １１７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(3-{γ-L-グルタミル}- アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)ベンゼン スルホンアミド、 １１８）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-L-グルタミル} -アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２-ピリ ジンスルホンアミド、 １１９）Ｎ-３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-L-グルタミル}- アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１Ｈ-イ ミダゾール-スルホンアミド、 １２０）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-L-グルタミル} -アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１Ｈ-ベ ンゾイミダゾール-スルホンアミド、 １２１）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-L-グルタミル} -アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 １２２）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-L-グルタミル} -アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １２３）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１- イル]カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル} フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、 １２４）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１- イル]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-２-ピリジンスルホンアミド、 １２５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１- イル]カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １２６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１- イル]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル }フェニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-スルホンアミド、 １２７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１- イル]カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 １２８）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１- イル]カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル} フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １２９）２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[フェニルスルホニル]アミ ノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル]プロピル ]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]エタンスルホン酸,一ナトリウ ム塩、 １３０）２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(２−ピリジル)スルホニル ]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル]プ ロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタンスルホン酸,一 ナトリウム塩、 １３１）２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１H-ベンズイミダゾール- ２-イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ- ピラン-６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エ タンスルホン酸,一ナトリウム塩、 １３２）２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１Ｈ-イミダゾール-２-イ ル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラ ン-６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタン スルホン酸,一ナトリウム塩、 １３３）２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ２Ｈ-ピラン-６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルア ミノ]-エタンスルホン酸,一ナトリウム塩、 １３４）２-[[８-[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-２-イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ２Ｈ-ピラン-６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ ]-エタンスルホン酸,一ナトリウム塩。 調製例４４ チャートＫに示す(テトラヒドロピラン-４-イル)-メタノール(式Ｋ -２) アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン２.５ｍl中のテトラヒドロピラン-４-カ ルボン酸６５１ｍｇの冷却(０°）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ ボラン溶液１０ｍlを滴下する。室温にて１８時間後に、その溶液を０°に再冷 却し、１Ｍ ＫＯＨ１ｍlでクエンチする。その混合物を１Ｍ希塩酸で酸性化し、 ジクロロメタンで４回抽出する。その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減 圧下にて注意深く濃縮してアルコール０.７２ｇを無色液体として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.2-1.4,1.6,1.8,3.3-3.4,3.6,4.0ppm 調製例４５ チャートＫに示す(テトラヒドロピラン-４-イル)-メチルｐ-トルエ ンスルホネート(式Ｋ-３) ジクロロメタン５ｍl中の調製例４４の５ミリモル標題化合物およびピリジン ０.８１ｍlの冷却(０℃)撹拌溶液に、ｐ-トルエンスルホニルクロリド１.０５ｇ を添加し、その溶液を放置して室温に温める。１８時間後に、その混合物を酢酸 エチルおよび希塩酸の間に分配させ、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去した後に、その残渣をシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて溶出して、標 題化合物１.２３ｇを無色液体として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.2-1.4,1.6,1.9-2.0,2.46,3.34,3.85,3.95,7.3,7.8ppm； ＭＳ：270 調製例４６ チャートＫに示すヨウ化(テトラヒドロピラン-４-イル)メチル(式 Ｋ-４) アセトン６ｍl中の調製例４５のトシラート８００ｍｇおよびヨウ化ナトリウ ム８８７ｍｇの溶液を窒素下にて６時間還流し、ついでエーテルおよび希釈チオ 硫酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、大気圧下にて注意深く濃縮してヨウ化物６４８ｍｇを無 色液体として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.2-1.4,1.6-1.9,3.1,3.37,3.97ppm 調製例４７ チャートＫに示す６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)プ ロピル)-４-ヒドロキシピラン-２-オン(式Ｋ-５) アルゴン下にて、テトラヒドロフラン５ｍl中のジイソプロピルアミン０.９０ ｍlの冷却(-７８°)撹拌溶液に、注射器を介して、ヘキサン中の１.６Ｍｎ-ブチ ルリチウム溶液３.７ｍlを添加する。その溶液を０°に温め、１０分後に、ヘキ サメチルホスホルアミド３ｍl中の調製例５０の標題化合物４３１ｍｇの溶液を カニューレを介して添加する。２０分後に、深紅の溶液を-５０°に冷却し、テ トラヒドロフラン１ｍl中の調製例４６のヨウ化物６０５ｍｇをカニューレを介 して添加する。その反応物を放置して０°に徐々に温め、ついでｐＨ７リン酸緩 衝液を添加することによってクエンチする。減圧下にてテトラヒドロフランを除 去した後に、その残渣液体を希塩酸で酸性化し、生じた沈殿を２部の酢酸エチル で抽出する。その有機物を希塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーに付し、ジクロロメタン中の５％酢酸および３０-４０％酢酸エチル を用いて溶出して、標題化合物５５３ｍｇを濃黄色ガムとして得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.36(ジクロロメタン中の５％酢酸、６５％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.85,1.2-1.8,2.45,3.34,3.9,5.56,5.94ppm； ＭＳ：252 調製例４８ チャートＫに示す３-[(３-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニ ル)-シクロプロピルメチル]-６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)プロ ピル-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オン(式Ｋ-６) ジクロロメタン５ｍl中の調製例４７のアルキル化生成物５４９ｍｇ、３-ベン ジルオキシカルボニルアミノフェニル シクロプロピル カルビノール９７０ｍｇ 、およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物６０ｍｇの溶液を、３Åシーブ１０ｍl を通して１８時間還流する。減圧下にて溶媒を除去した後、その残渣をシリカ上 のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２５-１００％酢 酸エチルから酢酸エチル中の５％メタノールを用いて溶出し、標題化合物５１１ mgを褐色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.32(ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.2,0.5,0.7,0.8,1.3-1.7,3.27,3.42,3.86,5.13,5.96,7.1-7.4pp m； ＭＳ：531 調製例４９ チャートＫに示す３-[(３-アミノフェニル)-シクロプロピルメチル ]-６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロピル-４-ヒドロキシ-ピラ ン-２-オン(式Ｋ-７) メタノール８ｍl中の調製例４８の標題化合物５１０ｍｇ、ギ酸アンモニウ６ ０５ｍｇおよび５％炭素パラジウム１００ｍｇの混合物をアルゴン下にて３時間 撹拌し、ついで珪藻土を通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮し、その残 渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の ２-４％メタノールを用いて溶出して標題アミン２８０ｍｇを白色固形物とし て得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.33(ジクロロメタン中の５％メタノール) 1Ｈ ＮＭＲδ0.24,0.42,0.53,0.68,0.84,1.1-1.7,2.35,3.33,3.6,3.9,5.82,6. 5,6.83,6.9,7.11ppm 実施例１３５ チャートＫに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒド ロピラン-４-イルメチル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３- イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｋ -８) ジクロロメタン０.５ｍl中の調製例４９のアミン６０ｍｇおよびピリジン２４ μＬの撹拌溶液に、１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリド２７ｍｇを 添加する。１８時間後に、その反応物を、ジクロロメタン中の３-６％メタノー ルを用いてシリカ上に流して標題化合物７０ｍｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.24(ジクロロメタン中の５％メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.12,0.26,0.45,0.60,0.82,1.1-1.9,2.3,3.3,3.58,3.9,6.00,6.9 -7.5ppm； ＨＲＭＳ：541.2238 調製例５０ チャートＫに示す４-ヒドロキシ-６-プロピルピラン-２-オン(式Ｋ -９) アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン４０ｍl中のジイソプロピルアミン６.３ ｍlの冷却(-７８°)撹拌溶液に、ヘキサン中の１.６Ｍブチルリチウム溶液２７. ５ｍlを添加する。その溶液を０°とし、これにヘキサメチルリン酸トリアミド ２０ｍl中の式Ｋ-１０の４-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロン２.５２ｇの溶液を カニューレ処理する。この深紅の溶液を０°にて３０分間撹拌し、ついで-４５ °に冷却して臭化エチル１.５ｍlを添加する。その溶液を０°に温め、１Ｎ希塩 酸 ６０ｍlでクエンチする。減圧下にてテトラヒドロフランを除去し、その残渣を 酢酸エチルで５回抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ フィーに付し、ジクロロメタン中の４％酢酸および１６％酢酸エチルで溶出して 標題化合物２.３４ｇをワックス状黄色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の５％酢酸および１５％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.98,1.6,2.4,5.63,6.05 調製例５１ チャートＬに示す４-ヒドロキシ-６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-２- オン(式Ｌ-２) アルゴン雰囲気下、-７８℃にて、無水テトラヒドロフラン６ｍＬ中のジイソ プロピルアミン０.９０ｍＬの撹拌溶液を含有する焦炎フラスコに、ヘキサン中 の１.６Ｍのｎ-ブチルリチウム溶液４.０ｍＬを添加する。得られた溶液を放置 して２０分間０℃に温め、ついで、テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の式Ｌ-１の 販売されている4-ヒドロキシ-６-メチル-２-ピロン３７８ｍｇの溶液でカニュー レを介して処理する。得られた赤色、濃厚なスラリーを蒸留ヘキサメチルホスホ ルアミド６.０ｍＬで徐々に処理し、３０分間撹拌させる。ついで、赤色、曇っ た溶液を臭化ベンジル０.３６ｍＬで処理する。その反応物はただちに深橙色溶 液となり、これを０℃にてさらに６０分間撹拌する。その混合物を過剰量の１Ｎ 希塩酸でクエンチし、得られた黄色、二相の混合物を濃縮してテトラヒドロフラ ンを除去する。得られた混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配させ、その 酸性水相をさらなる部のジクロロメタンでさらに抽出する。合わせた有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、ついで減圧下にて濃縮する。得られた物質を大量の ジエチルエーテルで希釈し、希塩酸で洗浄する。エーテルを含有する相をさらに ２部の希塩酸、および食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後 に減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上 のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付しジクロロメタン中の１％酢酸およ び２０％から４０％酢酸エチルで溶出して標題化合物４４０ｍｇを褐色固形物と して得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.7,3.0,5.46,5.84,7.1-7.3； ＴＬＣ Ｒfは0.38(ジクロロメタン中の１％酢酸および２５％酢酸エチル)； 融点１３７-１３８℃ 調製例５２ チャートＬに示す６-(α-エチル-フェネチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ -ピラン-２-オン(式Ｌ-３) アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン４ｍl中のジイソプロピルアミン０.２９ ｍlの冷却(-７８℃)撹拌溶液に、ヘキサン中の１.６Ｍのｎ-ブチルリチウム溶液 １.２ｍlを添加する。その溶液を０℃に温め、その温度で１０分間維持し、つい で-３０℃に冷却する。この溶液に、テトラヒドロフラン４ｍl中の調製例５１の 標題化合物１８９ｍｇの溶液をカニューレ処理する。得られた不均一な混合物を ０°に温め、十分なヘキサメチルホスホルアミド(約１ｍl)を添加して、その混 合物をほぼ均一とする。その混合物を０℃にて３０分撹拌した後、ヨウ化エチル ７７μＬを滴下する。さらに９０分後に、その反応物を１Ｎ希塩酸でクエンチし 、減圧下にてテトラヒドロフランを除去する。その残渣を３部の酢酸エチルで抽 出し、合わせた有機抽出物を希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減 圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１％酢酸および２５％ 酢酸で溶出して標題化合物１８２ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.85,1.6,2.6,2.9,5.59,5.86,7.0-7.3； ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＝245.1185； ＴＬＣ Ｒfは0.33(ジクロロメタン中の１％酢酸および２５％酢酸エチル) 調製例５３ チャートＬに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-(ベンジルオキシ カルボニルアミノ)ベンジル)-６-(α-エチル-フェネチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ- ピラン-２-オン(式Ｌ-４) アルゴン下にて、ベンゼン２ｍl中の調製例-５２の標題化合物１８１ｍｇ、式 Ｆ-５の化合物２２０ｍｇ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物２８ｍｇ、および３ Åモレキュラーシーブ６００ｍｇの混合物を２１時間還流し、ついで冷却し、セ ライトを通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣をシリカゲル ６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキ サン中の５０-１００％酢酸エチルで溶出して物質の混合物２５０ｍｇを得る。 これをシリカゲルクロマトグラフィーに再度付し、ジクロロメタン中の５-２０ ％酢酸エチルを用いて溶出して、標題化合物１５４ｍｇ(４０％)を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.26,0.48,0.67,0.81,1.6,1.8,2.5,2.7,2.9,3.48,5.14,5.86,6.8 1,7.0-7.5,9.46； ＥＩ-ＨＲＭＳ ｍ/ｚ＝523.2350； ＴＬＣ Ｒfは0.27(ジクロロメタン中の５％酢酸エチル) 調製例５４ チャートＬに示す３-(α-シクロプロピル-メタ-アミノベンジル)- ６-(α-エチル-フェネチル)-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｌ-５) メタノール２ｍl中の調製例５３の標題化合物１４６ｍｇおよび５％炭素パラ ジウム５０ｍｇの混合物を４０psi水素下にて２時間振盪し、ついでセライトを 通して濾過する。濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物１０５ｍｇ(９６％)を得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.25,0.5,0.65,0.81,1.6,2.5,2.7,2.9,3.4,5.79,6.5,6.8-7.3; ＴＬＣ Ｒfは0.38(ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル) 実施例１３６-１５０ 前記と類似する方法を利用し、式Ｌ-５の化合物と適当な塩化スルホニルとを 反応させて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する。個々の立体異性体は、 式Ｌ-３、Ｌ-４、Ｌ-５およびＬ-６の化合物(チャートＬに示す)のごとき中間体 の光学活性ＨＰＬＣ分割によって調製する。 １３６）N-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の５％メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.2,0.5,0.65,0.86,1.63,1.80,2.51,2.8,3.3,3.62,5.7,6.8-7.4p pm； ＨＲＭＳ：533.1998 １３７）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.32(ジクロロメタン中の５％メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.18,0.43,0.63,0.83,1.6,1.75,2.5,2.7-2.9,3.3,3.55,5.76,6.9 -7.4ppm； ＨＲＭＳ：533.1983 １３８）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.30(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ50.2,0.5,0.65,0.86,1.63,1.80,2.51,2.8,3.3,3.62,5.7,6.8-7.4 ppm； ＨＲＭＳ：533.1993 １３９）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｓ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.30(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.2,0.5,0.65,0.86,1.63,1.80,2.51,2.8,3.3,3.62,5.7,6.8-7.4p pm； ＨＲＭＳ：533.1993 １４０）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｓ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.30(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.17,0.44,0.62,0.83,1.6,1.75,2.50,2.7-3.0,3.3,3.53,5.80,6. 9-7.4ppm； ＨＲＭＳ：533.1990 １４１）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２- ピリジンスルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.34(ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.2,0.45,0.6,0.86,1.5-1.9,2.5,2.8-3.0,3.2,5.7,6.9-7.4,7.8, 8.6ppm； ＭＳ：530 １４２）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２- ピリジンスルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.35(ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.11,0.20,0.43,0.58,0.85,1.5-1.8,2.5,2.7-3.0,3.3,5.69,6.9- 7.4,7.8,8.6ppm； ＭＳ：530 １４３）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.34(ジクロロメタン中の５％メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.19,0.5,0.65,0.89,1.6-1.9,2.5,2.8-3.0,3.3,3.40,5.70,6.8-7 .4ppm； ＭＳ：533 １４４）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.34(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.20,0.44,0.65,0.88,1.6-1.8,2.5,2.8-3.0,3.3,3.42,5.73,6.8- 7.4ppm； ＭＳ：533 １４５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-2H-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.22(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.16,0.24,0.47,0.64,0.86,1.2-1.9,3.2-3.4,3.47,3.7-4.0,5.89 ,6.9-7.4ppm； ＭＳ：541 １４５Ａ）Ｎ-(３-[シクロプロピル[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-[１-[(テト ラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル ]フェニル)-８-キノリンスルホンアミド 物性値は以下の通りである： 分子量実測値：ｍ/ｚ588； １４５Ｂ）Ｎ-(３-[シクロプロピル[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-[１-[(テト ラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル ]フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： 分子量実測値：ｍ/ｚ541； １４６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)ベンズイミダゾール- ２-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.40(ジクロロメタン中の50%酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.1-0.6,0.85,1.5-1.7,2.5,2.7-3.0,3.3,5.74,6.7-7.3,7.5-7.7p pm； ＨＲＭＳ：570.2054 １４７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１Ｈ-イミダゾール- ２-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.31(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.2,0.4,0.6,0.87,1.5-1.8,2.5,2.8-3.0,3.3,5.54,6.8,6.9-7.4P Pm １４８）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-４- シアノベンゼンスルンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.47(ジクロロメタン中の20%酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.1,0.2,0.4,0.6,0.84,1.5-1.8,2.5,2.7-3.0,3.3,5.70,6.9,7.0- 7.3,7.6,7.8ppm； ＨＲＭＳ：554.1886 １４９）Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェ ネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-４- シアノベンゼンスルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.35(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.1,0.2,0.4,0.6,0.85,1.5-1.9,2.5,2.7-3.0,3.3,5.7,6.9-7.3,7 .6,7.8ppm： ＨＲＭＳ:544.1876 １５０）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-４-ニトロベンゼンスルホ ンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.28(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.1,0.2,0.4,0.6,0.83,1.5-1.9,2.5,2.7-3.0,3.3,5.70,6.9-7.3, 7.9,8.2ppm； ＨＲＭＳ：574.1773 調製例５５ チャートＭに示す(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキ シ)-ｐ-トルエンスルホネート(式Ｍ-２) ジクロロメタン１００ｍl中のｐ-トルエンスルホニルクロリド１９.１ｇの撹 拌懸濁液に、トリエチレングリコールモノメチルエーテル１６ｍlおよびピリジ ン１０ｍlの混合物を、つづいてジメチルアミノビリジン２００ｍｇを添加する 。３日後に、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチルおよび希塩 酸 の間に分配させる。その有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去した後に、その残 渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付しジクロロメタン中の２ ５％酢酸エチルで溶出して、標題化合物１８.２５ｇを無色液体として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.27(ジクロロメタン中の20%酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ2.45,3.38,3.5-3.8,4.15,7.35,7.8ppm； ＩＲ 2879,1357,1190,1177,1108,1099,924,665cm-1； ＭＳ：318 調製例５６ チャートＭに示す２-ヒドロキシ-４-(２-(２-(２-メトキシエトキ シ)エトキシ)エトキシ)アセトフェノン(式Ｍ-３) ジオキサン２０ｍl中の２,４-ジヒドロキシアセトフェノン１.５２ｇ、調製例 ５５のトシラート３.８２ｇ、炭酸セシウム３.２６ｇおよびヨウ化カリウム０. ２ｇの混合物を１００℃にて一晩加熱し、ついで冷却してジクロロメタンおよび 希塩酸の間に分配させる。その水性相をさらに２部のジクロロメタンで抽出し、 合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで減圧下にて濃縮する。そ の残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の８ ０-１００％酢酸エチルを用いて溶出して標題化合物２.９１ｇをほぼ無色の液体 として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.35(ヘキサン中の８０％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ2.56,3.38,3.5-3.9,4.2,6.4-6.5,7.6ppm； ＩＲ 1635,1372,1257,1133cm-1； ＭＳ：298 調製例５７ チャートＭに示す３-(２-ヒドロキシ-４-(２-(２-(２-メトキシエ トキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル-３-オキソプロピオン酸エチル エステル(式Ｍ-４) 炭酸ジエチル１０ｍl中の調製例５６の標題化合物１.４９ｇの撹拌溶液に、鉱 油中の６０％水素化ナトリウム分散液６００ｍｇを少量ずつ添加する。得られた 混合物を８０℃にて２時間加熱し、ついで冷却してジクロロメタンおよび希塩酸 の間に分配させる。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮 してその残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロ メタン中の２０-３０％酢酸エチルを用いて溶出することによって精製して標題 化合物０.９１ｇを黄色油性物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.44(ジクロロメタン中の３％酢酸および３０％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ1.3,3.38,3.5-4.0,4.2,6.4-6.5,7.6ppm； ＭＳ：370 調製例５８ チャートＭに示す４-ヒドロキシ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)- エトキシ)-エトキシ)-クマリン(式Ｍ-５) 酢酸１０ｍl中の調製例５７の標題化合物７８９ｍｇの溶液を２時間還流し、 ついで減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、酢酸エチル中の５-１０％酢酸を用いて溶出して、標題化合物６３４ ｍｇを黄褐色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.31(酢酸エチル中の10%酢酸)； 1Ｈ ＮＭＲδ3.37,3.5-3.9,4.1,5.67,6.6,6.7,7.6ppm； ＭＳ：324 調製例５９ チャートＭに示す３-[(３-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニ ル)-シクロプロピルメチル]-4-ヒドロキシ-７-{２-[２-(２-メトキシエトキシ) エトキシ]エトキシ｝クマリン(式Ｍ-６) ジクロロメタン８ｍl中の調製例５８の標題化合物７０４ｍｇ、式Ｆ-５のメタ - ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル シクロプロピルカルビノール７７５ ｍｇ、およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物６２ｍｇの混合物を、３Åシーブ 約１０ｍlを通して１８時間還流する。ついで、その溶液を減圧下にて濃縮して 、その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タン中の１０-２０％(酢酸エチル中の１０％酢酸)を用いて溶出して標題化合物 ７６０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.33(ジクロロメタン中の２％酢酸および２０％酢酸エチル)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.27,0.46,0.71,1.61,3.33,3.5-3.9,4.1,5.13,6.6,7.1-7.6ppm 調製例６０ チャートＭに示す３-[(３-アミノフェニル)-シクロプロピルメチル ]-４-ヒドロキシ-７-{２-[２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ク マリン(式Ｍ-７) メタノール８ｍl中の調製例５９の標題化合物７６０ｍｇ、ギ酸アンモニウム ８００ｍｇ、および５％チャコール・パラジウム触媒２００ｍｇの溶液をアルゴ ン下にて１時間撹拌し、ついで珪藻土のパッドを通して濾過する。その濾液を減 圧下にて濃縮し、その残渣をジクロロメタンでトリチュレートする。減圧下にて 溶媒を除去して標題アミン５９１ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例１５１ チャートＭに示すＮ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メ トキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｍ-８) ジクロロメタン０.５ｍl中の調製例６０の標題化合物７０ｍｇおよびピリジン ２４μＬの撹拌溶液に、１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリド２７ｍ ｇを添加する。１８時間後に、その溶液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラ フィーに付し、ジクロロメタン中の５-１５％メタノールを用いて溶出して、標 題のスルホンアミド７６ｍｇを桃色非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.21(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.16,0.29,0.45,0.61,1.71,3.34,3.4-3.9,4.1,6.6-6.8,7.0-7.4, 7.7ppm； ＨＲＭＳ：614.2179 実施例１５２-１５４ 前記した方法に類似したものを利用し、以下のさらなる本発明の化合物を調製 する： １５２）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-メトキシ-４-ヒドロキシクマリン-３- イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の5%メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.18,0.35,0.50,0.63,1.61,3.51,3.7,3.84,6.7-6.8,7.1-7.4,7.7 ppm； ＨＲＭＳ：481.1301 １５３）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキ シ)エトキシ)-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル}フェニル)-８-キノリン スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.41(ジクロロメタン中の５％メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ-0.03,0.31,0.47,1.30,3.36,3.5-3.8,3.9,4.2,6.6-7.6,7.8,8.0, 8.2ppm； ＨＲＭＳ：661.2219 １５４）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキ シ)エトキシ)-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル}フェニル)-２-ピリジン スルホンアミド 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ Ｒfは0.31(ジクロロメタン中の５％メタノール)； 1Ｈ ＮＭＲδ0.13,0.34,0.49,0.63,1.6,3.36,3.5-3.9,4.1,6.68,6.8,7.1-7.4, 7.6-7.8,8.5ppm ＨＲＭＳ：611.2051 実施例１５５-１９０ 以下のさらなる本発明の化合物は、前記した方法に類似したものによって調製 する： １５５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-２-ピリジンスルホンアミド、 １５６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-４-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド、 １５７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-２-キノリンスルホンアミド、 １５８）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-２-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、 １５９）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-２-ピラゾールスルホンアミド、 １６０）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-２-キナゾリンスルホンアミド、 １６１）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド、 １６２）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １６３）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド、 １６４）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-チアゾール-４-スルホンアミド、 １６５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-４-エトキシカルボニル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １６６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチ ル)プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル )-３-ヒドロキシ-２-ピリジンスルホンアミド、 １６７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２-ピリジンスルホンアミ ド、 １６８）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-４-シアノ-２-ピリジンス ルホンアミド、 １６９）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２-キノリンスルホンアミ ド、 １７０）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２-ヒドロキシベンゼン スルホンアミド、 １７１）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２-ピラゾールスルホンア ミド、 １７２）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２-キナゾリンスルホンア ミド、 １７３）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-７Ｈ-プリン-６-スルホン アミド、 １７４）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-ス ルホンアミド、 １７５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-ベンズイミダゾール-２-ス ルホンアミド、 １７６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-チアゾール-４-スルホンア ミド、 １７７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-４-エトキシカルボニル-１ Ｈ-イミダゾール-スルホンアミド、 １７８）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-３-ヒドロキシ-２-ピリ ジンスルホンアミド、 １７９）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-２-ピリジンスルホンアミド、 １８０）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-４-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド、 １８１）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-２-キノリンスルホンアミド、 １８２）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-２-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、 １８３）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-２-ピラゾールスルホンアミド、 １８４）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル｝ フェニル)-２-キナゾリンスルホンアミド、 １８５）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド、 １８６）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １８７）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド、 １８８）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-チアゾール-４-スルホンアミド、 １８９）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-４-エトキシカルボニル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド、 １９０）Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]メチル} フェニル)-３-ヒドロキシ-２-ピリジンスルホンアミド。 調製例６１ チャートＮに示すシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノン( 式Ｎ-２) 窒素下にて、スターラーおよび添加漏斗を備えたカバーした１Ｌ３口丸底フラ スコを発煙硝酸５８０ｍＬで満たし、-４０℃に冷却する。温度を-３５℃未満に 維持しつつ、式Ｎ-１のシクロプロピル フェニル ケトン(１００ｇ)を１.５時間 にわたって徐々に添加する。３時間撹拌し、ＴＬＣによって反応をモニターする 。反応混合物を３ｋｇ氷/水に注入する。３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出す る。合わせた有機相を２×１.５Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して１３８ｇとする。残渣をメタノール ２７０ｍＬに溶解し、-２０℃に１８時間冷却し、濾過し、冷メタノールでケー キを洗浄する。その生成物を減圧下にて７２時間乾燥して６３.８６ｇを得る。 ＧＣ分析(１５ｍ、ＤＢ-１、Ｔ0＝１００℃、１０℃/分、ＲＴ-６.０分)は物質 が純度＞９８％であることを示す。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ8.86,8.43,8.34,7.70,2.72,1.33,1.17ppm ＩＲ(ヌジョール)2954,2925,1664,1614,1529,1442,1386,1352,1225,1082,1047 ,852,720,689cm-1； 元素分析、実測値Ｃ,62.89;Ｈ,4.73;Ｎ,7.32 ＭＳ(ＥＩ)191,150,104,69m/z 調製例６２ チャートＮに示すシクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン( 式Ｎ-３) パールボトルに白金炭素(８.７ｇ)を満たす。フラスコを調製例６１のシクロ プロピル(３-ニトロフェニル)メタノン(８６.７ｇ)およびメタノール(１.５６Ｌ )で満たし、加温して溶解し、氷浴で９℃に冷却する。温度を３５℃未満に維持 しつつ、５０分間水素化し、ＴＬＣによってモニターする。反応混合物をソルカ ・フロック(solka floc)を通して濾過し、減圧下にて濃縮して７０ｇとする。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.99,7.47-7.19,6.84,3.84,2.60,1.23-1.15,1.03-0.9 6ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ200.9,146.8,139.1,129.4,119.3,118.4,113.9,17.2, 11.6ppm； 調製例６３ チャートＮに示すシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフ ェニル)メタノン(式Ｎ-４) 窒素下にて、機械的スターラーおよび添加漏斗を備えた３Ｌ丸底フラスコを調 製例６２のシクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン(７０.０ｇ)、ジイソ プロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、９０.２ｍＬ)および塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2 )(１.３Ｌ)で満たす。反応混合物を０℃に冷却する。クロロギ酸ベンジル(６７. ５ｍＬ)を塩化メチレン(１８６ｍＬ)で希釈し、温度を０-５℃に維持しつつ基質 溶液に１時間にわたって添加する。重い沈殿が生じるであろう。ＴＬＣによって モニターし、撹拌しつつ１.５時間放置して温める。反応混合物を１Ｎ ＨＣl６ ００ｍＬ/６００ｇ氷/４.２Ｌ塩化メチレンに注入し、撹拌して溶解する。相を 分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。固形物 を３ｍＬ/ｇヘキサン中にてスラリー化し、濾過し、真空乾燥して１２５ｇとす る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ8.01,7.76-7.69,7.43-7.33,7.18,5.21,2.64,1.25-1.2 0,1.03-0.97ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ200.6,153.4,138.7,138.5,135.9,129.3,128.6,128.4 ,123.1,122.8,118.1,67.2,17.3,12.0ppm 調製例６４ チャートＮに示すシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフ ェニル)メタノール(式Ｎ-５) 窒素下にて、オーバーヘッド・スターラーを備えた２Ｌ３口丸底フラスコを、 調製例６３のシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノン( ２５ｇ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(４５０ｍＬ)およびエタノール(９０ｍＬ )で満たす。反応混合物を０-５℃に冷却し、３当部のホウ水素化ナトリウムペレ ット(１２.４ｇ)を３０分間にわたって添加する。ＴＬＣでモニターしつつ、放 置して２３℃に温め、２０時間撹拌する。反応混合物を０-５℃に再冷却し、温 度を１０℃未満に維持しつつ１Ｎ塩酸９０ｍＬを添加することによって徐々にク エ ンチする。撹拌しつつ、塩化メチレン(６００ｍＬ)および１Ｎ塩酸(４００ｍＬ) に注入する。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(１Ｌ)で洗浄する。 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２３.７ｇとする。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.41-7.35,7.33,7.17,7.10,5.17,3.93,2.36,1.16-1.1 2,0.60-0.32ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ153.5,145.0,137.9,136.1,129.0,128.6,128.3,121.2 ,117.9,116.5,67.9,67.0,19.1,3.6,2.8ppm； 調製例６５ チャートＮに示すカルバミン酸,[３-[シクロプロピル(５,６,７,８ ,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラ ン-３-イル)メチル]フェニル]-,フェニルメチルエステル(式Ｎ-６) ３Åモレキュラーシーブ(１８０ｇ)を含有するソックスレー(Soxhlet)抽出器 および窒素流入口を備えた１２Ｌ３口丸底フラスコを、シクロオクテン-１-アク リル酸、β,２-ジヒドロキシ-δ-ラクトン(５９.６ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸 (１４.９ｇ)および塩化メチレン(７.２Ｌ)で満たす。調製例６４の標題化合物( ９０.０ｇ)を添加し、その反応混合物を１時間加熱還流する。ついで、その反応 混合物を２０℃に冷却し、１：１の塩化ナトリウム/飽和重炭酸ナトリウム(３Ｌ )、水(３Ｌ)および飽和塩化ナトリウム(３Ｌ)で洗浄し、各水相を塩化メチレン( ２×１.５Ｌ)で再洗浄する。ついで、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過し、濃縮して約１.５Ｌとする。その反応混合物を-２０℃に７２時間 冷却し、濾過し、減圧下にて乾燥して１０３.５ｇを得る。ついで、その粗製生 成物を１２.５ｍＬ/ｇにてヘキサンでスラリー化し、濾過し、乾燥して標題化合 物１０２.４ｇを得る。酢酸エチルから残渣を結晶化し、再結晶化したものから の母液を濃縮することによって、さらに１０.９ｇの標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 融点１１３-１１５℃(分解)； 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.48,7.38-7.26,7.17,6.70,6.29,5.20,3.95,2.64-2.60,2 .47-2.43,1.76-1.72,1.61-1.42,0.88,0.73-0.72,0.63-0.55,0.29-0.26ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ165.6,164.0,161.3,142.2,138.5,129.9,128.5,128.3 ,128.2,122.9,118.0,117.9,117.6,110.7,106.0,67.0,43.7,30.7,29.1,28.8,26.2 ,25.8,22.1,13.0,4.9,3.8ppm； ＩＲ(ヌジョール)3304,2995,2953,2923,2855,1734,1698,1665,1666,1633,1610 ,1595,1553,1491,1463,1455,1445,1406,1377,1313,1222,1175,1085,1068,740,69 6cm-1； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ473,445,382,338,91 高分解能では、実測値：473.2202 調製例６６ チャートＮに示す３-[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル] -５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピ ラン-２-オン(式Ｎ-７) 還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００-ｍＬ３口丸底フラスコに おいて、シクロヘキセン(５０ｍＬ)中の調製例６５で調製した式Ｎ-６の標題生 成物(１.９５ｇ)の混合物に、１０％炭素パラジウム(１.０ｇ)を添加し、その混 合物を４時間還流する。ついで、その混合物をセライトを通して濾過し、塩化メ チレン(ＣＨ2Ｃl2)で洗浄し、濃縮して標題化合物１.２５ｇを白色固形物として 得る。 物性値は以下の通りである： 融点７５-７９°； ＩＲ(ヌジョール)2995,2951,2921,2868,1660,1619,1605,1590,1551,1491,1460 ,1447,1428,1404,1247,1226,1202,1191,1172,1126cm-1； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ339,310,213,187,159； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.16,6.96,6.84,6.63,5.67,3.87,2.61,2.48-2.37,1.9 8,1.75,1.63-1.26,0.74-0.65,0.61-0.53,0.28-0.22ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ164.2,161.1,142.8,130.2,117.7,117.6,114.7,114.6 , 114.5,110.9,106.2,43.5,30.6,29.1,28.8,26.2,25.8,22.0,12.8,4.7,3.7ppm 高分解能では、実測値：339.1845 調製例６７ チャートＯに示す４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８ ,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラ ン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(式Ｏ-３、式中Ｒ61は４- シアノフェニル) ジクロロメタン(４０ｍＬ)中の調製例６６の標題生成物(６６０ｍｇ)、ピリジ ン(３２０μＬ)および４-シアノベンゼンスルホニルクロリド(４４０ｍｇ)の溶 液を室温にて１８時間撹拌する。その粗製反応混合物を蒸発させて５ｍl容量と し、溶出液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付して、標題化合物(６４１ｍｇ)を白色非晶質固形物として得る 。別法として、この非晶質固形物をアセトン:ヘキサンから結晶化させて４９９ ｍｇを得ることもできる。 物性値は以下の通りである： 白色固形物融点：１８３-１８３.５℃； 元素分析：実測値、Ｃ,66.76;Ｈ,5.68;Ｎ,5.38;ｓ,6.30； ＭＳ(ＥＩ)：504,476,463,338,309,233,220,207,195,186,153,144,130,117,10 2； ＨＲＭＳ：504.1710； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の５０％酢酸エチルでＲf＝０.４ 実施例１９１ 二ナトリウム-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８, ９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン -３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 調製例６７の標題生成物１２.６ｇに、メタノール５００ｍlおよび高速で撹拌 しつつ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ｍlを添加する。その反応溶液を室温にて１時間 撹拌する。３５℃にてその黄色溶液を蒸発乾固させ、得られた非晶質残渣を無水 エタノールに溶解し再蒸発乾固させる。その黄色残渣を室温にて１８時間高真空 下にて維持して黄色非晶質固形物１４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：基底からのシマ模様Ｒf＝０.８(塩化メチレン中の ２０％酢酸エチル)； Ｋ.Ｆ.水分量：6.16％ 溶解溶媒：4.2％エタノール； 室温における重量損失：4.99%； 灰：実測値：7.83%；計算値:7.50%(6.16%水および4.2%エタノールと訂正する) 調製例６８ Ｎ-メチル-３[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６, ７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２- オン 調製例６６の標題生成物６７８ｍｇに、無水エタノール１００ｍlおよび１０ ％Ｐｄ/Ｃ３３０ｍｇを添加する。３５％ＣＨ2Ｏ/Ｈ2Ｏ溶液１８３μＬを添加し 、その反応物を、５０lbs水素下、パール装置上で室温にて２時間撹拌する。そ の反応物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをエタノールでよく洗浄する。得ら れた琥珀色溶液を蒸発乾固させる。得られた残渣を、クロマトグラフィーに付し 、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルを用いて溶出して標題生成物１１０ｍｇを 得る。この物質は、さらに精製することなしに、つぎのスルホンアミドの合成に 用いる。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝ ０.５； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.19,6.90,6.71,6.54-6.52,3.90,2.80,2.63-2.59,2.4 3-2.39,1.75-1.26,.70-.53,.28-.22ppm 実施例１９２ ４-シアノ-Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８, ９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ [ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン(２ｍＬ)中の調製例６８の標題化合物(３５ｍｇ)、ピリジン( １６μＬ)および４-シアノベンゼンスルホニルクロリド(２０.１ｍｇ)の溶液を 室温にて１８時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルを用いて溶出して標題化合物 ２７ｍｇを白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：518,490,352,233,207,172,158,143,129,115,102,81,54,43； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝ ０.７； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.75-7.72,7.63-7.60,7.38-7.19,6.97-6.94,6.62,3.8 6,3.19,2.66-2.62,2.54-2.50,1.76-1.20,.70-.59,.47-.42,.24-.19ppm 実施例１９３ ４-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８, ９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン -３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン(２ｍＬ)中の調製例６８の標題化合物(２０ｍｇ)、ピリジン( １１μＬ)および４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(１０.７ｍｇ)の溶液 を室温にて１８時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルを用いて溶出して標題化合 物１９ｍｇを白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：512,483,470,366,352,324,247,227,207,172,158,147,118,55； ＨＲＭＳ：実測値：512.1915； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝ ０.７； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.53-7.48,7.33-7.23,7.13-7.07,6.99-6.97,6.38,3.9 3,3.16,2.63-2.61,2.49-2.46,1.76-1.25,.78-.61,.51-.45,.30-.17ppm 実施例１９４ Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキ サヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メ チル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン(２ｍＬ)中の調製例６８の標題化合物(３３.４ｍｇ)、ピリジ ン(１６μＬ)および塩化ベンゼンスルホニル(１６.６ｍｇ)の溶液を室温にて１ ８時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルを用いて溶出して標題化合物２０ｍｇを 白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにてＲf＝０.７; 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.59-7.41,7.33-7.23,6.98-6.96,6.44,3.90,3.16,2.6 4-2.60,2.50-2.48,1.75-1.20,.67-.40,.23-.20ppm 実施例１９５ Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキ サヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メ チル]フェニル]-１Ｈ-イミダゾール-１-メチル-スルホンアミド ジクロロメタン(２ｍＬ)中の調製例６８の標題化合物(３３.４ｍｇ)、ピリジ ン(１６μＬ)およびＮ-メチル-イミダゾール-３-スルホニルクロリド(１６ｍｇ) の溶液を室温にて１８時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、塩化メチレン中の５０％酢酸エチルを用いて溶出して標 題化合物２８ｍｇを白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：塩化メチレン中の５０％酢酸エチルにおいてＲf＝ ０.５； 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.43,7.33,7.27-7.15,3.84-3.81,3.69,3.35,2.63-2.59,2 .50-2.46,1.75-1.26,.68,.55,.47-.42,.24-.20ppm 前記した方法に類似したものを利用して、以下の本発明の化合物を調製する： １９６）５-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル] フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 １９７）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-キノリンスルホンアミド、 １９８）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-イミダゾールスルホンアミド、 １９９）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド、 ２００）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-ベンズイミダゾールスルホンアミド、 ２０１）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-キナゾリンスルホンアミド、 ２０２）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ６-プリンスルホンアミド、 ２０３）５-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル] フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２０４）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル] −Ｎ-メチル-２-キノリンスルホンアミド、 ２０５）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- Ｎ-メチル-２-イミダゾールスルホンアミド、 ２０６）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２０７）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メ チル]フェニル]-２-ベンズイミダゾールスルホンアミド、 ２０８）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-キナゾリンスルホンアミド、 ２０９）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- Ｎ-メチル-６-プリンスルホンアミド、 ２１０）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- Ｎ-メチル-４-チアゾールスルホンアミド、 ２１１）Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２１２）５-シアノ-Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'- シクロプロピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンア ミド、 ２１３）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-キノリンスルホンアミド、 ２１４）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-イミダゾールスルホンアミド、 ２１５）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２１６）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ベンズイミダゾールスルホンア ミド、 ２１７）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-キナゾリンスルホンアミド、 ２１８）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-６-プリンスルホンアミド、 ２１９）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-４-チアゾールスルホンアミド、 ２２０）Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロ ピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２２１）５-シアノ-Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロ キシクマリン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２２２）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-２-キノリンスルホンアミド、 ２２３）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-２-イミダゾールスルホンアミド、 ２２４）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２２５）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-２-ベンズイミダゾールスルホンアミド、 ２２６）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-２-キナゾリンスルホンアミド、 ２２７）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-６-プリンスルホンアミド、 ２２８）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-４-チアゾールスルホンアミド、 ２２９）Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリ ン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド、 ２３０）５-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチ ル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピ リジンスルホンアミド、 ２３１）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-キノリンス ルホンアミド、 ２３２）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-イミダゾー ルスルホンアミド、 ２３３）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピリミジン スルホンアミド、 ２３４）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ−６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ベンズイミ ダゾールスルホンアミド、 ２３５）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-キナゾリン スルホンアミド、 ２３６）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-６-プリンスル ホンアミド、 ２３７）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-４-チアゾール スルホンアミド、 ２３８）Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル−５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピリジンス ルホンアミド。 実施例２３９ チャートＰに示す２-ピリジルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプ ロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｐ-２、Ｒは２-ピリジル) 調製例６６の３-[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８, ９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン( １００ｍｇ)を塩化メチレン(３ｍＬ)に溶解し、ピリジン(７０μＬ)を添加する 。２-ピリジルスルホニルクロリド(５２ｍｇ)を添加し、その溶液を２５℃にて ２時間撹拌する。クロロホルム(２５ｍＬ)を添加し、合わせた抽出物を１Ｎ Ｈ Ｃl(２０ｍl)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去して桃色ガム 状物を得、これをフラッシュカラム技術を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、６０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出する。標題化合物(８０ｍｇ)を 、白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ ｍ/ｚ480,339,338,186,145,144,132,130,78,55 実施例２４０ チャートＰに示す４-ピリジルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプ ロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｐ−２；Ｒは４-ピリジル ） 実施例２３９に記載の方法を用いて、標題化合物を白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ ｍ/ｚ480,338,207,186,145,144,117,79,78,55 実施例２４１ チャートＰに示す５-シアノピリジン-２-イル-スルホンアミド, Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｐ-２、 Ｒは５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２３９記載の方法を用いて標題化合物を調製する。 実施例２４２ チャートＰに示す２-ピラジニルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロ プロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ- シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｐ-２、Ｒは２-ピラジ ニル) 実施例２３９記載の方法を用いて標題化合物を調製する。 実施例２４３ チャートＰに示す２-ピリミジニルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シク ロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ -シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｐ-２、Ｒは２-ピリミ ジニル) 実施例２３９記載の方法を用いて標題化合物を調製する。 実施例２４４ チャートＰに示す４,６-ジメチルピリミジン-２-イル-スルホン アミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式 Ｐ-２、Ｒは４,６-ジメチルピリミジン-２-イル) 実施例２３９記載の方法を用いて標題化合物を調製する。 実施例２４５ チャートＰに示す４-メチルピリミジン-２-イル-スルホンアミド ,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- (式Ｐ-２、Ｒは４-メチルピリミジン-２-イル) 実施例２３９記載の方法を用いて標題化合物を調製する。 調製例６９ チャートＱに示す６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-ジヒド ロ-ピラン-２,４-ジオン(式Ｑ-２) アルゴン雰囲気下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ４ｍl中の水素化ナトリウム１５０ ｍｇの懸濁液(鉱油中の６０％分散液)に、アセト酢酸メチル０.３８ｍlを滴下す る。１０分後に、ブチルリチウム２.３ｍl(ヘキサン中の１.６Ｍ)を添加する。 １０分後に、テトラヒドロフラン３ｍl中の式Ｑ-１の化合物０.４８ｇの溶液(調 製例７９(チャートＳに示す式Ｓ-４)記載のごとく調製した)を添加する。その反 応混合物を１時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび希塩酸の間に分配させる。そ の水相をさらに２部の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をメタノール５ ｍＬで希釈し、得られた溶液を水１２ｍＬで、つづいて１Ｍ水酸化ナトリウム３ .０ｍlで処理する。２時間激しく撹拌した後、減圧下にてメタノールを除去する 。その水相をジエチルエーテルで１回洗浄し；エーテル相を破棄する。水相を０ ℃に冷却し、ついで希塩酸で酸性化する。生じた沈殿をジクロロメタン４部で抽 出する。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下 にて濃縮する。その残渣をジエチルエーテル-ヘキサンに溶解し、その溶液を冷 凍して標題化合物０.４２ｇを薄黄色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,1.2,1.7,2.6,3.4 調製例７０ チャートＱに示す６,６-ビス(２-シクロプロピル-エチル)-５,６- ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロフェニル)プロピル]ピラン-２-オン (式Ｑ-３) 乾燥テトラヒドロフラン５ｍl中の調製例６９の標題化合物０.４１ｇ(式Ｑ-２ )および３-ニトロベンズアルデヒド０.２５ｇの撹拌溶液に、テトラヒドロフラ ン４.５ｍl中の三塩化アルミニウム０.４４ｇの溶液を添加する。２時間後に、 その反応混合物を炭酸ナトリウム１０水和物１.０ｇで処理して１０分間撹拌し 、ジエチルエーテルで希釈し、最後に硫酸マグネシウムで満たす。得られた混合 物を、ジエチルエーテルで濯ぎつつ、セライトパッドを通して濾過する。濾液を 合わせ、減圧下にて濃縮する。得られた残渣を、アルゴン雰囲気下にて、臭化銅 (Ｉ)-ジメチルスルフィド錯体１０３ｍｇおよび乾燥テトラヒドロフラン５ｍlで 満たす。その反応混合物をトリエチルアルミニウム(ヘキサン中の１.０Ｍ)２.５ ｍＬで１.５時間にわたって滴下処理する。ついで、その反応物を氷でゆっくり と処理し、ジエチルエーテルおよび希塩酸の間に分配させる。水相をさらに３部 のジエチルエーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の２０％から４０％の酢 酸エチルを用いて溶出して標題化合物０.４４ｇを黄褐色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,1.0,1.2,1.7-1.9,2.0-2.4,2.6,4.2,7.5,7.8,8.1,8. 3 調製例７１ チャートＱに示す３-[１-(３-アミノ-フェニル)プロピル]-６,６- ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-ピラン-２- オン(式Ｑ-４) メタノール６ｍl中の調製例７０の標題化合物(式Ｑ-３)０.４４ｇの溶液に、 ギ酸アンモニウム０.６５ｇおよび１０％炭素パラジウム５０ｍｇを添加する。 その黒色スラリーをアルゴン下にて３時間撹拌し、ついでメタノールで洗浄しつ つセライトパッドを通して濾過する。その濾液を合わせ、溶媒を減圧下にて除去 する。その残渣をジクロロメタン４部でトリチュレートする。合わせたジクロロ メタン洗液を減圧下にて濃縮して標題化合物０.３７ｇを白色泡状物として得る 。 物性値は以下の通りである： Ｒfは0.08(ヘキサン中の５０％ジエチルエーテル) 実施例２４６ チャートＱに示すＮ-[３-[１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル- エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロ ピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｑ-５：Ｒ1 は１-メチルイミダゾール-４-イル) ジクロロメタン１.０ｍl中の調製例７１の標題化合物(式Ｑ-４)５７ｍｇおよ びピリジン２４μＬを含むフラスコに、１-メチルイミダゾール-４-スルホニル クロリド２７ｍｇを添加する。６時間後に、その反応混合物を減圧下にて濃縮す る。ピリジンをトルエンで３回共沸させる。得られた残渣をシリカゲル上のフラ ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２％から６％のメ タノールを用いて溶出して、標題化合物５１ｍｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,0.9,1.1-1.4,1.7-2.2,2.5,3.7,3.95,6.9,7.1,7.4,7 .5； ＨＲＭＳ：528.2537(FAB) 実施例２４７ チャートＱに示すＮ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル- エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロ ピル)フェニル]-５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｑ-５：Ｒ1は５-シア ノ-２-ピリジル) 実施例２４６記載の一般的なスルホン化法を用いて、調製例７１のアミン(式 Ｑ-４)５７ｍｇを５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド３０ｍｇと反応さ せる。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タン中の１％から３％のメタノールを用いて溶出し、標題化合物６２ｍｇを黄褐 色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,0.9,1.1-1.4,1.6-2.2,2.5,3.95,6.9-7.2,8.0,8.2,9 .0； ＨＲＭＳ：550.2370(ＦＡＢ) 調製例７２ チャートＲに示す３-アミノプロピオフェノン(式Ｒ-２) ジエチルエーテル中の３-ニトロプロピオフェノン(式Ｒ-１)(１.７９ｇ)の溶 液に、５％Ｐｄ/Ｃ触媒(０.２０ｇ)を添加する。得られた懸濁液を水素ガス雰囲 気下に置き、６時間撹拌する。その反応混合物をセライトパッドを通して濾過し 、そのパッドをさらなる部のジエチルエーテルで洗浄する。合わせた濾液を減圧 下にて濃縮して標題化合物１.４９ｇを淡黄色、低融点固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.2,3.0,6.9,7.2-7.4； Ｒfは0.45(ヘキサン中の33%酢酸エチル) 調製例７３ チャートＲに示す１-[３-(ジベンジル-アミノ)フェニル]-プロパン -１-オン(式Ｒ-３) ジクロロメタン(５０ｍＬ)中の式Ｒ-２の調製例７２の標題化合物(１.５ｇ)の 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(６.０ｍＬ)、つづいて臭化ベンジル(３. ６ｍＬ)を添加する。６時間撹拌した後、反応混合物を一晩加熱還流する。その 反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)で希釈し、硫酸水素カ リウム、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。その有 機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、シリカゲ ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中の５％から２０ ％酢酸エチルで溶出することによって精製して、標題化合物２.３８ｇを淡黄色 固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.1,2.9,4.7,6.9,7.2-7.4； 分析実測値：Ｃ,83.88;Ｈ,7.03;Ｎ,4.20； ＭＳ：329(ＥＩ) 調製例７４ チャートＲに示す６-[３-(ジベンジル-アミノ)フェニル]-ジヒドロ -ピラン-２,４-ジオン(式Ｒ-４) ジヒドロピラン環を形成させるための調製例６９記載の常法を用いて、調製例 ７３の式Ｒ-３の化合物(１.９６ｇ)をアセト酢酸メチルのジアニオンと反応させ 、環化させて標題化合物０.７６ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8,1.9,2.6-2.9,3.1-3.2,4.7,6.5-6.7,7.1-7.4； ＭＳ：413(ＥＩ) 調製例７５ チャートＲに示す６-[３-(ジベンジル-アミノ)フェニル]-５,６-ジ ヒドロ-６-エチル-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロ-フェニル)プロピル]ピラ ン-２-オン(式Ｒ-５) 調製例７０記載の常法を用いて、３-ニトロベンズアルデヒドを調製例７４の 式Ｒ-４の化合物(７２７ｍｇ)と三塩化アルミニウム触媒縮合させ、つづいてト リエチルアルミニウムで銅触媒共役付加して標題化合物８００ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.6,1.6-2.1,2.8,3.4,3.8,4.4,6.4-6.6,6.8-7.4,7.7-8.0； ＭＳ：576(ＥＩ) 調製例７６ チャートＲに示す６-(３-アミノーフェニル)-３-[１-(３-アミノ- フェニル)プロピル]-６-エチル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オン (式Ｒ-６) 調製例７１記載の常法を用いて、調製例７５の式Ｒ-５の化合物(１１４ｍｇ) をギ酸アンモニウムおよびＰｄ/Ｃで接触水素化して標題化合物６１ｍｇを得る 。別法として、調製例７５の式Ｒ-５の化合物(１１４ｍｇ)をＰｄ/Ｃおよび水素 ガスで還元して標題化合物７２ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： １Ｈ ＮＭＲδ0.6-0.9,1.8-2.1,3.0,3.8,6.4-6.6,6.95,7.1； Ｒfは0.40(ジクロロメタン中の10%メタノール) 実施例２４８ チャートＲに示すＮ-(３-[１-(６-エチル-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-６-[３-([(1-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)スルホニル]アミノ) フェニル]-２-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホンアミド(式Ｒ-７：Ｒ1は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例２４６記載の一般的なスルホン化法を用いて、調製例７６の式Ｒ-６の 化合物(６１ｍｇ)を、１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドと反応さ せて、標題化合物５９ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.3-0.7,1.6-2.0,3.0,3.4-3.7,6.7-7.5； ＨＲＭＳ：655.1995(ＦＡＢ) 実施例２４９ チャートＲに示す５-シアノ-Ｎ-(３-[１-(６-[３-([(５-シアノ- ２-ピリジニル)スルホニル]アミノ)フェニル]-６-エチル-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル)-２-ピリジンス ルホンアミド(式Ｒ-７：Ｒは５-シアノ-２-ピリジル) 実施例２４６記載の一般的なスルホン化法を用いて、調製例７６の式Ｒ-６の 化合物(６６ｍｇ)を５-シアノ-２-ピリジンスルホニルクロリドと反応させて標 題化合物４０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.3-0.9,1.3,1.6-1.9,3.0,3.7,6.6-7.2,7.9-8.2,8.8-9.0； ＨＲＭＳ：699.1679(ＦＡＢ) 調製例７７ チャートＳに示すＮ-メトキシ-Ｎ-メチル-４-ペンテン酸アミド(式 Ｓ-２) ０℃にてジクロロメタン(５０ｍＬ)中の４-ペンテン酸(式Ｓ-１)(２.００ｇ) およびＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２.１５ｇ)の懸濁液に、ジイ ソプロピルエチルアミン(１１.５ｍＬ)、つづいてビス(２-オキソ-３-オキサゾ リジニル)ホスフィニッククロリド(５.６０ｇ)を添加する。一晩撹拌した後、反 応混合物を減圧下にて濃縮する。その残渣を硫酸水素カリウム希釈水溶液および ジエチルエーテルの間に分配させる。その水相をさらに２部のジエチルエーテル で抽出する。その有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロ マトグラフィーに付してヘキサン中の５０％から８０％ジエチルエーテルで溶出 することによって精製して、標題化合物２.５８ｇを黄褐色油性物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.3-2.6,3.20,3.70,4.9-5.1,5.75-5.95； Ｒfは0.17(ヘキサン中の25%ジエチルエーテル) 調製例７８ チャートＳに示すノナ-１,８-ジエン-オン(式Ｓ-３) アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の調製例７７(式Ｓ- ２)の標題化合物の溶液を含有する焦炎フラスコに、テトラヒドロフラン中の３- ブテニル-１-マグネシウムブロミド(２０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶 液)を添加する(マグネシウム金属および４-ブロモ−１-ブテンからこのグリニャ ール試薬の調製はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃh em.)第４３巻：４２４７頁(１９７８年)に記載されている)。０℃にて１時間後 に、その反応混合物を室温に温め；室温にて１時間後に、その反応混合物を硫酸 水素カリウム希釈水溶液に注入し、ジエチルエーテルに対して分配させる。その 水相をさらに３部のジエチルエーテルで抽出する。その有機抽出物を合わせ、食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて注意深く濃縮する。得ら れた液体を蒸留によって精製して標題化合物１.３２ｇを黄褐色油性物として 得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.3,2.5,5.0,5.7-5.9； Ｒfは0.66(ヘキサン中の25%ジエチルエーテル) 調製例７９ チャートＳに示す１,５-ジシクロプロピル-ペンタン-３-オン(式Ｓ -４) アルゴン雰囲気下、亜鉛金属(８.０ｇ)および塩化銅(Ｉ)(１.２５ｇ)を含有す る還流コンデンサーを備えた焦炎フラスコに、乾燥ジエチルエーテル(１０ｍＬ) 中の調製例７８の標題化合物(式Ｓ-３)(１.３２ｇ)の溶液を添加する。得られた 懸濁液をジクロロメタン(５.０ｍＬ)で満たし、その反応フラスコを４０℃の超 音波浴(ブランソン(Ｂranson)２２００)に置き、超音波処理する。２時間後に、 加熱を中止し、一晩超音波処理を続ける。ついで、その反応混合物をジエチルエ ーテル(５０ｍＬ)で希釈し、０℃に冷却し、過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶 液で処理する。０.２５時間後に、激しく撹拌し、その混合物を濾過して層を分 離する。その水相をさらに２部のジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合 わせ、チオ硫酸ナトリウム希釈水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で 順次洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで減圧下にて注意深く濃縮する 。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し てヘキサン中の２％から２０％のジエチルエーテルで溶出することによって精製 して、標題化合物０.４８ｇを油性物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.65,1.45,2.50； Ｒfは0.44(ヘキサン中の10%ジエチルエーテル) 調製例８０ チャートＴに示す３-[２,２-ジメチル-１-(３-ニトロ-フェニル)プ ロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル-６-プロピル-ピラン-２ -オン(式Ｔ-３) アルゴン雰囲気下にて、乾燥テトラヒドロフラン１.０ｍＬ中の活性化亜鉛金 属９７７ｍｇのスラリーを含有する焦炎フラスコに、１,２-ジブロモエタン４０ μＬを添加する。その混合物を４５℃超音波浴(ブランソン(Ｂranson)２２００) に置き、撹拌しつつ超音波処理する。１０分後に、その混合物をクロロトリメチ ルシラン(テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ)０.２５ｍＬで処理する。１０分後に 、その混合物をテトラヒドロフラン４ｍＬで希釈し、２-ヨード-２-メチルプロ パン１.５０ｍＬで滴下処理する。その混合物を撹拌し、４５℃にてさらに３時 間超音波処理し、ついで撹拌せずに室温に冷却する。分離フラスコ中にて、無水 塩化リチウム９５４ｍｇを真空下の１１０℃油浴中にて１時間加熱する。ＬｉＣ lフラスコを室温に冷却し、アルゴン雰囲気下に置き、シアン化銅(Ｉ)１.０１ｇ で、続いてテトラヒドロフラン１０ｍＬで満たす。室温にて１５分間撹拌した後 に、ＬｉＣl-ＣｕＣＮ混合物を-３０℃に冷却し、第一フラスコ中で前記のごと き調製した有機亜鉛混合物でカニューレを介して処理する。その反応フラスコを -３０℃から０℃に温め、１０分間撹拌し、ついで-７８℃に冷却する。この有機 金属試薬の調製は、関連する試薬について記載している文献(オーガ・シン(Ｏrg .Ｓyn.)第７０巻：１９５-２０３頁(１９９１年))の方法に類似する。 分離フラスコ中にて、乾燥テトラヒドロフラン２２ｍＬ中の式Ｔ-２の６-プロ ピル-ジヒドロ-ピラン-２,４-ジオン１.５６ｇ(前記調製例１７記載のごとく式 Ｔ-１の化合物から調製した)および３-ニトロベンズアルデヒド９１５ｍｇの撹 拌溶液を、テトラヒドロフラン１４ｍＬ中の三塩化アルミニウム１.６０ｇの溶 液で処理する。２時間後に、その反応混合物を炭酸ナトリウム１０水和物３.６ ｇで処理し、５分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、最後に硫酸マグネシウ ムで満たす。得られた混合物を、ジエチルエーテルで洗浄しつつ、セライトパッ ドを通して濾過する。濾液を合わせ、減圧下にての濃縮する。アルゴン雰囲気下 にて、得られた残渣を乾燥テトラヒドロフラン９ｍＬで満たし、前記のごとく調 製した冷却(-７８℃)有機金属試薬にカニューレを介して添加する。０.５時間後 に、その反応混合物を０℃に温める。０℃にて０.５時間後に、その反応物を冷 希釈塩化アンモニウムに注入し、希塩酸でその水相を酸性にする。その混合物を 酢酸 エチルで処理し、酢酸エチルで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過する。 層を分離し、その水層をさらに３部の酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチ ル抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し；硫酸マグネシウム上で 乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ マトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０％から５０％酢酸エチルで溶出して、 標題化合物１.７３ｇを黄褐色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.9,1.1,1.3,1.6-2.0,2.5-2.8,4.3,6.9-7.3,7.8,8.0,8.5； ＨＲＭＳ：452.2449(ＦＡＢ) 調製例８１ チャートＴに示す３-[１-(３-アミノ-フェニル)-２,２-ジメチル- プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル-６-プロピル-ピラン- ２-オン(式Ｔ-４) メタノール２５ｍＬ中の調製例８０の標題化合物(式Ｔ-３)１.７２ｇの溶液に 、ギ酸アンモニウム３.０ｇおよび１０％炭素パラジウムを添加する。その黒色 スラリーを窒素下にて３時間撹拌し、ついでメタノールで洗浄しつつセライトパ ッドを通して濾過する。濾液を合わせ、減圧下にて溶媒を除去する。その残渣を 複数部のジクロロメタンで繰り返してトリチュレートし、合わせたジクロロメタ ン洗液を減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ マトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出して標題化 合物１.４８ｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.1,1.3-2.6,4.2,6.55,6.9-7.3； ＨＲＭＳ：422.2686(ＦＡＢ) 実施例２５０ チャートＴに示すＮ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメ チルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール- ４-スルホンアミド(式Ｔ-５：Ｒ1は１-メチルイミダゾール-４-イル) ０℃にて、ジクロロメタン２５ｍl中の調製例８１の標題化合物(式Ｔ-４)１. ４８ｇの溶液に、ピリジン０.５７ｍＬを、つづいて１-メチルイミダゾール-４- スルホニルクロリド６３２ｍｇを添加する。３時間後に、その反応混合物を室温 に温め、減圧下にて濃縮する。ピリジンは、トルエンで３回共沸させる。得られ た残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロ メタン中の２％から６％メタノールで溶出して、標題化合物１.７ｇを白色固形 物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,0.97,1.35,1.6-2.0,2.5-2.7,3.6,4.1,6.9-7.5； ＨＲＭＳ：566.2684 本化合物の個々のジアステレオマーは以下のごときである： チャートＫＫに示すＮ-[３-(１(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチ ルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｋ Ｋ-８)(式中、Ｒ4は１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)； チャートＬＬに示すＮ-[３-(１(Ｒ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチ ルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｌ Ｌ-８)(式中、Ｒ4は１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)； チャートＭＭに示すＮ-[３-(１(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチ ルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｍ Ｍ-８)(式中、Ｒ4は１-メチル−１Ｈ-イミダゾール-４-イル)；および チャートＮＮに示すＮ-[３-(１(Ｒ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン アミド(式ＮＮ-８、式中Ｒ4は１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)。 実施例２５１ チャートＴに示す５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｔ-５：Ｒ1 は５-シアノ-２-ピリジル) 実施例２５０記載のスルホン化の常法を用いて、調製例８１(式Ｔ-４)のアミ ン４１ｍｇを５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド２０ｍｇと反応させる 。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン 中の１％から３％メタノールで溶出して、標題化合物５６ｍｇを白色泡状物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,0.92,1.35,1.6-2.0,2.5-2.7,4.0,6.9-7.4,8.0,8.9； ＨＲＭＳ：588.2532 調製例８２ チャートＵに示すＮ-メトキシ,Ｎ-メチル３-(４-フルオロフェニ ル)プロピオンアミド(式Ｕ-２) ジクロロメタン４０ｍl中の式Ｕ-１の３-(４-フルオロフェニル)プロピオン酸 ５.０ｇ、(Ｎ,Ｏ)-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３.２ｇおよびジイソプロ ピルエチルアミン１１.４ｍlの冷却(０℃)撹拌溶液に、ジクロロメタン１０ｍl 中のシアノホスホン酸ジエチル５.０ｍlの溶液を徐々に添加する。１８時間後に 、その溶液を減圧下にて濃縮する。その残渣を酢酸エチル中に溶解し、その溶液 を希ＨＣl、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去して標題化合物６.９４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： １Ｈ ＮＭＲδ2.7,2.9,3.17,3.61,7.0,7.2ppm ＩＲ 1665,1511,1222,1033,990cm-1； ＴＬＣ Ｒfは0.34(ジクロロメタン中の５％酢酸エチル) 調製例８３ チャートＵに示す１-(４-フルオロフェニル)-３-ヘキサノン(式Ｕ- ３) アルゴン下にて、乾燥ＴＨＦ２５ｍl中の調製例８２の標題化合物(式Ｕ-２)４ .６８ｇの撹拌溶液を-１５℃に冷却し、その溶液に、エーテル中の塩化プロピル マグネシウムの１Ｍ溶液１７ｍlを添加する。生じた固形物塊を０°に温め、そ の温度にて９０分間維持し、ついでエーテルおよび冷希ＨＣlの間に分配させる 。その水相をさらに１部のエーテルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し て、硫酸マグネシウム上で乾燥する。大気圧下の蒸留によって溶媒を除去した後 に、その残渣を蒸発蒸留(evaporative distillation)(約１６０°＠、１３ｍｍ Ｈｇ)によって精製して、標題化合物３.５１ｇを無色液体として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.89,1.6,2.36,2.7,2.9,6.9,7.1ppm； ＩＲ 2965,1714,1511,1222cm-1 調製例８４ チャートＵに示す５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-(４-フル オロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｕ-４) アルゴン下にて、乾燥ＴＨＦ３０ｍl中の水素化ナトリウム９５０ｍｇ(鉱油中 の６０％分散液)の冷却(０℃)撹拌スラリーに、アセト酢酸メチル２.３ｍlを滴 下する。５分後に、ブチルリチウム１３.５ｍl(ヘキサン中の１.６Ｍ)を添加し 、ＴＨＦ４ｍl中の調製例８３(式Ｕ-３)の標題化合物３.５１ｇの溶液を添加す る前に、その混合物をさらに５分間撹拌する。その溶液を１時間撹拌し、ついで 酢酸エチルおよび冷希ＨＣlの間に分配させる。その有機相をさらに２部の酢酸 エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 する。減圧下にて溶媒を除去して、以下の物性値を有する中間エステルを得る： ＴＬＣ Ｒfは0.45(ヘキサン中の50%酢酸エチル) １Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍl、水８０ｍlおよびメタノール４０ｍl中で該エ ステルを９０分間撹拌し、ついて減圧下にてメタノールを除去する。その水相を エーテルで洗浄し、エーテル相を破棄し、ついで希ＨＣlで酸性化する。生じた 沈殿を４部のジクロロメタンで抽出し、その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、減圧下にて濃縮する。その残渣を１：１エーテル-ヘキサンに溶解し、その 溶液を冷凍して結晶を得、これを濾過し、エーテル-ヘキサンで洗浄し、真空下 にて乾燥して標題化合物３.２４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.96,1.4,1.8,2.0,2.5,2.7,7.0,7.1ppm； ＩＲ 2962,1655,1604,1510,1211cm-1： 分析実測値：Ｃ,68.85;Ｈ,6.99; ＭＳ：Ｍ＋278; Ｒfは0.44(ジクロロメタン中の5%メタノール) 調製例８５ チャートＵに示す３-(１-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノフ ェニル)-２,２-ジメチルプロピル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｕ-６：Ｒ1はt ert-ブチル) 乾燥ＴＨＦ３０ｍl中の調製例８４(式Ｕ-４)の標題化合物３.０６ｇおよび前 記調製例６の標題化合物(式Ｂ-２)２.８１ｇの撹拌溶液に、ＴＨＦ２０ｍl中の ＡlＣl3２.９３ｇの溶液を添加する。２時間後に、炭酸ナトリウム１０水和物６ .４ｇを添加し、５分後にその混合物を、エーテルで濯ぎつつセライトを通して 濾過する。減圧下にて溶媒を除去した後に、式Ｕ-５の中間体ベンジリデン化合 物を得る。 アルゴン下にて、これに臭化銅(Ｉ)-ジメチルスルフィド錯体１.１３ｇおよび ＴＨＦ３０ｍlを添加し、その混合物を０℃に冷却してtert-ブチルマグネシウム クロリド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ)１８.１ｍlを滴下する。１０分後に、その反応物 をエーテルおよび希ＨＣlの間に分配させる。その有機相を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０-３５％酢酸エチルで溶 出して標題化合物１.８３ｇを泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.87,1.1,1.3,1.6-2.2,2.5,5.12,6.8-7.6ppm； ＨＲＭＳ：574.2955 Ｒfは0.29(ヘキサン中の35%酢酸エチル) 調製例８６ チャートＵに示す３-(１-(３-アミノフェニル)-２,２-ジメチルプ ロピル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル) -６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｕ-７：Ｒ1はtert-ブチル) アルゴン下にて、メタノール２５ｍl中の調製例８５の標題化合物(式Ｕ-６)１ .８３ｇ、ギ酸アンモニウム２.０ｇおよび１０％炭素パラジウム４００ｍｇの混 合物を９０分間撹拌し、ついでセライトを通して濾過する。減圧下にて溶媒を除 去し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中 の１０％酢酸エチルで溶出して標題化合物１.２４ｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： Ｒfは0.28(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル) Ｕ-７(式中、Ｒ1はtert-ブチル)(調製例８５および８６)の調製に類似した方 法によって、Ｕ-４から式Ｕ-７の化合物(式中、Ｒ1はエチル)を調製する。 実施例２５２ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- スルホンアミド(式Ｕ-８：Ｒ1はtert-ブチル、Ｒ2は１-メチルイミダゾール-４- イル) ジクロロメタン０.５ｍl中の調製例８６の標題化合物(式Ｕ-７)８８ｍｇおよ びピリジン３２μlの冷却(０℃)撹拌溶液に、１-メチルイミダゾール-４-スルホ ニルクロリド３６ｍｇを添加する。９０分後に、その反応混合物をシリカ上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３-４％メタノールで 溶出して標題化合物１１２ｍｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,0.96,1.3,1.7,2.35,2.5,3.6,3.7,6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：583.2525 Ｒfは0.31(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例２５３ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンア ミド(式Ｕ-８：Ｒ1はtert-ブチル、Ｒ2は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例８６のアミン(式Ｕ-７、Ｒ1 はtert-ブチル)８８ｍｇを５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリドと反応さ せる。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１ ０-１５％酢酸エチルで溶出して標題化合物１０７ｍｇを非晶質白色固形物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ60.92,1.3,1.7,2.5,6.8-7.5,8.0,8.9ppm； ＨＲＭＳ：606.2423 実施例２５４ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド( 式Ｕ-８：Ｒ1はエチル、Ｒ2は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｕ-７のアミン(式中、Ｒ1はエ チル)８２ｍｇを、１-メチルイミダゾール-４-スルホンクロリドと反応させる。 シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３％メタ ノールで溶出して標題化合物１０１ｍｇを非晶質白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8,1.3,1.6-2.2,2.5,3.5,3.6,3.9,6.8-7.4ppm； ＨＲＭＳ：555.2192 Ｒfは0.29(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例２５５ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式Ｕ-８：Ｒ1 はエチル、Ｒ2は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｕ-７のアミン(式中、Ｒ1はエ チル)８２ｍｇを、５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリドと反応させる。シ リカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０-１５ ％酢酸エチルで溶出して標題化合物１０１ｍｇを非晶質白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.9,1.3,1.6-2.2,2.5,3.9,6.9-7.3,8.0,8.1,8.9ppm； ＨＲＭＳ：557.2059； Ｒfは0.44(ジクロロメタン中の２０％酢酸エチル) 調製例８７ チャートＶに示す１,５-ビス-(４-フルオロフェニル)-ペンタ-１, ４-ジエン-３-オン(式Ｖ-２) 水１００ｍlおよびエタノール８０ｍl中の水酸化ナトリウム１０ｇの急速撹拌 室温の溶液に、式Ｖ-１の４-フルオロベンズアルデヒド１２.４ｇおよびアセト ン２.９ｇの混合物を添加する。４５分後に、生じた沈殿を濾別し、水でよく洗 浄し、真空下にて乾燥する。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させて標題化合 物１０.７ｇを明黄色板として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ6.9-7.2,7.6-7.7ppm； ＩＲ 1653,1587,1508,984,835cm-1； ＭＳ：Ｍ＋270； 分析実測値：Ｃ,75.40;Ｈ,4.41； Ｒfは0.35(ジクロロメタン) 融点１５２-１５４° 調製例８８ チャートＶに示す１,５-ビス-(４-フルオロフェニル)-ペンタン-３ -オン(式Ｖ-３) ＴＨＦ１０ｍlおよびメタノール５０ｍl中の調製例８７のジエノン(式Ｖ-２) ５.４１ｇの溶液に、マグネシウムチップ２.０ｇを添加する。水浴を用いて反応 温度を室温近くに維持する。マグネシウムが消費された後、その反応混合物をジ クロロメタンおよび希ＨＣlの間に分配させ、さらに２部のジクロロメタンで水 相を抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮 する。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の５ ０％ジクロロメタンを用いて溶出し標題化合物３.６６ｇを黄色油性物として得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.67,2.85,6.9,7.1ppm； ＩＲ2932,1716,1603,1511,1223,1159,828cm-1； ＭＳ：Ｍ＋274； Ｒfは0.28(ヘキサン中の５０％ジクロロメタン) 調製例８９ チャートＶに示す４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６,６-ビス(２-( ４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｖ-４) 調製例８４のアセト酢酸縮合および閉環の常法を用いて、調製例８８のケトン (式Ｖ-３)３.９ｇを標題化合物２.８６ｇに転化し、これはジクロロメタン-ヘキ サンから再結晶させてもよい。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.1,2.57,2.7,7.0,7.1ppm； ＩＲ2924,1659,1578,1508,1241,1216cm-1； ＭＳ：Ｍ＋358； 分析実測値：Ｃ,70.17;Ｈ,5.50; 融点１４０-１４１° 調製例９０ チャートＶに示す３-[１-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノフ ェニル)-２,２-ジメチルプロピル]-６,６-ビス[２-(４-フルオロフェニル)エチ ル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｖ-６：Ｒ1はtert- ブチル) 調製例８５(式Ｕ-６)のベンジリデン縮合および銅付加の常法を用いて、調製 例８９のジヒドロピロン(式Ｖ-４)１.０７５ｇを(式Ｖ-５の中間化合物を介して )標題化合物７０７ｍｇに転化し、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィーに付してヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出することによって精製す る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.07,2.0,2.6,3.9,5.16,6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：654.3023； Ｒfは0.25(ヘキサン中の40%酢酸エチル) 調製例９１ チャートＶに示す３-[１-(３-アミノフェニル)-２,２-ジメチルプ ロピル]-６,６-ビス[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-４-ヒドロキシ-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｖ-７：Ｒ1はtert-ブチル) 調製例８６(式Ｕ-７)の移動水素化分解の常法を用いて、調製例９０のカルバ メート(式Ｖ-６、Ｒ1はtert-ブチル)６８４ｍｇを標題化合物４９７ｍｇに転化 し、これを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメ タン中の５-１０％酢酸エチルで溶出することによって精製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.09,2.0,2.6,6.8-7.1ppm； Ｒfは0.34(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル)； 式Ｖ-７の化合物(式中、Ｒ1はエチル)は、式Ｖ-７(式中、Ｒ1はtert-ブチル) と同様の方法によって、式Ｖ-４から調製する(調製例９０および９１）。 実施例２５６ チャートＶに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル )-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド(式Ｖ-８：Ｒ1はtert-ブチル、Ｒ2は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例９１のアミン(式Ｖ-７、式 中、Ｒ1はtert-ブチル)７８ｍｇを１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリ ドと反応あせる。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タン中の３-４％メタノールで溶出して標題化合物９２ｍｇを非晶質白色固形物 として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.94,1.7-2.1,2.5,3.0,6.8-7.4ppm； ＨＲＭＳ：664.2647； Ｒfは0.34(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例２５７ チャートＶに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル )-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド( 式Ｖ-８：Ｒ1はtert-ブチル、Ｒ2は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例９１のアミン(式Ｖ-７、 Ｒ1はtert-ブチル)７８ｍｇを５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリドと反応 させる。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の １０-１５％酢酸エチルで溶出して標題化合物９１.５ｍｇを非晶質白色固形物と して得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.92,1.9,2.6,3.2,6.8-7.5,8.0,8.9ppm； ＨＲＭＳ：686.2488； Ｒfは0.28(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル) 実施例２５８ チャートＶに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル )プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｖ- ８：Ｒ1はエチル、Ｒ2は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｖ-７のアミン７４ｍｇ(式中、 Ｒ1はエチル)を１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドと反応させる。 シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３-４％ メタノールを用いて溶出して標題化合物７７ｍｇを非晶質白色固形物として得る 。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.87,2.0,2.6,3.62,4.0,4.05,6.9-7.5ppm； ＨＲＭＳ：636.2350； Ｒfは0.31(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例２５９ チャートＶに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル )プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式Ｖ-８：Ｒ1はエ チル、Ｒ2は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｖ-７のアミン(式中、Ｒ1はエ チル)７４ｍｇを、５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリドと反応させる。シ リカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸 エチルで溶出して標題化合物８３ｍｇを非晶質白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.83,2.0,2.6,3.96,6.8-7.2,8.0,8.8ppm； ＨＲＭＳ：658.2200； Ｒfは0.49(ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル) 実施例２６０ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル} フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2 はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、Ｄ-５の調製に記載した方法に類 似した方法によって調製した式Ｄ-５のアミン(Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はt ert-ブチル)５４ｍｇを、式Ｄ-７の５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド( Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)とカップリングさせ、シリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーに付しジクロロメタン中の１０-１５％酢酸エチルで溶 出した後に標題化合物６２ｍｇを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.90,1.2-1.8,2.5,7.0-7.4,8.1,8.2,8.9ppm； ＨＲＭＳ：525.2305； Ｒfは0.44(ジクロロメタン中の２０％酢酸エチル) 実施例２６１ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル} フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプ ロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、 Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｄ-５のアミン(Ｒ1およびＲ2は プロピル、Ｒ3はtert-ブチル)５４ｍｇを、式Ｄ-７の１-メチルイミダゾール-４ -スルホニルクロリド(Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)とカップリングさ せて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中 の３-５％メタノールで溶出した後に、標題化合物５３ｍｇを非晶質固形物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.9,0.96,1.2-1.8,2.5,3.6,3.7,6.9-7.5ppm； ＭＳ：503.2422； Ｒfは0.26(ジクロロメタン中の５％メタノール) 実施例２６２ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シ アノピリジン-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3 はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例２０の式Ｄ-５のアミン(Ｒ1 およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル)６７ｍｇを、式Ｄ-７の５-シアノピリジン -２-スルホニルクロリド(Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)とカップリングさせ 、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１ ０％酢酸エチルで溶出した後に、標題化合物７８ｍｇを非晶質固形物として得る 。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ60.6-1.0,1.2-1.8,3.4,3.5,6.9-7.4,8.0-8.2,8.9ppm； ＨＲＭＳ：498.2072 Ｒfは0.38(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例２６３ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2は プロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例２０の式Ｄ-５のアミン７ ９ｍｇを式Ｄ-７の５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド(Ｒ4は５-シアノ ピリジン-２-イル)とカップリングさせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に、標題化 合物１０２ｍｇを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.0,1.2-2.6,3.4,3.5,6.9-7.3,7.9-8.2,8.9ppm； ＨＲＭＳ:560.2231； Ｒfは0.37(ジクロロメタン中の１５％酢酸エチル) 実施例２６４-２６５ 実施例２４６のスルホン化の常法を用いて以下の化合物を調製する。適当なア ミンは、調製例８０および８１に従って、式Ｑ-１の化合物(調製例６９)から同 様にして調製する。 ２６４）Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル-プロピル) フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,1.0,1.2,1.7,2.5,3.7,4.1,6.9-7.6； ＨＲＭＳ：556.2833(ＦＡＢ)； ２６５）Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル-プロピル) フェニル]-５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0,0.4,0.6,1.0,1.2,1.7,2.5,4.1,7.0-7.5,8.0,8.1,9.0； ＨＲＭＳ：578.2689(ＦＡＢ) 調製例９２ チャートＷに示す(３(２Ｅ),４Ｓ)-３-(２-ペンテニル)-４-フェニ ル-２-オキサゾリジノン(式Ｗ-４) 窒素流入口および添加漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコを、(Ｓ)-(＋)-４-フェ ニル-２-オキサゾリジノン６.９２ｇおよびテトラヒドロフラン２５０ｍＬで満 たし、ついで-７８℃に冷却する。前記の溶液に、ｎ-ブチルリチウム２５.６ｍ Ｌを添加し、その間に反応溶液から白色沈殿Ｗ-３が分離する。少量のＴＨＦ中 の式Ｗ-２のトランス-２-ペンテノイルクロリド(販売されている式Ｗ-１のトラ ンス-２-ペンテノイル酸を塩化オキサリルで処理して調製する)４.８８ｇをその 懸濁液に添加する。生じた淡黄色均一溶液を放置して室温とし、さらに２０分間 撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってその反応混合物を クエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、食塩水および水で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固形物を得る。熱ヘキサ ンから再結晶化させて、標題化合物９.１３ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 融点８６-８８℃； １Ｈ ＮＭＲδ7.42-7.23,7.18-7.09,5.49,4.70,4.28,2.28,1.08ppm； [α]D(ＣＨＣl3)＝＋109； 分析実測値：Ｃ,68.59;Ｈ,6.25;Ｎ,5.70 調製例９３ チャートＷに示す(３(３Ｒ),４Ｓ)-３-[３-(３-アミノフェニル)- １-オキソペンチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｗ-５) 窒素流入口および添加漏斗を有する１Ｌ３首丸底フラスコに、臭化銅(Ｉ)-ジ メチルスルフィド錯体８.９０ｇおよびＴＨＦ１２５ｍＬを満たし、ついで-４０ ℃に冷却する。(ＴＨＦ中の)３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグ ネシウムクロリドの１Ｍ溶液４３ｍＬを１５分間にわたってその懸濁液に滴下す る。その反応混合物を０℃に３０分間温め、ついで調製例９２(式Ｗ-４)の(３( ２Ｅ),４Ｓ)-３-(２-ペンテノイル)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン８.８５ ｇを含有するＴＨＦ２５ｍＬ溶液を添加する。その反応混合物を０℃にて３０分 間撹拌し、１Ｎ ＨＣlを添加することによってクエンチし、ついで１Ｎ ＮａＯ ＨでｐＨをｐＨ８に調整する。その反応物を水、食塩水で洗浄し、有機物を乾燥 (Ｎａ2ＳＯ4)する。真空下にて有機溶媒を蒸発させ、得られた油性物をシリカゲ ル６００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標 題生成物７.９１ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 融点９４-９５℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.28-7.25,7.07-6.99,6.60-6.51,5.38,4.63,4.16,3.5 2-3.44,3.10-2.92,1.65-1.53,0.76ppm； ＩＲ(鉱油)3437,3355,1773,1696,1605,1337,1322,1299,1263,1212,1096,1070, 791,762,704cm-1； 分析実測値：Ｃ,71.00;Ｈ,6.67;Ｎ,8.17； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ+]＝338； [α]D(19.87mg/2mL ＣＨＣl3)＝+60° 調製例９４ チャートＷに示す３-[３-(３-[ビス(フェニルメチル)アミノ]フェ ニル)-１-オキソペンチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン,(３Ｒ)(４Ｓ)(式 Ｗ-６) Ｎａ2ＣＯ3２５ｍＬおよび塩化メチレン８０ｍＬの混合物に、調製例９３(式 Ｗ-５)の(３(３R),４S)-３-[３-(３-アミノフェニル)-１-オキソペンチル]-４- フェニル-２-オキサゾリジノン７.９０ｇ、つづいて臭化ベンジル１５.９４ｇを 添加する。その混合物を６５℃に１８時間加熱し、塩化メチレン層を分離し、乾 燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、溶媒を蒸発させて粗製生成物を暗色粘性油性物として得る。 その油性物をシリカゲル７００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エ チル/ヘキサンで溶出して標題化合物８.５５ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 融点９２-３℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.24,7.02,6.53,5.34,4.59,4.14,3.44,3.07,2.89,1.5 0,0.64ppm； 分析実測値：Ｃ,78.47;Ｈ,6.68;Ｎ,5.26； [α]D(19.602mg/2mL ＣＨＣl3)＝+32° 調製例９５ チャートＷに示す(３Ｒ)(４Ｓ)３-[３-(３-[ビス(フェニルメチル) アミノ]フェニル)-２-(２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)-１-オキソペン チル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｗ-８) 塩化メチレン２５ｍＬに調製例９４の式Ｗ-６のアミド２.１ｇを添加し、得ら れた溶液を窒素雰囲気下にて-７８℃に冷却する。その溶液に、正味ＴｉＣl4８ ７２μＬを添加し、つづいてジイソプロピルエチルアミン７３２μＬを添加する 。得られた混合物を０℃に３０分間温め、ついで-７８℃に再冷却し、式Ｗ-７の ２-メトキシ-２-メチル-１,３-ジオキソラン１.３ｇを添加し、得られた反応物 を０℃い温めて１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、塩化 メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空下にて溶媒を除去 して粗製物質を得る。担持体１００ｇを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、１０％ヘキサン/塩化メチレンで溶出して標題生成物１.７６ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.36,7.08,5.99,5.42,4.80,4.68,4.60,4.25,3.68,3.5 7,3.48,3.07,2.90,1.5,0.86,0.54ppm； 分析実測値：Ｃ,75.34;Ｈ,6.99;Ｎ,4.87； [α]D(18.086mg/2mL ＣＨＣl3)＝+25°； 調製例９６ チャートＷに示す(３Ｒ)(４Ｓ)-３-[２-アセチル-３-[３-(ビス(フ ェニルメチル)アミノ)フェニル]-１-オキソペンチル]-４-フェニル-２-オキサゾ リジノン(式Ｗ-９) テトラヒドロフラン２５ｍＬおよび３０％ＨＣlＯ4１０ｍＬに、調製例９５( 式Ｗ-８)の標題化合物５.０ｇを添加し、得られた溶液を４０℃にて３時間撹拌 する。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中和し、ついでエーテル４００ ｍＬで抽出する。そのエーテル層を水、食塩水で洗浄し、ついで乾燥(Ｎａ2ＳＯ4 )し、真空下にて溶媒を除去して油性物を得る。シリカゲル３００ｇ上のクロマ トグラフィーに付し、１５％アセトン/ヘキサンで溶出して標題化合物４.１２ｇ を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.31,7.08,6.59,6.55,5.42,4.67,4.61,4.22,3.09,1.6 3,1.56,0.61ppm； 分析実測値：Ｃ,77.11;Ｈ,6.76;Ｎ,4.98; [α]D(20.172mg/2mL ＣＨＣl3)＝-10° 調製例９７ チャートＷに示す(３Ｒ)(４Ｓ)３-[２-[１-(３-[ビス(フェニルメ チル)アミノ]フェニル)プロピル]-５-ヒドロキシ-１,３-ジオキソ-５-プロピル オクチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｗ-１０) 塩化メチレン２５ｍＬに、調製例９６(式Ｗ-９)の化合物１.３２ｇを添加し、 得られた溶液を窒素雰囲気下にて-７８℃に冷却する。その溶液に、ＴｉＣl4２ ７９μＬおよびジイソプロピルエチルアミン４５０μＬを添加し、１時間撹拌を 続ける。この溶液に、ヘプタノン６８９μＬを添加し、反応温度を０℃に１.５ 時間上昇させる。ついで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反 応物をクエンチし、その混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物を飽 和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空下にて蒸発させて粗製生成 物を得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、５％ヘキサン/ 塩化メチレンで溶出して標題化合物１.１６ｇを灰色がかった泡状物として得る 。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.36,7.07,6.58,6.54,5.44,5.24,4.69,4.61,4.27,3.2 1,3.01,2.48,1.90,1.54,1.15,0.81,0.76,0.58ppm； 分析実測値:Ｃ,76.62;Ｈ,7.63;Ｎ,4.17； [α]D(15.380mg/2mL ＣＨＣl3)＝+16° 調製例９８ チャートＷに示す(３Ｓ)-３-[１-(３-(ビス(フェニルメチル)アミ ノ)フェニル)プロピル]-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ -ピラン-２-オン(式Ｗ-１１) 乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに調製例９７の標題化合物(式Ｗ-１０)７７ ０ｍｇを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下にて０℃に冷却する。その溶液に 水素化ナトリウム１５０ｍｇの６０％油性懸濁液を添加し、その反応物を２０℃ に温め、１６時間撹拌を続ける。その反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチ し、酢酸エチルで抽出する。その抽出物を乾燥し、真空下にて蒸発させて粗製生 成物を得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、１５％ＥtＯ Ａc/ヘキサンで溶出して標題生成物５６０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.34,6.69,5.87,4.69,4.60,4.09,2.28,2.17,1.89,1.73, 1.55,1.32,0.88ppm； [分析実測値：Ｃ,79.71;Ｈ,8.07;Ｎ,2.61]； [[α]D(15.988mg/2mL ＣＨＣl3)＝-56°] 調製例９９ チャートＷに示す(３Ｓ)-３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]- ６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｗ- １２) 調製例９８の標題化合物(式Ｗ-１１)((３Ｒ)-３-[１-(３-ビス-ベンジルアミ ノフェニル)プロピル]-６,６-ビスプロピル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシピラ ン-２-オン)１１０ｍｇを、酢酸エチル２０ｍＬに添加する。その溶液に、１０ ％Ｐｄ/Ｃ５０ｍｇを添加し、得られた混合物を５０psiにて６時間水素添加する 。その反応物をセライトを通して濾過して標題生成物８３ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ2957,2922,2855,2871,2854,1378,1605,1459,1617,1262,1319,1251,1282,1 107cm-1； [α]D(6.526mg/2mL ＣＨＣl3)=-34°； 調製例１００ チャートＸに示す(４Ｒ)-３-(１-オキソ-２-ペンテニル)-４-フ ェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-４) 窒素流入口および添加漏斗を備えた２Ｌ３首丸底フラスコに、(Ｒ)-(-)４-フ ェニル-２-オキサゾリジノン(３１.２ｇ)およびテトラヒドロフラン(１.２Ｌ)を 満たし、-７８℃に冷却する。添加漏斗をｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６ Ｍ、１１７ｍＬ)で満たし、これを反応混合物に２０分間にわたって滴下する。 白色の沈殿が形成され、これがＸ-３である。その反応混合物を-７８℃にてさら に３０分間撹拌する。ついで、式Ｘ-１の酸から調製した式Ｘ-２のトランス-２- ペンテノイルクロリド(２４.４ｇ)、およびテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)で添 加漏斗を満たし、その溶液を１０分間にわたって反応混合物に滴下する。得られ た淡黄色均一溶液を放置して室温とし、さらに３０分間撹拌する。飽和塩化アン モニウム溶液を添加することによってその反応混合物をクエンチし、酢酸エチル (２５００ｍＬ)で抽出する。有機相を分離し、食塩水および水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固形物４８ｇを得る。その固形物 を酢酸エチル(１００ｍＬ)およびヘキサン(２００ｍＬ)から再結晶化させて標題 生成物３８.０ｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点８６-８８℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.42-7.23,7.18-7.09,5.49,4.70,4.28,2.28,1.08ppm; ＩＲ(鉱油)1785,1764,1686,1638,1349,1336,1329,1257,1234,1214,1087,1076, 756,716,699cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝245 調製例１０１ チャートＸに示す(３(３Ｓ),４Ｒ)-３-[３-(３-アミノフェニ ル)-１-オキソペンチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジン(式Ｘ-５) 窒素流入口および添加漏斗を備えた２Ｌ３首丸底フラスコに、臭化銅(Ｉ)-ジ メチルスルフィド錯体(２５.１ｇ)およびテトラヒドロフラン(２５０ｍＬ)を満 たし、-４０℃に冷却する。３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネ シウムクロリド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ、１２２ｍＬ)を添加漏斗に満たし、反応混 合物にそれを２０分間にわたって滴下する。ついで、その反応混合物を放置して -４０℃から２０℃に２０分間にわたって温める。添加漏斗に調製例１００の標 題化合物(式Ｘ-４)２５ｇおよびテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)を満たし、こ の溶液を反応混合物に、０℃にて３０分間にわたって滴下する。ついで、その反 応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、(水酸化アンモニウムを添加することによ ってｐＨ８に調整した)飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエ ンチする。その反応混合物をエーテル(２Ｌ)に注入し、水相がもはや青色でなく なるまで、塩化アンモニウムで洗浄する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油性物５８ｇを得る。ついで、そ の粗製反応混合物を、シリカゲル(７５ｇ)および塩化メチレン(１００ｍＬ)のス ラリー中で室温にて１時間撹拌する。その混合物を濾過し、メタノールで洗浄し 、濃縮して油性物４９ｇを得る。３００ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィー(１０-７５％酢酸エチル-ヘキサン、１００％酢酸エチルで溶出する)に付し て、黄色油性物３０.９ｇを得る。その油性物を酢酸エチル(７５ｍＬ)およびヘ キサン(１５０ｍＬ)から結晶化させて標題化合物２１.４ｇを白色固形物として 得る。 物性値は以下の通りである： 融点９４-９７℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.28-7.25,7.07-6.99,6.60-6.51,5.38,4.63,4.16,3.5 2-3.44,3.10-2.92,1.65-1.53,0.76ppm； ＩＲ(鉱油)3437,3355,1773,1696,1605,1337,1322,1299,1263,1212,1096,1070, 791,762,704cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝338 調製例１０２ チャートＸに示す(３(３Ｓ),４Ｒ)-３-[３-(３-(フェニルメチル )アミノ)フェニル)-１-オキソペンチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式 Ｘ-６） Ｎａ2ＣＯ3８０ｍＬおよび塩化メチレン２８０ｍＬの混合物に、調製例１０１ の(３(３Ｓ),４Ｒ)-３-[３-(３-アミノフェニル)-１-オキソペンチル]-４-フェ ニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-５)２１.０ｇ、つづいて臭化ベンジル２３.４ ｇを添加する。その混合物を６５℃にて１８時間加熱し、塩化メチレン層を分離 し、乾燥(Ｎａ2ＣＯ3)し、溶媒を蒸発させて粗製生成物を暗色粘性油性物として 得る。その油性物をシリカゲル７００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、２５％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標題化合物３１.４２ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 融点91.8-93.5; 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.32,7.08,6.60,5.34,4.67,4.15,3.43,3.02,2.91,1.5 6,0.65ppm 調製例１０３ チャートＸに示す(３Ｓ)(４Ｓ)-３-[３-[３-(ビス(フェニルメチ ル)アミノ)フェニル]-２-(２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル]-１-オキソ ペンチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-８) 窒素下にて、塩化メチレン１２ｍＬに、調製例１０２の(３(３Ｓ),４Ｒ)-３-[ ３-(３-ビスベンジルアミノフェニル)ペンタノイル]-４-フェニル-２-オイサゾ リジノン(式Ｘ-６)１.５５ｇを添加し、得られた溶液を-７８℃に冷却する。前 記溶液にＴｉＣl4６４６μＬを添加し、つづいてジイソプロピルエチルアミン５ ２５μＬを添加する。０℃にて３０分間撹拌した後、その反応物を-７８℃に再 冷却し、２-メトキシ-２-メチル-１,３-ジオキソラン(式Ｘ-７)８８６μlを添加 する(これもまたＷ-７)。その反応物を１時間撹拌し、ついで飽和ＮＨ4Ｃl、飽 和ＮａＨＣＯ3(ｐＨ８)を添加することによってクエンチし、最後に塩化メチレ ンおよびエチルエーテルの両方で水相を抽出する。溶媒を蒸発させて粘性油性物 を得、これをシリカゲル１５０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、７％ヘキサン / 塩化メチレンで溶出して標題化合物１.１４ｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)2920,2954,2854,2870,1776,1376,1453,1196,699cm-1； 分析実測値：Ｃ,75.27;Ｈ,6.68;Ｎ,4.55 調製例１０４ チャートＸに示す(３Ｓ)(４Ｒ)３-[２-アセチル-３-[３-[ビス( フェニルメチル)アミノ]-フェニル]-１-オキソペンチル]-４-フェニル-２-オキ サゾリジノン(式Ｘ-９) ＴＨＦ１５ｍＬに調製例１０３の(３(３Ｓ),４Ｒ-３-[２-(２-メチル-１,３- ジオキサン-２-イル)-３-(３-ビスベンジルアミノフェニル)ペンタノイル]-４- フェニル-２-オキサゾリジノン)(式Ｘ-８)を添加する。その溶液に、３０％過塩 素酸４ｍＬを添加し、得られた混合物を４０℃にて２時間撹拌する。その反応物 を室温に冷却し、過剰量の飽和ＮａＨＣＯ3を添加してクエンチする。その反応 物をエチルエーテル２００ｍＬで抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空下にて溶媒 を蒸発させて粗製生成物９８１ｍｇを得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグ ラフィーに付し、１０％ペンタン/塩化メチレンで溶出して標題化合物８５４ｍ ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.40,7.08,6.61,6.6,5.41,4.96,4.66,4.61,4.21,3.09 ,1.63,1.65,0.61； ＩＲ(鉱油)1778,1718,1600,1695,1452,1335,1385,1200cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝560； 分析実測値：Ｃ,76.81;Ｈ,6.59;Ｎ,4.84 調製例１０５ チャートＸに示す(３Ｓ)(４Ｒ)３-[２-[１-[３-[ビス(フェニル メチル)アミノ]フェニル]プロピル]-５-ヒドロキシ-１,３-ジオキソ-５-プロピ ルオクチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-１０) 窒素下にて、調製例１０９の塩化メチレン８ｍＬに、調製例１０４の(３(３Ｓ ), ４Ｒ)-３-[２-(アセチル)-３-(３-ビスベンジルアミノフェニル)ペンタノイル]- ４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-９)を添加し、その溶液を-７８℃に冷 却する。その溶液に、ＴｉＣl4９０μlを添加し、つづいてジイソプロピルエチ ルアミン１４３μlを添加する。その溶液を０℃に４０分間温め、ついで-７８℃ に再冷却し、その時点で４-ヘプタノン１２６μlを添加し、反応温度を０℃に上 昇させて、１.５時間撹拌を続ける。その反応物を飽和ＮＨ4Ｃlを添加し、続い て飽和ＮａＨＣＯ3を添加することによってクエンチする。その反応物を塩化メ チレン(３×６０ｍＬ)で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空下にて蒸発させて粗 製生成物を油性物として得る。その物質をシリカゲル(１００ｇ)上のクロマトグ ラフィーに付し、１０％ペンタン/塩化メチレンで溶出して標題化合物２９３ｍ ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.28,7.07,6.56,5.44,4.68,4.61,4.26,3.21,3.10,2.4 8,1.90,1.55,1.21,0.81,0.74,0.58； ＩＲ(鉱油)2959,2931,1779,1720,1690,1600,1494,1452,1385,1359,1334,1238, 698cm-1； 調製例１０６ チャートＸに示す(３Ｒ)３-[１-[３-[ビス(フェニルメチル)アミ ノ]フェニル]プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６,６-ジプロピル-２Ｈ -ピラン-２-オン(式Ｘ-１１) 窒素下にて、ＴＨＦ３ｍＬにＮａＨ２８ｍｇを添加する。２０℃にて、その懸 濁液に、ＴＨＦ３ｍＬ中の調製例１０５の(３(３Ｓ),４Ｒ)-３-[２-((３-ヒドロ キシ-３-プロピル)ヘキサノイル)-３-(３-ビスベンジルアミノフェニル)ペンタ ノイル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-１０)４１８ｍｇを添加する。 その反応物を１６時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣlを添加することによっ てクエンチする。ついて、飽和ＮａＨＣＯ3を添加してその反応物を塩基性とす る。その水性相を酢酸エチルで数回抽出し、その有機抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4) し、真空下にて溶媒を蒸発させて粗製生成物５１８ｍｇを得る。シリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、１５％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶出して標題化合物１ ２８ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)2959,2931,2873,1636,1599,1451,1465,1386,1363,1328,1249,1260, 696cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝511； 調製例１０７ チャートＸに示す(３Ｒ)３-[１-[３-[アミノ]フェニル]プロピル ]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｘ -１２) 調製例１０６の式Ｘ-１１のジヒドロピロン((３Ｒ)-３-[１-(３-ビスベンジル アミノフェニル)-プロピル]-６,６-ビスプロピル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキ シピラン-２-オン)１１０ｍｇを酢酸エチル２０ｍＬに添加する。その溶液に、 １０％Ｐｄ/Ｃ５０ｍｇを添加し、得られた混合物を５０psiにて６時間水素添加 する。その反応物をセライトを通して濾過して標題生成物８３ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)2961,2932,2873,1682,1623,1604,1458,1384,1369,1319,1282,1259, 1150,1108cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝331 調製例１０８ チャートＢＢに示す２-フェネチル-２-プロペン-１-オール(式Ｂ Ｂ-２) ヘキサン(５０ｍＬ)中のＮ,Ｎ,Ｎ,Ｎ-テトラメチル-１,２-エチレンジアミン( ２４.１ｍＬ)の冷却(-１０℃)溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ溶 液、１００ｍＬ)を徐々に添加する。-１０℃にて４５分間撹拌した後、その混合 物を冷却(-７８℃)し、２-メチル-２-プロペン-１-オール(ＢＢ-１、６.４１ｍ Ｌ)を滴下する。その反応物を放置して室温に温め、さらに７２時間撹拌する。 その混合物を-７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の臭化ベンジル(８.６ ｍＬ)溶 液を徐々に添加する。その混合物を-７８℃にて１時間撹拌し、ついで放置して 室温に温める。さらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を添加することに よって、その反応物をクエンチする。その有機層をジエチルエーテルで希釈し、 食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮する。フラッシ ュクロマトグラフィーに付し塩化メチレン/酢酸エチル/ヘキサン(１：１：６)で 溶出して標題化合物(３.５ｇ)を油性物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.31-7.16,5.06,4.93,4.09,2.82-2.76,2.41-2.36ppm; 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ148.30,141.69,128.24,125.80,109.76,65.90,34.52, 34.16ppm 調製例１０９ チャートＢＢに示す(２Ｓ)-２-フェネチルオキシランメタノール (式ＢＢ-９) 塩化メチレン(１.５ｍＬ)中のモレキュラーシーブ(４Å、粉砕して新たに活性 化したもの、１５０ｍｇ)の冷却(-２０℃)スラリーに、ジエチル Ｌ-酒石酸(２ ２ｍｇ)およびチタン(ＩＶ)イソプロポキシド(２５ｍｇ)を添加する。その混合 物を-２０℃にて３０分間撹拌し、tert-ブチルヒドロペルオキシド(ノナン中の ５-６Ｍ溶液、０.８４ｍＬ)を添加する。-２０℃にてさらに２５分間撹拌した後 、塩化メチレン(０.５ｍＬ)中の調製例１０８の式ＢＢ-２のアリルアルコール( ３００ｍｇ)の溶液を徐々に添加する。その混合物を-２０℃にて一晩撹拌し、- １０℃に温める。さらに４時間後、その反応物を０-５℃に温め、水(１ｍＬ)を 添加することによってクエンチする。室温に温めた後、撹拌を１時間続け、Ｎａ Ｃl(０.１ｍＬ)で飽和した３０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによって、酒石 酸を加水分解する。３０分後に、その反応物をセライトを通して濾過し、その水 性相を数部の塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、 濾過し、真空下にて濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー に付して溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配(１０-２０％)で溶出し て、式ＢＢ-３の標題生成物(２２３ｍｇ)を油性物として得る。反応物のエンナ チオ マー過剰率は、(Ｓ)-(＋)-α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセ チルクロリドとＢＢ-３との反応によって形成されるモッシャー(Ｍosher)エステ ルの１Ｈ ＮＭＲ(Ｃ6Ｄ6)の分析(ジェイ・エイ・デール(Ｊ.Ａ.Ｄale)、ディイ ・エル・ダル(Ｄ.Ｌ.Ｄull)、エイチ・エス・モッシャー(Ｈ.Ｓ.Ｍosher)ジャー ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)(１９６９年)第３４巻 ：２５４３頁)によって８６％と測定される。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.34-7.16,3.83-3.61,2.89-2.87,2.72-2.64,2.17-2.0 4,1.89-1.79ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ141.17,137.58,128.49,128.21,126.11,63.00,59.57, 49.92,33.58,30.82ppm 調製例１１０ チャートＢＢに示す(２Ｓ)-２-フェネチル-２-フェニルメトキシ メチルオキシラン(式ＢＢ-９) ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の水素化ナトリウム(１２４ｍｇ、鉱油中の６０％懸濁液) の冷却(０-５℃)スラリーに、調製例１０９の式ＢＢ-３のアルコール(４６０ｍ ｇ)を添加する。その混合物を０-５℃にて５分間撹拌し、放置して室温に温め、 さらに３０分間撹拌する。臭化ベンジル(４４１ｍｇ)を添加し、その混合物を室 温にて一晩撹拌する。その混合物を食塩水(１０ｍＬ)でクエンチし、エチルエー テルで希釈する。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、 真空下にて濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに付してヘ キサンおよび酢酸エチル(２-５％)で溶出して標題生成物(５１０ｍｇ)を油性物 として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.34-7.13,4.59,4.49,3.64-3.45,2.75-2.59,2.19-2.09,1 .94-1.84； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ141.42,137.93,128.58,128.38,127.88,125.94,73.23 ,71.98,58.21,50.37,33.65,30.83ppm 調製例１１０ａ チャートＢＢに示す(３Ｓ)-１-フェニル-３-(フェニルメトキ シメチル)-ヘキサン-３-オール(式ＢＢ-１０) ＴＨＦ(２ｍＬ)中のＬｉ2ＣｕＣl4の冷却(-４５℃)溶液(ＴＨＦ中の０.１Ｍ溶 液、０.２８ｍＬ)に、臭化エチルマグネシウム(エチルエーテル中の３Ｍ溶液、 ０.２０３ｍＬ)を添加する。その茶色溶液を-４５℃にて４５分間撹拌し、調製 例１１０の式ＢＢ-４のエポキシド(１５０ｍｇ)を約１０分間にわたって滴下す る。１時間後に、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を添加することによってその反応物をクエ ンチし、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮して残渣を得、これを、フラッシュク ロマトグラフィーに付してヘキサン/酢酸エチル(５％)で溶出することにによっ て精製すて標題生成物(１５０ｍｇ)を油性物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.38-7.14,4.54,3.37,2.66-2.58,2.20,1.88-1.76,1.5 8-1.52,1.39-1.25,0.92； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ142.61,138.10,128.41,128.33,127.71,127.63,125.6 8,75.45,73.79,73.44,38.95,38.52,29.86,16.79,14.37ppm； 調製例１１０ｂ チャートＢＢに示す(２Ｒ)-２-フェネチル-２-(ｐ-トルエンス ルホニルオキシメチル)オキシラン(式ＢＢ-１３) 塩化メチレン(４ｍＬ)中の調製例１０９の式ＢＢ-８の化合物(２４５ｍｇ)の 冷却(約-１０℃)溶液に、４-トルエンスルホニルクロリド(３０２ｍｇ)、トリエ チルアミン(１６０ｍｇ)および４-ジエチルアミノピリジン(８ｍｇ)を添加する 。その混合物を約-１０℃にて一晩撹拌し、ついで０-５℃に１時間温める。その 混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥( ＭｇＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロ マトグラフィーに付してヘキサン/酢酸エチル(５％)で溶出することによって精 製して標題化合物(４４８ｍｇ)を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ7.79,733,7.28-7.08,4.13-3.98,2.64-2.58,2.44,2.11-2. 00,1.92-1.82 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ145.17,140.67,132.53,129.96,128.48,128.19,127.95,1 26.15,71.98,56.49,50.63,32.89,30.37,21.64ppm 調製例１１０ｃ チャートＢＢに示す(２Ｓ)-２-フェネチル-２-プロピルオキシ ラン(式ＢＢ-１２) ＴＨＦ(２ｍＬ)中のＬｉ2ＣｕＣl4の冷却(-４５℃)溶液(ＴＨＦ中の０.１Ｍ溶 液、０.３ｍＬ)に、臭化エチルマグネシウム(エチルエーテル中の３Ｍ溶液０.２ ２ｍＬ)を添加する。その茶色溶液を-４５℃にて４５分間撹拌し、-６５℃に冷 却し、ついで調製例１１０ｂの式ＢＢ-１３のトシラート(２００ｍｇ)を約１０ 分間にわたって滴下する。その混合物を２.５時間撹拌し、-５０℃に２時間温め 、ついで飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を添加することによってクエンチする。その水層を 酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、 濾過し、真空下にて濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー に付してヘキサン/酢酸エチル(５％)で溶出することによって精製して標題生成 物(６０ｍｇ)および式ＢＢ-１４のヒドロキシトシラーロ(４７ｍｇ)を得る。 式ＢＢ-１４のヒドロキシトシラートを以下のごとく式ＢＢ-１２のエポキシド に転化する：メタノール(２ｍＬ)中の式ＢＢ-１４の化合物(４３ｍｇ)の冷却(０ -５℃)溶液に、無水Ｋ2ＣＯ3(２０ｍｇ)を添加する。０-５℃にて１時間後に、 その混合物を室温に温め、さらに９０分間撹拌し、ついで飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を 添加することによってクエンチする。その水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮して残 渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーに付してヘキサン/酢酸エチル( ５％)で溶出することによって精製して式ＢＢ-１２のエポキシド(２０ｍｇ)を得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.31-7.16,2.68,2.59,1.98-l.82,1.73-1.37,0.94； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ141.71,128.41,128.24,125.92,59.11,52.57,36.2,36 .02,31.03,18.19,14.22ppm； ＢＢ-１４の物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.79,7.34,7.29-7.11,3.90,2.58-2.53,2.44,1.87,1.7 7-1.72,1.54-1.8,1.31-1.21,0.89； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ145.10,141.66,132.50,129.97,128.45,128.25,127.9 7,125.96,74.33,73.07,38.37,37.87,29.37,21.66,16.47,14.48ppm 調製例１１１ チャートＦＦに示す(４Ｓ)-３-アセチル-４-フェニル-２-オキサ ゾリジノン(式ＦＦ-３) -７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(６００ｍＬ)中の式ＦＦ-２の(Ｓ) -(＋)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(２０ｇ)の溶液に、ヘキサン(７７.８ ｍＬ)中のｎ-ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液を添加し、得られた懸濁液を-７８℃ にて３０分間撹拌する。その懸濁液を式ＦＦ-１の塩化アセチル(１０.２３ｍＬ) で処理し、ついで放置して室温に徐々に温める。その反応混合物を飽和塩化アン モニウム１lでクエンチし、ついで水および酢酸エチルの間に分配させる。有機 層を分離し、水層を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮する。粗製固形物を酢酸 エチル/ヘキサンから再結晶化させて(２１.２７ｇ)を白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点８６-８７℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.42-7.26,5.4-5.40,4.68,4.30-4.26,2.52ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ169.50,153.71,138.81,128.97,128.53,125.73,69.73 ,57.20,23.59ppm 調製例１１２ チャートＦＦに示す(３-(２Ｅ),４Ｓ)-３-[４,４-ジメチル(２- ペンタノイル)]４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式ＦＦ-４) -７８℃に冷却した無水塩化メチル(５００ｍＬ)中の調製例１１１の式ＦＦ-３ の化合物(２１.２ｇ)の溶液に、四塩化チタン(１２.０ｍＬ)を滴下法で添加する 。その懸濁液をジイソプロピルエチルアミン(１９.９ｍＬ)で処理し、-７８℃に て３０分間撹拌する。ついで、その懸濁液をトリメチルアセトアルデヒド(１１. ４ｍＬ)、つづいてジイソプロピルエチルアミン(１９.９ｍＬ)で処理し、徐々に 温めて室温とする。１時間後に、その反応混合物を水(２００ｍＬ)でクエンチし 、１５分間激しく撹拌する。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで再抽出する 。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上て乾燥し、真空下に て濃縮する。その粗製固形物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて標題化 合物２１.６ｇを灰色がかった固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点148-149℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.42-7.05,5.51-5.46,4.69,4.30-4.25,1.09ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ165.17,161.61,153.70,139.16,129.12,128.61,125.9 7,115.71,69.88,57.74,34.31,28.56ppm； 調製例１１３ チャートＦＦに示す(３(３Ｓ),４Ｓ)-３-[３-(３-アミノフェニ ル)-４,４-ジメチルペンタノイル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式ＦＦ- ５) -７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(６０ｍＬ)中の臭化銅(Ｉ)ジメチ ルスルフィド錯体(１８.７６ｇ)のスラリーに、テトラヒドロフラン(１８２.２ ｍＬ)中の３-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリドの １.０Ｍ溶液を添加し、得られたスラリーを-７８℃にて５分間撹拌する。そのス ラリーを放置して１５分間-１５℃に温め、ついで-７８℃に冷却する。ついで、 そのスラリーを調製例１１２(１６.６ｇ)の式ＦＦ-４の化合物で処理し、固形物 添加漏斗を介して添加し、-７８℃にて３時間撹拌する。その反応混合物を飽和 塩化アンモニウム(２００ｍＬ)に注入し、ついで水および酢酸エチルの間に分配 させる。有機層を分離し、濃水酸化アンモニウムで水層(ｐＨ８)をｐＨ９.５に 塩基性化する。その水層を酢酸エチルで３回再抽出し、合わせた有機層を食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮する。その粗製残渣 をクロロホルム(４００ｍＬ)およびシリカゲル(２３０-４００メッシュ)中、室 温にて２時間スラリー化する。そのスラリーを濾過し、固形物をクロロホルムつ づいてメタノールで数回洗浄する。濾液を真空下にて濃縮する。フラッシュクロ マトグラフィーに付してヘキサン/酢酸エチル(１５-４０％)で溶出することによ って精製して、標題化合物１７.５２ｇを薄黄色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.26-7.12,7.01,6.74-6.70,6.61-6.50,5.32-5.28,4.5 6,4.11-3.95,3.48,2.97-2.91,0.91ppm; 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ172.34,153.51,145.37,142.24,138.12,128.67,128.2 3,127.68,124.71,119.80,116.49,113.02,69.39,57.39,52.30,34.75,33.49,27.83 ppm 調製例１１４ チャートＦＦ-６に示す(３(３Ｓ),４Ｓ)-３-[３-(３-ビスベンジ ルアミノフェニル)-４,４-ジメチルペンタノイル]-４-フェニル-２-オキサゾリ ジノン(式ＦＦ-６) 室温にて、塩化メチレン中の調製例１１３の式ＦＦ-５の化合物(１５.０ｇ)の 溶液に、飽和炭酸ナトリウム(４８.７ｍＬ)、つづいて臭化ベンジル(１４.３ｍ Ｌ)を添加し、得られた混合物を２４時間還流する。その反応混合物を室温に冷 却し、水(３００ｍＬ)および塩化メチレンの間に分配させる。有機層を分離し、 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮する。フラッ シュクロマトグラフィーに付してヘキサン/酢酸エチル(１０-２５％)で溶出する ことによって精製して標題化合物１５.１ｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.29-6.99,6.69-6.49,5.32-5.26,4.71-4.50,4.06-3.9 4,2.90-2.81,0.73ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ172.79,153.78,148.32,142.08,139.04,138.48, 129.07,128.59,128.37,127.89,126.83,124.92,118.44,114.64,110.87,69.70,57. 68,54.77,52.97,34.84,33.79,27.97ppm 調製例１１５ チャートＮＮＮに参照する[Ｓ,[Ｒ*,Ｓ*(Ｅ)]]-Ｎ-(２-ヒドロキ シ-１-メチル-２-フェニルエチル)-メチル-Ｎ-ペンテンアミド(式ＮＮＮ-３) 窒素流入口および添加漏斗を備えた２５０ｍＬ３首丸底フラスコに、(販売さ れているトランス-２-ペンテン酸を塩化オキサリルで処理して調製した)式ＮＮ Ｎ-１の化合物(６.６ｇ)およびテトラヒドロフラン(８０ｍＬ)を満たす。添加漏 斗に、テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の式ＮＮＮ-２の(１Ｒ,２Ｓ)-エフェド リンおよびトリエチルアミン(６.０ｍＬ)の溶液を満たし、これを反応混合物に 滴下する。さらに１時間撹拌した後に、その反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬ に注入し、３部の水２５ｍＬで洗浄し、真空下にて濃縮して１３.５ｇの油性物 を得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付して(１０-１００％酢 酸エチル-ヘキサンで溶出して)、標題化合物１０.７５ｇを無色油性物として得 る。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ実測値：248.1652 調製例１１６ チャートＮＮＮに参照する[１Ｒ-[１Ｒ*(Ｒ*)２Ｓ*]]-３-アミノ -β-エチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル)-Ｎ-メチル-ベン ゼンプロパンアミド(式ＮＮＮ-４) 窒素流入口を備えた５０-ｍＬ３首丸底フラスコに、調製例１１５の標題化合 物(０.２４７ｇ)およびｔ-ブチルメチルエーテル５ｍＬを満たし、０℃に冷却す る。塩化プロピルマグネシウム(エーテル中の２.０Ｍ溶液、０.５５ｍＬ)を滴下 し、その反応混合物をさらに１５分間撹拌する。３-[ビス(トリエチルシリル)ア ミノ]フェニルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ溶液、２. ０ｍＬ、２.０ミリモル)を滴下し、得られた混合物を０℃にてさらに２時間、 室温にて１時間撹拌する。ついで、その反応混合物を(水酸化アンモニウムでｐＨ ８に調整した)飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル１００ｍＬ および水５ｍＬの間に分配させる。有機層を分離し、さらなる塩化アンモニウム 溶液および水で洗浄し、真空下にて濃縮して黄色油性物０.７２ｇを得る。つい で、その粗製油性物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルをその溶液に添加する 。得られた混合物を室温にて１.５時間撹拌し、ついでメタノールで濯ぎつつセ ライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して黄色油性物０.３８ｇを得る。シリ カゲル５０ｇ上のクロマトグラフィーに付して(２０-１００％酢酸エチル-ヘキ サンで溶出して)、標題化合物０.１７４ｇを油性物として得る。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ実測値：340.2162 調製例１１７ チャートＮＮＮに参照する[１Ｒ-[１Ｒ*(Ｒ*)２Ｓ*]]-３-[ビス( フェニルメチル)アミノ]-β-エチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニル エチル)-Ｎ-メチル-ベンゼンプロパンアミド(式ＮＮＮ-５) 窒素流入口を備えたコンデンサーを有する５０-ｍＬ３首丸底フラスコに、ア セトニトリル８ｍＬ中の調製例１１６の標題生成物(０.５４８ｇ)を満たす。炭 酸ナトリウム(０.３７５ｇ)および臭化ベンジル(０.４２ｍＬ)を添加し、その反 応混合物を４時間加熱還流する。ついで、その反応混合物を真空下にてのうしゅ くし、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１０ｍＬの間に分配させる。有機層を分離 し、さらなる水１０ｍＬで洗浄し、真空下にて濃縮して黄色油性物１.０ｇを得 る。シリカゲル６５ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して(２０-１００％酢 酸エチル-ヘキサンおよび５％メタノール-塩化メチレンで溶出して)、標題化合 物０.４４７ｇを淡黄色油性物として得る。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ実測値：520.3102 調製例１１８ チャートＰＰＰに示す１-フェニル-６,６,６-トリフルオロ-３- ヘキサノール(式ＰＰＰ-２) -７０℃にてテトラヒドロフラン２５ｍＬ中の式ＰＰＰ-１の４,４,４-トリフ ルオロ酪酸エチル４.０ｇの撹拌溶液に、ＤｉＢＡＬ-Ｈ(トルエン中の１Ｍ)２４ ｍＬを滴下し、その溶液を９０分間撹拌する。マグネシウム粉６８０ｍｇおよび テトラヒドロフラン５ｍＬを含有する分離フラスコにおいて、還流温度を維持す る速度にて、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１-フェニル-２-ブロモエタンを 添加する。混合物の加熱をさらに１時間続け、ついで室温に冷却し、カニューレ を介して、前記のＤｉＢＡＬ-Ｈ反応物に添加する。得られた白色懸濁液を-７０ ℃にて３０分間撹拌し、ついで放置して室温に温める。その反応物を飽和塩化ア ンモニウム水溶液でクエンチし、１Ｎ塩酸で希釈して沈殿物塩を溶解し、酢酸エ チルで抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、濾過し、真空下にてにて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶 出して標題化合物２.０ｇを無色油性物として得る。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ：232.1088； ＩＲ(正味の液体)：3385,2950,1455,1255,1140,700cm-1 調製例１１９ チャートＰＰＰに示す１-フェニル-６,６,６-トリフルオロ-３- ヘキサノン(式ＰＰＰ-３) -６０℃にて、ジクロロメタン１０ｍＬ中の塩化オキサリル０.４８ｍＬの溶液 に、ジメチルスルフィド０.８１ｍＬを滴下する。その溶液を５分間撹拌し、ジ クロロメタン５ｍＬ中の調製例１１８の式ＰＰＰ-２の１-フェニル-６,６,６-ト リフルオロ-３-ヘキサノール８６０ｍｇで処理し、１５分間撹拌する。トリエチ ルアミン(１.５ｍＬ)を添加し、その混合物を放置して室温に温め、水できしゃ くし、相を分離する。その水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた油性物をシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標題化合物６００ｍｇを油性物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ7.2-7.3,2.9,2.7,2.6,2.4； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ206,140,129,128,126,125,44,35,30,28 調製例１２０ チャートＰＰＰに示す５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネ チル-６-(３',３',３'-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-２-オン(式ＰＰＰ- ４) ０℃にてテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の５０％水素化ナトリウム３５０ｍｇ の懸濁液を、アセト酢酸メチル０.７８ｍＬで滴下処理する。３０分間撹拌した 後、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ-ブチルリチウム４.５ｍＬを添加し、１５分間撹拌 を続ける。調製例１１９の式ＰＰＰ-３のテトラヒドロフラン５ｍＬ中の１-フェ ニル-６,６,６-トリフルオロ-３-ヘキサノン８４０ｍｇの溶液を添加し、０℃に て１５分間撹拌し、ついで放置して室温に温め、１時間撹拌する。その反応混合 物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層 を水および食塩水で洗浄し、真空下にて濃縮し、ついでテトラヒドロフラン２０ ｍＬに溶解する。その溶液を水６０ｍＬで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍ Ｌで処理し、室温にて３時間撹拌し、真空下にて濃縮してテトラヒドロフランを 除去し、５℃に冷却し、濃塩酸で酸性化する。その混合物をジクロロメタンで抽 出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで 溶出して標題化合物８７０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 分析実測値：Ｃ,61.14;Ｈ,5.45; 調製例１２１ チャートＱＱＱに示す[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-6-(２-フェネチル)-6-(３,３,３-トリフルオロプロピル)- ２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル-カルバミン酸,フェニ ルメチルエステル(式ＱＱＱ-３、式中Ｒ1＝ｔ-Ｂｕ) ０℃にて、テトラヒドロフラン２５ｍＬ中の調製例１２０の標題化合物(８５ ０ｍｇ)を、三塩化アルミニウム７５０ｍｇで処理し、１５分間撹拌し、ついで ３-ベンジルオキシカルボニルアミノベンズアルデヒド７００ｍｇを添加する。 その混合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸ナトリウム２ｇおよび水０.１ｍＬで 処理し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗 浄する。真空下にて濾液を濃縮する。得られた物質をテトラヒドロフラン２５ｍ Ｌに溶解し、臭化銅-ジメチルスルフィド錯体２８５ｍｇを添加し、テトラヒド ロフラン中の１Ｍｔ-ブチルマグネシウムブロミド１１ｍＬを添加する前に、そ の混合物を１５分間撹拌する。得られた茶色混合物をさらに１５分間撹拌し、つ いで０℃にて水５０ｍＬでクエンチする。層を分離し、水層を濃塩酸で酸性化し て無機塩を溶解し、ついで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮する。 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の酢酸エチル で溶出して、標題化合物１.１９ｇを白色ないし淡黄褐色の泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.1-7.7,6.7,6.5,4.4,1.8-2.8,1.16； ＨＲＭＳ：609.2711 調製例１２２ チャートＱＱＱに示す[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６-(2-フェネチル)-6-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラ ン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル-カルバミン酸,フェニル メチ ルエステル(式ＱＱＱ-３、式中Ｒ1＝ｔ-Ｂｕ)の４種の異性体、３(Ｒもし くは Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(ＲもしくはＳ)-(２-フ ェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン- ３-イル]-２,２-ジメチル-プロピル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチル エステル(式ＱＱＱ−４−７、式中Ｒ1はｔ-Ｂｕ)への分取分割 分割の第一フェーズは、９９ｍＬ/分にて、ヘキサン中の１５％(Ｖ/Ｖ)イソプ ロパノールで溶出する５.１×２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク(Ｗhelk)-Ｏ １カラムで 達成する((Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ １は、イリノイ州６００５３、モートン・グロー ブ、レジス・テクノロジー・インコーポレイテッド(Ｒegis Ｔechnologies,Ｉnc .)社の登録商標である)。約５４および８７分に溶出されるピークは、以下のご とくシステムＡから判断されるごとく、各々、純粋な異性体３および異性体２で ある。非分割異性体１および異性体４は、約６４分に溶出され、前記のごとくさ らに処理する。 分割の第二フェーズにおいて、６４分付近に溶出した混合物を２.１×２５ｃ ｍキラルセルＯＤカラム(キラル・テクノロジー,インコーポレイテッド(Chiral Ｔechnologies,Ｉnc.)社)に注射し、ヘキサン中の３５％イソプロパノール(Ｖ/ Ｖ)で溶出する。８.７および２３.９分付近に溶出されるピークは、各々、異性 体１および異性体２である。 両方のエナンチオマーの分割のフェーズにおいて、システムＡ(Ｓystem Ａ)で アッセイした後に画分を保存し、３０ｍｍのロータリー・エバポレーターおよび 最大５０°に設定した浴上で濃縮乾固させる。 ４種の構造エナンチオマーは、(システムＡから溶出される順番に)(ピーク１) 、(ピーク２)、(ピーク３)および(ピーク４)と命名する。システムＡは、ヘキサ ン中の２０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)で１.０ｍＬ/分で溶出する０.４６×２５ ｃｍキラルセル(Ｃhiralcel)ＯＤ-Ｈカラムよりなる(キラルセルＯＤ-Ｈは、ペ ンシルベニア州１９３４１、エクストン(Ｅxton ＰＡ １９３４１)のキラル・テ クノロジー,インコーポレイテッド(Ｃhiral Ｔechnologies,Ｉnc.)社の登録商標 である)。 調製例１２３ チャートＱＱＱに示す３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノフェニ ル)-２,２-ジメチルプロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６-(Ｒもしくは Ｓ)-フェネチル-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２H- ピラン-２-オン(式ＱＱＱ-８、Ｒ1＝ｔ-Ｂｕ) メタノール１０ｍＬ中の調製例１２２からピーク１として道程された化合物２ １０ｍｇの溶液を、ギ酸アンモニウム４００ｍｇおよび１０％チャコール・パラ ジウム４０ｍｇで処理し、２時間撹拌し、メタノールでフィルターケーキを洗浄 しつつセライトを通して濾過する。その濾液酢酸を酢酸エチルで希釈し、水およ び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下にて濃縮して 標題化合物１６０ｍｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ6.9-7.3,6.6,4.1,2.6-2.7,1.9-2.4,1.0 ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒf＝０.２４(ヘキサン中の４０％酢酸エチル) 実施例２６６ チャートＱＱＱに示す５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１３、Ｒ1はｔ-Ｂｕ [Ｒ2は[５-シアノ-２-ピリジニル]) ０℃にてジクロロメタン中の調製例１２３の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン (３０ｍＬ)および５-シアノ-ピリジン-２-スルホニルクロリド(３０ｍｇ)の溶液 を２時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して標題化合物を白色非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：642.2267 実施例２６７ チャートＱＱＱに示すＮ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(３,３ ,３-トリフルオロプロビル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＱＱＱ-１３、Ｒ1 はｔ-Ｂｕ[Ｒ2は１-メチル- ４-イミダゾリル]) 実施例２６６記載の方法に従い、５-シアノ-２-ピリジンスルホニルクロリド を１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドで置き換えて標題化合物を調 製する。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ：619.2298 実施例２６８ チャートＱＱＱに示す５-アミノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-［ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１３、Ｒ1＝ｔ-Ｂｕ 、[Ｒ2は５-アミノ-２-ピリジニル]) ０℃にてジクロロメタン中の調製例１２３の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン (３０μＬ)および５-ニトロ-ピリジン-２-スルホニルクロリド(３０ｍｇ)の溶液 を２時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して、白色非晶性固形物としてスルホンアミドを得る。その白色固形物をメタ ノール４ｍＬに溶解し、ギ酸アンモニウム２５ｍｇおよび１０％炭素パラジウム ５ｍｇで処理し、室温にて１時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し 、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して標題化合物を灰 色がかった非晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：632.2393 調製例１２４ チャートＱＱＱに示す３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノフェニ ル)-２,２-ジメチル-プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６(Ｓもしくは Ｒ)-フェネチル-６-(３',３',３'-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-２-オン (式ＱＱＱ-９、[Ｒ1はｔ-Ｂｕ]) 調製例１２３の方法に従い、調製例１２２のピーク２から単離した化合物で開 始し、有機合成の当業者に知られかつ入手できる出発物質および試薬を用いて、 標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ6.9-7.3,6.6,4.1,2.6-2.7,1.9-2.4,1.0； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒf＝0.24(ヘキサン中の４０％酢酸エチル) 実施例２６９ ５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフ ルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２ -ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１４、Ｒ1はｔ-Ｂｕ、[Ｒ2は５-シアノ-２- ピリジニル]) ０℃にてジクロロメタン中の調製例１２４の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン (３０μＬ)および５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド(３０ｍｇ)の溶液 を２時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して標題化合物を白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：642.2260 実施例２７０ チャートＱＱＱに示すＮ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(３,３ ,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＱＱＱ-１４、Ｒ1 はｔ-Ｂｕ、[Ｒ2は１-メチル-４-イミダゾリル]) 実施例２６６記載の方法に従い、５-シアノ-２-ピリジンスルホニルクロリド を１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドに置き代えて標題化合物を調 製する。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ：619.2362 実施例２７１ チャートＱＱＱに示す５-アミノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-［ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１４、Ｒ1はｔ-Ｂｕ 、[Ｒ2は５-アミノ-２-ピリジニル]) 実施例２６８記載の方法に従って標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ:632.2387 調製例１２５ チャートＱＱＱに示す３-(ＳもしくはＲ)-[１-(３-アミノフェニ ル)-２,２-ジメチル-プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６-(Ｒもしくは Ｓ)-フェネチル-６-(ＲもしくはＳ)-(３',３',３'-トリフルオロプロピル)-２Ｈ -ピラン-２-オン(式ＱＱＱ-１０、[Ｒ1はｔ-Ｂｕ]) 調製例１２３記載の方法に従い、調製例１２２のピーク３から単離した化合物 で開始し、有機合成の当業者に知られ入手できる出発物質および試薬を用いて、 標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ6.9-7.3,6.6,4.1,2.6-2.7,1.9-2.4,1.0； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒf＝0.24(ヘキサン中の４０％酢酸エチル) 実施例２７２ チャートＱＱＱに示す５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１５、Ｒ1はｔ-Ｂｕ 、[Ｒ2は５-シアノ-２-ピリジニル]) ０℃にてジクロロメタン中の要請例１２５の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン (３０ｍＬ)および５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド(３０ｍｇ)の溶液 を２時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して標題化合物を白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：642.2254 実施例２７３ チャートＱＱＱに示すＮ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(３,３ ,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＱＱＱ-１５、Ｒ1 はｔ-Ｂｕ、[Ｒ2は１-メチル-４-イミダゾリル]) 実施例２６６記載の方法に従い、５-シアノ-２-ピリジンスルホニルクロリド を１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドに置き代えて標題化合物を調 製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：642.2397 実施例２７４ チャートＱＱＱに示す５-アミノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１５、Ｒ1はｔ-Ｂｕ 、[Ｒ2は５-アミノ-２-ピリジニル]) 実施例２６８記載の方法に従って標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：632.2393 調製例１２６ チャートＱＱＱに示す３-(ＳもしくはＲ)-[１-(３-アミノフェニ ル)-２,２-ジメチル-プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６(Ｓもしくは Ｒ)-フェネチル-６-(３',３',３'-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-２-オン (式ＱＱＱ-１１、[Ｒ1はｔ-Ｂｕ]) 調製例１２３記載の方法に従い、調製例１２２のピーク４から単離した化合物 で開始し、有機合成の当業者に知られ入手できる出発物質および試薬を用いて、 標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ6.9-7.3,6.6,4.1,2.6-2.7,1.9-2.4,1.0； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒf＝0.24(ヘキサン中の４０％酢酸エチル) 実施例２７５ チャートＱＱＱに示す５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１６、Ｒ1はｔ-Ｂｕ 、[Ｒ2は５-シアノ-２-ピリジニル]) ０℃にてジクロロメタン中の調製例１２６の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン (３０ｍＬ)および５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリド(３０ｍｇ)の溶液 を２時間撹拌する。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して、標題化合物を白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：642.2248 実施例２７６ チャートＱＱＱに示すＮ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(３,３ ,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＱＱＱ-１６、Ｒ1 はｔ-Ｂｕ、[Ｒ2は１-メチル-４-イミダゾリル]) 実施例２６６記載の方法に従い、５-シアノ-２-ピリジンスルホニルクロリド を１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドに置き代えて、標題化合物を 調製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢＨＲＭＳ：620.2403 実施例２７７ チャートＱＱＱに示す５-アミノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(Ｒもしくは Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＱＱＱ-１６、Ｒ1はｔ-Ｂｕ 、[Ｒ2は５-アミノ-２-ピリジニル]) 実施例２６８記載の方法に従って標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：632.2406 実施例２７８ Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６-(２-フェネチル)-[６-(ＲもしくはＳ)-プロピル]-２Ｈ-ピラン-３- イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド 前記の方法に類似した方法に従い、調製例１４３の異性体２を用いて標題化合 物を調製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：562.2527 実施例２７９ Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド 前記の方法に類似した方法に従い、調製例１４３の異性体１を用いて標題化合 物を調製する。 物性値は以下の通りである： ＦＡＢ ＨＲＭＳ：562.2528 調製例１２７ ２-メルカプト-４-トリフルオロメチルピリジン ２-クロロ-４-トリフルオロメチルピリジン(ランカスタ・ケミカル・コーポレ イション(Ｌancaster Ｃhemical Ｃo)社)１.０ｇに、無水エタノール１０ｍlお よびチオ尿素４１７ｍｇを添加する。その反応混合物を４時間加熱還流し、水２ ０ｍl中のＫＯＨ７.４４ｇの溶液１.２５ｍlを添加する。その溶液をさらに１時 間加熱還流する。反応溶液を冷却し、０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液１００ｍlに注入す る。得られた溶液を塩化メチレン１００ｍlで３回抽出し、得られた水性溶液を 氷酢酸を添加することによってｐＨ４に酸性化する。水性溶液を塩化メチレン１ ００ｍlで３回抽出し、有機溶液を無水硫ナトリウム上で乾燥する。濾過につづ いて蒸発乾固させて黄色結晶性固形物５０１ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 実測値Ｃ,40.22;Ｈ:2.33;Ｎ,8.07;Ｓ:17.59 ＨＲＭＳ：179.0019 調製例１２８ ２-クロロスルホニル-４-トリフルオロメチルピリジン 調製例１２７の２-メルカプト-４-トリフルオロメチルピリジン４２５ｍｇに 、１Ｎ希ＨＣl１０ｍlを添加する。その反応混合物を０°に冷却し、その冷反応 混合物にＣl2ガスを１５分間バブリングさせる。その反応混合物を濾過し、得ら れた固形物を水でよく洗浄する。その白色固形物を塩化メチレンに溶解し、飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、つづいて水で１回洗浄する。有機溶液を硫酸 ナトリウム(無水和物)上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて２-クロロスルホニ ル-４-トリフルオロメチルピリジン３００ｍｇを得、これをさらに精製すること なしに直接用いて、使用の用意をするまで-７８℃にて保存する。 調製例１２９ ２-クロロスルホニル-５-トリフルオロメチルピリジン 調製例１２８の前記反応において、２-メルカプト-５-トリフルオロメチルピ リジンを２-メルカプト-４-トリフルオロメチルピリジンに置き代えて、徐々に 結晶化する２-クロロスルホニル-５-トリフルオロメチルピリジンを無色油性物 として得る。この物質をさらに精製することなしに用いて、使用する準備まで- ７８℃にて保存する。 調製例１３０ チャートＳＳＳに示す３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル-カ ルバミン酸(式ＳＳＳ-１；Ｒ1はエチル） Ｎ2下、-７０℃にてＡlＣl3７.２ｇに、ＴＨＦ１８０ｍlを添加する。その混 合物を０℃にて１５分間撹拌し、調製例１７記載の方法に類似した方法によって 調製した(チャートＳＳＳに示す)式ＳＳＳ-Ａの化合物５.３８ｇを添加する。そ の反応混合物を１５分間撹拌し、３-アミノＣｂＺ-ベンズアルデヒド(式ＳＳＳ- Ｂ；チャートＳＳＳに示す)６.８８ｇを添加する。その反応混合物を０℃にて１ ５分間撹拌し、続いて室温にて３時間撹拌する。その反応物を０℃に冷却し、炭 酸ナトリウム一水和物３５ｇを激しく撹拌しつつ添加し、つづいて水１.６ｍlを 添加する。０℃にてさらに１５分間撹拌した後、ＴＨＦ１２０ｍlを添加し、そ の混合物をセライトを通して濾過する。そのセライトをＴＨＦでよく洗浄し、そ のＴＨＦ溶液を真空下にて蒸発乾固させて、琥珀色泡状物を得る。その残渣をＴ ＨＦ１８０ｍlに溶解し、その溶液を-５℃に冷却し、ＣｕＢｒ.Ｍe2Ｓ ３.２ｇ を添加する。その混合物を１５分間撹拌し、温度を０℃より上に上昇させないよ うに、ＴＨＦ中の２Ｍ塩化エチルマグネシウム溶液６５ｍlを滴下する。その反 応物をさらに１５分間撹拌し、水９ｍl、つづいて１Ｎ ＨＣl４５ｍlを徐々に添 加する。これらの添加は０℃にて行う。その反応混合物をエチルエーテル２Ｌに 注入し、水２００ｍlを添加する。水層を分離し、有機層を１０％炭酸アンモニ ウム水溶液で３回、水で１回抽出する。その有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて粗製非晶質泡状物１０.２ｇを得る。この粗製 物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の２％酢酸エ チルで溶出して、３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ- ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル-カルバミン酸４.７４ｇ を得る。 調製例１３０Ａ チャートＲＲＲに示す３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ -２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル］プロピル]フェ ニル-カルバミン酸(式ＲＲＲ-１；Ｒ1はエチル） 調製例１３０の方法に従い、調製例１７の化合物から開始して標題化合物を調 製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ6.9-7.5,5.1,4.0,1.4-2.7,0.9； ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒf＝0.28(ヘキサン中の30%酢酸エチル) 調製例１３１ チャートＳＳＳに示す３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル-カ ルバミン酸(式ＳＳＳ-１；Ｒ1はエチル)から２種の異性体、３(ＲもしくはＳ)-[ １-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピ ラン-３-イル]プロピル]フェニル-カルバミン酸(式ＳＳＳ-３およびＳＳＳ-４； Ｒ1はエチル)の分取キラル分割 調製例１３０の標題化合物の試料を２.１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラムに 注射し、１０ｍＬ/分にて、ヘキサン中の２０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)で溶出 する。１９.１分付近に溶出された物質は、３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル-カルバミン酸,(α)２５Ｄ＋２６°(メタノール)、(式ＳＳＳ- ３；チャートＳＳＳに示す)であり、３７.７分付近に溶出されるものは３(Ｒも しくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-カルバミン酸((α)25 DＩＴＩ２７°(メタ ノール、(式ＳＳＳ-４)(ピーク２)))であり、白色非晶質固形物を得る。 調製例１３２ チャートＳＳＳに示す３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノフェニ ル)プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン- ２-オン(式ＳＳＳ-５に示す；Ｒ1はエチル） 調製例１３１の生成物のキラル分割のピーク１として同定した化合物、調製例 １３１の３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６, ６-ジ-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル-カルバミン酸(式 ＳＳＳ-３)１.０４ｇに、メタノール２０ｍlおよびギ酸アンモニウム１.２９ｇ を添加する。溶解が完了したら、１０％Ｐｄ/Ｃ２７５ｍｇを添加し、その反応 混合物を室温にて６０分間撹拌する。その反応混合物を濾過(セライト)し、メタ ノールを含む溶液を蒸発乾固させて粗製固形物を得る。その粗製固形物を塩化メ チレンおよび水の間に分配させる。その有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナト リウム上で乾燥する。その塩化メチレン溶液を濾過し蒸発乾固させて、３(Ｒも しくはＳ)-[１-(３−アミノフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ -６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン６２５ｍｇを非晶質泡状物として得る 。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：331； (α)25 D＋３８°(ｃ＝.3715、メタノール) 調製例１３３ チャートＳＳＳに示す３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノフェニ ル)プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラ ン-２-オン(式ＳＳＳ-６；Ｒ1はエチル) 調製例１３１の生成物のキラル分割からピーク２として同定された化合物、調 製例１３１の３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-４-ヒドロ キシ-５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式ＳＳＳ-４； チャートＳＳＳに示す)８２５ｍｇに、メタノール２０ｍlおよびギ酸アンモニウ ム１.０２ｇを添加する。溶解が完了したら、１０％Ｐｄ/Ｃ２１０ｍｇを添加し 、その反応混合物を室温にて６０分間撹拌する。その反応混合物を濾過(セライ ト)し、メタノールを含む溶液を蒸発乾固させる。その粗製固形物を塩化メチレ ンおよび水の間に分配させる。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上 で乾燥する。その塩化メチレン溶液を濾過し、蒸発乾固させて標題化合物４８３ ｍｇを非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：331 (α)25 D-３９°(ｃ＝.2680、メタノール) 実施例２８０ チャートＳＳＳに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[３-[１- ［４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラ ン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＳＳＳ-９；Ｒ1 はエチル；Ｒ2は５-トリフルオロメチルピリジン） 調製例１３０の標題化合物を調製例１３２と同様に脱保護して式ＳＳＳ-２の 化合物を得る。式ＳＳＳ-２の化合物１３２ｍｇを-５℃に冷却し、２-クロロス ルホニル-５-トリフルオロメチルピリジン９８ｍｇ(調製例１２９の生成物)９８ ｍｇを添加する。０℃にて６０分間撹拌した後、その溶液をシリカゲルカラム上 に置き、５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミドを収集するまで、塩化メチレン中の１０％酢酸エチ ルで溶出する。塩化メチレン中の１０％酢酸エチルでＲf＝０.６。有機溶液を蒸 発乾固させて、５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド１７７ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：540,497,411,401,383,342,331,197,174,146,133 ＨＲＭＳ：540.1938； 塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０.６； 1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ)：δ8.91,8.21-8.19,7.12,6.98-6.96,6.86-6.83,3.85-3 .79,2.46,2.10-1.98,1.84-1.75,1.58-1.47,1.27-1.15,.82-.72ppm； 実施例２８１ チャートＳＳＳに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジン-スルホンアミド(式ＳＳ Ｓ-７；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５-トリフルオロメチルピリジン） 調製例１３２からの標題化合物(式ＳＳＳ-５；チャートＳＳＳ)６６ｍｇに、 塩化メチレン８ｍlおよびピリジン３３μＬを添加する。その反応溶液を-５℃に 冷却し、２-クロロスルホニル-５-トリフルオロ-メチルピリジン(調製例１２９ の生成物)４９ｍｇを添加する。０℃にて６０分間撹拌した後、その溶液をシリ カゲルカラム上に置き、５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[ ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン- ３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミドを収集するまで、塩化 メチレン中の１０％酢酸エチルで溶出する。塩化メチレン中の１０％酢酸エチル においてＲf＝０.６。有機溶液を蒸発乾固させて標題化合物６９ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：540,497,411,401,383,342,331,197,174,146,133； 塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０.６； 1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ)：δ8.91,8.21-8.19,7.12,6.98-6.96,6.86-6.83,3.85-3 .79,2.46,2.10-1.98,1.84-1.75,1.58-1.47,1.27-1.15,.82-.72ppm； 実施例２８２ チャートＳＳＳに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド(式ＳＳＳ-８；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５-トリフルオロメチルピリジン） 調製例１３３の生成物に置き代える以外は実施例２８１の方法に従って、５- トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６ ,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル] -２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：540,497,411,401,383,342,331,197,174,146,133； 塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０.６； 1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ)：δ8.91,8.21-8.19,7.12,6.98-6.96,6.86-6.83,3.85-3 .79,2.46,2.10-1.98,1.84-1.75,1.58-1.47,1.27-1.15,.82-.72ppm 実施例２８３ チャートＳＳＳに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＳＳ Ｓ-７；Ｒ1はエチル；Ｒ2は４-トリフルオロメチルピリジン） 調製例１２８の生成物を塩化ピリジルスルホニルに置き代える以外は実施例２ ８１の方法に従い、４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る 。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：146,145,139,133,71,57,55,43,41； ＨＲＭＳ：540.1902 実施例２８４ チャートＳＳＳに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド(式ＳＳＳ-８；Ｒ1はエチル；Ｒ2は４-トリフルオロメチルピリジン） 調製例１２８の生成物を塩化ピリジルスルホニルに置き代える以外は実施例２ ８２の方法に従って、４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４- ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３- イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホニルアミドを非晶質泡状物として 得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：146,145,139,133,71,57,55,43,41； ＨＲＭＳ：540.1896 実施例２８５ チャートＴＴＴに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ- ２H-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホン アミド(式ＴＴＴ-６；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2はｎ-プロピル；Ｒ3は５-トリフルオ ロメチル-２-ピリジニル） 調製例１４４の異性体１(式ＴＴＴ-４；チャートＴＴＴ；Ｒ1はｔ-ブチル、Ｒ2 はｎ-プロピル)を用いる以外は実施例２８１の方法に従い、５-トリフルオロメ チル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロ ピル-５,６-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]-２-ピリジンスル ホンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：163,162,147,146,69,57,56,43,41； ＨＲＭＳ：568.2213 実施例２８６ チャートＴＴＴに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジ ンスルホンアミド(式ＴＴＴ-７；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2はｎ-プロピル；Ｒ3は５- トリフルオロメチルピリジン） 調製例１４４の異性体２(式ＴＴＴ-５；チャートＴＴＴ；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2 はｎ-プロピル)を置き代える以外は実施例２８１の方法に従って、５-トリフル オロメチル-Ｎ-[３-[１(ＲもしくはＳ)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ- プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質固形物として得る 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ：568.2237 実施例２８７ チャートＴＴＴに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＴＴＴ- ６；Ｒ1はエチル；Ｒ2はフェニル；Ｒ3は５-トリフルオロメチルピリジン) 調製例１４５の異性体１(式ＴＴＴ-４；チャートＴＴＴ；Ｒ1はエチル；Ｒ2は フェニル)を用いる以外は実施例２８１の方法に従って、５-トリフルオロメチル -Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル -５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスル ホンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：665,647,456,455,333,134,133,117,105,91 実施例２８８ チャートＴＴＴに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＴＴＴ- ７；Ｒ1はエチル；Ｒ2はフェニル；Ｒ3は ５-トリフルオロメチルピリジン) 調製例１４５の異性体２(式ＴＴＴ-５；チャートＴＴＴ；Ｒ1はエチル；Ｒ2は フェニル)を用いる以外は実施例２８１の方法に従って、５-トリフルオロメチル -Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル -５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホ ンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ：665.2300； ＭＳ(ＥＩ)：665,64,456,455,333,134,133,117,105,91 実施例２８９ チャートＴＴＴに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＴＴＴ- ６；Ｒ1はエチル；Ｒ2はフェニル；Ｒ3は４-トリフルオロメチルピリジン) 調製例１４５の異性体１(式ＴＴＴ-４；チャートＴＴＴ；Ｒ1はエチル；Ｒ2は フェニル)を置き代える以外は実施例２８１の方法に従って、５-トリフルオロメ チル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロ ピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンス ルホンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：666,665,647,134,133,117,105,91； ＨＲＭＳ：665.2306 実施例２９０ チャートＴＴＴに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＴＴＴ- ７；Ｒ1はエチル；Ｒ2はフェニル；Ｒ3は ４-トリフルオロメチルピリジン） 調製例１４５の異性体２(式ＴＴＴ-５；チャートＴＴＴ；Ｒ1はエチル；Ｒ2は フェニル)を置き代える以外は実施例２８１の方法に従って、４-トリフルオロメ チル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロ ピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンス ルホンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＨＲＭＳ：665.2306 ＭＳ(ＥＩ)：666,665,647,134,133,117,105,91； 実施例２９１ チャートＴＴＴに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホ ンアミド(式ＴＴＴ-６；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2はメチル；Ｒ3は４-トリフルオロ メチルピリジン) 調製例１４４の異性体１(式ＴＴＴ-４；チャートＴＴＴ；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2 はメチル)に置き代える以外は実施例２８３の方法に従って、４-トリフルオロ メチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プ ロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニ ル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：525,512,428,411,302,284,258,146,57； ＨＲＭＳ：558.2209 実施例２９２ チャートＴＴＴに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒもしく はＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホ ンアミド(式ＴＴＴ-７；Ｒ1はｔ-ブチル； Ｒ2はメチル；Ｒ3は４-トリフルオロメチルピリジン) 調製例１４４の異性体２に置き代える以外は実施例２８３の方法に従って、４ -トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：569,551,511,493,439,371,360,303,284,161,139； ＨＲＭＳ(ＭＩ＋Ｈ+)：569.2297 調製例１３４ チャートＲＲＲに示すＮ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式ＲＲ Ｒ-１；Ｒ1はｔ-ブチル） Ｎ2下、-７０℃にてＡlＣl3４.８ｇにＴＨＦ１２０ｍlを添加する。その混合 物を０℃にて１５分間撹拌し、調製例１７の(式ＲＲＲ-Ａ)の化合物４.６８ｇを 添加する。その反応混合物を１５分間撹拌し、３-アミノＣｂＺ-ベンズアルデヒ ド(式ＲＲＲ-Ｂ)４.５９ｇを添加する。その反応混合物を０℃にて１５分間撹拌 し、つづいて室温にて３時間撹拌する。その反応物を０℃に冷却し、激しく撹拌 しつつ炭酸ナトリウム一水和物２６ｇ(.２１Ｍ)を添加し、つづいて水１.０８ｍ lを添加する。０℃にてさらに１５分間撹拌した後、その混合物をＴＨＦ１２０ ｍlで処理し、セライトを通して濾過する。そのセライトをＴＨＦでよく洗浄し 、そのＴＨＦ溶液を真空下にて蒸発乾固させて琥珀色泡状物を得る。この残渣を ＴＨＦ１２０ｍlに溶解し、その溶液を-５℃に冷却し、ＣｕＢｒ.Ｍｅ2Ｓ２.１ ｇを添加する。その混合物を１５分間撹拌し、温度を０℃より上昇させないよう に、ＴＨＦ中の１Ｍｔ-ブチルマグネシウムクロリド溶液６５ｍlを滴下する。そ の反応物を０℃にてさらに１５分間撹拌し、水６ｍlを、つづいて１Ｎ ＨＣl３ ０ｍlを徐々に添加する。その反応混合物をエチルエーテル１.３Ｌに注入する。 水相を分離し、その有機相を１０％炭酸アンモニウム水溶液で３回、つづいて水 で１ 抽出する。その有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固さ せて非晶質泡状物を得る。この粗製物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して標題化合物６.１５ｇを得る。 調製例１３５ チャートＲＲＲに示すＮ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチルエステルの、４種 の異性体、３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６-(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピ ラン-３-イル]-２,２-ジメチル-プロピル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチ ルエステル(式ＲＲＲ-３から６；Ｒ1はｔ-ブチル)への分取用分割 ４種の構造エナンチオマーは(システムＡから溶出される順番に)異性体１(式 ＲＲＲ-４；チャートＲＲＲに示す)、異性体２(式ＲＲＲ-３；チャートＲＲＲに 示す)、異性体３(式ＲＲＲ-５；チャートＲＲＲに示す）および異性体４(式ＲＲ Ｒ-６；チャートＲＲＲに示す)である。システムＡは、０.５ｍＬ/分にてヘキサ ン中の２０％イソプロパノールおよび０.１％トリフルオロ酢酸(ｖ/ｖ)で溶出す る０.４６×２５ｃｍキラルセルＯＤ-Ｈカラムよりなる(キラルセルＯＤ-Ｈは、 ペンシルベニア州、エクストン(Ｅxton Ｐ Ａ19341)のキラル・テクノロジーズ ・インコーポレイテッド(Ｃhiral Ｔechnologies,Ｉnc.)社の登録商標である)。 分割の第一フェーズは、１２ｍＬ/分にてヘキサン中の２０％イソプロパノー ル(ｖ/ｖ)で溶出する２.１×２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ １カラムで達成する( (Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ １カラムは、イリノイ州60053、モートン・グローブ(Ｍort on Ｇrove,ＩＬ60053)のレジス・テクノロジー,インコーポレイテッド(Ｒegis Ｔechnologies,Ｉnc.)社の登録商標である)。約３５および４１分に溶出される ピークが、前記システムＡから判断するに、各々、異性体３および異性体４の混 合物、ならびに異性体１および異性体２の混合物である。この２種の混合物をさ らに以下のごとく処理する。 分割の第二フェーズにおいて、４１分付近に溶出された前記からの混合物を２ .１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポレイテ ッド(Ｃhiral Ｔechnologies,Ｉnc.)社)にさらに注射し、９.０ｍＬ/分にて、ヘ キサン中の１５％インプロパノールおよび０.０５％トリフルオロ酢酸で溶出す る。１１.０および２２.０分付近に溶出されたピークを、システムＡから判断し て、各々ピーク１およびピーク２と命名する。 分割の最後のフェーズにおいて、ウェルク-Ｏカラムから３５分付近に溶出さ れた混合物を２.２×２５ｃｍキラルセルＯＤカラムに注射し、９.０ｍＬ/分に て、ヘキサン中の３５％イソプロパノールおよび０.１％トリフルオロ酢酸で溶 出する。９.７分付近に溶出された異性体をピーク３と命名し、１６.６分付近に 溶出されたものをピーク４と命名する。 調製例１３６ チャートＲＲＲに示す３-[１-(３-アミノフェニル)-２,２-ジメ チル-プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル-６-ｎ-プロピル -ピラン-２-オン(式ＲＲＲ-２) 調製例１３４の３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェネチル)-６-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フ ェニル-カルバミン酸５９０ｍｇに、メタノール１０ｍlおよびギ酸アンモニウム ６６０ｍｇを得る。すべての反応物が溶解したら、１０％Ｐｄ/Ｃ１４０ｍｇを 添加し、その反応物を室温にて６０分間撹拌する。その反応物を濾過(セライト) し、フィルターパッドをメタノールでよく洗浄して、そのメタノール溶液を真空 下にて蒸発乾固させて粗製固形物を得る。その固形物を水および塩化メチレンの 間に分配させ、その塩化メチレン層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥し、蒸発乾固させて３-[１-(３-アミノ-フェニル)-２,２-ジメチル-プロピ ル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル-６-ｎ-プロピル-ピラン-２- オン３７２ｍｇを得る。この物質は、先に記載した物質と同一である(式Ｔ-４; チャートＴに示す)。 調製例１３７ チャートＲＲＲに示す３(Ｒ,Ｓ)-[１-(３-アミノ-フェニル)-２, ２-ジメチル-プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６(ＲもしくはＳ)-フェ ネチル-６(ＲもしくはＳ)-プロピル-ピラン-２-オン(式ＲＲＲ-７；Ｒ1はｔ-ブ チル） ピーク２と命名した調製例１３５の化合物を調製例１３４の化合物に置き変え る以外は調製例１３６の方法に従って、３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノ-フェ ニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６(Ｒもしく はＳ)-フェネチル-６(ＲもしくはＳ)-プロピル-ピラン-２-オンを非晶質泡状物 として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：421,365,164,163,147,146,118,107,91,57； ＨＲＭＳ：421.2617 調製例１３８ チャートＲＲＲに示す３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノ-フェニ ル)-２,２-ジメチル-プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６(Ｒもしくは Ｓ)-フェネチル-６(ＲもしくはＳ)-プロピル-ピラン-２-オン(式ＲＲＲ-８；Ｒ1 はｔ-ブチル） ピーク１と命名した調製例１３５の化合物を調製例１３４の化合物に置き代え る以外は実施例１３６の方法に従って、３(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノ-フェ ニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６(Ｒもしく はＳ)-フェネチル-６(ＲもしくはＳ)-プロピル-ピラン-２-オンを非晶質泡状物 として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：421,365,164,163,147,146,118,107,91,57 実施例２９３ チャートＲＲＲに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-ｎ-プロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニ ル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＲＲＲ-１５；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2は５-ト リフルオロメチル) 調製例１３６の生成物を調製例１３２の生成物に置き代える以外は実施例２８ １の方法に従って、５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-n-プロピル-２H-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物 として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：497,411,401,383,343,331,197,174,146,133； ＨＲＭＳ：540.1938 実施例２９４ ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(Ｒもし くはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル ]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＲＲＲ-１１；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2は５-トリ フルオロメチル) 調製例１３７の生成物を調製例１３２の生成物に置き代える以外は実施例２８ １の方法に従って、５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６- ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ もしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：33,355,201,146,145,118,117,91,57； ＨＲＭＳ：630.2394 実施例２９５ チャートＲＲＲに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒもしく はＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２- フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ- ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド(式ＲＲＲ-１２；Ｒ1はｔ-ブチル；Ｒ2は５-トリフルオロメチル) 調製例１３８の生成物を調製例１３２の生成物に置き代える以外は調製例２８ １の方法に従って、５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(-(１-[５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６( ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：373,355,201,146,145,118,117,91,57； ＨＲＭＳ：630 2379 実施例２９６ チャートＲＲＲに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒもしく はＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２- フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメ チルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＲＲＲ-１１、Ｒ1はｔ- ブチル；Ｒ2は４-トリフルオロメチル) 調製例１２８の生成物を調製例１２９の生成物に置き代える以外は実施例２９ ４の方法に従って、４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６- ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ もしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：633,632,631,614,613,346,201,146,91,57； ＨＲＭＳ：631.2444 実施例２９７ チャートＲＲＲに示す４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒもしく はＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２- フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメ チルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＲＲＲ-１２；Ｒ1はｔ- ブチル；Ｒ2は４-トリフルオロメチル) 調製例１２８の生成物を調製例１２９の生成物に置き代える以外は実施例２９ ５の方法に従って、４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６- ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ もしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：633,632,631,614,613,346,201,146,91,57； ＨＲＭＳ：631.2450 調製例２９８ チャートＲＲＲに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒもし くはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２ -フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル] フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＲＲＲ-１１；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５- トリフルオロメチル) 調製例１４７Ａの生成物に置き代える以外は実施例９４の方法に従って、５- トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロ ピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミドを 非晶質泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： ＭＳ(ＥＩ)：605,604,603,602,286,585,393,201,133,91； ＨＲＭＳ：603.2153 実施例２９８Ａ チャートＲＲＲに示す５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒもし くはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２ -フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル] フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＲＲＲ-１２；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５- トリフルオロメチル) (調製例１４７Ａの方法に従って誘導した)調製例１４７の異性体１由来のアミ ンに置き代える以外は実施例２９４の方法に従って、標題化合物を非晶質泡状物 として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(CD3OD):δ8.9,8.2,8.0,7.0-.3,3.9,2.4-2.7,1.2-2.2,0.8-1.0; ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒf＝0.19(ヘキサン中の40%酢酸エチルにおいて) 調製例１３９ チャートＵＵＵに示す(５-ニトロ-ピリジン-２-イル)-イソチオ 尿素塩酸塩(式ＵＵＵ-２) 熱無水エタノール７５ｍＬ中のチオ尿素３.８１ｇの溶液を、２-クロロ-５-ニ トロピリジン(式ＵＵＵ-１)７.６１ｇで処理し、６時間加熱還流する。ついで、 その混合物を０℃に冷却し、沈殿固形物を採取する。その固形物を冷無水エタノ ールおよびクロロホルムで順次洗浄する。その固形物を真空下にて乾燥して、標 題化合物６.９１ｇを明茶色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１７５℃(分解)； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ7.9,8.6,9.4ppm 調製例１４０ チャートＵＵＵに示す５-ニトロ-２-チオピリジン(式ＵＵＵ-３) 水５０ｍＬ中の炭酸ナトリウム１.６５ｇの溶液を調製例１３９の標題化合物 ２.３５ｇで処理する。その混合物に、水５０ｍＬ中の水酸化ナトリウム２.７５ ｇの溶液を注入し、得られた混合物を室温に温める。１時間撹拌した後、その混 合物を９５℃に１時間加熱し、最終的に室温に冷却する。その水性混合物をジエ チルエーテル２部で抽出し、ついで６Ｎ希塩酸で注意深く酸性化する。橙色の沈 殿固形物を採取し、冷希塩酸および水で順次洗浄する。その固形物を真空下にて 乾燥させて標題生成物１.２７ｇを橙色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１６７-1７０℃； 1Ｈ ＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ7.4,7.9,8.5ppm 調製例１４１ チャートＵＵＵに示す５-ニトロ-２-ピリジンスルホニルクロリ ド(式ＵＵＵ-４) ０℃にて１Ｎ希塩酸２５ｍＬおよび酢酸５ｍＬ中の調製例１４０の標題化合物 １.２７ｇの懸濁液に、塩素ガスを激しくバブリングさせる。１５分後に、塩素 ガス添加を中止して窒素ガスで置き代える。生じた固形物を採取し、冷希塩酸お よび水で順次洗浄する。その固形物を真空下にて乾燥して標題生成物１.６０ｇ を黄褐色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点：７７-８０℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ8.3,8.8,9.6ppm 調製例１４２ チャートＵＵＵに示すＮ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル)フェニル]-５-ニトロ-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｕ ＵＵ-５：Ｒ1は２-フェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル) ０℃にてジクロロメタン２ｍＬ中の調製例８１の標題化合物(式Ｔ-４)２１０ ｍｇの溶液に、ピリジン８０μＬ、つづいて調製例１４１の標題化合物(式ＵＵ Ｕ-４)１１１ｍｇを添加する。室温に一晩温めた後に、その反応混合物をフラッ シュシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３％ から９％酢酸エチルで溶出して標題化合物３０３ｍｇを黄色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ0.8-1.0,1.2-1.4,1.6-1.9,2.4-2.7,4.0,6. 9-7.4,8.0,8.5,9.4ppm； ＨＲＭＳ608.2412(ＥＩ) 実施例２９９ チャートＵＵＵに示す５-アミノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン- ３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｕ ＵＵ-６：Ｒ1はフェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル) アルゴン下にてメタノール５ｍＬ中の調製例１４２の標題化合物(式ＵＵＵ-５ )３００ｍｇの溶液に、ギ酸アンモニウム５００ｍｇつづいて１０％炭素パラジ ウム１００ｍｇを添加する。１時間後に、その反応混合物をメタノールで洗浄し つつ、セライトパッドを通して濾過する。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、そ の残渣を数部のジクロロメタンで繰り返してトリチュレートする。合わせたジク ロロメタン洗液を減圧下にて濃縮して、その残渣をフラッシュシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルで溶出し て標題化合物２４６ｍｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ0.8-1.0,1.2-1.4,1.5-2.0,2.4-2.6,4.0,6. 7,6.8-7.3,7.4,7.9ppm； ＨＲＭＳ：577.2617(ＥＩ) 実施例３００-３２７ 前記の方法および調製に従い、かつ有機合成における当業者に知られ入手可能 な出発物質を用いて、本発明の表３中の以下のさらなる化合物を以下の調製例で 調製した化合物から作成する。 調製例１４３ ４種の異性体を得るためのＮ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)-６-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル-カルバミン酸フェニルメチルエステルの分取 分割 調製例１３４の標題化合物を４種の構造異性体に単離し、これは(システムＡ の溶出順で)４種の異性体：各々以下のおおよその認められた保持時間１０.５、 １４.９、２１.４および６５.２分を有する異性体１、異性体２、異性体３およ び異性体４。システムＡは、０.５ｍＬ/分にて、ヘキサン中の２０％イソプロパ ノールおよび０.１％トリフルオロ酢酸で溶出する０.４６×２５ｃｍキラルセル (Ｃhiralcel)ＯＤ-Ｈカラムよりなる(キラルセルＯＤ-Ｈは、ペンシルベニア州1 9341、エクストンのキラル・テクノロジー・インコーポレイテッド(Ｃhiral Ｔe chnologies,Ｉnc.)社の登録商標である)。 分割の第一フェーズは、１２ｍＬ/分にて２０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)で溶 出する２.１×２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク(Ｗhelk)-Ｏ １カラムで達成する((Ｒ, Ｒ)ウェルク-Ｏ １はイリノリ州60053、モートン・グローブのレジス・テクノロ ジーズ・インコーポレイテッド(Ｒegis Ｔechnologies,Ｉnc.)社の登録商標であ る)。約３５および４１分に溶出されるピークが、前記のシステムＡから判断す るに、各々、異性体３および４の混合物、ならびに異性体１および２の混合物で ある。２種の混合物を以下のごとくさらに処理する。 分割の第二フェーズにおいて、４１分付近に溶出された前記の混合物を2.1×2 5ｃｍキラルセル(Ｃhiralcel)ＯＤカラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポ レイテッド(Ｃhieral Ｔechnologies,Ｉnc.)社)に注射し、９.０ｍＬ/分にてヘ キサン(ｖ/ｖ)中の１５％イソプロパノールおよび０.０５％トリフルオロ酢酸で 溶出する。１１.０および２２.０分付近に溶出されたピークが、システムＡから 判断するに、各々異性体１および異性体２である。 分割の最終フェーズにおいて、３５分付近に(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ １から溶出 された混合物を２.２×２５ｃｍキラルセル ＯＤカラムに注射し、９.０ｍＬ/分 にてヘキサン中の３５％イソプロパノールおよび０.１％トリフルオロ酢酸(ｖ/ ｖ)で溶出する。９.７分付近に溶出された異性体が異性体３であり、１６.６分 付近に溶出されたものが異性体４である。 立体異性体の分割の両フェーズにおいて、システムＡでアッセイした後に画分 を保存し、その保存液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させる。 調製例１４４ ２種の異性体を得るためのＮ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６- ジプロピル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロピル)フェニル]カルバミン酸,フェニルメチルエステルの分割 出発化合物の試料(各実験１.０ｇまで)を５.１×５０ｃｍキラルセルＯＤカラ ム(キラル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド(Ｃhiral Ｔechnologies,Ｉn c.)社)上に注射する。エナンチオマーは、約２３分(これはアミン(異性体１)の ベンジルオキシカルボニル保護アナログに相当する(ＥＩ-ＭＳ：359[M+];1Ｈ Ｎ ＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)：7.1-6.9,6.5,4.2,2.6-2.3,1.8-1.2,1.1,0.9;ＴＬＣ :Ｒf＝0.42(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル))、および約３３分(これはアミ ン(異性体２)のベンジルオキシカルボニル保護アナログに相当する(ＥＩ-ＭＳ:3 59[M+]；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＯ3ＯＤ):7.1-6.9,6.5,4.2,2.6-2.3,1.8-1.2,1 .1,0.9；ＴＬＣ:Ｒf＝0.42(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル)))に溶出される 。移動相は、６０ｍＬ/分にてポンプ送出されるヘキサン中の２０％イソプロパ ノールおよび０.１％酢酸(ｖ/ｖ)である。純度は、０.４６×２５ｃｍキラルセ ル OD-Hカラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド(Ｃhiral Ｔechno logies,Ｉnc.))上でチェックする。移動相は、０.５ｍＬ/分でポンプ送出される ヘキサン中の２０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)および０.０５％トリフルオロ酢酸 である。認められた保持時間は、異性体１および異性体２について、各々、８. ９分および１６.７分である。 調製例１４５ ２種の異性体を得るためのＮ-[３-(１-[６,６-ビス(２-フェニル エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３- イル]プロピル)フェニル]カルバミン酸,フェニルメチルエステルの分割 (各実験１.３ｇまでの)出発化合物の試料を５.１×５０ｃｍキラルセルＯＤカ ラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド社)上に注射する。最初の エナンチオマーが溶出されるまで、そのエナンチオマーを６０ｍＬ/分にてヘキ サン中の２０％イソプロパノールおよび０.０２５％酢酸(ｖ/ｖ)で溶出する。こ の時点(開始して約１２０分)で、流速を９０ｍＬ/分に上昇して第二のエナンチ オマーの溶出を促進する。エナンチオマーは、９１.２分付近(これは、アミン異 性体１の対応するベンジルオキシカルボニルである)および１３２分付近(これは 、アミン異性体２の対応するベンジルオキシカルボニルである)に溶出される。 純度は、０.４６×２５ｃｍキラルセル ＯＤ-Ｈカラム上てチェックする。移動 相は、ポンプ送出されるヘキサン中の３０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)である。 調製例１４６ チャートＶＶＶに示す５-カルバモイルピリジン-２-スルホニル クロリド(式ＶＶＶ-２) １Ｎ ＨＣl７.５ｍl中の式ＶＶＶ-１の２-メルカプト-５-カルバモイルピリジ ン４００ｍｇの冷(０°)撹拌懸濁液に、塩素ガスの勢いのよい蒸気を通過させる 。１０分後に、その懸濁液を濾過して、その固形物を水でよく洗浄し、真空下に て乾燥する。標題５１７ｍｇをほぼ白色の固形物として得る。 実施例３２８ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-４-シアノベンゼンスルホンアミド( 式Ｕ-８：Ｒ1はtert-ブチル、Ｒ2は４-シアノフェニル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例８６のアミン(式Ｕ-８、Ｒ1 はtert-ブチル)８８ｍｇを４-シアノベンゼンスルホニルクロリドと反応させる 。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付しジクロロメタン中の１ ０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物１１７ｍｇを非晶質白色固形物として得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.90,1.3,1.7,2.5,3.6,6.8-7.4,7.8ppm； ＨＲＭＳ：605.2478； Ｒf＝0.36(ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル) 実施例３２９ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-８-キノリンスルホンアミド(式Ｕ- ８：Ｒ1はtert-ブチル、Ｒ2は８-キノリル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、調製例８６のアミン(式Ｕ-７、Ｒ1 はtert-ブチル)８８ｍｇを８-キノリンスルホニルクロリドと反応させる。シリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５-１０ ％酢酸エチルで溶出して標題化合物１０１ｍｇを非晶質白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.63,0.9,1.1,1.3,1.6-1.9,2.4-2.6,6.7-7.6,8.0,8.2,9.1ppm； ＨＲＭＳ：631.2638； Ｒf＝0.30(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 実施例３３０ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｄ-６；Ｒ1はフェ ネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル ) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｄ-５のアミン(Ｒ1およびＲ2は フェネチルで、Ｒ3はエチル)を塩化 １-メチルイミダゾール-４-スルホニルと反 応させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ ン中の３％メタノールで溶出して標題化合物９７.０ｍｇを結晶性白色固形物と して得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.88,1.9-2.2,2.6,3.6-3.8,3.97,6.9-7.5ppm； ＨＲＭＳ：600.2521； Ｒf＝0.31(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 実施例３３１ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フ ェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式Ｄ-６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2 はフェネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｄ-５のアミン７７ｍｇ(式中、 Ｒ1およびＲ2はフェネチルであって、Ｒ3はエチル)を、５-シアノピリジン-２- スルホニルクロリドと反応させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出して標題化合物８８.３ ｍｇを結晶性白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.85,1.8-2.2,2.5-2.7,3.97,6.9-7.4,7.9,8.8ppm； ＨＲＭＳ：622.2355 Ｒf＝0.28(ジクロロメタン中の10%酢酸エチルにおいて) 実施例３３２ チャートＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３ -イル)プロピル}フェニル]-５-カルバモイルピリジン-２-スルホンアミド(式Ｕ- ８：Ｒ1はエチル、Ｒ2は５-カルバモイルピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式Ｕ-７のアミン(式中、Ｒ1はエチ ル)８２ｍｇを、調製例１４６の５-カルバモイルピリジン-２-スルホニルクロリ ドと反応させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロ ロメタン中の３-６％メタノールで溶出して標題化合物５５.４ｍｇを非晶質固形 物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.3,1.6-2.1,2.5,3.9,6.8-7.3,7.8,8.2ppm； ＨＲＭＳ：596.2216 Ｒf＝0.16(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 実施例３３３ チャートＶに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ビス(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル )プロピル}フェニル]-５-カルバモイルピリジン-２-スルホンアミド(式Ｖ-８： Ｒ1はエチル、Ｒ2は５-カルバモイルピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式Ｖ-７のアミン(式中、Ｒ1はエチ ル)９８ｍｇを、調製例１４６の５-カルバモイルピリジン-２-スルホニルクロリ ドと反応させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロ ロメタン中の３-６％メタノールで溶出して標題化合物５８.３ｍｇを非晶質固形 物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.83,1.8-2.2,2.5-2.6,6.8-7.2,7.8,8.1,9.0ppm； ＨＲＭＳ：676.2297； Ｒf＝0.17(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 実施例３３４ チャートＤに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ- ２-オキソ-６,６-ジプロビル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-カ ルバモイルピリジン-２-スルホンアミド(式Ｄ-６；Ｒ1は プロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-カルバモイルピリジン-２-イ ル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式Ｄ-５のアミン(Ｒ1およびＲ2は プロピル、Ｒ3はエチル)６６ｍｇを調製例１４６の５-カルバモイルピリジン-２ -スルホニルクロリドとカップリングさせ、シリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーに付してジクロロメタン中の３-６％メタノールで溶出した後に、標 題化合物８３.８ｍｇを非晶質白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.2-2.1,3.87,7.0-7.3,8.2ppm； ＨＲＭＳ:516.2156； Ｒf＝0.22(ジクロロメタン中の5%メタノール) 調製例１４７ ４種の異性体(式ＷＷＷ-２：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、 Ｒ3はエチル)を得るためのＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキ ソ-６-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-カル バミン酸,フェニルメチルエステルの分割 調製例１３０Ａの生成物の異性体(式ＲＲＲ-１；Ｒ1＝エチル)を、(システム Ｂ上の保持時間が長くなって行く順番で)(約１６.９分)(異性体１)、(約２８.０ 分)(異性体２)、異性体３(約３８.２分)および(約４９.８分)(異性体４) システムＢは、０.４６×２５ｃｍキラルセルＯＤ-Ｈカラム(キラル・テクノ ジーズ,インコーポレイテッド社)よりなり、０．５ｍＬ/分にてヘキサン中の２ ５％イソプロパノールで溶出する。 完全な分割のフェーズ１において、調製例１３０Ａの生成物の試料５５ｍｇを ２.１×２５ｃｍ(R,R)ウェルク-Ｏ １カラム(レジス・テクノロジーズ,インコー ポレイテッド社)上に繰り返して注射する。異性体を１０ｍＬ/分にて、ヘキサン 中の３５％イソプロパノールおよび０.５％酢酸(ｖ/ｖ)で溶出する。溶出された (１２分付近)３本発明のピークの第一番目は、システムＢのアリコットを注射す ることによって示されたごとく異性体１(チャートＲＲＲの式ＲＲＲ-４)および ２(チャートＲＲＲの式ＲＲＲ-３)の混合物である。この混合物を下記のフェー ズ２で分割する。 第２フェーズは、３０°に維持した２.１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラムよ りなる。第一フェーズで得た混合物の６０ｍｇバッチを注射し、９ｍＬ/分にて ２５％イソプロパノールおよび０.０５％トリフルオロ酢酸(ｖ/ｖ)でエナンチオ マーを溶出する。別々に保存し、濃縮し、１４.５および２３.９分付近に溶出さ れた画分から、各々、異性体１(チャートＲＲＲの式ＲＲＲ-４、式中Ｒ1はエチ ル)および２を得る。 調製例１４７Ａ チャートＲＲＲに示す３-(ＲもしくはＳ)-[１-(３-アミノフェ ニル)-プロピル]-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-６-(ＲもしくはＳ)-フェネチ ル-６(ＲもしくはＳ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式ＲＲＲ-７；Ｒ1はエチ ル) 調製例１４７の生成物の光学活性分割からのピーク２として同定されたピーク (チャートＲＲＲの式ＲＲＲ-３；Ｒ1はエチル)で開始する調製例１３２の方法に 従って、標題化合物を調製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ6.5-7.3,3.9-4.0,2.5-2.7,1.2-2.3,0.8-1.0； ＴＬＣ(シリカゲル)：Ｒf＝0.31(ヘキサン中の40%酢酸エチルにおいて) 実施例３３５ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒトロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド( 式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノ ピリジン-２-イル)[異性体１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式ＷＷＷ-３ 、 式中Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製 する。該アミンは、調製例１４７のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから 溶出された式ＷＷＷ-２の第１構造異性体由来である。標題化合物は、シリカ上 のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチル で溶出した後に非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.0,1.2-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm； ＨＲＭＳ：560.2210； Ｒf＝0.41(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３３６ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド( 式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノ ピリジン-２-イル)[異性体１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、調製例１４７Ａの標題生成物である アミン(式ＷＷＷ-３、式中Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用 いて標題化合物を調製する。該アミンは、調製例１４７ＡのキラルセルＯＤ光学 活性ＨＰＬＣカラムから溶出した式ＷＷＷ-２の第２の立体異性体由来である。 標題化合物は、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタ ン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.6-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm； ＨＲＭＳ：560.2215 Ｒf＝0.41(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３３７ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-フェネチル-６- プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-ス ルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はェチル、 Ｒ4は５-シアノビリジン-２-イル)[異性体３] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は フェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製する。該 アミンは、調製例１４のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出された 式ＷＷＷ-２の第３の立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフラッ シュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出し た後に非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.6-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm； ＨＲＭＳ：560.2210 Ｒf＝0.41(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３３８ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド( 式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノ ピリジン-２-イル)[異性体４] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は フェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製する。該 アミンは、調製例１４７のキラルセスＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出され た式ＷＷＷ-２の第４の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシュクロマト グラフィーに付してジクロロメタン中の10%酢酸エチルで溶出した後に、標題化 合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.0,1.2-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm； ＨＲＭＳ：560.2210 Ｒf＝0.41(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３３９ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は １-メチルイミダゾール-４-イル)[異性体１] 実施例252のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1はフェ ネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製する。該アミ ンは、調製例１４７のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出された式 ＷＷＷ-２の第１立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフラッシュ クロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後に 、非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-2.8,3.2-3.7,3.9,7.0-7.6ppm； ＨＲＭＳ：537.2317； Ｒf＝0.36(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３４０ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は １-メチルイミダゾール-４-イル)[異性体２] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は フェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製する。該 アミンは、調製例１４７のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出され た式ＷＷＷ-２の第２立体異性体由来である。シリカ上のフラッシュクロマトグ ラフィーに付してジクロロメタン中の３-４％メタノールで溶出した後に標題化 合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-2.7,3.3-3.7,4.0,7.0-7.5ppm； ＨＲＭＳ:537.2275 Ｒf＝0.36(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３４１ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は １-メチルイミダゾール-４-イル)[異性体３] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1あ フェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製する。該 アミンは、調製例１４７のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出され た式ＷＷＷ-２の第３立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフラッ シュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した 後に得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-2.,3.3-3.7,4.0,7.0-7.5ppm； ＨＲＭＳ：537.2329； Ｒf＝0.36(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３４２ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル- １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＷＷW-４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプ ロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)[異性体４] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ異性体３のアミン(式中、 Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調製する 。該アミンは、調製例１４７のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出 した式ＷＷＷ-２の第４の立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出 した後に非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0,7-2.8,3.2-3.7,3.9,7.0-7.6ppm； ＨＲＭＳ：537.2312 Ｒf＝0.36(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 調製例１４８ チャートＸＸＸに示す３-[(３-ニトロフェニル)メチル]-６,６- ジフェネチル-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式ＸＸＸ- ３) アルゴン下にて、乾燥ＴＨＦ２ｍl夕の式ＸＸＸ-１の６,６-ジフェネチル-４- ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン１７２ｍｇおよびmeta-ニトロ ベンズアルデヒド８１ｍｇの溶液に、ＴＨＦ１ｍl中のＡlＣl3１４２ｍｇの溶液 を添加する。その溶液を室温にて２時間撹拌し、ついで炭酸ナトリウム１０水和 物３１０ｍｇでクエンチし、エーテルで希釈し、エーテルで濯ぎつつセライトを 通して濾過する。減圧下にて溶媒を除去した後に、式ＸＸＸ-２の粗製ベンジリ デン２６４ｍｇを得る。この物質をメタノール５ｍlに溶解し、その溶液を０° に冷却してホウ水素化シアノナトリウム４４ｍｇを添加する。１時間後に、２０ ｍｇのホウ水素化シアノナトリウムのアリコットをさらに添加する。さらに３０ 分後に、希塩酸でその混合物をｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタン３部で抽出す る。その抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ついで減圧下にて濃縮する。その残渣を シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の５-２０ ％酢酸エチルで溶出して標題化合物２１１ｍｇを非晶質白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.0,2.7,3.8,7.0-7.4,7.6,8.0,8.2ppm； ＭＳ：M+457； Ｒf＝0.25(ジクロロメタン中の5%酢酸エチル) 調製例１４９ チャートＸＸＸに示す３-[(３-アミノフェニル)メチル]-６,６- ジフェニル-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン(式ＸＸＸ-４) １気圧の水素ガス下にて、メタノール５ｍl中の調製例(式ＸＸＸ-３)の生成物 ２１１ｍｇおよび１０％炭素パラジウム５０ｍｇの混合物を室温にて１時間撹拌 する。２時間後に、その混合物をセライトを通して濾過し、減圧下にて濃縮する 。その残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン 中の２５％酢酸エチルで溶出して、標題化合物１３３.６ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ2.0,2.6,3.6,4.1,6.5,6.6,6.7,6.9-7.3ppm； ＭＳ：M+427； Ｒf＝0.33(ジクロロメタン中の25%酢酸エチル) 実施例３４３ チャートＹＹＹに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒド ロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジ メチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド( 式ＹＹＹ-５：Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3は１-メチルイミダゾール-４-イ ル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式ＹＹＹ-４のアミン(Ｒ1および Ｒ2はフェネチル)を１-メチルイミダゾール-４-スルホニルクロリドと反応させ る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の ３％メタノールで溶出して標題化合物９０.７ｍｇを非晶質白色固形物として得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.96,1.0,1.6-2.7,3.45,6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：628.2832； Ｒf＝0.38(ジクロロメタン中の3%メタノール) 実施例３４４ チャートＹＹＹに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒド ロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジ メチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＹＹＹ-５ ：Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3は５-シアノピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式ＹＹＹ-４のアミン(Ｒ1および Ｒ2はフェネチル)７７ｍｇを５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリドと反応 させる。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の １０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物８６.１ｍｇを非晶質白色固形物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.96,1.8-2.2,2.5-2.8,4.1,4.3,6.9-7.4,7.9-8.0,8.9ppm； ＨＲＭＳ：650.2681 Ｒf＝0.27(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル) 調製例１５０ チャートＷＷＷに示す４種の異性体を得るためのＮ-[３-[１-(４ -ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロフェニル)エチル) -６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]カルバ ミン酸,フェニルメチルエステル(式ＷＷＷ-２：Ｒ1は４-フルオロフェニル、Ｒ2 はプロピル、Ｒ3はｔ-ブチル) システムＣを用いてエナンチオマーを追跡し、分取用カラムをモニターする。 システムＣは、０.５ｍＬ/分にてヘキサン中の１５％イソプロパノールで溶出す る０.４６×２５ｃｍキラルセルOD-Hカラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポ レイテッド社)よりなる。１３.５、１８.８、３７.１および７９.７分に溶出さ れるピークが、各々、異性体１、異性体２、異性体３および異性体４である。 (Ｒ，Ｒ)ウェルク-Ｏ １カラム(レジス・テクノロジー(Ｒegis Ｔechnoloies, Inc.))上で該混合物から異性体３および４を分離する。カラムを１０ｍＬ/分に てヘキサン中の２０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)で展開した場合、これらの２種 の異性体は、約２３.９および２６.８分に溶出される。所望の異性体は、２８. ９分付近に不溶性混合物として溶出され、これを分割の第２ステージで分離する 。 第２ステージおいて、該不溶性混合物を３０℃に維持した２.１×２５ｃｍキ ラルセルＯＤカラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド社)上に注 射する。１２ｍＬ/分にてヘキサン中の１２％イソプロパノールで溶出すると、 異性体１が１４.５分付近に、異性体２が２０.８分付近に出現する。 実施例３４５ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネ チル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[ 異性体１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標化合物を調製 する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから 溶出した式ＷＷＷ-２の第１立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上の フラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで 溶出した後に、非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-2.7,3.2,3.5,3.6,3.7,4.1,6.8-7.4,7.5,7.8-8.2,8.8ppm； ＨＲＭＳ：606.2429； Ｒf＝0.40(ジクロロメタン中の15%酢酸エチルにおいて) 実施例３４６ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒトロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]- ５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネ チル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[ 異性体２] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出される式ＷＷＷ-２の第２立体異性体由来である。シリカ上のフラッシュ クロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出して標 題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.6,0.7-2.6,3.4,3.5,3.7,4.2,6.8-7.3,7.5,7.8-8.2,8.8-9.0ppm ; ＭＳ：606.2434； Ｒf＝0.40(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３４７ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１-(ＳもしくはＲ)-(４-ヒトロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)ェ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネ チル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[ 異性体３] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出した式ＷＷＷ-２の第３の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシュ クロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後 に標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.6,0.7-2.6,3.4,3.5,3.7,4.2,6.8-7.3,7.5,7.8-8.2,8.8-9.0ppm ; ＭＳ：606.2423； Ｒf＝0.40(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３４８ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネ チル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[ 異性体４] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出される式ＷＷＷ-２の第４の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した 後に標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-2.7,3.2,3.5,3.6,3.7,4.1,6.8-7.4,7.5,7.8-8.2,8.8ppm； ＨＲＭＳ：606.2429 Ｒf＝0.40(ジクロロメタン中の15%酢酸エチルにおいて） 実施例３４９ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フル オロフェニル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾー ル-４-イル)[異性体１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出される式ＷＷＷ-２の第１立体異性体由来である。シリカ上のフラッシュ クロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後に 標題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.0.8-1.0,1.4,1.7,2.3-2.7,3.6,3.9,4.1,6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：584.2585 Ｒf＝0.34(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３５０ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＲ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フル オロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾ ール-４-イル)[異性体２] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出される式ＷＷＷ-２の第２の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後 に 標題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.1,1.3,1.7,2.3-2.7,3.6,3.9,4.1-6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：584.2585； Ｒf＝0.34(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 実施例３５１ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フル オロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾ ール-４-イル)[異性体３] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出される式ＷＷＷ-２の第３の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後 に標題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.1,1.3,1.7,2.3-2.7,3.6,3.9,4.1,6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：584.2591； Ｒf＝0.34(ジクロロメタン中の5％メタノール) 実施例３５２ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル}フェニル] -１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン アミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert -ブチル、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)[異性体４] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1は ４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を用いて標題化合物を調 製する。該アミンは、調製例１５０のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムか ら溶出される式ＷＷＷ-２の第４の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後 に標題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.4,1.7,2.3-2.7,3.6,3.9,4.1,6.8-7.5ppm； ＨＲＭＳ：584.2580; Ｒf＝0.34(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 実施例３５３ チャートＸＸＸに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒド ロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル}フ ェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＸＸＸ-５、Ｒ1は５-シアノ ピリジン-２-イル) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式ＸＸＸ-４のアミン６４ｍｇを ５-シアノピリジン-２-スルホニルクロリドと反応させる。シリカ上のクロマト グラフィーに付してジクロロメタン中の２-３％メタノールで溶出して標題化合 物７３.２ｍｇを白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.8-2.1,2.6,6.9-7.3,7.9,8.8ppm； ＨＲＭＳ：594.2068 Ｒf＝0.40(ジクロロメタン中の3%メタノールにおいて) 実施例３５４ チャートＵＵＵに示すＮ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒド ロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル}フ ェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド(式ＵＵＵ-６、Ｒ1およびＲ2は フェネチル、Ｒ3はＨ) 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式ＸＸＸ-４のアミン６９ｍｇを ５-ニトロピリジン-２-スルホニルクロリドと反応させる。シリカ上のクロマト グラフィーに付してジクロロメタン中の２-３％メタノールで溶出して式ＵＵＵ- ５の中間ニトロ化合物(Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はＨ)１０７ｍｇを得る 。該アミンへの還元は、水素ガスおよび炭素パラジウム触媒を用いて達成する。 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の４- ６％メタノールで溶出して標題化合物６５.０ｍｇを白色非晶質固形物として得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ1.9-2.1,2.6,3.5-4.0,6.7,6.9-7.3,7.5,7.9ppm； ＨＲＭＳ：584.2215； Ｒf＝0.24(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 調製例１５１ チャートＷＷＷに示す２種のエナンチオマー(式ＷＷＷ-２：Ｒ1 およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はｔ-ブチル)を得るためのＮ-[３-[１-(４-ヒドロ キシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン- ３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]カルバミン酸,フェニルメチルエス テルの分割 出発物質４０ｍｇバッチを、３０℃に維持した２.１×２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェル ク-Ｏ １カラム(レジス・テクノロジーズ,インコーポレイテッド)上に注射する 。２種のエナンチオマーは１２ｍＬ/分にて２５％イソプロパノールおよび０.０ ５％酢酸を用いて溶出した場合、約３７分(エナンチオマー１)および４３分(エ ナンチオマー２)に溶出される。０.４６×２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ １カラ ム上に付して１.０ｍＬ/分にて３０％イソプロパノールおよび０.１％酢酸(ｖ/ ｖ)で溶出した分析の結果に基づいて画分を保存する。異性体は、各々、１９.１ 分(異性体１)および２３.０分(異性体２)に溶出される。 実施例３５５ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル）-２Ｈ-ピラン- ３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホン アミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５- アミノピリジン-２-イル)[エナンチオマー１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(Ｒ1およびＲ2 はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)７３ｍｇを５-ニトロピリジン-２-スルホニル クロリドと反応させる。用いるアミンは、調製例１５１の(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ光 学活性ＨＰＬＣカラムから溶出した式ＷＷＷ-２の第１のエナンチオマー由来で ある。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中 の５-１０％酢酸エチルで溶出して、式ＵＵＵ-５の中間ニトロ化合物(Ｒ1および Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)９４.０ｍｇを得る。アミンへの還元は、 水素ガスおよび炭素パラジウム触媒を用いて達成する。シリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の４％メタノールを用いて、標 題化合物７４.８ｍｇを白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.95,2.0,2.6,6.8,6.9-7.4,7.5,7.9ppm； ＨＲＭＳ：640.2828； Ｒf＝0.27(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３５６ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-アミノ-ピリジン-２-スルホンア ミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-ア ミノピリジン-２-イル)[エナンチオマー２] 実施例２５２のスルホン化の常法を用いて、式ＷＷＷ-３のアミン(Ｒ1および Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)７３ｍｇを５-ニトロピリジン-２-スルホ ニルクロリドと反応させる。用いるアミンは、調製例１５１の(Ｒ,Ｒ)ウェルク- ０光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出した式ＷＷＷ-２の第２エナンチオマー由来 である。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の ５-１０％酢酸エチルで溶出して式ＵＵＵ-５の中間体ニトロ化合物(Ｒ1およびＲ2 はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)９１.３ｍｇを得る。アミンへの還元は、水 素ガスおよび炭素パラジウム触媒を用いて達成する。シリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の４％メタノールで溶出して、標 題化合物５４.３ｍｇを白色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.95,2.0,2.6,6.8,6.9-7.4,7.5,7.9ppm； ＨＲＭＳ：640.2828; Ｒf＝0.27(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３５７ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル）-２Ｈ-ピラン- ３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４ -スルホンアミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル 、Ｒ4は１-メチルイミダゾール-４-イル)[エナンチオマー１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1お よびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)を用いて標題化合物を調製する。該ア ミンは、調製例１５１の(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出さ れる式ＷＷＷ-２の第１のエナンチオマー由来である。シリカ上のフラッシュク ロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後に、 標題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.98,2.0,2.6,3.6,3.8,6.9-7.5ppm； ＨＲＭＳ：628.2832; Ｒf＝0.38(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３５８ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- スルホンアミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル、 Ｒ4は１-メチルイミタゾール-４-イル)[エナンチオマー２] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1お よびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)を用いて標題化合物を調製する。該ア ミンは、調製例１５１の(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出し た式ＷＷＷ-２の第２のエナンチオマー由来である。シリカ上のフラッシュクロ マトグラフィーに付してジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した後に、標 題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭδ0.98,2.0,2.6,3.6,3.8,6.9-7.5ppm； ＨＲＭＳ：628.2838； Ｒf＝0.38(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３５９ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンア ミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シ アノピリジン-２-イル)[エナンチオマー１] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1お よびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)を用いて標題化合物を調製する。該ア ミンは、調製例１５１の(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出し た式ＷＷＷ-２の第１のエナンチオマー由来である。シリカ上のフラッシュクロ マトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に標 題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.87,1.9,2.6,6.8-7.4,7.9,8.8ppm； ＨＲＭＳ：650.2681 Ｒf＝0.46(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６０ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３ -イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンア ミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1およびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル、Ｒ4は５-シ アノピリジン-２-イル)[エナンチオマー２] 実施例２５２のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ-３のアミン(式中、Ｒ1お よびＲ2はフェネチル、Ｒ3はtert-ブチル)を用いて標題化合物を調製する。該ア ミンは、調製例１５１の(Ｒ,Ｒ)ウェルク-Ｏ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出し た式ＷＷＷ-２の第２のエナンチオマー由来である。シリカ上のフラッシュクロ マトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に標 題化合物を非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.87,1.9,2.6,6.8-7.4,7.9,8.8ppm； ＨＲＭＳ：650.2681 Ｒf＝0.46(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 調製例１５２ チャートＷＷＷに示す２種の異性体(式ＷＷＷ-２：Ｒ1およびＲ2 はプロピル、Ｒ3はエチル)を得るためのＮ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒ ドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]カ ルバミン酸,フェニルメチルエステルの分割 出発化合物の試料を２.１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラム上に注射し、１０ ｍＬ/分にてヘキサン中の２０％イソプロパノール(ｖ/ｖ)で溶出する。１９.１ 分付近に溶出される物質が一方の異性体(エナンチオマー１)で、３７.７分付近 に溶出されるものがもう一方の異性体(エナンチオマー２)である。その保存物を ロータリーエバポレーター(約３０ｍｍ、最大５０°の浴)上で分離濃縮して白色 固形物を得る。 実施例３６１ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピ ル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1および Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[エナンチオマ ー１] 調製例１５２のエナンチオマー１を用いる以外は前記の方法に類似した方法に 従って、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.2-2.2,3.90,6.9-7.2,8.0,8.15,8.9ppm； ＨＲＭＳ:497.1984 Ｒf＝0.38(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６２ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピ ル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1および Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン-２-イル)[エナンチオ マー２] 調製例１５２のエナンチオマー２を用いる以外は前記した方法に類似した方法 に従って、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.2-2.2,3.90,6.9-7.2,8.0,8.15,8.9ppm； ＨＲＭＳ：497.1980 Ｒf＝0.38(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６３ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピ ル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ−４、Ｒ1および Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-アミノピリジン-２-イル)[エナンチオマ ー１] 調製例１５２のエナンチオマー１を用いる以外は前記した方法に類似した方法 に従って、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.2-2.2,3.8,6.8-7.2,7.5,7.9ppm； ＨＲＭＳ:487.2122； Ｒf＝0.28(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３６４ チャートＷＷＷ-に示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピ ル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４、Ｒ1および Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-アミノピリジン-２-イル)[エナンチオマ ー２] 調製例１５２のエナンチオマー２を用いる以外は前記した方法に類似した方法 に従って、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.2-2.2,3.8,6.8-7.2,7.5,7.9ppm； ＨＲＭＳ：487.2140； Ｒf＝0.28(ジクロロメタン中の5%メタノール) 調製例１５３ チャートＷＷＷに示す４種の異性体(式ＷＷＷ-２：Ｒ1は４-フル オロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル)を得るためのＮ-[３-[１-(４-ヒ ドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル］カルバミン酸,フェニルメチ ルエステルの分割 エナンチオマーは、システムＤから溶出される順番で定義する。ＨＰＬＣシス テムＤは、０.５ｍＬ/分でポンプ送出されるヘキサン中の２０％イソプロパノー ルおよび０.０５％トリフルオロ酢酸で溶出する０.４６×２５ｃｍキラルセルＯ Ｄ-Ｈカラム(キラル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド社)よりなる。この システムにおける保持時間は、２１.６分(異性体１)、３４.５分(異性体２)、５ ５.２分(異性体３)および６６.６分(異性体４)である。 エナンチオマーは、２.１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラム(キラル・テクノロ ジーズ,インコーポレイテッド社)上で分離する。アリコットを注射し、エナンチ オマーを１０ｍＬ/分にてヘキサン中の１７.５％イソプロパノールで溶出する。 ２４.６分、４２.９分、６６.３分および７７.４分付近に溶出される画分を、シ ステムＤでアッセイした後に近似的に保存する。溶出の順番で、これら４種の異 性体を、各々、異性体１-４と命名する。 すべてのケースにおいて、いかなる場合においても保存液から溶媒を除去して 以下のプロトコールを用いる：簡易真空(約３０ｍｍＨｇ)および４５±５°に設 定した温浴のロータリー・エバポレーター上で画分の保存液から溶媒を除去する 。酢酸が溶媒中に存在する場合には、フラスコを乾燥させる前に保存液１Ｌ当た りにトルエン約１０ｍＬを添加する。ついで、塩化メチレンを用いて残渣をタラ 処理フラスコ中に洗浄し、その溶媒を前記のごとく除去する。最終の溶媒除去は 、常温、１ｍｍＨｇ圧にて秤量する前に２-２４時間行う。 実施例３６５ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジ ン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロ ピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[異性体１] 調製例１５３の異性体１を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って 、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.3,1.6-2.2,2.5,3.9,6.8-7.3,7.9-8.1,8.9ppm； ＨＲＭＳ：578.2120； Ｒf＝0.35(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６６ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジ ン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロ ピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[異性体２] 調製例１５３の異性体２を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って 、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.3,1.6-2.2,2.5,3.9,6.8-7.3,7.9-8.1,8.9ppm； ＨＲＭＳ：578.2120； Ｒf＝0.35(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６７ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５- シアノピリジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル 、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[異性体３] 調製例１５３の異性体３を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って 標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0.1.3,1.6-2.2,2.5,3.9,6.8-7.3,7.9-8.1,8.9ppm； ＨＲＭＳ：578.2126； Ｒf＝0.35(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６７Ａ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＳもしくはＲ)-(４-ヒドロ キシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＳもしくはＲ)-(２-(４-フルオロフェニル) エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリ ジン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプ ロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-シアノピリジン-２-イル)[異性体４] 調製例１５３の異性体４を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って 、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.3,1.6-2.2,2.5,3.9,6.8-7.3,7.9-8.1,8.9ppm； ＨＲＭＳ：578.2126 Ｒf＝0.35(ジクロロメタン中の15%酢酸エチル) 実施例３６８ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ- イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＷＷＷ- ４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は１-メチ ルイミダゾール-４-イル)[異性体１] 調製例１５３の異性体１を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って 、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.3,1.6-2.2,2.6,3.63,4.0,6.9-7.5ppm； ＨＲＭＳ：556.2265； Ｒf＝0.29(ジクロロメタン中の5%メタノール) 実施例３６９ チャートＷＷＷに示すＮ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキ シ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エ チル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-アミノピリジ ン-２-スルホンアミド(式ＷＷＷ-４：Ｒ1は４-フルオロフェネチル、Ｒ2はプロ ピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５-アミノピリジン-２-イル)[異性体１] 調製例１５３の異性体１を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って 、標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.3,1.6-2.2,2.5,3.9,6.8-7.2,7.5,7.9ppm； ＨＲＭＳ：568.2271 Ｒf＝0.27(ジクロロメタン中の5%メタノールにおいて) 調製例１５４ チャートＤＤＤＤに示すヘキサヒドロ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２ ，４(３Ｈ)-ジオン(式ＤＤＤＤ-２、式中ｎは１) 酢酸１００ｍＬ中の酸化白金０.４２ｇおよび式ＤＤＤＤ-１(式中ｎは１)の化 合物１.６６ｇの溶液を、初期圧水素５０ｐｓｉ下にて１.５時間、パール(Ｐaar )水素化装置に付す。ついで、その反応混合物セライトを通して濾過し、真空下 にて濃縮してベージュ色固形物を得る。その粗製物質を、シリカゲル６０(２３ ０- ４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してクロロホル ム中の０-５％メタノールで溶出することによって精製して、標題精製物０.９４ ｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ4.84-4.80,3.54,3.40,2.60-2.53,2.08-2.02,1.79-1.6 5,1.62-1.54,1.44-1.40ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ203.0,167.4,74.3,47.7,45.6,29.1,23.5,23.2,19.7p pm； ＩＲ(鉱油)3092,2768,2714,1695,2662,1657,1614,1577,1444,1352,1345,1340, 1323,1308,1295,1287,1260,1244,1211,1188,1057,1004,938,909,890,843,832,60 0cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[M+]=168； 分析実測値：Ｃ,64.16;Ｈ,7.16 調製例１５５ チャートＤＤＤＤに示す４ａ,５,６,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ- ４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロフェニル)プロピル]-２Ｈ-１-ベンゾピラン- ２-オン(式ＤＤＤＤ-４、式中ｎは１、Ｒ1はエチル) テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の三塩化アルミニウム３.１７ｇの溶液を、テ トラヒドロフラン２０ｍＬ中の調製例１５４の標題化合物２.００ｇおよび３-ニ トロベンズアルデヒド１.８２ｇの溶液に添加する。ついで、得られた混合物を 室温にて２.５時間撹拌し、その時点で、炭酸ナトリウム１０水和物７.２８ｇを 添加し、その反応混合物をさらに２０分間撹拌する。ついで、その混合物を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して黄色ガ ム状物６.０５ｇを得る。この粗製物質を、臭化銅-ジメチルスルフィド錯体０. ７３ｇを含有するテトラヒドロフラン５０ｍＬに直ちに溶解し、この反応混合物 にヘキサン中の１.０Ｍトリエチルアルミニウム溶液１３.１ｍＬを添加する。室 温にて１時間可撹拌した後に、水を添加することによってその反応物をクエンチ し、得られた混合物をエーテルおよび水の間に分配させる。有機層を分離し、食 塩水で洗浄し、真空下にて濃縮して黄色油性物４.０ｇを生成する。この粗製物 質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中の１０-５０％ 酢酸エチルで溶出することによって精製して標題化合物０.６３ｇを黄色泡状物 として得る 物性値は以下の通りである： 融点８６-９１℃； ＩＲ(鉱油)3085,1635,1569,1528,1448,1394,1365,1349,1325,1307,1288,1270, 1251,1244cm-1； 実施例３７０ チャートＤＤＤＤに示す５-シアノ-Ｎ-[３-１-(４ａ,５,６,７, ８,８ａ-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イ ル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＤＤＤＤ-７、式中、ｎ は１、Ｒ1はエチル、Ｒ2は５-シアノ-２-ピリジル) １０％炭素パラジウム０.３ｇを含むエタノール５０ｍＬ中の調製例１５５の 標題化合物０.６３ｇの溶液を、初期圧５０psiの水素のパール水素化装置に３時 間入れる。ついで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮 して粗製中間体０.５１９ｇを得る。この中間体０.２５ｇを塩化メチレン５ｍＬ に直ちに溶解し、５-シアノ-２-ピリジルスルホニルクロリド０.１６８ｇおよび ピリジン０.１３４ｍＬをその溶液に添加する。得られた混合物を室温にて１８ 時間撹拌する。ついで、その反応物を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ )上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中の０-２.５ ％メタノールで溶出することによって精製して、標題生成物０.１６４ｇを白色 泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１２２-１２５℃ ＨＲＭＳ実測値：468.1611 実施例３７１ チャートＤＤＤＤに示す４-シアノ-Ｎ-[３-１-(４ａ,５,６,７, ８,８ａ-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イ ル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式ＤＤＤＤ-７、式中ｎは１、 Ｒ1はエチル、Ｒ2は４-シアノフェニル) ４-シアノフェニルスルホニルクロリドを５-シアノ-２-ピリジルスルホニルク ロリドに置き代える以外は重要でない変形を施し実施例３７０の常法に従って、 標題化合物０.２３６ｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１２７-１３０℃； ＨＲＭＳ実測値：466.1583 調製例１５６ チャートＤＤＤＤに示す４-ヘキサヒドロ-シクロヘプタ[ｂ]ピラ ン-２,４-(３Ｈ,４ａＨ)-ジオン(式ＤＤＤＤ-２、式中、ｎは２) 式ＤＤＤＤ-１のシクロヘプチルピラノン(式中、ｎは２)を式ＤＤＤＤ-１のシ クロヘキシルピラノンに置き代える以外は重要でない変形を施し、調製例１５４ の常法に従って標題化合物０.３３７ｇを白色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ4.97-4.91,3.52,3.42,2.64-2.58,2.22-2.11,2.01-1.7 2,1.59-1.36ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ203.0,167.2,78.0,52.1,46.5,32.1,28.6,27.1,25.7, 21.3ppm； ＩＲ(鉱油)3074,2791,2755,2736,2687,2637,2608,2585,1655,1625,1586,1500, 1480,1500,1480,1443,1333,1324,1293(s),1265,1254,1240,1222,1196,1173,1082 ,1053,1016,909,889,832,611cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝182 分析実測値：Ｃ,66.16;Ｈ,7.90 調製例１５７ チャートＤＤＤＤに示す５,６,７,８,９,９ａ-ヘキサヒドロ-４- ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロフェニル)-プロピル]シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２ (４ａＨ)-オン(式ＤＤＤＤ-４、式中、ｎは２、Ｒ1はエチル) 調製例１５６の標題化合物を調製例１５４の標題化合物に置き代える以外は重 要でない変形を施し、調製例１５５の常法に従って標題化合物２.５ｇを黄色泡 状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点７５-７８℃； ＩＲ(鉱油)3071,2667,1638,1528,1395,1350,1305,1276,1250,1143,1130,1120, 1100,1066,782,764,741,697,685cm-1； ＨＲＭＳ実測値：345.1590； 分析実測値：Ｃ,58.74;Ｈ,5.63;Ｎ,3.48 実施例３７２ チャートＤＤＤＤに示す５-シアノ-Ｎ-[３-[１-(２,４ａ,５,６, ７,８,９,９ａ-オクタヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン -３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド(式ＤＤＤＤ-７、式 中、ｎは２、Ｒ1はエチル、Ｒ2は５-シアノ-２-ピリジル) 調製例１５７の標題化合物を調製例１５５の標題化合物に置き代える以外は重 要でない変形を施し、実施例３７０の常法に従って標題化合物０.２０６ｇを白 色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点：１６３-１６６℃； ＩＲ(鉱油)3352,3128,3100,3073,3029,1760,1726,1726,1641,1608,1593,1584, 1411,1397,1355,1295,1282,1242,1207,1173,1125,1106,1086,1074,1028,974,967 ,721,701,645,638cm-1； ＨＲＭＳ実測値：481.1693cm-1 調製例１５８ チャートＤＤＤＤに示すオクタヒドロ-２Ｈチャートシクロオク タ[ｂ]ピラン-２,４(３Ｈ)-ジオン(式ＤＤＤＤ-２、式中、ｎは３) 式ＤＤＤＤ-１のシクロオクチルピラノン(式中、ｎ＝３)を式ＤＤＤＤ-１のシ クロヘプチルピラノン(式中、ｎ＝１.７２ｇ)に置き代える以外は重要でない変 形を施し、調製例１５４の常法に従って標題化合物１.７２ｇを白色固形物とし て得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ4.84-4.78,3.61,3.40,2.75-2.70,2.14-1.97,1.90-1.7 2,1.68-1.44ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ204.2,167.2,78.2,49.5,46.1,28.5,27.3,26.2,24.7, 23.9,22.1ppm； ＩＲ(鉱油)2659,2617,1650,1612,1579,1444,1356,1332,1307,1287,1265,1244, 1227,1209,1041,1035,1003,962,946,860,832,824cm-1； ＨＲＭＳ実測値：196.1100； 分析実測値：Ｃ,67.06;Ｈ,8.23 調製例１５９ チャートＤＤＤＤに示す３-[２,２-ジメチル-１-(３-ニトロフェ ニル)プロピル]-４ａ,５,６,７,８,９,１０,１０ａ-オクタヒドロ-４-ヒドロキ シ-２Ｈチャートシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＤＤＤＤ-４、式中、ｎは ３、Ｒ1はｔ-ブチル) テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の三塩化アルミニウム１.３６ｇの溶液を、テ トラヒドロフラン２０ｍＬ中の調製例１５８の標題化合物１.０ｇおよび３-ニト ロベンズアルデヒド０.７７ｇの溶液に添加する。ついで、得られた混合物を室 温にて２.３時間撹拌し、その時点で、炭酸ナトリウム１０水和物３.０６ｇを添 加し、その反応混合物をさらに１５分間撹拌する。ついで、その混合物を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して黄色泡状 物を得る。この粗製中間体を、第二工程で用いるためにテトラヒドロフラン５ｍ Ｌ中に直ちに溶解する。 乾燥フラスコに、活性化亜鉛０.８２ｇ、テトラヒドロフラン３ｍＬ、ジブロ モエタン０.０３５ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ塩化トリメチルシリル溶 液０.２１ｍＬを満たす。各試薬を添加した後に、その混合物を４５℃にて１５ 分間超音波処理する。テトラヒドロフラン２ｍＬおよびｔ-ブチルヨージド１.３ ２ｍＬを滴下することによって、その混合物を希釈する。得られた混合ぶうを４ ５℃にて３時間超音波処理する。テトラヒドロフラン４ｍＬ中のシアン化銅(１) ０.８５ｇおよび塩化リチウム０.８０ｇの分離した混合物をほぼ均一となるまで 室温にて１時間撹拌し、-３０℃に冷却する。ついで、その有機亜鉛溶液を、カ ニューレを介してシアン化銅溶液に添加し、得られた混合物を放置して０℃に温 めて１５分間撹拌する。ついで、反応混合物を-７８℃に冷却し、前記で調製し た粗製中間体溶液を添加する。-７８℃にて２０分間、０℃にて３０分間撹拌し た後に、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応物をクエンチし、さらにテトラヒド ロフラン６０ｍＬで希釈する。有機層を分離し、水で洗浄し、真空下にて濃縮し て橙色泡状物２.１７ｇを得る。ついで、その粗製物質を、フラッシュカラムク ロマトグラフィーに付してヘキサン中の１０-３０％酢酸エチルで溶出し、つづ いて塩化メチレン/ヘキサン中で再結晶化させることによって精製して、標題生 成物０.６０ｇを黄色固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１５８-１６１℃； ＩＲ(鉱油)3077,2646,1632,1599,1529,1477,1450,1396,1357,1349,1334,1317, 1283,1273,1252,1217,1205,1181cm-1 実施例３７３ チャートＤＤＤＤに示す５-シアノ-Ｎ-[３-[２,２-ジメチル-１- (４ａ,５,６,７,８,９,１０,１０ａ-オクタヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホン アミド(式ＤＤＤＤ-７、式中、ｎは２、Ｒ1はｔ-ブチル、Ｒ2は５-シアノ-２-ピ リジル) 調製例１５９の標題化合物を調製例１５７の標題化合物に置き代える以外は重 要でない変形を施し、実施例３７０の常法に従って標題化合物０.０３４ｇを白 色結晶物として得る。 物性値は以下の通りである： 融点１８２-１８５℃； ＩＲ(鉱油)3246,3121,3098,2615,1655,1633,1607,1585,1575,1491,1411,1395, 1354,1335,1322,1311,1298,1281,1275,1262,1255,1233,1206,1178,1121,1109,10 28,977,702,657,646,635,605cm-1； ＨＲＭＳ実測値：524.2216； 分析実測値：Ｃ,63.86,Ｈ,6.41;Ｎ,7.82 調製例１６０ チャートＷに示す(３(３Ｒ),４Ｓ)-３-[２-[１-[３-[ビス(フェ ニルメチル)アミノ]フェニル]プロピル]-５-ヒドロキシ-１,３-ジオキソ-５-(２ -フェニルエチル)オクチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｗ-１０、式 中、Ｒ1は２-フェニルエチル) 塩化メチレン１００ｍＬに、調製例９５(Ｗ-８)の標題化合物５.０ｇを添加し 、得られた混合物を窒素雰囲気下にて-７８℃に冷却する。その溶液にＴｉＣl4 １.０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン１.６３ｍＬを添加し、得られた溶 液を１時間撹拌する。ついで、１-フェニル-３-ヘキサノン３.３０ｇを添加し、 反応温度を０℃に２.５時間上昇する。ついで、飽和塩化アンモニウム溶液を添 加することによってその反応物をクエンチし、その混合物を塩化メチレンで抽出 する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空下にて蒸発させて 黄色油性物９.７ｇを得る。シリカ９００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付 して(１０％ヘキサン-塩化メチレン、１００％塩化メチレンで溶出して)標題化 合物３.３０ｇを黄色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.33-7.23,7.14,7.04,6.61-6.50,5.45,5.22,4.71,4.6 0,4.48,4.26,3.33,3.15-3.03,2.58,2.47-2.31,1.93,1.40-1.28,1.24-1.13, 1.11-0.96,0.88-0.77,0.62-0.57ppm 融点１２１-１２６℃； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ167.2,167.1,153.7,142.6,141.0,138.2,138.1,129.6 ,129.5,129.2,128.9,128.8,128.6,128.4,128.3,127.0,125.8,125.6,125.6,73.1, 70.0,69.9,63.9,57.9,54.8,54.7,51.5,51.4,48.3,41.3,41.0,40.8,40.5,29.8,29 .6,27.1,26.9,16.8,16.6,14.6,11.7,11.6ppm； ＩＲ(鉱油)3525,3061,3026,1777,1720,1690,1601,1495,1361,1335,1238,1199, 1104,735,698cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝736； 分析実測値：Ｃ,78.03;Ｈ,7.11;Ｎ,3.79 調製例１６１ チャートＷに示す(３Ｓ)-３-[１-[３-ビス(フェニルメチル)アミ ノ]フェニル]プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル -６-プロピル-ピラン-２-オン(式Ｗ-１１、式中、Ｒ1は２-フェニルエチル) 乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに調製例１６０の標題化合物２.７ｇを添加し 、得られた溶液を窒素雰囲気下にて０℃に冷却する。その溶液にテトラヒドロフ ラン中のカリウムｔ-ブトキシドの１Ｍ溶液０.４５ｍＬを添加する。ついで、そ の反応混合物を２０℃に温め、２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムでその反 応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、真空 下にて蒸発させて黄色油性物０.２８ｇを得る。シリカゲル８０ｇ上のカラムク ロマトグラフィーに付して(１０-３０％アセトン/ヘキサンで溶出する)黄色泡状 物０.１９５ｇを得る。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて標題化合物０.１ ４６ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 融点１２８-１３１℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.35-7.12,6.73-6.64,5.84,4.73-4.57,4.12,2.69-2.6 1,2.38-2.20,1.95-1.65,1.41-1.32,0.98-0.87ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ204.1,204.0,171.7,171.4,169.6,140.9,140.8,140.6 ,140.5,140.4,139.9,139.8,138.3,129.7,129.6,129.5,128.9,128.6,128.5,128.4 ,128.2,128.1,127.1,126.9,126.8,126.7,126.5,126.4,126.3,126.2,126.0,125.9 ,116.8,112.6,112.5,112.4,112.3,112.2,112.1,112.0,82.0,81.9,81.8,80.4,803 ,58.6,58.5,54.5,51.4,50.4,50.1,49.9,47.8,47.4,47.0,46.6,43.0,42.9,42.2,4 1.9,40.2,40.1,40.0,39.2,29.8,29.6,29.1,29.0,26.8,26.7,24.7,24.6,24.3,16. 9,16.5,14.0,12.3ppm； ＩＲ(鉱油)3023,1637,1599,1584,1575,1494,1347,1300,1257,1243,1234,920,7 31,704,695cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝573； 分析実測値：Ｃ,81.53;Ｈ,7.82;Ｎ,2.34； [ａ]D(ＣＨＣl3)＝-８３° 調製例１６２ チャートＷに示す(3Ｓ)-３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]- ５,６-ジヒドロ-４−ヒドロキシ-６-(２−フェニルエチル)-６-プロピル-ピラン -２-オン(式Ｗ-１２、式中Ｒ1は２-フェニルエチル) 調製例１６１の標題化合物０.６３ｇを酢酸エチル４５ｍＬおよびメタノール １５ｍＬ中に溶解する。その溶液に１０％Ｐｄ/Ｃ０.４７ｇを添加し、得られた 混合物を５０psi下にて２.５時間水素化する。ついで、その反応物をセライトを 通して濾過し、真空下にて濃縮して灰色がかった泡状物０.４６６ｇを得る。シ リカゲル８０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して(２０-５０％酢酸エチル -ヘキサンで溶出する)標題化合物０.３８９ｇを灰色がかった固形物として得る 。 物性値は以下の通りである： 融点１５５-１５９℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ7.26-7.20,7.15-7.04,6.95,6.81,6.74,6.54-6.51,3. 98-3.91,2.68-2.54,2.25-2.17,2.02-1.67,1.43-1.28,0.99-0.87ppm； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ171.2,171.0,148.5,148.2,143.9,130.4,130.2,127. 8,120.8,117.8,115.3,107.4,82.7,44.6,44.4,41.8,41.7,41.5,38.4,31.8, 26.8,26.7,18.8,15.6,14.3ppm ＩＲ(鉱油)3085,3061,3026,1617,1605,1495,1314,1258,1168,1119,1065,1030, 923,776,699cm-1； ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋]＝393； 分析実測値：Ｃ,76.13;Ｈ,8.16;Ｎ,3.37； [ａ]D(ＭｅＯＨ)＝-４１° 実施例３７４ チャートＷに示すＮ-[３-[１-(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｗ- １３、式中、Ｒ1は２-フェニルエチル) 塩化メチレン５ｍＬ中の調製例１６２の標題化合物０.２００ｇの溶液に、ピ リジン０.１２ｍＬを添加する。得られた混合物を０℃に冷却し、５-トリフルオ ロメチルピリジン-２-スルホニルクロリド０.１３２ｇを添加する。ついで、そ の反応混合物を室温にて１.５時間撹拌し、真空下にて濃縮して、酢酸エチルお よび水の間に分配させる。その有機相を、桃色油性物０.３９ｇに真空下にて濃 縮する。シリカゲル５０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して(２０-５０％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)標題化合物０.２５２ｇを白色泡状物として得 る。 融点１７０-１７３℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ8.95-8.92,8.23-8.16,8.04-8.00,7.25-6.90,4.86,3. 98-3.90,3.31,3.30,2.69-2.46,2.18-2.09,1.96-1.65,1.41-1.28,0.99-0.81ppm; 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ167.3,147.7,147.5,142.9,142.8,137.7,137.0,129. 5,129.2,126.9,126.2,126.1,124.1,122.6,122.5,120.3,120.2,81.8,81.7,43.6,4 3.2,40.9,40.5,37.5,30.9,25.8,25.6,17.9,14.7,13.3,13.2ppm ＩＲ(鉱油)3087,3027,1642,1606,1595,1327,1260,1173,1142,1110,1074,1016, 720,700,613cm-1； ＦＡＢ-ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＝603； 分析実測値：Ｃ,61.79;Ｈ,5.86;Ｎ,4.48;Ｓ,5.16; [ａ]D(ＭｅＯＨ)＝-３１° 調製例１６３ チャートＦＦＦに示す(３Ｓ,６Ｒ)-３-[１-[３-ビス(フェニルメ チル)アミノ]フェニル]プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-フェ ニルエチル-６-プロピル-ピラン-２-オン(式ＦＦＦ-２) 調製例１６１の標題化合物を、自動クロマトグラフィー・システム、ならびに ０.１％ジエチルアミンおよび０.０５％氷酢酸(ｖ/ｖ)を含有するアセトニトリ ルの移動相を用いて注射当たり９０ｍｇにて、氷浴中の５.１×３０ｃｍシクロ ボンド(Ｃyclobond)１２０００カラム上のクロマトグラフィーに付す。溶出液を ２６０ｎｍにてモニターし、流速は４５ｍＬ/分で、複数注射からの適当な画分 を合わせ真空下にて濃縮して暗色油性物０.３００ｇを得る。該油性物を酢酸エ チル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水の間に分配させる。有機層を分離し 、真空下にて濃縮する。シリカゲル５０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付し て(１０-２０％アセトン/ヘキサンで溶出する)化合物の標題化合物０.２２ｇを 無色油性物として得る。 物性値は以下の通りである： 標題化合物の保持時間は、５７分である。 調製例１６４ チャートＦＦＦに示す(３Ｓ,６Ｓ)-３-[１-[３-ビス(フェニルメ チル)アミノ]フェニル]プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-フェ ニルエチル-６-プロピル-ピラン-２-オン(式ＦＦＦ-３) 調製例１６１の標題化合物を調製例１６３で前記したごとく分離する。調製例 １６３に記載のごとくさらに精製して、標題化合物０.１１７ｇを無色油性物と して得る。 物性値は以下の通りである： 標題化合物の保持時間は６６分である。 調製例１６５ チャートＦＦＦに示す(３Ｓ,６Ｒ)-３-[１-(３-アミノフェニル) プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピ ル-ピラン-２-オン(式ＦＦＦ-４) 調製例１６３の標題生成物を調製例１６１の標題生成物に置き代える以外は重 要でない変形を施し、調製例１６２の常法に従って標題化合物０.０２２ｇを得 る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ7.25-7.18,7.15-7.12,7.07-7.05,6.97,6.82,6.76-6. 71,6.53,4.00-3.92,2.67-2.54,2.29-2.15,2.06-1.92,1.90-1.62,1.46-1.28,0.97 -0.88ppm 実施例３７５ チャートＦＦＦに示す(３Ｓ,６Ｒ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ -４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン- ３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンア ミド(式ＦＦＦ-５) 調製例１６５の標題生成物を調製例１６２の標題生成物に置き代える以外は重 要でない変形を施し、実施例３７４の常法に従って標題化合物０.０２４ｇを白 色泡状物を得る。 物性値は以下の通りである： 融点１５６-１５９℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ8.90,8.20-8.17,8.02-7.99,7.28-6.88,4.00-3.90,2. 71-2.46,2.20-2.10,1.98-1.67,1.41-1.28,0.98-0.81ppm； 実施例３７６ チャートＷに示す(３Ｓ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-シヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジン-スルホンアミド(式Ｗ-１３) 調製例９９の標題化合物(式Ｗ-１２)１８２ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解 し、ピリジン１３３μＬを添加する。その反応物を０℃に冷却し、５-トリフル オロメチル-２-ピリジンスルホニルクロリド１４２ｍｇを添加する。その反応物 を３０分間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させて得られた物質を酢酸エチルで希釈 する。その有機溶液を水、食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥する 。溶媒を蒸発させて粗製生成物５８０ｍｇを得る。シリカゲルクロマトグラフィ ー(５０ｇ)に付し５０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して所望の生成物２１１ｍ ｇを白色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 分析実測値：Ｃ,57.80;Ｈ,5.95;Ｎ,5.01;Ｓ,5.64； [ａ]D(18.094mg/2mL CHCl3)＝-30° 実施例３７７ チャートＸに示す(３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル] -５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｘ-１３) 調製例１０７の標題化合物(式Ｘ-１２)１７０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶 解し、ピリジン１３６μＬを添加する。その反応物を０℃に冷却し、５-トリフ ルオロメチル-２-ピリジンスルホニルクロリド１３２ｍｇを添加する。その反応 物を３０分間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させて、得られた物質を酢酸エチルで 希釈する。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥する 。溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカ５０ｇ上のクロマトグラフィ ーに付し５０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して所望の生成物を白色泡状物２２ ５ｍｇとして得る。 物性値は以下の通りである： [α]D(mg/2mL CHCl2)=+29° 調製例１６６ チャートＸに示す(３Ｓ)(４Ｒ)３-[２-[１-[３-[ビス(フェニル メチル)アミノ]フェニル]プロピル]-５-ヒドロキシ-１,３-ジオキソ-５-フェネ チルオクチル]-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式Ｘ-１０)式中、Ｒ1はフェ ネチル) 調製例１０４の標題化合物１.１２ｇに、塩化メチレン２０ｍＬを添加し、得 られた溶液を-７８℃に冷却する。その溶液にＴｉＣl4２３７μＬ、つづいてジ イソプロピルエチルアミン４００μＬを添加し、得られた溶液を-７８℃にて１ 時間撹拌する。前記の溶液に１-フェニル-３-ヘキサノン７７６μＬを添加し、- ４０℃にて４０分間撹拌を続け、ついで温度を-１０℃に１.５時間上昇する。飽 和塩化アンモニウム水溶液を添加してその反応物をクエンチし、ついで塩化メチ レンで抽出して有機抽出物を蒸発させる。その粗製物質をシリカゲル２００ｇ上 のクロマトグラフィーに付し、１０％ヘキサン/塩化メチレンで溶出して標題化 合物８７０ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)2956,2926,2854,1777,1600,1494,1452,698cm-1； [α]D(CHCl3中の16.578mg)＝+4°； 質量分析：736にて分子イオン 分析実測値：Ｃ,78.00;Ｈ,7.14;Ｎ,3.61 調製例１６７ チャートＸに示す(３Ｒ)３-[１-[３-[ビス(フェニルメチル)アミ ノ]フェニル]プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル-６-プロ ピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式Ｘ-１１、式中Ｒ1はフェネチル） 調製例１６６の化合物(７５０ｍｇ)を乾燥ＴＨＦ５ｍＬに添加し、カリウムｔ -ブトキシド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ;１.２ｍＬ)を添加する。その反応物を２０℃に て３０分間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってク エンチする。その反応物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を水および食塩 水で洗浄し、最終的に蒸発させて粗製生成物を得る。シリカゲル１００ｇ上のシ リカゲルクロマトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して 標題生成物５１１ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)2956,2855,1628,1599,1577,1494,1385,1364,697cm-1； 分析実測値：Ｃ,81.30;Ｈ,7.68;Ｎ,2.30； 質量分析：573にて分子イオン; [α]D(18.116mg/2mL CH3OH)＝+38° 調製例１６８ チャートＸに示す(３R)３-[１-[３-アミノフェニル]プロピル]- ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オ ン(式Ｘ-１２、式中、Ｒ1はフェネチル) 調製例１６７(３７０ｍｇ)の化合物を酢酸エチル３５ｍＬおよびメタノール６ ｍＬに溶解する。その溶液に、１０％炭素パラジウム触媒２００ｍｇを添加し、 その反応物を５０psi水素下にて２時間水素化する。その反応物を蒸発させ、シ リカゲル６０ｇ上のクロマトグラフィーに付して標題化合物２４４ｍｇをえう。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)3025,2954,2871,2854,1635,1629,1604,1494,1456,1383,1378,1256 ｃｍ-1； [α]D(CH3OH中の16.764mg/mL)＝+39°； 質量分析：393にて分子イオン； 分析実測値：Ｃ,75.79;Ｈ,8.05;Ｎ,3.27 実施例３７８ チャートＸに示す(３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６-プロピル-６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル] フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｘ-１３、 式中、Ｒ1はフェネチル) 調製例１６８の生成物(１５６ｍｇ)を塩化メチレン５ｍＬに添加する。その溶 液にピリジン９６μＬを添加し、ついでその反応物を０℃に冷却する。前記の溶 液に、５-トリフルオロメチル-２-ピリジニルスルホニルクロリド１０２ｍｇを 添加する。その反応物を１時間撹拌し、ついで酢酸エチルに注入し、水、食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。その溶液を真空下にて蒸発させて、得られた 物質をシリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付して５０％酢酸エチル/ ヘキサンで溶出して標題化合物２００ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 質量分析：602にて分子イオン； ＩＲ(鉱油)2953,2922,2870,2853,1642,1605,1459,1457,1326,1259,1180,1171, 1141cm-1； ＵＶ(ＥｔＯＨ)λmax(ε)216(22300),264sh(10700),270(11500),279(12100)； 分析実測値：Ｃ,57.53;Ｈ,5.98;Ｎ,4.84 実施例３７９ (３Ｒ,６Ｓ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６-プロピル-６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-５ -(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(式Ｘ-１３、式中、Ｒ1はフ ェネチル) 実施例３７８の生成物をイソプパノールに添加し、０.４６×２５ｃｍシクロ ボンド(Ｃyclobond)I2000カラム(ニュージャージー州、ウィパニー(Ｗhippany， ＮＪ)のアドバンスド・セパレーションズ・テクノロイーズ,インコーポレイテッ ド(Ａdvanced Ｓeparations Ｔechnolyies,Ｉnc.))上に注射する。そのカラムを 氷水浴に入れる。試料を１.０ｍＬ/分にて０.１％ジエチルアミンおよび０.６％ 氷酢酸(ｖ/ｖ)を含有するアセトニトリルで溶出する。早く溶出されたジアステ レオマーは実施例２９８の化合物と同一である。２番目に溶出されるジアステレ オマーを、シリカゲル６０ｇ上に付して４０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出する ことによって精製して標題化合物１３ｍｇを得る。 物性値は以下の通りである： 実施例２９８の化合物に対してＣ-６で反対の立体化学 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ8.91,8.19,8.16,8.02,7.99,7.25,7.18,7.15,7.13,7. 11,7.04,6.97,6.89,6.75,3.95,2.69,2.64,2.53,2.48,2.13,1.91,1.71,1.68, 1.37,1.19,1.17,1.14,0.94,0.92,0.89,0.85,0.83,0.80,0.93 調製例１６９ チャートＬＬＬに示す(３Ｓ)-３-[(３-ビス(フェニルメチル)ア ミノ)フェニル]-４,４-ジメチルペンタン酸メチルエステル(式ＬＬＬ-９) 室温の無水メタノール(２ｍＬ)に塩化チタン(ＩＶ)(０.０７ｍＬ)を添加する 。得られた明緑色溶液を２時間撹拌し、チャートＦＦに記載された方法に類似し た方法によって調製した式ＬＬＬ-２の化合物(式中、Ｒはフェニル)(１００ｍｇ )で処理し、１８時間還流する。その反応混合物を放置して冷却し、１Ｎ ＨＣl およびジエチルエーテルの間に分配させる。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮する。フラッシュクロマトグラ フィーに付してヘキサン/酢酸エチル(９５:５)で溶出することによって精製して 標題化合物(５８ｍｇ)を明琥珀色油性物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.32-7.20,7.04,6.61-6.48,4.61,3.48,2.85-2.80,2.7 2-2.55,0.75ppm 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ173.69,148.45,142.51,138.91,128.53,128.17,126.7 8,117.98,114.49,110.89,54.54,52.24,51.40,35.56,33.65,27.87ppm； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ 415 調製例１７０ チャートＬＬＬに示す(３Ｓ)-３-[(３-ビス(フェニルメチル)ア ミノ)フェニル]-４,４-ジメチル-ペンタン酸(式ＬＬＬ-１０) 調製例１６９の式ＬＬＬ-９の化合物(４０６ｍｇ)を氷酢酸(２,６ｍＬ)および ６Ｎ硫酸中にてスラリー化する。その反応混合物を５時間還流し、放置して冷却 し、水およびジエチルエーテルの間に分配する。その水性層を分離し、ジエチル エーテルでさらに２回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮する。得られた明茶色残渣をジエチルエー テルに溶解し、０℃のジシクロヘキシルアミン(０.１６ｍＬ)で処理する。その 固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し真空下にて乾燥する。明茶色固形物 をジエチルエーテル中に懸濁し、０.２５Ｎ ＨＣlで洗浄する。その有機層を食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮して、標題精製 物(５４ｍｇ)を明茶色非晶質固形物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.31-7.19,7.04,6.61-6.48,4.61,2.81-2.56,0.74ppm; 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ179.15,148.56,142.28,138.83,128.55,128.23,126.7 6,117.90,114.49,110.98,54.51,51.83,35.45,33.67,27.84ppm； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ 401 調製例１７１ チャートＨＨＨに示すＮ-[(Ｓ)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノ ン]３-アミノシンナメートアミド(式ＨＨＨ-４) 窒素流入口および添加漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコに、販売されている(Ｓ) -４-ベンジル-２-オキサゾリジノン１０.０２ｇおよびテトラヒドロフラン２０ ０ｍＬを満たし、ついで窒素７８℃に冷却する。前記の溶液にｎ-ブチルリチウ ム３７ｍＬを添加し、その間に反応溶液から白色固形物が分離する。その懸濁液 に、少量のＴＨＦ中の(販売されている３-ニトロケイ皮酸を塩化オキサリルで処 理することによって調製した)trans-３-ニトロケイ皮酸クロリド１１.４６ｇを 添加する。得られた淡黄色均一溶液を放置して室温に温め、飽和塩化アンモニウ ム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、食塩水および水 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して赤茶色シロップ(チ ャートＨＨＨにおける式ＨＨＨ-３)を得、これはさらに精製することなしに用い る。前記の粗製反応混合物を、ＳｎＣl2・２Ｈ2Ｏを含有するエタノールに添加 し、その混合物を２０分間加熱還流する。その反応物を室温に冷却し氷に注入す る。その混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液てｐＨ９-１０とする。その混合物を濾 過し、濾過ケーキを酢酸エチルでよく洗浄する。濾液を食塩水で洗浄し、その有 機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮して黄色固形物を得る。エ タノールから結晶化させて標題化合物１１.５６ｇを得る。 物性値は以下の通りである： ＩＲ(鉱油)3450,3369,2924,171,1678,1620,1462,1392,1357,1347,1214cm-1； [α]D(CHCl3中の14.48mg/mL)＝+51° 調製例１７２ チャートＨＨＨに示すＮ-[(Ｓ)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノ ン]３-(ビス(フェニルメチル)アミノ)ケイ皮酸アミド(式ＨＨＨ-５) 調製例１７２からの式ＨＨＨ-４のアミン(１０.１３ｇ)、炭酸カリウム１０. ４８ｇ、臭化ベンジル８.３ｍＬおよびアセトニトリル１００ｍＬを３時間加熱 還流する。その反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチルの間に分配させる。 その水性物を酢酸エチルでさらに数回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を乾 燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーに付して２５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製して標題精製 物８.８７ｇを得る。 物性値は以下の通りである： 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ppm)165,153,149,147,138,135,129.6,129.3,128.8,12 8.6,127,126.9,126.5,116.54,116.50,114,113,65,55,54,37 ＩＲ(鉱油)2954,2870,2854,1776,1677,1616,1595,1493,1454,1353,1209,988cm-1 調製例１７３ チャートＷに示す(３Ｓ)(４Ｓ)３-[３-(３-(ビス(フェニルメチ ル)アミノフェニル)ペンタノイル)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(式ＨＨＨ -６) 撹拌子、２５ｍＬ等圧添加漏斗および窒素流入口を備えた１００-ｍＬ３首フ ラスコに、臭化銅(Ｉ)-ジメチルスルフィド錯体(１.６９ｇ)、テトラヒドロフラ ン２０ｍＬおよびジメチルスルフィド１０ｍＬを満たす。添加漏斗に調製例１７ ２の標題化合物(２.７４７ｇ)およびテトラヒドロフラン１０ｍＬを満たす。そ の反応混合物を-４０℃に冷却し臭化エチルマグネシウム(エーテル中の３.０Ｍ 溶液５.５ｍＬ)を５分間にわたって滴下する。得られた黒色混合物を-４０℃に てさらに１０分間撹拌し、ついで放置して-１０℃に温める。テトラヒドロフラ ン中の調製例１７２の標題化合物の溶液をその反応混合物に１７分間にわたって 滴下する。ついで、添加漏斗をさらに３ｍＬのテトラヒドロフランで濯ぎ、その 反応混合物を約-４０〜-６０℃にて２.５時間撹拌する。混合物に飽和塩化アン モニウム水溶液５０ｍＬを注入することによってその反応物をクエンチし、真空 下にて濃縮することによって有機溶媒を除去する。得られた残渣を酢酸エチル７ ５ｍＬおよび水５０ｍＬの間に分配させ、ガラスウールを通して濾過する。つい で有機層を分離し、１００ｍＬ部の１０％水酸化アンモニウム溶液および食塩水 ５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮 して黄色油性物３.５９ｇを得る。シリカゲル１５０ｇ上のカラムクロマトグラ フィーに付して(５-１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)、２種のジアステレ オマー産物を得る。標題化合物(低極性ジアステレオマー)１.６０２ｇを淡黄色 油性物として単離する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.32-7.17,7.06,6.60,6.55,4.63,4.43-4.37,4.00,3.8 5,3.37,3.20,3.08,3.02-2.92,2.62,1.71-1.48,0.73ppm； また、高極性ジアステレオマー０.３１０ｇもカラムから淡黄色油性物として 単離する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.32-7.18,7.12,7.05,6.64-6.56,4.63,4.60-4.52,4.0 8-4.04,3.48-3.38,3.07-2.96,2.48,1.69-1.48,0.73ppm； くわえて、低極性から高極性のジアステレオマーの１:４比の混合物０.７０８ ｇを含有する画分もカラムから採取する。 調製例１７４ チャートＦＦＦに示す(３Ｓ,６Ｓ)-３-[１-(３-アミノフェニル) プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル）-６-プロピ ル-２Ｈ-ピラン-２-オン(式ＦＦＦ-６) 調製例[Ｕ-141164]の標題生成物を調製例１６１の標題生成物に置き代える以 外は重要でない変形を施し、調製例１６２の常法に従って粗製標題生成物０.０ ４０ｇを得る。この化合物は、さらに精製することなく次工程で直ちに用いる。 実施例３８０ チャートＦＦＦに示す(３Ｓ,６Ｓ)-N-[３-[１-[５,６-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-2Ｈ-ピラン-３ -イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミ ド(式ＦＦＦ-７) 調製例１７４の標題生成物を調製例１６２の標題生成物に置き代える以外は重 要でない変形を施し、実施例３７４の常法に従って標題化合物０.０１５ｇを白 色泡状物として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ8.95,8.25-8.21,8.07-8.02,7.25-6.93,3.94-3.88,2. 70-2.51,2.20-2.18,1.97-1.66,1.40-1.30,0.92-0.81ppm かくして、例えば、本発明の化合物には以下の個々のジアステレオマーが含ま れる： ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４−ヒドロキシ-２-オキソ-６- (２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３- イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｒ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 、 Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｓ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 、 Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｓ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 、 Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｒ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド 、 ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６−ジヒドロ-４−ヒドロキシ-２-オキソ-６ -(２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３- イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｒ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２−ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｓ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｒ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｓ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]フェニル]-２−ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４−ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２−フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ４-ヒドロキシ-２オ キソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-N-[３(R)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)-( ２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(R)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(R)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)-[２-フェネ チル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(R)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)-[２-フェネ チル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]- 1-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)-[２-フェネ チル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-［２-フェ ネチル］-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(R)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(R)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル) フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(R)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(R)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(R)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(S)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(S)- (２-フェネチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６(Ｒ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６(Ｓ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６(Ｒ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６(Ｓ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ- イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ- イミダゾール-４-スルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シアノ-２-ピ リジンスルホンアミド、 Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シアノ-２-ピ リジンスルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５ -アミノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５ -アミノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１ -メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１ -メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５ -シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５ -シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホン アミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホン アミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホン アミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホン アミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド、 Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３１ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ ２３５ 9159−4Ｃ ２３５ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 417/12 ３０９ 9053−4Ｃ 417/12 ３０９ // Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＹ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＹ 31/415 9454−4Ｃ 31/415 31/425 9454−4Ｃ 31/425 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/47 9454−4Ｃ 31/47 31/505 9454−4Ｃ 31/505 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シュワルツ，テレサ・エム アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、ウエスト・シー・アベニュー8921番 (72)発明者 トマシ，ルーベン・エイ アメリカ合衆国07960ニュージャージー州 ホワイトハウス・ステーション、プランテ イション・ロード１番 (72)発明者 ストローバック，ジョゼフ・ウォルター アメリカ合衆国49072ミシガン州メンドン、 エム−66、54490番 (72)発明者 ターナー，スティーブン・ロナルド アメリカ合衆国49001ミシガン州カラマズ ー、バンベリー・ロード1713番 (72)発明者 タイスリボングス，スービット アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、スワロー5695番 (72)発明者 アリストフ，ポール・エイドリアン アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、ブルックムーア・レイン1650番 (72)発明者 ジョンソン，ポール・ディ アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、トウヒー6960番 (72)発明者 スカルニック，ハービー・アービング アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、オールド・ディア・ラン1745番 (72)発明者 スカレツキー，ルイス・エル アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、グリーンリーフ・サークル3731番 (72)発明者 アンダーソン，デイビッド・ジョン アメリカ合衆国49006ミシガン州カラマズ ー、ミドルベリー3809番 (72)発明者 モリス，ジョエル アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、アップルレイン3001番 (72)発明者 ガミル，ロナルド・ビー アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、プレザントビュー・ドライブ6704番 (72)発明者 ルーク，ジョージ・ピー アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、ブラボー・コート6365番 アパートメ ント３ビー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、Ｒ1はＨ-； Ｒ2は、 ａ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-、 ｄ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｆ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル-、または ｇ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合となり； Ｒ3は、式Ｘ： で示される基； Ｒ4は、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ5は-Ｈ； Ｒ6は、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-、 ｃ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｄ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-、 ｆ）(ＨＯＣＨ2)3Ｃ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｇ）(ＨＯ2Ｃ)(Ｈ2Ｎ)ＣＨ-(ＣＨ2)2-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｈ）ピペラジン-１-イル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3、 ｉ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3- 、 ｊ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｋ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｌ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル、または ｍ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； ここにｎは０、１または２； Ｒ7は、 ａ）シクロプロピル、 ｂ）ＣＨ3-ＣＨ2-、または ｃ）ｔ-ブチル； Ｒ8は、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ2-シクロプロピル； Ｒ9は、 ａ）-ＮＲ12ＳＯ2-ｈｅｔ， ｂ）０または１個のＲ11で置換された-ＮＲ12ＳＯ2-フェニル、 ｃ）０または１個のＲ11で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含有する５-、６-または-７員の飽和また不飽和環で；０または１個の Ｒ10で置換された；いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に縮合 したいずれの二環式基も含まれ； Ｒ10は、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＯＨ、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、 ｅ）-ＣＦ3、 ｆ）-ＮＨ2、または ｇ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2； Ｒ11は、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-ＮＯ2； Ｒ12は、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式Ｉ： [式中、Ｒ1はＨ-； Ｒ2は、 ａ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、または ｃ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-； あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合を形成し； Ｒ3は式Ｘ： で示される基； Ｒ4は、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ5は-Ｈ； Ｒ6は、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-、 ｃ）Ｃ3-Ｃ5アルキル、 ｄ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-(ＣＨ2)2-、 ｆ）(ＨＯＣＨ2)3Ｃ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｇ）(ＨＯ2Ｃ)(Ｈ2Ｎ)ＣＨ-(ＣＨ2)2-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-、 ｈ）ピペラジン-１-イル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3、または ｉ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ2)3-; ここにｎは０、１または２； Ｒ7は、 ａ）シクロプロピル、 ｂ）ＣＨ3-ＣＨ2-、または ｃ）ｔ-ブチル； Ｒ8は、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ3-シクロプロピル； Ｒ9は、 ａ）-ＮＲ12ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｂ）０または１個のＲ11で置換された-ＮＲ12ＳＯ2-フェニル、 ｃ）０または１個のＲ11で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含有する５-、６-または-７員の飽和また不飽和環で；０または１個の Ｒ10で置換された；いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に縮合 したいずれの二環式基も含まれ； Ｒ10は、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5； Ｒ11は、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-ＮＯ2； Ｒ12は、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．ｈｅｔが、０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）イミダゾール-４-イル、 ｄ）ベンズイミダゾール-２-イル、 ｅ）キノリン-８-イル、 ｆ）キノリン-２-イル、 ｇ）ピリミジン-２-イル、 ｈ）キナゾリン-２-イル、 ｉ）プリン-６-イル、 ｊ）チアゾール-２-イル、 ｋ）チアゾール-４-イル、 ｌ）２-ピラゾリル、 ｍ）２-ピラジニル、 ｎ）テトラヒドロピラン-４-イル、または ｏ）テトラヒドロピラン-３-イル である請求項２記載の化合物。 ４．式Ｉ： [式中、 Ｒ1はＨ-； Ｒ2は ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2、または ｄ）ペンチル； あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合を形成し； Ｒ3は式Ｘ； で示される基； Ｒ4は、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ5は-Ｈ； Ｒ6は、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8）-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ2-、 ｃ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｄ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-、または ｆ）ペンチル； ここにｎは０、１または２； Ｒ7は、 ａ）シクロプロピル、または ｂ）ＣＨ3-ＣＨ2-； Ｒ8は、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ2-シクロプロピル； Ｒ9は、 ａ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ、または ｂ）０または１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル； ここにｈｅｔは０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）イミダゾール-４-イル、 ｄ）キノリン-８-イル、 ｅ）テトラヒドロピラン-４-イル、 ｆ）テトラヒドロピラン-３-イル、または ｇ）ベンズイミダゾール-２-イル； Ｒ10は、 ａ）-ＣＨ3； Ｒ11は、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、または ｃ）-ＮＯ2] で示される請求項３記載の化合物およびその医薬上許容される塩。 ５．式ＶＩ： [式中、Ｒ2は、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-、または ｄ）ペンチル； Ｒ3は式Ｘ： で示される基； Ｒ6は、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｃ）(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-、または ｄ）ペンチル； Ｒ7は、 ａ）ＣＨ3-ＣＨ2-、または ｂ）シクロプロピル； Ｒ9は、 ａ）１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル、または ｂ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ； ここにｈｅｔは、０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、または ｂ）キノリン-８-イル； Ｒ10は-ＣＨ3； Ｒ11は、 ａ）-ＣＮ、または ｂ）-Ｆ] で示される請求項４記載の化合物。 ６．式ＶＩＩ： [式中Ｒ3は式Ｘ： で示される基； Ｒ4は、 ａ）フェニル、 ｂ）ｈｅｔ、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-、 ｆ）Ｂｒ-、 ｇ）Ｎ3-、または ｈ）ＨＯ3Ｓ(ＣＨ2)2-Ｎ(ＣＨ3)-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)6-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-； Ｒ6は、 ａ）Ｒ4-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ8)-、または ｂ）Ｈ3Ｃ-[Ｏ(ＣＨ2)2]2-ＣＨ3-； Ｒ7はシクロプロピル； Ｒ8は、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ＣＨ2-シクロプロピル； Ｒ9は、 ａ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ、または ｂ）１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル； ここにｎは０、１または２； ここにｈｅｔは０または１個のＲ10によって置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）イミダゾール-２-イル、 ｃ）キノリン-８-イル、 ｄ）テトラヒドロピラン-３-イル、 ｅ）テトラヒドロピラン-４-イル、 ｆ）２-ピリジニル、または ｇ）ベンズイミダゾール-２-イル； Ｒ10は-ＣＨ3； Ｒ11は、 ａ）-ＮＯ2、 ｂ）-Ｆ、または ｃ）-ＣＮ] で示される請求項４記載の化合物およびその医薬上許容される塩。 ７．３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル ]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチル]フ ェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５, ６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６ -ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル ]-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-６-(１-プロピル)-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-２Ｈ-ピラン-２-オン； ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピ ル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホ ンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド; Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾールスルホン アミド； ４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６ -ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド ； ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-６,６-ジイソブチル-２-オキソ-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-ス ルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ールスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミ ド； ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]ベンゼンスル ホンアミド； ４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５,６ -ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]ベンゼンスル ホンアミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５ ,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-８-キノリンスルホン アミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５ ,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホンアミド； (ＳもしくはＲ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５ ,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-８-キノリンスルホン アミド； (ＳもしくはＲ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５ ,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホンアミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５ ,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； (ＳもしくはＲ)-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-５ ,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピ ル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-ベ ンゼンスルホンアミド； ４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロ ピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]ベ ンゼンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-８-キノリンス ルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ -イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)シクロプロピルメチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダ ゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジペンチル-５,６-ジヒドロ-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スル ホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジペンチル-５,６- ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１(ＲもしくはＳ)-(６(ＲもしくはＳ)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６- フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１(ＲもしくはＳ)-(６(ＳもしくはＲ)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６- フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１(ＳもしくはＲ)-(６(ＲもしくはＳ)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６- フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１(ＳもしくはＲ)-(６(ＳもしくはＲ)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６- フェネチル-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル- ５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６- プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンス ルホンアミド； ４-フルオロ-Ｎ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル- ６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼン スルホンアミド； Ｎ-[３-[ｔ-ブチル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル- ５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホン アミド； Ｎ-[３-[１-(６-(２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニルアミノ)エ チル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３- イル)プロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６ -ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-キノリンスルホンアミド； ２-ヒドロキシ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル- ５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホンア ミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリミジンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-キナゾリンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロビル]フェニル]-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミ ド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホ ンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-チアゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド; ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピ ル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリジンスル ホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-キノリンスルホンアミド; ２-ヒドロキシ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プ ロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンス ルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピリミジンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-キナゾリンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-７Ｈ-プリン-６-スルホンア ミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１Ｈ-イミダゾール-２-スル ホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２ -スルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロピル-５,６-ジ ヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-チアゾール-４-スルホンアミ ド； ４-フルオロ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プロ ピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスル ホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６ -ジヒドロ-２FI-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピリジンス ルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-キノリンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-イミダゾール-スルホ ンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ベンズイミダゾールス ルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-キナゾリンスルホンア ミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-6-プリンスルホンアミド; Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロビル]フェニル]-Ｎ-メチル-４-チアゾールスルホンア ミド； Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジフェネチル-５,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネチル)- ６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-フェ ネチル)-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１(Ｒ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-フェ ネチル)-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-フェ ネチル)-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１(Ｒ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-フェ ネチル)-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２ -スルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェネチル)-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル ]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-フェネチル-６-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スル ホンアミド；および Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。 ８．３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン-２ -オン； ３-[シクロプロピル[3-[(2-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]- ４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチル]フ ェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラ ン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン- ２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン-２ オン； ３-[シクロプロピル[3-[(2-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]- ４-ヒドロキシ-６-[１-(フェニルメチル)プロピル]-２Ｈ-ピラン-２-オン； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-４- フルオロ-ベンゼンスルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロ ピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フ ェニル)-ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-８- キノリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル)フェニル]-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-(３-レクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロ プロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチ ル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロ プロピルメチル-エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチ ル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２- ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１ Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１ Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(２-シクロプロピル-１-シクロプロピルメチル- エチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-２- キノリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロビル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{２-メトキシ-エトキシ}-プ ロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{２-メトキシ-エトキシ}プロピ ル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{２-メトキシ-エトキ シ}プロピル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)- ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチル-３-{１-メチル-１Ｈ-イミダゾール- ４-スルホニルアミノ}プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]メチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{[６-(３-ブロモ-１-エチル-プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]シクロプロピルメチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{[６-(３-アジド-１-エチル-プロピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２ Ｈ-ピラン-３-イル]シクロプロピルメチル}フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-スルホンアミド； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピ ラン-６-イル]ペンチル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタ ンスルホン酸,一ナトリウム塩； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ-１,１-ビ ス{ヒドロキシメチル}-エチル)-アミノ]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)-ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ-１,１-ビ ス{ヒドロキシメチル}-エチル)-アミノ]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ-１,１-ビ ス{ヒドロキシメチル}-エチル)-アミノ]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホン アミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ-１,１-ビ ス{ヒドロキシメチル}-エチル)-アミノ]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２- スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ-１,１-ビ ス{ヒドロキシメチル}-エチル)-アミノ]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール- ４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[(２-ヒドロキシ-１,１-ビ ス{ヒドロキシメチル}-エチル)-アミノ]-カルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オ キソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール- ２-スルホンアミド； Ｎ-(3-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-Ｌ-グルタミル}-アミノ- プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-ベンゼンスル ホンアミド； Ｎ-(3-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-Ｌ-グルタミル}-アミノ- プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピリジンス ルホンアミド； Ｎ-(3-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-Ｌ-グルタミル}-アミノ- プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１Ｈ-イミダゾ ール-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-Ｌ-グルタミル}-アミノ -プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１Ｈ-ベンゾ イミダゾール-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロブロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-Ｌ-グルタミル}-アミノ -プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１Ｈ- イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{γ-Ｌ-グルタミル}-アミノ -プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル-１ Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１-イル]-カ ルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニ ル)-ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１-イル]カル ボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル )-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１-イル]-カ ルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１-イル]-カ ルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１-イル]-カ ルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシ-６-(３-{[ピペラジン-１-イル]-カ ルボニル}-アミノ-プロピル)-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[フェニルスルホニル]アミノ]フェニ ル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル]プロピル]アミノ]- １,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタンスルホン酸,一ナトリウム塩； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(２-ピリジル)スルホニル]アミノ] フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イル]プロピル]ア ミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタンスルホン酸,一ナトリウム 塩； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル )スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン- ６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタンスル ホン酸,一ナトリウム塩； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)スル ホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-６-イ ル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタンスルホン 酸,一ナトリウム塩； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４- イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピ ラン-６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタ ンスルホン酸,一ナトリウム塩； ２-[[８-[[３-[３-[シクロプロピル[３-[[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２- イル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピ ラン-６-イル]プロピル]アミノ]-１,８-ジオキソオクチル]メチルアミノ]-エタ ンスルホン酸,一ナトリウム塩； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-テトラヒドロピラン-４-イルメチル)プロピ ル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４ -スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル -１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチ ル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｓ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル -１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-(シクロプロピル-[６-(１-(Ｓ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル)-フェニル)-１-メチル -１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１(Ｒ)-エチルフェネチル)-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピリジン スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピリジ ンスルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル -１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル -１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-[シクロプロピル[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-[１-[(テトラヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル]フェニル )-８-キノリンスルホンアミド； Ｎ-(３-[シクロプロピル[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-[１-[(テトラヒドロ- ２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル]フェニル ]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-ベンズイミダゾール-２-ス ルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホ ンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}フェニル)-４-シアノ ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-(ＲもしくはＳ)-{シクロプロピル-[６-(１-(Ｒ)-エチルフェネチル)- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-４-シアノ ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]メチル}-フェニル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド; Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２- ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-４- シアノ-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２- キノリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ビラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２- ヒドロキシベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２- ピラゾールスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒトロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２- キナゾリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-７ Ｈ-プリン-６-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１ Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-ベ ンズイミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-チ アゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-４- エトキシカルボニル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-(テトラヒドロピラン-４-イルメチル)-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-３- ヒドロキシ-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-４-シアノ-２-ピリジンスルホン アミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-キノリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ヒドロキシベンゼンスルホン アミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピラゾールスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２キナゾリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド; Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホン アミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-ベンズイミダゾール-２-スルホン アミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-チアゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-４-エトキシカルボニル-１Ｈ-イ ミダゾール-２-スルホンンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[６-(１-エチルフェネチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-メチル}-フェニル)-３-ヒドロキシ-２-ピリジンスル ホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプ ロピルメチルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-キノリンスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-イミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ピリミジンスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ベンズイミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-キナゾリンスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-６-プリンスルホンアミド； Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-４-チアゾールスルホンアミド；および Ｎ-[６-(１'-ベンジルプロピル)-４-ヒドロキシ-３-(１'-シクロプロピルメチ ルフェニル)-２-ピロン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。 ９．式II： [式中、Ｒ10およびＲ20は一緒になって、 ａ）式III： で示される基、または ｂ）式IV： で示される基となり； ここにｐは４； Ｒ1は-Ｈ； Ｒ2は、 ａ）Ｈ-、 ｂ）ＣＨ3Ｏ-、または ｃ）ＣＨ3Ｏ-[(ＣＨ2)2Ｏ]3-； Ｒ3は式Ｖ： で示される基； ここにＲ4は、 ａ）シクロプロピル、または ｂ）-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2； Ｒ5は、 ａ）０または１個のＲ6で置換された-ＮＲ9ＳＯ2-フェニル、 ｂ）-ＮＲ9ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｃ）０または１個のＲ6で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； ここにＲ6は ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＣＨ3、 ｄ）-ＣＯＯＨ、または ｅ）-ＯＨ； ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個の複 素原子を含む５-、６-、または７-員の飽和または不飽和環で；０、１または２ 個のＲ7で置換された；いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に 縮合したいずれの二環式基も包含する； ここにＲ7は、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、または ｄ）-ＯＨ； Ｒ8は、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(ＣＨ2)2-ＣＨ3、 ｃ）-ＣＨ2-シクロプロピル、または ｄ）-ＣＨ2-フェニル； Ｒ9は、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １０．ｈｅｔが、０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）４-ピリジニル、 ｃ）イミダゾール-２-イル、 ｄ）イミダゾール-４-イル、 ｅ）ベンズイミダゾール-２-イル、 ｆ）キノリン-８-イル、 ｇ）キノリン-２-イル、 ｈ）ピリミジン-２-イル、 ｉ）キナゾリン-２-イル、 ｊ）プリン-６-イル、 ｋ）チアゾール-２-イル、 ｌ）チアゾール-４-イル、 ｍ）２-ピラゾリル、 ｎ）２-ピラジニル、 ｏ）テトラヒドロピラン-４-イル、または ｐ）テトラヒドロピラン-３-イル である請求項９記載の化合物。 １１．式II： [式中、Ｒ10およびＲ20は一緒になって ａ）式III： で示される基、または ｂ）式IV： で示される基となり； ここにｐは４； Ｒ1は-Ｈ； Ｒ2は ａ）ＣＨ3Ｏ-、または ｂ）ＣＨ3Ｏ[(ＣＨ2)2Ｏ]3-； Ｒ3は式Ｖ： で示される基； ここにＲ4は、 ａ）シクロプロピル、または ｂ）-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2； Ｒ5は、 ａ）０または１個のＲ6で置換された-ＮＲ9ＳＯ2-フェニル、 ｂ）-ＮＲ9ＳＯ2-ｈｅｔ、 ｃ）０または１個のＲ6で置換された-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル、または ｄ）-ＣＨ2-ＳＯ2-ｈｅｔ； ここにＲ6は、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＣＨ3、または ｄ）-ＣＯＯＨ； ｈｅｔは０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）キノリン-８-イル、 ｃ）２-ピリジニル、または ｄ）４-ピリジニル； Ｒ7は-ＣＨ3； Ｒ8は、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-(ＣＨ2)2-ＣＨ3： Ｒ9は ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3] で示される請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １２．式VIII： [式中、Ｒ3は式Ｖ： で示される基； ここにＲ4は、 ａ）シクロプロピル、 ｂ）-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2； Ｒ5は、 ａ）０または１個のＲ6で置換された-ＮＲ9ＳＯ2-フェニル、 ｂ）-ＮＲ9ＳＯ2-ｈｅｔ、または ｃ）-ＣＨ2-ＳＯ2-フェニル； ここにＲ6は、 ａ）-ＣＮ、または ｂ）-Ｆ； ｈｅｔは、０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）２-ピリジニル、 ｂ）４-ピリジニル、または ｃ）イミダゾール-４-イル； Ｒ7は-ＣＨ3； Ｒ8は、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-(ＣＨ2)2-ＣＨ3； Ｒ9は、 ａ）-Ｈ、または ｂ）-ＣＨ3] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 １３．式IX： [式中、Ｒ1はＨ-； Ｒ2は、 ａ）ＣＨ3Ｏ-、または ｂ）ＣＨ3Ｏ-[(ＣＨ2)2Ｏ]3-； Ｒ3は式Ｖ： で示される基； ここにＲ4はシクロプロピル； Ｒ5は-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ； ｈｅｔは、０または１個のＲ7で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）２-ピリジニル、または ｃ）キノリン-８-イル； ここにＲ7は-ＣＨ3] で示される請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-１０-プロピル-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチ ル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘ キサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソー(ＲもしくはＳ)-１０-プロピル-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘ キサヒドロ-(ＲもしくはＳ)-１０-シクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホ ンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘ キサヒドロ-(ＲもしくはＳ)-１０-ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シ クロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ -４-ヒドロキシ-２-オキソ-(ＲもしくはＳ)-１０-プロピル-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド； Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ -(ＲもしくはＳ)-１０-シクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ- シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ -(ＲもしくはＳ)-１０-ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホ ンアミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； (ＲもしくはＳ)-Ｎ-[３-１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； ３-[シクロプロピル[３-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]-５, ６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン- ２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェニル]メ チル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(４-フルオロフェニルスルホニル)メチル]フェニル] メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ [ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(４-メチルフェニルスルホニル)メチル]フェニル]メ チル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(４-カルボキシフェニルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオ クタ[ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-(１-メチルイミダゾイル)スルホニル)メチル]フ ェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シク ロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-ピリミジニルスルホニル)メチル]フェニル]メチ ル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ] ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[3-[(2-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]- ５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラ ン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチル]フ ェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シク ロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ-２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロ オクタ[ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオ クタ[ｂ]ピラン-２-オン； ３-[シクロプロピル[3-[(2-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]- ５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラ ン-２-オン； 二ナトリウム-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキ サヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メ チル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサ ヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチ ル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド； ４-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキ サヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メ チル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４- ヒドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４- ヒドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- １Ｈ-イミダゾール-１-メチル-スルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４- ヒドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-キノリ ンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-イミダ ゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-ピリジ ンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-ベンズ イミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-キナゾ リンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-６-プリン スルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４- ヒドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-メチル- ２-キノリンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-メチル- ２-イミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-メチル- ２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-ベンズ イミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-キナゾ リンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-メチル- ６-プリンスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-メチル- ４-チアゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-メチル- ２-ピリジンスルホンアミド； ２-ピリジルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )メチル]フェニル]-； ４-ピリジルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )メチル]フェニル]-； ５-シアノピリジン-２-イル-スルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６, ７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ] ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-； ２-ピラジニルスルホンアミド,N-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０- ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )メチル]フェニル]-； ２-ピリミジニルスルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１ ０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３- イル)メチル]フェニル]-； ４-６-ジメチルピリミジン-２-イル-スルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル (５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオ クタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-；および ４-メチルピリミジン-２-イル-スルホンアミド,Ｎ-[４-[シクロプロピル(５, ６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]- よりなる群から選択される請求項９記載の化合物。 １５．３-[シクロプロピル[３-[(４-シアノフェニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン； ３-[シクロプロピル[3-[(2-ピリジニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]- ４-ヒドロキシ-クマリン； ３-[シクロプロピル[３-[(１-メチル-４-イミダゾリルスルホニル)メチル]フ ェニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン； ３-[シクロプロピル[３-[(５-シアノ−２-ピリジニルスルホニル)メチル]フェ ニル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン； ３-[シクロプロピル[３-[(２-ベンズイミダゾリルスルホニル)メチル]フェニ ル]メチル]-４-ヒドロキシ-クマリン； ３-[シクロプロピル[3-[(2-キノリニルスルホニル)メチル]フェニル]メチル]- ４-ヒドロキシ-クマリン； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エト キシ)-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-メトキシ-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メ チル}-フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エト キシ)-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニル)-８-キノリンスルホ ンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[７-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エト キシ)-４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニル)-２-ピリジンスルホ ンアミド： Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-４-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-２-キノリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-２-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-２-ピラゾールスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-２-キナゾリンスルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-チアゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-４-エトキシカルボニル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド； Ｎ-(３-{シクロプロピル-[４-ヒドロキシクマリン-３-イル]-メチル}-フェニ ル)-３-ヒドロキシ-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマ リン]-Ｎ-メチル-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-２-キノリンスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-２-イミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-２-ピリミジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-２-ベンズイミダゾールスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-２-キナゾリンスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-６-プリンスルホンアミド； Ｎ-[３-(１'-シクロプロピルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-４-チアゾールスルホンアミド；および Ｎ-[３-(１'-シクロプロビルメチルフェニル)-４-ヒドロキシクマリン]-Ｎ-メ チル-２-ピリジンスルホンアミド よりなる群から選択される請求項９記載の化合物。 １６．塩が重アルギニン、重ナトリウム、重カリウムまたは重カルシウム塩で あるが、但し、化合物が-ＮＨＳＯ2-、-ＳＯ3Ｈ、-ＣＯＮＨ-、-ＯＨまたは-Ｃ ＯＯＨを含む請求項１記載の化合物。 １７．塩が重ナトリウム塩である請求項１６記載の化合物。 １８．塩が重アルギニン、重ナトリウム、重カリウムまたは重カルシウム塩で あるが、但し、化合物が-ＮＨＳＯ2-、-ＣＯＯＨまたは-ＯＨを含む請求項９記 載の化合物。 １９．塩が重ナトリウム塩である請求項１８記載の化合物。 ２０．式VI： [式中、Ｒ2は、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｃ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｄ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル-、 ｆ）(Ｈ3Ｃ)2ＨＣ-ＣＨ2、 ｇ）フェニル-(ＣＨ2)2-、または ｈ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； Ｒ3は式Ｘ： で示される基； Ｒ6は、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、 ｂ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、 ｃ）シクロプロピル-(ＣＨ2)2-、 ｄ）Ｆ-フェニル-(ＣＨ2)2-、 ｅ）ｈｅｔ-ＳＯ2ＮＨ-フェニル、 ｆ）(Ｈ3Ｃ)2ＨＣ-ＣＨ2、 ｇ）フェニル-(ＣＨ2)2-、または ｈ）Ｆ3Ｃ-(ＣＨ2)2-； ここにＲ7は、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、 ｂ）ｔ-ブチル、または ｃ）シクロプロピル； Ｒ9は、 ａ）-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ、または ｂ）１個のＲ11で置換された-ＮＨＳＯ2-フェニル； ｈｅｔは、０または１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、 ｂ）２-ピリジニル、または ｃ）キノリン-８-イル； Ｒ10は、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＣＦ3、 ｄ）-ＮＨ2、または ｅ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2； Ｒ11はＣＮ] で示される請求項１記載の化合物。 ２１．Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２ -(４-フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シア ノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ビラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ -イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シアノ-２- ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５- シアノビリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル }フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-(３-[１-(６-エチル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-6-[３-([(１-メチル- １Ｈ-イミダゾール-４-イル)スルホニル]アミノ)フェニル]-２-２Ｈ-ピラン-３- イル)プロピル]フェニル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-(３-[１-(６-[３-([(５-シアノ-２-ピリジニル)スルホニル]ア ミノ)フェニル]-６-エチル-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピ ラン-３-イル)プロピル]フェニル)-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル }フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチル-プロピル)フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(１-[６,６-ビス-(２-シクロプロピル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-2-オキソ-２Ｈ-ピラン-3-イル]-２,２-ジメチル-プロピル)フェニル]- ５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)一[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフルオロプロピ ル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンス ルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロフェニル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピ ラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｒ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド ； Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｓ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロフェニル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド ； Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｓ)-(２-フ ェネチル)-６-３,３,３-トリフルオロプロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド ； Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(Ｒ)-(２-フ ェネチル)-６-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジ メチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６-(２-フェネチル)-６-(ＲもしくはＳ)-(３,３,３-トリフルオロプロピ ル)-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンス ルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｒ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-６-(Ｓ)-(３,３,３-トリフルオロプロピル)-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-( ２-フェネチル)-[６-(ＲもしくはＳ)-プロピル]-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｒ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｓ)-プロピル-２Ｈ-ビラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｒ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェネ チル)-６-(Ｓ)-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジ-ｎ- プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリ ジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチ ルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルォロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジーフェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２ -ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２ -ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２ -ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-フェネチル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２ -ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチ ルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロビル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピ ル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-６-(２-フェネチル)-６-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジ ンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジ ンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ４-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２ ,２-ジメチルプロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プ ロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プ ロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プ ロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロビル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プ ロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フ ェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｒ)一(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６( Ｓ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチル プロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジイソブチル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミ ド； Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジイソブチル-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジイソブチル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリ ジンスルホンアミド； Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６(ＲもしくはＳ)-[２-フェニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２ ,２-ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンア ミド； Ｎ-[３(Ｒ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｒ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フ ェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]シクロプロピルメチル)フェ ニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロビル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ６(Ｓ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチ ルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプ ロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イ ル]プロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル] -２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル] -２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル] -２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル] -２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ )-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル] -２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[６(ＲもしくはＳ)-(２-[４-フルオロ フェニル]エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ -ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンア ミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６(Ｒ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)- ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]- ２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６(Ｓ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６(Ｒ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６(Ｓ)-(２-[４-フルオロフェニル]エチル)-５, ６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２, ２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ- イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ- イミダゾール-４-スルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニ ル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド； ５-アミノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニ ル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[５,６-ジヒドロ-６,６-ジプロピル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-２,２-ジメチルプロピル)フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド； Ｎ-[3(ＲもしくはＳ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-1-メチル- １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-(1-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-5-シアノ- ２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３(Ｒ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニル-エチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シアノ-２-ピ リジンスルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-(１-[６,６-ビス(２-フェニルエチル)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２Ｈ-ビラン-３-イル]プロピル)フェニル]-５-シアノ-２-ピリ ジンスルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル }フェニル]-４-シアノベンゼンスルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル }フェニル]-８-キノリンスルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダ ゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２- スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６-(２-(４-フルオロ フェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５- カルバモイルピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-カル バモイルピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-カルバモイルピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-フェネチル-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル)プロピル}フェニル]- ５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-ィル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-フェネチル-6-プロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル)プロピル}フェニル]- １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イ ミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シ アノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミ ド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-ス ルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチル プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-2-オキソ-６,６- ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェ ニル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-3-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５- アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-3-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５- アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-2-オキソ-６,６- ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-1- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４ｔヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-１ -メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ビス(２-フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フ ェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]- ５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２- フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル}フェニル]-５ -シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２- スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６ -ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-アミノピリジン-２- スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)プロピル}フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-(２-(４-フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル)プロビル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-(２-(４- フルオロフェニル)エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニ ル]-５-アミノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニル エチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-(トリフル オロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； (３Ｓ,６Ｒ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２- フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-( トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； (３Ｓ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロ ピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２- ピリジンスルホンアミド； (３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロ ピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２- ピリジンスルホンアミド； (３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル- ６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメ チル)-２-ピリジンスルホンアミド； (３Ｒ,６Ｓ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロ ピル-６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオ ロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； (３Ｓ,６Ｓ)-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２- フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-( トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； よりなる群から選択される請求項２０記載の化合物。 ２２．Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２ -フェニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド、および Ｎ-[３-{１-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ビス(２-フェ ニルエチル)-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル}フェニル]-５-アミノピリジン-２-ス ルホンアミド よりなる群から選択される化合物。 ２３．式ＸＩ： [式中、Ｒ1は-(ＣＨ2)p-ＣＨ(Ｒ2)-(ＣＨ2)o-Ａｒ1； ここにＲ2は、 ａ）-Ｃ1-Ｃ5アルキル、または ｂ）-(ＣＨ2)q-シクロアルキル； Ａｒ1は、 ａ）０または１個のＲ3で置換されたフェニル、または ｂ）-メタ-ＮＨＳＯ2Ａｒ2で置換されたフェニル； ここにＡｒ2は、 ａ）０または１個のＲ3で置換されたフェニル、または ｂ）ｈｅｔ； ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘ テロ原子を含む５-、６-または７-員の飽和または不飽和環で；０または１個の Ｒ4で置換された：いずれかの前記複素環がベンゼン環または他の複素環に縮合 したいずれの二環式環も含まれ； Ｒ3は、 ａ）-ＣＮ、 ｂ）-Ｆ、 ｃ）-ＯＨ、または ｄ）-ＮＯ2； Ｒ4は、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、 ｃ）-ＯＨ、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、 ｅ）-ＣＦ3、または ｆ）-ＮＨ2； ｎは０〜８； ｏは０〜３； ｐは０〜３； ｑは０〜３] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 ２４．式中、 Ｒ1が-ＣＨ(Ｒ2)-Ａｒ1； Ｒ2が、 ａ）-ＣＨ2-ＣＨ3、または ｂ）-ｔ-ブチル； Ａｒ1が-メタ-ＮＨＳＯ2Ａｒ2で置換されたフェニル； Ａｒ2が１個のＲ4で置換された２-ピリジニル； Ｒ4が、 ａ）-ＣＮ、または ｂ）-ＣＦ3； ｎが２〜４である請求項２３の化合物。 ２５．５-シアノ-Ｎ-[３-１-(４ａ,５,６,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル-２-ピリ ジンスルホンアミド； ４-シアノ-Ｎ-[３-１-(４ａ,５,６,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-ベンゼンスルホ ンアミド； ５-シアノ-Ｎ-[３-[１-(２,４ａ,５,６,７,８,９,９ａ-オクタヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-２-ピ リジンスルホンアミド；および ５-シアノ-Ｎ-[３-[２,２-ジメチル-１-(４ａ,５,６,７,８,９,１０,１０ａ- オクタヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル )プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド よりなる群から選択される請求項２３記載の化合物。 ２６．ａ）式Ｗ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ] で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物を４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンと反 応させて式Ｗ-１０： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得る工程よりなる該式Ｗ-１０で示される化合物の製法。 ２７．さらに、 ｄ）式Ｗ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウムｔ-ブトキ シドで処理して式Ｗ-１１： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得； ｅ）式Ｗ-１１で示される化合物を水素化して式Ｗ-１２： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得； ｆ）有機塩基の存在下、有機溶媒中にて、式Ｗ-１２で示される化合物を式Ｄ- ７： [式中、Ｒ4は ａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、または ｂ）５-シアノ-２-ピリジニル] で示される塩化スルホニルで処理して式Ｗ-１３Ａ： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得る工程よりなる請求項２６記載の製法。 ２８．ａ）式Ｘ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ] で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物を４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンと反 応させて式Ｘ-１０： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得る工程よりなる該式Ｘ-１０で示される化合物の製法。 ２９．さらに、 ｄ）式Ｘ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウムｔ-ブトキ シドで処理して式Ｘ-１１： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得； ｅ）式Ｘ-１１で示される化合物を水素化して式Ｘ-１２： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式Ｘ-１２で示される化合物を式Ｄ-７ ： [式中、Ｒ4は ａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、または ｂ）５-シアノ-２-ピリジニル] で示される塩化スルホニルで処理して式Ｘ-１３Ａ： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得る工程よりなる請求項２８記載の製法。 ３０．ａ）式ＧＧＧ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ] で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物を４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンと反 応させて式ＧＧＧ-１０： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得る工程よりなる該式-１０で示される化合物の製法。 ３１．さらに、 ｄ）式ＧＧＧ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＧＧＧ-１１： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得； ｅ）式ＧＧＧ-１１で示される化合物を水素化して式ＧＧＧ-１２： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＧＧＧ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７： [式中、Ｒ4は ａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、または ｂ）５-シアノ-２-ピリジニル] で示される塩化スルホニルで処理して式ＧＧＧ-１３Ａ： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得る工程よりなる請求項３０記載の製法。 ３２．ａ）式ＨＨＨ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ] で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物を４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンと反 応させて式ＨＨＨ-１０： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得る工程よりなる該式ＨＨＨ-１０で示される化合物の製法 。 ３３．さらに、 ｄ）式ＨＨＨ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＨＨＨ-１１： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得； ｅ）式ＨＨＨ-１１で示される化合物を水素化して式ＨＨＨ-１２： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＨＨＨ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７： [式中、Ｒ4は ａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、または ｂ）５-シアノ-２-ピリジニル] で示される塩化スルホニルで処理して式ＨＨＨ-１３Ａ： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得る工程よりなる請求項３２記載の製法。 ３４．ａ）式ＩＩＩ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ] で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物を４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンと反 応させて式ＩＩＩ-１０： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得る工程よりなる該式１１１-１０で示される化合物の製法 。 ３５．さらに、 ｄ）式ＩＩＩ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＩＩＩ-１１： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得； ｅ）式ＩＩＩ-１１で示される化合物を水素化して式ＩＩＩ-１２： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＩＩＩ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７： [式中、Ｒ4は ａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、または ｂ）５-シアノ-２-ピリジニル] で示される塩化スルホニルで処理して式ＩＩＩ-１３Ａ： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得る工程よりなる請求項３４記載の製法。 ３６．ａ）式ＪＪＪ-９： [式中、ＸAは後記定義に同じ] で示される化合物をＴｉＣl4で処理し； ｂ）工程ａ）の生成物をアミン塩基で処理し；ついで ｃ）工程ｂ）の生成物を４-ヘプタノンまたは１-フェニル-３-ヘキサノンと反 応させて式ＪＪＪ-１０： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得る工程よりなる該式ＪＪＪ-１０で示される化合物の製法 。 ３７．さらに、 ｄ）式ＪＪＪ-１０で示される化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ- ブトキシドで処理して式ＪＪＪ-１１： [式中、Ｒ1は ａ）ｎ-プロピル、または ｂ）フェネチル] で示される化合物を得； ｅ）式ＪＪＪ-１１で示される化合物を水素化して式ＪＪＪ-１２： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得； ｆ）有機塩基存在下、有機溶媒中にて、式ＪＪＪ-１２で示される化合物を式 Ｄ-７： [式中、Ｒ4は ａ）５-トリフルオロメチル-２-ピリジニル、または ｂ）５-シアノ-２-ビリジニル] で示される塩化スルホニルで処理して式ＪＪＪ-１３Ａ： [式中、Ｒ1は前記定義に同じ] で示される化合物を得る工程よりなる請求項３６記載の製法。 ３８．式中、 Ｒ2が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、または ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-； Ｒ3が式Ｘで示される基； Ｒ6が、 ａ）Ｈ3Ｃ-(ＣＨ2)2-、または ｂ）フェニル-(ＣＨ2)2-； Ｒ7が、 ａ）Ｈ3Ｃ-ＣＨ2-、または ｂ）ｔ-ブチル； Ｒ9が-ＮＨＳＯ2-ｈｅｔ； ここにｈｅｔが、１個のＲ10で置換された以下のもの： ａ）イミダゾール-４-イル、または ｂ）２-ピリジニル； Ｒ10が、 ａ）-ＣＨ3、 ｂ）-ＣＮ、または ｃ）-ＣＦ3 である請求項２０記載の化合物。 ３９．５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(ＲもしくはＳ)-[１-[４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６,６-ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロ ピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｒ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プロピル]-フェニル]- ２-ピリジンスルホンアミド；または(３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニ ル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３-(Ｓ)-[１-[４-ヒドロキシ-２-オキソ-６,６- ジ-ｎ-プロピル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２- ピリジンスルホンアミド；または(３Ｓ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６,６-ジプロピル-２Ｈ-ピラン-3-イル)プロピル]フェニル]- ５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-６(ＲもしくはＳ)-(２-フェネチル)-６(ＲもしくはＳ)-ｎ-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド; ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｒ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]-プ ロピル]-フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド；または(３Ｒ，６Ｓ)-Ｎ-[３-[ １-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル-６-フェネチル-２ Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジン スルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｒ)-(２-フェネチル)-６(Ｒ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド；または(３Ｓ,６Ｒ)-Ｎ-[３-[１ -[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロ ピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２- ピリジンスルホンアミド； ５-トリフルオロメチル-Ｎ-[３(Ｓ)-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２- オキソ-６(Ｓ)-(２-フェネチル)-６(Ｓ)-ｎ-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プ ロピル]フェニル]-２-ピリジンスルホンアミド；または(３Ｓ,６Ｓ)-Ｎ-[３-[１ -[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロ ピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２- ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３-[１-(Ｓ)-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニ ルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフ ルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド； (３Ｒ)-Ｎ-[３-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-プロピル- ６-フェネチル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメ チル)-２-ピリジンスルホンアミド； Ｎ-[３(ＲもしくはＳ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)一[２-フェニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２- ジメチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド ； Ｎ-[３(Ｒ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｒ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｒ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３(Ｓ)-[１-(５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６(Ｓ)-[２-フェ ニルエチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２,２-ジメチルプロピル]フェ ニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-2-オキソ-６,６- ジプロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２- スルホンアミド： Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６,６-ジプロピ ル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン-２-スルホン アミド； Ｎ-[３-{１(ＲもしくはＳ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ もしくはＳ)-フェネチル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)ブロピル}フェニル ]-５-シアノピリジン-２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｒ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド； Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｒ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド；および Ｎ-[３-{１(Ｓ)-(４-ヒドロキシ-５,６-ジヒドロ-２-オキソ-６(Ｓ)-フェネチ ル-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル)プロピル}フェニル]-５-シアノピリジン- ２-スルホンアミド よりなる群から選択される請求項３８記載の化合物。
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