CZ304118B6

CZ304118B6 - Farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ304118B6
Application number: CZ20022663A
Authority: CZ
Inventors: Alani@Laman; Ghosh@Soumojeet
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2000-12-01
Publication date: 2013-11-06
Also published as: NO20023455D0; WO2001052821A1; EP1917958B1; JP2003533435A; ATE395049T1; AU2006235895A1; DK2269591T3; SI1248600T1; CY1108197T1; NZ519724A; HUP0302070A2; AU2006235895B2; MXPA02007097A; BG66112B1; DE60038899D1; EP1248600A1; CY1120408T1; NO20023455L; CY1112995T1; BR0011864A

Abstract

Resení poskytuje zlepsené farmaceutické kompozice, obsahující roztok, který obsahuje: a) (2S,3S,5S)-5-(N(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)karbonyl-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan, (ritonavir); b) farmaceuticky prijatelné organické rozpoustedlo, které obsahuje (i) farmaceuticky prijatelné médium nebo mastnou kyselinu s dlouhým retezcem nebo smes farmaceuticky prijatelného média a mastné kyseliny s dlouhým retezcem, v mnozství od 30 % do 75 % hmotnostních, kde kazdá mastná kyselina je nasycená nebo nenasycená C.sub.8.n. az C.sub.24.n. mastná kyselina a (ii) propylenglykol v mnozství od 1 % do 15 % hmotnostních vztazeno na hmotnost uvedeného roztoku; c) vodu v mnozství od 0,4 % do 3,5 % hmotnostních vztazeno na hmotnost uvedeného roztoku. Uvedený roztok s výhodou dále obsahuje látku ABT-378.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšených farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu inhibující HIV proteázu, ve farmaceuticky přijatelném roztoku obsahujícím médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem, ethanol nebo propylenglykol, a vodu, kde uvedená sloučenina inhibující HIV proteázu obsažená v uvedených složkách má zlepšenou rozpustnost.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory proteázy viru lidské imunodefícience (HIV) jsou pro léčení infekcí vyvolaných HIV povolené již několik let. Zvláště účinný inhibitor HIV proteázy je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((Nmethyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxy-karbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), známý pod chráněným názvem NORVIR®. O ritonaviru je známé, že je vhodný k inhibici HIV proteázy, k inhibici infekcí HIV, a k podpoře farmakokinetiky sloučenin, které jsou metabolizované cytochromP₄₅omonoxygenasou. Ritonavir je zvláště účinný pro inhibici infekcí vyvolaných HIV jestliže se použije samotný nebo v kombinaci s jedním nebo s více inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo s jedním nebo s více inhibitory HIV proteázy.

Sloučeniny inhibující HIV proteázu jsou charakterizované nízkou biologickou dostupností při orálním podání, a stále tedy přetrvává potřeba vyvinout lékové formy pro orální podání obsahující inhibitory HIV proteázy mající vhodnou biologickou dostupnost při orálním podání, stabilitu a vhodné vlastnosti z hlediska nežádoucích účinků.

Ritonavir a způsoby jeho přípravy jsou popsané v US patentu 5 541 206, vydaném 30. července 1996. Ve výše uvedeném patentu jsou popsané způsoby přípravy ritonaviru vedoucí k tvorbě krystalické polymorfní formy ritonaviru označované jako krystalická forma I.

Další způsoby přípravy ritonaviru je popsaný v US patentu 5 567 823, vydaném 22. října 1996, jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem. Způsobem popsaným ve výše uvedeném patentu se rovněž připraví ritonavir v krystalické formě I.

Farmaceutické kompozice obsahující ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jsou popsané v US patentu 5 541 206, vydaném 30. července 1996; 5 484 801, vydaném 16. ledna 1996; US patentu 5 725 878 vydaném 10. března 1998; a US patentu 5 559 158 vydaném 24. září 1996, a v mezinárodní přihlášce WO 98/22106, publikované 28. května 1998 (odpovídající US patentové přihlášce 08/966,495 podané 7. listopadu 1997).

Použití ritonaviru k inhibici HIV infekce je popsané v US patentu 5 541 206 vydaném 30. července 1996. Použití ritonaviru ve spojení sjedním nebo svíce inhibitory reverzní transkriptázy k inhibici HIV infekce je popsané v US patentu 5 635 523, vydaném 3. června 1997. Použití ritonaviru ve spojení s jedním nebo s více inhibitory HIV proteázy k inhibici HIV infekce je popsané v US patentu 5 674 882, vydaném 7. října 1997. Použití ritonaviru ke zvýšení farmakokinetiky sloučenin metabolizovaných cytochrom-P-450-monooxygenasou je popsané ve WO 97/01349 publikované 16. ledna 1997 (odpovídající US patentové přihlášce 08/587,774 podané 26. června 1996).

Příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují:

N-(2(R)-Hydroxy-l(S)-indanyl-(2R)-fenylmethyM(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)2(S)-N'-(terc-butyl-karboxamido)piperazinyl)-pentanamid (např. indinavir) a příbuzné slouče- 1 CZ 304118 B6 niny uvedené v evropské patentové přihlášce EP 541 168, publikované 12. května 1993 a v US patentu 5 413 999 vydaném 9. května 1995;

N-Terc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-aspara5 ginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (např. saquinavir) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v US patentu 5 196 438, vydaném 23. května 1993;

5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethyl-hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin^lylamid a příbuzné sloučeniny jsou popsané v evropské patentové přihlášce EP 532466 io publikované 17. března 1993;

l-Naftoxyacetyl-beta-methylthio--Ala-(2S.3S)-3-amino--2-hydroxy-4-butanoyT-l ,3-thiazolidin-4-tcrc-butylamid (např. l-naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isochinolin-oxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-aminO“2-hydroxy-A-butanoyl-l ,3-thia15 zolidin-4-terc-butylamid a příbuzné sloučeniny jsou popsané v evropské patentové přihlášce č. EP 490667 publikované 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40(8), 2251 (1992);

[lS-[lR-(R-),2S*])-Nl[3-[[[(l,l-Dimethylethyl)amino]-karbonyl](2-methylpropyl)amino]-2hydroxy-l-(fenylmethyl)-propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]butandiamid (např. SC20 52151) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce č. W092/08701, publikované 29. května 1992 a v PCT patentové přihlášce č. WO93/23368 publikované 25. listopadu 1993;

(např. VX-478, tj. (S)-tetrahydrofuran-3-yl-(2S,3R)-4-(4-amino-N-izobutylfenylsulfonamido)-3-hydroxy-l-fenylbutan-2-ylkarbamát) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO 94/05639 publikované 17. března 1994;

(např. DMP-323, tj. 4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-l,3-bis(hydroxymethyl)benzyl-4,3-diazepan2-on)nebo

(např. DMP-450, tj. l,3-bis(3-aminobenzyl)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-l,3-diazepan-2-on) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO93/07128 publikované 15.

dubna 1993;

(např. AG1343, tj. (3S,4aS,8aS)-N-/erc-butyl-2-((2R,3R)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-210 methylbenzamido)-4-fenylthio)butyl)dekahydroizochinolin-3-karboxamid (nelfinavir)), a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO95/09843 publikované 13. dubna

1995, a v US patentu 5 484 926, vydaném 16. ledna 1996;

(např. BMS 186,318 tj. 2-(4-((2S,3S)-3-hydroxy-4-((2R,3S)-2-hydroxy-3-/erc-butoxykarbonylamino)—4-fenylbutylamino)-2-(řerc-butoxykarbonylamino)butyl)fenoxy)-l-morfolinoatanon) popsané v evropské patentové přihlášce EP 580402, publikované 26. ledna 1994, kteráje včleněná do tohoto popisu odkazem;

-3 CZ 304118 B6 (např. SC-555389a, tj. (S)-N-((2S,3R)-4-(3-/erc-butyl-l-izopentylureido)-3-hydroxy-lfenyIbutan-2-yl)-3,3-dimethyl-2-(2-(methylamino)acetamido)butanamid) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO 9506061 publikované 2. května 1995 a zveřejněné na „2^nd National Conference on Human Retroviruses and Related infections, Washington,

D.C., 29. leden až 2. únor 1995, Session 88)“; a

(např. BILA 1096 BS, tj. N-(l-((2S,3R)^l-((2S,4R)-2-/erc-butylkarbamoyl)^l-(pyridin-3ylmethylthio)piperidin-l-yl)-3-hydroxy-l-fenyIbutan-2-yl-amino)-3-methyl-l-oxobutan-2yl)chinolin-2-karboxamid) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v evropské patentové přihlášce ío EP 560268, publikované 15. září 1993; a

(např. U-l40690, tj. N-(3-((R)-l-((R—4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro2H-pyran-3-yl)propyl)fenyl)-5-(trifluormethyl)pyridin-2-sulfonamid (tipranavir) a příbuzné sloučeniny jsou popsané v PCT patentové přihlášce WO 9530670 publikované 16. listopadu

1995, a v US patentu 5 852 195 vydaném 22. prosince 1998; nebo farmaceuticky přijatelná sůl každé z výše popsaných sloučenin.

Další příklad sloučeniny inhibující HIV proteázu zahrnuje sloučeninu vzorce (I):

^HiW

H₃C N

X

-4CZ 304118 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, je popsaná v PCT patentové přihlášce WO 94/14436 publikované 7. července 1994, a v US patentu 5 541 206 vydaném 30. července 1996.

Sloučeniny vzorce (I) jsou vhodné k inhibici infekcí HIV a proto jsou vhodné k léčbě AIDS.

Další příklad sloučeniny inhibující HIV proteázu je sloučenina vzorce (II):

II a příbuzné sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, popsané v US patentové přihlášce 08/572 226 podané 13. prosince 1996 a v US patentové přihlášce 08/753 201, podané 21. listopadu 1996 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/21 685, publikované 19. června 1997.

Výhodná sloučenina vzorce II je známá jako ABT-378, jejíž chemický název je (2S,3S,5S)—2— (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava uvedené sloučeniny je popsaná v US patentu 5 914 332 vydaném 22. června 1999.

Farmaceutická kompozice inhibující HIV proteázu ve formě roztoku obsahujícího: (a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)amino-l,6difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem; (c) vodu; a (d) popřípadě farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku byla popsána ve WO 00/74677A1.

Při formulaci sloučenin inhibujících HIV proteázu do lékových forem je jejich důležitou vlastností rozpustnost. Sloučeniny vzorce (I) mají rozpustnost ve vodě obvykle asi 6 mikrogramů v mililitru při pH>2. Takovouto rozpustnost je možné pokládat za extrémně nízkou rozpustnost ve vodě a proto lze u sloučenin vzorce (I) ve formě volné baze očekávat velmi nízkou biologickou dostupnost při orálním podání. Bylo prokázáno, že orálním podáním volné baze sloučeniny vzorce (I) bez přísad, v její tuhé formě rozplněné do tobolek, psům v dávce 5 mg/kg, se dosahuje biologické dostupnosti menší než 2 %.

Adiční soli sloučeniny vzorce (I) s kyselinami (např. bishydrochlorid, bistosylát, bismethansulfonát a podobně) mají rozpustnost ve vodě <0,1 miligram/mililitr. To představuje vzhledem k rozpustnosti volné baze jen mírné zlepšení. Nízká rozpustnost ve vodě v praxi znemožňuje podávání terapeutických množství adiční soli sloučeniny vzorce s kyselinou ve vodném roztoku. Z hlediska uvedené nízké rozpustnosti není tedy dále překvapující, že sloučenina vzorce (I) ve formě bistosylátu podaná bez přísad v tuhé formě rozplněné do tobolek má po orálním podání psům v dávce 5 mg/kg biologickou dostupnost menší než 2 %.

-5CZ 304118 B6

Vhodná léková forma obsahující sloučeninu vzorce (I) pro orální podání by měla mít orální biologickou dostupnost sloučeniny vzorce (I) nejméně 20 %. Výhodně by měla být biologická dostupnost sloučeniny vzorce (I) po orálním podání lékové formy ji obsahující nejméně asi 40 %, a ještě výhodněji nejméně asi 50 %.

Jedním z měřítek potenciální vhodnosti léčivého prostředku v orální lékové formě je biologická dostupnost zjištěná po orálním podání uvedené lékové formy. Biologickou dostupnost mohou při orálním podání ovlivňovat různé faktory. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě, absorpci léčiva, velikost dávky a efekt první pasáže. Nejdůležitější z těchto faktorů je rozpustnost ve vodě. Jestliže léčivo je ve vodě těžce rozpustné, často se provádějí pokusy nalézt soli nebo další deriváty léčiva, které mají zlepšenou rozpustnost ve vodě. Jestliže je nalezena sůl nebo jiný derivát léčiva který má vyhovující rozpustnost ve vodě, obecně se uznává, že vodný roztok této soli nebo derivátu poskytne optimální biologickou dostupnost po orálním podání. Uvedená biologická rozpustnost roztoku léčiva podaného orálně se pak obecně používá jako standardní biologická dostupnost pro srovnávací stanovení biologické dostupnosti dalších lékových forem určených k orálnímu podání.

Z různých důvodů, jako je kompliance pacienta a maskování chuti, tuhé lékové formy jako jsou tobolky jsou obvykle výhodnější než tekuté lékové formy. Nicméně při použití tuhých lékových forem pro orální podání jako jsou tablety nebo prášky a podobně, se dosahuje nižší biologické dostupnosti než u roztoků léčiva podaných orálně. Jeden cíl vývoje vhodného léčivého přípravku ve formě tobolek je docílit biologickou dostupnost léčiva pokud možno nejbližší biologické dostupnosti docílené s roztokem léčiva.

Přestože u některých léčiv lze očekávat dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech, nutně z toho nevyplývá, že při orálním podání uvedeného roztoku dochází k vyhovující biologické dostupnosti léčiva. U sloučeniny vzorce (I) bylo zjištěno, že má dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech a že rozpustnost v uvedených rozpouštědlech se zvyšuje v přítomnosti farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. Podání tohoto roztoku v zapouzdřené lékové formě (měkké elastické tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky) poskytuje biologickou dostupnost až tak vysokou jako je asi 60 % nebo více.

Poskytnutí zlepšeného léčivého přípravku obsahujícího nejméně jednu sloučeninu inhibující HIV proteázu v solubilizované formě se zvýšenou rozpustností by bylo významným příspěvkem dosavadnímu stavu v oboru.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 znázorňuje RTG—práškový difraktogram v podstatě čisté krystalické polymorfní formy 1 ritonaviru.

Obr. 2 znázorňuje RTG-práškový difraktogram v podstatě čisté krystalické polymorfní formy II ritonaviru.

Na obr. 3 jsou znázorněné rovnovážné rozpustnosti formy II ritonaviru v premixu podle příkladu 9.

Na obr. 4 jsou znázorněné rovnovážné rozpustnosti formy I ritonaviru v premixu podle příkladu 9.

Na obr. 5 je znázorněn vliv přidané vody na rozpustnost formy II ritonaviru v korozpouštědlovém systému kyselina olejová + ethanol.

Na obr. 6 je znázorněna disoluční křivka krystalické formy II ritonaviru v premixu podle příkladu 9.

Na obr. 7 je znázorněn trojrozměrný diagram rozpustnosti formy I a II ritonaviru jako funkce teploty, vody a ethanolu v premixu podle příkladu 9.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující nejméně jednu solubilizovanou sloučeninu inhibující HIV proteázu, ve farmaceuticky přijatelném roztoku média a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem nebo směsí těchto prostředků, farmaceuticky přijatelného alkoholu, a vody, kde uvedená sloučenina inhibující HIV proteázu obsažená v uvedených složkách má zlepšenou rozpustnost. Podstatou vynálezu je tedy farmaceutická kompozice obsahující roztok, který obsahuje:

a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)karbonyl-Lvalinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan, (ritonavir);

b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (i) farmaceuticky přijatelné médium nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelného média a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, v množství od 30 % do 75 % hmotnostních, kde každá mastná kyselina je nasycená nebo nenasycená C_s až C₂4 mastná kyselina a (ii) propylenglykol v množství od 1 % do 15 % hmotnostních vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku;

c) vodu v množství od 0,4 % do 3,5 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.

Podrobný popis vynálezu

Vynález zahrnuje solubilizovanou sloučeninu inhibující HIV proteázu, nebo kombinaci sloučenin inhibujících HIV proteázu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle obsahujícího směs nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného média a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, farmaceuticky přijatelného alkoholu a vody.

Kompozice podle vynálezu mají značně zlepšenou rozpustnost obsažených solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu ve srovnání s analogickými kompozicemi neobsahujícími přídavek vody.

Výhodná kompozice podle vynálezu je roztok obsahující

a) solubilizovanou sloučeninou inhibující HIV proteázu nebo kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu (výhodně sloučeninu vzorce (I) nebo (II), nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir, nebo výhodněji, ritonavir nebo ABT-378 nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir, nebo nejvýhodněji, ritonavir nebo ABT-378); nebo kombinaci ritonaviru nebo nelfinaviru a dalšího inhibitoru HIV proteázy (výhodně ABT-378 nebo saquinaviru nebo indinaviru nebo nelfinaviru), nebo ještě výhodněji, kombinaci ritonaviru nebo nelfinaru a dalšího inhibitoru HIV proteázy (výhodně ABT-378 nebo saquinaviru nebo indinaviru nebo nelfinaviru), nebo nejvýhodněji, kombinaci ritonaviru a ABT-378), v množství od asi 1 % do asi 50 %; výhodněji, od asi 1 % do asi 40 %; ještě výhodněji od asi 10 % do asi 40 % hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku,

b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje i) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo jejich směsi v množství od asi 20 %

-7CZ 304118 B6 do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku), nebo ii) směs 1) farmaceuticky přijatelného média a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem nebo jejich směsí v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku); 2) ethanolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo alternativně propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %);

c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 %; a případně

d) farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek v množství od asi 0 % do asi 4 % (výhodně od asi 2 % do asi 20 % a nejvýhodněji od asi 2,5 % do asi 15 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

Ve výhodném provedení vynálezu je roztok zapouzdřený do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky, nebo se podává orálně po dalším naředění ve vhodném ředidle nebo vehikulu.

Specificky výhodné poměry (hmotn./hmotn.) ritonaviru k ABT-378 jsou od asi 1:16 do asi 5:1. Výhodnější poměr ritonaviru k ABT-378 je rozmezí od asi 1:8 do asi 3:1. Ještě výhodnější poměr ritonaviru k ABT-378 je 1:4.

Roztoky popisované v této přihlášce mohou zahrnovat micelární roztoky, což jsou termodynamicky stabilní systémy spontánně vzniklé ve vodě nad rozsah kritických teplot a koncentrací. Uvedené micelární roztoky obsahují malé koloidní agregáty (micely), jejichž molekuly jsou v rychlé termodynamické rovnováze s měřitelnými koncentracemi monomerů. Micelární roztoky mají solubilizační vlastnosti a jsou termodynamicky stabilní.

Farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo výhodně tvoří od asi 50 % do asi 99 % hmotnostních celkové hmotnosti roztoku. Ještě výhodněji, farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědel tvoří od asi 50 % do asi 75 % hmotnostních celkové hmotnosti roztoku.

Výraz „farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastná kyselina s dlouhým řetězcem“ použitý v tomto textu znamená nasycené nebo nenasycené C§ až C₂4 mastné kyseliny. Výhodné mastné kyseliny zahrnují mono-nenasycené Cj₆ až C₂₀ mastné kyseliny, které jsou při teplotě místnosti v tekutém stavu. Nejvýhodnější mastnou kyselinou je kyselina olejová, která může nebo nemusí obsahovat další médium a/nebo mastné kyseliny s dlouhým řetězcem ve směsi. Vhodná kyselina olejová je dostupná u firmy Henkel Corporation.

Výraz „farmaceuticky přijatelný alkohol“ použitý v tomto popisu zahrnuje alkoholy, které jsou při teplotě místnosti v tekutém stavu, např. ethanol, propylenglykol, 2-(ethoxyethoxy)ethanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ), benzylalkohol, glycerol, polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a podobně nebo jejich směsi.

Výhodná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují 1) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; 2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 1 % do asi 15 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 3) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku. Výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují 1) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 3 % do asi 12 % vztažených na celkovou hmotnost roztoku. Ještě výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují 1) kyselinu olejovou v množství od asi 40 % do asi 75 % hmotnostních vztažených

-8CZ 304118 B6 na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 3 % do asi 12 % vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

Jedno provedení vynálezu tvoří výhodnější kompozice podle vynálezu, kterou je roztok obsahující a) solubilizovaný ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 25 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje i) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

Ve výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.

Ještě výhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) solubilizovaný ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 25 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje i) kyselinu olejovou v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) kyseliny olejové v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanolu v množství od asi 1 % do asi 15 % (výhodně od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

V tomto ještě výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.

Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) solubilizovaný ritonavir v množství asi 10 % hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje směs 1) kysely olejové v množství od asi 70 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) ethanolu v množství od asi 3 % do asi 12 % výhodně asi 12 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 1,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

V nej výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky a roztok rovněž obsahuje antioxidační prostředek (výhodně BHT (butylhydroxytoluen) v množství asi 0,025 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

Jedno provedení vynálezu zahrnuje výhodnější kompozici podle vynálezu, kterou je roztok obsahující a) kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu, kterými jsou ritonavir a ABT-378 v množství od asi 1 % do asi 45 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 45 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje i) farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykolu

-9CZ 304118 B6 v množství od asi 1 % do asi 15 %, hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

V ještě výhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.

Ještě výhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu, kteiými jsou ritonavir a ABT-378 v množství od asi 1 % do asi 45 % (výhodně v množství od asi 5 % do asi 45 %) hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku, b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo které obsahuje i) kyselinu olejovou v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, nebo ii) směs 1) kyseliny olejové v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 8 %, hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu je roztok obsahující a) kombinaci solubilizovaných sloučenin inhibujících HIV proteázu, kterými jsou ritonavir a ABT-378 v množství asi 10 % hmotnostních vztažených celkovou hmotnost roztoku b), farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje směs 1) kyseliny olejové v množství od asi 70 % do asi 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % hmotnostních, výhodně asi 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku, c) vodu v množství od asi 0,4 % do asi 1,5 % a d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

V tomto nejvýhodnějším provedení vynálezu se roztok zapouzdří do měkké elastické želatinové tobolky (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky a roztok rovněž obsahuje antioxidační prostředek (výhodně BHT (butylhydroxytoluen) v množství asi 0,025 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

Množství vody použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu tvoří od asi 0,4 % do asi 3,5 % hmotnostních celkového množství roztoku. Výhodně je množství vody od asi 0,4 % do asi 2,0 % hmotnostních; ještě výhodněji je množství vody od asi 0,4 % do asi 1,5 %; a nejvýhodněji je asi 1 %.

Kromě toho kompozice podle vynálezu může obsahovat antioxidanty (například kyselinu askorbovou, BHA (butylhydroxyanísol), BHT (butylhydroxytoluen), vitamin E a podobně) z důvodů chemické stability.

Výraz „farmaceuticky přijatelná kyselina“ použitý v tomto textu zahrnuje i) anorganickou kyselinu jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a podobně, ii) organická mono-, di- nebo trikarboxylová kyselina (např. kyselina mravenčí, octová, adipová, alginová, citrónová, askorbová, asparagová, benzoová, máselná, kafrová, glukonová, glukuronová, galakturonová, glutamová, heptanová, hexanová, fumarová, mléčná, laktobionová, malonová, maleinová, nikotinová, šťavelová, pamoová, pektinová, 3-fenylpropionová, pikrová, pivalová, propionová, jantarová, vinná, undekanová a podobně) nebo iii) sulfonová kyselina (například kyselina benzensulfonová, hydrogensíran sodný, kyselina sírová, kyselina kafrsulfonová, kyseli- 10CZ 304118 B6 na dodecylsulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina isethionová, kyselina naftalensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně).

Výraz „farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek“ použitý v tomto popisu znamená farmaceuticky přijatelný neionogenní povrchově aktivní prostředek jako jsou například polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje (např. polyoxyethylenglyceroltriricinooleát, polyoxyethylen-35-ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglyceroloxystearát (Cremophor® RH 40), (glycerolpolyethylenglykoloxystearát) nebo Cremophor® RH 60 (polyethylenglykol 60-hydrogenovaný ricinový olej), BASF Corp., a podobně) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, známé rovněž jako polyoxyethylenpolyoxypropylenové blokové kopolymery, nebo polyoxyethylenpolypropylenglykol jako je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 338, Poloxamer® 407 a podobně (BASF Wyandotte Corp.) nebo monoester mastné kyselin s polyoxyethylen(20)sorbitanem (např. polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát (Tween® 80), polyoxyethylen(20)sorbitan-monostearát (Tween® 60), polyoxyethylen(20)sorbitan-monopalmitát (Tween® 40), polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát (Tween® 20), a podobně), nebo ester sorbitanu s mastnou kyselinou (zahrnující sorbitan-laurát, sorbitan-oleát, sorbitan-palmitát, sorbitan-stearát a podobně). Výhodný farmaceuticky přijatelný prostředek je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.), polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurát (Tween® 20), polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát (Tween® 80), nebo ester sorbitolu s mastnou kyselinou například sorbitan-oleát. Nejvýhodnější farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek je polyoxylovaný (35) ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.).

Výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s polymorfem ritonaviru, znamená polymorf ritonaviru, formu I nebo formu II, o větší než asi 90% čistotě. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 10 % kterékoli další sloučeniny, zejména neobsahuje více než asi 10 % jakékoliv další formy ritonaviru. Výhodněji výraz „v podstatě čistý“ znamená polymorf ritonaviru, formu I nebo formu II, o čistotě větší než asi 95 %. To znamená že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 5 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 5 % každé další formy ritonaviru. Ještě výhodněji výraz „v podstatě čistý“ znamená polymorf ritonaviru, formu 1 nebo formu II, o čistotě větší než asi 97 %. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 3 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 3 % každé další formy ritonaviru.

Výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s amorfním ritonavirem, znamená amorfní ritonavir o větší než asi 90% čistotě. To znamená, že uvedený amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 10 % kterékoli další sloučeniny, zejména neobsahuje více než asi 10 % jakékoliv další formy ritonaviru. Výhodněji výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s amorfním ritonavirem znamená amorfní ritonavir o čistotě větší než asi 95 %. To znamená, že uvedený amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 5 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 5 % každé další formy ritonaviru. Ještě výhodněji výraz „v podstatě čistý“ použitý v souvislosti s amorfním ritonavirem znamená amorfní ritonavir o čistotě větší než asi 97 %. To znamená že uvedený amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 3 % jakékoliv další sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 3 % každé další formy ritonaviru.

Složení a příprava měkkých elastických želatinových tobolek je v oboru obecně známá. Kompozice pro měkké elastické želatinové tobolky obvykle obsahuje od asi 30 % do asi 50 % hmotnostních želatiny podle NF & EP, od asi 20 % do asi 30 % změkčovadla, a od asi 25 % do asi 40 % hmotnostních vody. Změkčovadla vhodná pro přípravu měkkých elastických želatinových tobolek zahrnují glycerin, sorbitol nebo propylenglykol a podobně, nebo jejich kombinace. Výhodný druh měkké elastické želatinové tobolky má složení zahrnující želatinu podle NF &EP (typ 195) (asi 42,6 % hmotnostních), glycerin (USP) (asi 96%; asi 13,2 % hmotnostních), přečištěnou vodu (USP) (asi 27,4 % hmotnostních), sorbitol „speciál“ (asi 16 % hmotnostních) a oxid titaničitý (USP) (asi 0,4 % hmotnostních).

- 11 CZ 304118 B6

Kompozice pro měkké elastické želatinové tobolky může rovněž obsahovat aditiva zahrnující konzervační prostředky, prostředky omezující přístup světla, barviva nebo aromatizující přísady a podobně.

Pro výrobu a plnění měkkých želatinových tobolek je možné použít více způsobů, například bezešvou přípravu tobolek, rotační způsob (podle Scherera) nebo způsob s použitím zařízení Lineí® nebo zařízení Accogel a podobně. Pro přípravu tobolek je možné rovněž použít různá zařízení.

Tvrdé želatinové tobolky lze získat u firmy Capsugel, Greenwood, S. C. Tobolky se plní ručně nebo na plničce tobolek. Dávkovaný objem/hmotnost závisí na účinnosti rozplňovaného roztoku ve spojení požadovanou dávkou.

Obecně je možné kompozice podle vynálezu připravit následujícím způsobem. Farmaceuticky přijatelné médium a/nebo mastná kyselina s dlouhým řetězcem se smísí při teplotě 15 až 30 °C s ethanolem nebo s propylenglykolem a vodou současně s antioxidantem. Pak se přidá inhibitor HIV proteázy nebo směs inhibitorů HIV proteázy a směs se míchá až do rozpuštění. Pak se za míchání přidá povrchově aktivní prostředek. Příslušný objem získané směsi umožňující dosažení požadované dávky sloučeniny (sloučenin) inhibující HIV proteázu se pak rozplňuje do tvrdých želatinových tobolek nebo do měkkých elastických želatinových tobolek.

Podobné zvýšení rozpustnosti inhibitorů HIV proteázy v přípravcích pro orální podání lze docílit přídavkem vody v rozsahu uvedeném v tomto popisu. Přípravky ve formě roztoků pro orální podání jsou uvedené v US patentu 5 484 801 vydaném 16. ledna 1996, jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem.

Příklady provedení vynálezu

K dalšímu znázornění vynálezu jsou níže uvedené následující příklady provedení vynálezu.

RTG-prášková difrakční analýza byla prováděná následujícím způsobem. Vzorky pro RTGdifrakční analýzu byly vnesené v tenké vrstvě (bez předchozího rozemletí) do kyvety pro vzorek a vrstva byla srovnaná pomocí mikroskopického sklíčka.

Byl přístroj Nicolet 12/V X-ray Diffraction System s následujícími parametry: zdroj rentgenového záření: Cu-Καί; rozsah 2,00 až 40,00° 2 theta; rychlost záznamu: 1,00 stupeň/minuta; velikost stupňovitého nárůstu: 0,02 stupně; vlnová délka: 1,540562 A, tedy 0,1540562 nm.

Charakteristické RTG—práškové difraktogramy jsou pro polymorfy uváděné pro angulámí polohy (2 theta) s přípustnou variabilitou ± 0,1°. Tato přípustná variabilita je specifikovaná lékopisem USP, str. 1843-1844 (1995). Uvedená variabilita ± 0,1° je určená k použití pro srovnání dvou charakteristických RTG-difraktogramů. V praxi to znamená, že jestliže je stanoven difrakční pík na jednom difraktogramu v rozmezí angulárních poloh (2 theta), kde pík je zjištěn s přesností ± 0,1°, a na druhém difraktogramu je zjištěn difrakční pík v rovněž rozmezí angulárních poloh (2 theta), kde pík je stanoven s přesností ± 0,1°, pak uvedené dva píky se považují z hlediska anglárních poloh jako shodné (2 theta). Například jestliže difrakční pík na jednom difraktogramu má polohu píku 5,20°, pak pro účely srovnání je možné tuto hodnotu s přípustnou odchylkou pokládat jako hodnotu ležící v rozmezí 5,10° až 5,30°. Jestliže u srovnávacího píku na druhém difraktogramu byla zjištěná poloha píku 5,35°, pak pro účely srovnání je možné tuto hodnotu s přípustnou odchylkou pokládat za hodnotu ležící v rozmezí 5,25° až 5,45°. Protože uvedená dvě rozmezí se překrývají (např. 5,10° až 5,30° a 5,25° až 5,45°), při srovnání z toho vyplývá závěr že oba píky mají shodnou angulární polohu (2 theta).

- 12CZ 304118 B6

Analýza nukleární magnetickou rezonancí v tuhém stavu byla provedena za následujících podmínek. Byl použit přístroj Bruker AMX-400 MHz s použitím následujících parametrů: CP-MAS („cross-polarized magie angle spinning“); frekvence spektrometru pro ¹³C - 100,627952576 MHz; sekvence pulzů - cp21 ev; doba kontaktu - 2,5 milisekund; teplota - 27,0 °C; spinová rychlost - 7000 Hz; doba relaxace - 6,000 s; šířka l.pulzu - 3,8 mikrosekund; šířka 2.pulzu 8,6 mikrosekund; akviziční čas 0,034 s; relaxační šířka - 30303,0 Hz; 2000 skanů.

FT spektrální infračervená analýza v blízké oblasti byla provedena následujícím způsobem. Vzorky byly analyzované v čistém stavu ve formě naředěných prášků v čiré lahvičce objemu 1 dram (3,55 ml). Byl použit spektrometr FT-IR Nicolet Magna System 750 se sondou s vláknovou optikou pro blízkou infračervenou oblast Nicolet SablR za následujících podmínek: zdroj - bílé světlo; detektor - PbS; dělič paprsků - CaF₂; vzorkování 1,000; digitilizátor („digitizér bits“) - 20; rychlost zrcadla -0,3165; štěrbina - 50,00; zisk vzorku - 1,0; filtr s vysokou průchodností - 200,000; filtr s nízkou průchodností - 1100,0000; počet skanů vzorku - 64; délka sběru dat - 75,9 s; rozlišení - 8,000; počet skanovacích bodů - 8480; počet FFT bodů - 8192; laserová frekvence - 15798,0 cm : interferogramová poloha píku - 4096; apodizace - HappGenzel; počet skanů pozadí - 64 a zisk pozadí - 1,0.

FT spektrální infračervená analýza ve střední oblasti byla provedena následujícím způsobem. Vzorky byly analyzované v čistém stavu ve formě naředěných způsobem. Vzorky byly analyzované v čistém stavu ve formě naředěných prášků. Byl použit spektrometr FT-IR Nicolet Magna System 750 s video-příslušenstvím pro mikroanalýzu Spectra-Tech InspectIR a tlumičem reflektance s krystalem germania (Ge ATR) s použitím následujících parametrů: zdroj - infračervené světlo; detektor - MCT/A; dělič paprsků - KBr; vzorkování 2,000; digitilizátor (digitizér bits“) - 20; rychlost zrcadla - 1,8988; štěrbina - 100,00; zisk vzorku - 1,0; filtr s vysokou průchodností - 200,000; filtr s nízkou průchodností - 20000,0000; počet skanů vzorku - 128; délka sběru dat - 79,9 s; rozlišení - 4,000; počet skanovacích bodů - 8480; počet FFT bodů - 8192; laserová frekvence - 15798,0 cm ': interferogramová poloha píku - 4096; apodizace - triangulární; počet skanů pozadí - 128 a zisk pozadí - 1,0.

Analýza vzorků diferenční scanning kalorimetrií (DSC) byla provedena následujícím způsobem. Byl použit přístroj T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 s modulem 2910 pro DSC současně s modulovaným programem pro DSC verzí 1.1 A. Analýza byla provedena za následujících podmínek: hmotnost vzorku: 2,28 mg v přikryté, ploché hladké vzorkovnici; rychlost ohřevu: od teploty místnosti do 150 °C rychlostí 5 °C/min za zavádění dusíku.

Příklad 1

Příprava amorfního ritonaviru

Krystalická polymorfní forma 1 ritonaviru (100 g) se zahříváním při 125 °C roztaví. Tavenina se udržuje 3 hodiny při 125 °C. Tavenina se pak rychle ochladí umístěním nádobky s taveninou do Dewarovy nádoby obsahující tekutý dusík. Získaný produkt sklovitého vzhledu se rozemele tloučkem v třecí misce a získá se tak amorfní ritonavir (100 g). Podle RTG-práškové difrakční analýzy je produkt amorfní. Podle výsledků DSC analýzy je bod skelného přechodu od asi 45 °C do asi 49 °C (nástup je při 45,4 °C, konec při 49,08 °C se středním bodem 48,99 °C).

Příklad 2

Příprava krystalického ritonaviru (forma II)

Amorfní ritonavir (40,0 g) se rozpustí ve vroucím bezvodém ethanolu (100 ml). Po vychladnutí na teplotu místnosti se získá nasycený roztok. Získaný nasycený roztok se ponechá přes noc při

- 13 CZ 304118 B6 teplotě místnosti a vzniklý tuhý produkt se ze směsi oddělí filtrací a vysušením vzduchem se získá forma II (asi 24,0 g).

Příklad 3

Příprava (2S)-N-((1 S)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2(((2-isopropyl-l,3-thiazolyM-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3-methyIbutanamidu

Příklad 3a

Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)—4-benzyl-l,3-oxazolidin-2-onu (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-terc-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexan-sukcinát (30 g, 63 mmol; US patent 5 654 466), ((5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyl)karbonát-hydrochlorid (22,2 g; US patent 5 597 926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) se smísí s 300 ml vody a s 300 ml ethyl-acetátu a směs se míchá při teplotě místnosti asi 30 minut. Organická vrstva se pak oddělí a zahřívá se asi 12 hodin při asi 60 °C, a pak se míchá 6 hodin při 20 až 25 °C. Pak se přidají 3 ml hydroxidu amonného (29% amoniak ve vodě) a směs se míchá 1,5 hodiny. Získaná směs se pak promyje 4 x 200 ml 10% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva se oddělí a odpařením ve vakuu se získá olej. Získaný olej se suspenduje v asi 250 ml heptanu. Odpařením heptanu ve vakuu se získá žlutá tuhá hmota. Získaná žlutá hmota se rozpustí v 300 ml THF a přidá se 25 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá asi 3 hodiny a pak se pH směsi upraví na 7 přídavkem HC1 4 mol/l (asi 16 ml). THF se pak odpaří ve vakuu a získá se vodný zbytek ke kterému se přidá 300 ml destilované vody. Směs se promíchá a získá se suspenze obsahující drobné tuhé částice. Tuhý podíl se odfiltruje ajeho promytím vodou (1400 ml) v několika podílech se získá požadovaný produkt.

Příklad 3 b

Příprava (4S.5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l,3-oxazolidin-2-onu

Surový vlhký produkt připravený způsobem podle příkladu 3a se uvede do kaše s HC1 1 mol/l (192 ml) a kaše se za míchání zahřívá při 70 °C. Za 1 hodinu se přidá THF (100 ml) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny při 65 °C. Pak se směs nechá vychladnout na 20 až 25 °C a v míchání se při uvedené teplotě pokračuje přes noc. Potom se THF odstraní odpařením ve vakuu a získaný vodný roztok se ochladí na asi 5 °C což vyvolá určitou tvorbu sraženiny. Hodnota pH vodné směsi se pak upraví na 7 přídavkem 50% vodného hydroxidu sodného (asi 18,3 g). Získaná směs se pak při asi 15 °C extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml solného roztoku, organická vrstva se oddělí a promíchá se síranem sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Tato směs se pak zahřívá na vyhřívané desce 1 hodinu při 45 °C. Horká směs se pak zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrační vrstva se promyje ethyl-acetátem (100 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu na olej. Získaný olej se znovu rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti a získá se tak požadovaný produkt (18,4 g) ve formě sirupu sklovitého vzhledu.

Příklad 3c

Příprava (2S)-N-((lS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2(((2-isopropyl-l,3-thiazolyM-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3-methylbutanamidu

- 14CZ 304118 B6

N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)-L-valin (10,6 g,

33,9 mmol; US patent č. 5 539 122 a mezinárodní patentová přihláška W098/00 410), produkt připravený podle příkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) se rozpustí v THF (200 ml). Pak se k THF směsi přidá dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) a směs se míchá 4 hodiny při 22 °C. Potom se přidá kyselina citrónová (25 ml 10% vodného roztoku) a v míchání se pokračuje 30 minut. Pak se THF odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu (250 ml) a promyje se 10% roztokem kyseliny citrónové (175 ml). Aby se rozdělení vrstev urychlilo, přidá se NaCl (5 g). Organická vrstva se pak postupně promyje 10% vodným uhličitanem sodným (2 x 200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným (20 g), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získaný produkt (20,7 g pěny) se rozpustí v horkém ethyl-acetátu (150 ml) a pak se přidá heptan (75 ml). Po ochlazení se přidá dalších 75 ml heptanu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Ochlazením na teplotu místnosti nevznikne žádná sraženina. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve směsi 200 ml ethyl-acetátu/100 ml heptanu. Malý podíl nerozpuštěných tuhých částic se oddělí filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml ethylacetátu/50 ml heptanu a získá se čirý roztok. Získaný roztok se pak ochladí na -10 °C přičemž vznikne bílá sraženina. Směs se nechá usazovat 24 hodin při -15 °C. Získaný tuhý produkt se odfiltruje, promyje se směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1 (2 x 24 ml) a vysušením ve vakuové sušárně při 55 °C se ve formě béžového tuhého produktu (16,4 g) získá požadovaný produkt.

Příklad 4

Příprava krystalického ritonaviru (forma II)

K roztoku 1,595 g formy I ritonaviru v 10 ml ethanolu (200 proof) se přidá asi 50 mikrogramů produktu podle příkladu 3c. Směs se ponechá 24 hodin při asi 5 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrují přes nylonový filtr 0,45 pm a vysušením vzduchem se získá ritonavir formy II.

Příklad 5

Alternativní příprava krystalického ritonaviru (forma II)

K ritonaviru (forma I nebo směs formy I a formy II) se v reakční nádobě přidá ethyl-acetát (6,0 1/kg). Směs se zahřívá za míchání při 70 °C až do rozpuštění všech tuhých částic. Pak se roztok zfiltruje (s použitím odstředivky s výměnnými filtry 5 x 20 palce (1 palec = 2,54 cm) s porozitou 1,2 pm) a filtrát se nechá vychladnout na 52 °C rychlostí ochlazování 2 až 10 °C/hodina. Tento roztok se naočkuje přídavkem krystalů formy II (asi 1,25 g očkovacích krystalů formy ΙΙ/kg ritonaviru) a směs se míchá při 52 °C nejméně 1 hodinu za míchání rychlostí 15 ot/min. Pak se směs ochladí na 40 °C při rychlosti ochlazování 10 °C/hodina. Za míchání se pak rychlostí 7 1/min přidá heptan (2,8 1/kg ritonaviru). Pak se směs za míchání ochladí na 25 °C při rychlosti ochlazování 10 °C/hodina. Směs se pak míchá nejméně 12 hodin při 25 °C. Produkt se pak izoluje filtrací na odstředivce typu Hinkel (po zpracování po asi 15 hodin). Produkt se pak suší ve vakuu (50 mm Hg, tj. 6666 Pa) při 55 °C po 16 až 25 hodin a získá se tak krystalická forma II ritonaviru.

Příklad 6

Příprava amorfního ritonaviru

Forma I ritonaviru 40 g se rozpustí v dichlormethanu (60 ml). Získaný roztok se pak pomalu vnese během 15 minut do baňky s kulovým dnem opatřené shora zavedeným míchadlem a obsa- 15 CZ 304118 B6 hující hexany (3,5 1). Získaná kaše se míchá 10 minut. Sraženina se odfiltruje a vysušením při teplotě místnosti ve vakuové sušárně se získá amorfní ritonavir (40 g).

Příklad 7

Příprava amorfního ritonaviru

Forma 1 ritonaviru (5 g) se rozpustí v methanolu (8 ml). Získaný roztok se pak pomalu vnese do baňky s kulovým dnem opatřené shora zavedeným míchadlem a obsahující destilovanou vodu (2 1), přičemž teplota se udržuje okolo 0 °C. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením lepkavé tuhé hmoty ve vakuové sušárně se získá amorfní ritonavir (2,5 g).

Příklad 8

Srovnání rozpustností

Byly provedené zkoušky rozpustnosti ritonaviru krystalické formy I a II ve farmaceutických médiích o různém složení. Výsledky jsou znázorněné na obr. 3 až 7.

V tabulkách 1 a 2 jsou popsané použité farmaceutické kompozice bez vody. Příklady 9 a 10 znázorňují použití farmaceutické kompozice s přídavkem vody.

Tabulka 1 - Složení přípravků T-l a T-2

Složky	T-l	T-2 mg/g	mg/tobolku
mg/g i	ng/tobolku
ritonavir	200,0	200,0	200,0	200,0
alkohol bezvodý USP	100,0	100,0	100,0	100,0
kyselina olejová NF	650,0	650,0	600,0	600,0
polyoxyl 35 -
ricinový olej
(Cremophor EL®)	50,0	50,0	100,0	100,0
BHT	0,01	0,01	0,01	0,01

Tabulka 2 - Složení přípravků T-1B

- 16CZ 304118 B6

Složky ritonavir alkohol bezvodý USP kyselina olejová NF polyoxyl35 ricinový olej (Cremophor EL )

BHT

T-l mg/g mg/tobolku

200,0 200,0 120,0 120,0 619,5 619,5

60,0 60,0

0,5 0,5

Příklad 9

Příprava měkkých želatinových tobolek Norvir® (100 mg)

K přípravě 1000 měkkých želatinových tobolek byl použit následující postup:

složení (mg/tob.)	název složky	množství (g)
q.s.	dusík, N.F.	q.s.
118,0	ethanol bezvodý, USP, 200 proof	118,0
2,0	ethanol bezvodý, USP, 200 proof	2,0
0,25	butylhydroxytoluen, NF	0,25
704,75	kyselina olejová, NF	704,75
100,0	ritonavir	100,0
10,0	voda přečištěná, USP (destilovaná)	10,0
60,0	polyoxylovaný(35) ricinový olej, NF	60,0
5,000	kyselina olejová, NF	5,000

Mísící nádoba a vhodná zásobní nádoba se propláchnou dusíkem. Pak se odváží 118,0 g ethanolu, zavede se atmosféra dusíku, a ethanol se ponechá pro pozdější použití. Pak se odváží druhý podíl ethanolu (2 g) a mísí se s 0,25 g butylhydroxytoluenu až do vyčeření. Nad získanou směs se zavede atmosféra dusíku a směs se ponechá pro další použití. Hlavní mísící nádoba se zahřeje na teplotu 28 ⁰ (aby teplota nepřevýšila 30 °C). Pak se do mísící nádoby přidá 704,75 g kyseliny olejové. Ke kyselině olejové se pak přidá za míchání 100,0 g ritonaviru. Do mísící nádoby se pak přidá připravený roztok ethanol/butylhydroxytoluen a potom 118,0 g dříve naváženého ethanolu a směs se mísí nejméně 10 minut. Do mísící nádoby se pak přidá 10 g vody a mísí se až do získá20 ní čirého roztoku (nejméně 30 minut). Pak se ze stěn nádoby seškrábnou zbytky ritonaviru a v míšení se pokračuje dalších 30 minut. Do mísící nádoby se pak vnese polyoxylovaný (35) rici- 17CZ 304118 B6 nový olej a míchá se až do homogenity. Roztok se před rozplněním do tobolek uchovává při 2 až 8 °C.Měkké želatinové tobolky se pak plní po 1 g roztoku (forma: 18 - podlouhlá (18BE); gel: 005L2DDXHB-EP; barvivo pro gel: bílá 920P). Pak se měkké želatinové tobolky vysuší a uchovávají se při teplotě 2 až 8 °C.

Příklad 10

Příprava měkkých želatinových tobolek ABT-378/Norvir* (133,3/33,3 mg)

složení (mg/tob.)	název složky	množství (g)
q.s.	dusík, N.F.	q.s.
578,6	kyselina olejová, NF	578,6
33,3	ritonavir	33,3
64,1	propylenglykol, USP	64,1
4,3	voda přečištěná, USP (destilovaná)	4,3
133,3	ABT-378	133,3
10,0	kyselina olejová, NF	10,0
21,4	polyoxylovaný (35) ricinový olej, NF	21,4
10,0	kyselina olejová, NF	10,0

Mísící nádoba a vhodná zásobní nádoba se propláchnou dusíkem. Pak se do mísící nádoby vnese 578,6 g kyseliny olejové. Mísící nádoba se ohřeje na 28 °C (tak aby teplota nepřevýšila 31 °C) a zapne se míchání. Pak se za míchání přidá ke kyselině olejové 33,3 g ritonaviru. Do mísicí nádoby se pak přidá propylenglykol a voda a v míchání se pokračuje až je roztok čirý. Pak se do mísicí nádrže přidá 133,3 g ABT-378 a pokračuje se v míchání. Potom se do nádoby přidá 10 g kyseliny olejové a obsah se míchá až do vzniku čirého roztoku. Pak se do mísicí nádrže přidá 31,4 g polyoxylovaného(35) ricinového oleje NF, v míšení se pokračuje a potom se přidá 10 g kyseliny olejové NF. Připravený roztok se z nádrže vyjme a uchovává se při 2 až 8 °C až do plnění do tobolek.

Měkké želatinové tobolky se pak plní po 0,855 g (+ 13%) roztoku (forma: 12BF; gel: LI.25DDXHBHM-EP; barvivo pro gel: oranžová 419T-EP). Pak se měkké želatinové tobolky prohlédnou, očistí se a uchovávají se při teplotě 2 až 8 °C.

Příklad 11

Postup pro hodnocení biologické dostupnosti po orálním podání

Psi (beagle, obojího pohlaví, o hmotnosti 7 až 14 kg) se nechají přes noc před podáním léčiva na lačno, ale vodu mají k dispozici bez omezení. Asi 30 minut před podáním léčiva se každému psu podá subkutánně 100pg/kg histamínu. Pak každý pes obdrží ve formě jednodávkové lékové formy 5 mg/kg léčiva. Po podání léčiva se podá asi 10 ml vody. Vzorky krve se každému zvířeti odeberou před podáním léčiva a potom 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin po podání

- 18CZ 304118 B6 léčiva. Od červených krvinek se odstředěním oddělí plasma a zmrazí se (-30 °C) až do analýzy. Koncentrace mateřského léčiva se stanoví po extrakci kapalina-kapalina HPLC na reverzní fázi s použitím UV detektoru pro nízkou oblast vlnových délek. Poloha pod křivkou pro závislost koncentrace mateřského léčiva na čase se vypočte lichoběžníkovou metodou. Absolutní biologická dostupnost každé hodnocené kompozice se vypočte srovnáním plochy pod křivkou po orálním podání s plochou získanou po jednom intravenózním podání. Každá tobolka nebo složení obsahu tobolky se hodnotí ve skupině zahrnující nejméně šest psů; výsledky se uvádějí ve formě průměrů získaných pro každou skupinu psů.

Claims

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje roztok, který obsahuje:

a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl--N--((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)karbonyl-Lvalinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan, (ritonavir);

b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (i) farmaceuticky přijatelné médium nebo mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelného média a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, v množství od 30 % do 75 % hmotnostních, kde každá mastná kyselina je nasycená nebo nenasycená C§ až C₂4 mastná kyselina a (ii) propylenglykol v množství od 1 % do 15 % hmotnostních vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku;

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan, (ABT-378).

3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že každá uvedená mastná kyselina je mono-nenasycená Ci6-C₂o mastná kyselina, která je kapalná při pokojové teplotě.

4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo obsahuje kyselinu olejovou v množství od 30 % do 75 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.

5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje polyoxyl 35 ricinový olej.

6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím. že uvedený roztok obsahuje vodu v množství od 0,4 % do 1,5 % hmotn. vztaženo na hmotnost uvedeného roztoku.

7. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že roztok je zapouzdřen do tvrdé želatinové tobolky nebo do měkké želatinové tobolky.

8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo obsahuje 1) farmaceuticky přijatelnou nasycenou nebo nenasycenou C§ až C₂4 mastnou kyselinu v množství od 40 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; 2) propylenglykol v množství od 3 % do 12 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

- 19CZ 304118 B6

9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo obsahuje 1) kyselinu olejovou v množství od 40 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; 2) propylenglykol v množství od 3 % do 12 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

10. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje (25.35.55) -2-(2,6-dimethyI-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan, (ABT-378).

11. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený roztok dále obsahuje (25.35.55) -2-(2,6-dimethyl-fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyI)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan, (ABT-378).

12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje

a) ritonavir a ABT-378 v množství od 1 % do 45 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku;

b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje i) kyselinu olejovou v množství od 30 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykol v množství od 1 % do 8 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku;

c) vodu v množství od 0,4 % do 1,5 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; a

d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 0 % až 20 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.

13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen do tvrdé želatinové tobolky nebo do měkké želatinové tobolky.

14. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje

a) ritonavir a ABT-378 v množství 10% hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku;

b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje 1) kyselinu olejovou v množství od 70 % do 75 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku a 2) propylenglykol v množství od 1 % do 15 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku; a

d) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 6 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost roztoku.