MXPA02007097A

MXPA02007097A - Formulaciones farmaceuticas mejoradas.

Info

Publication number: MXPA02007097A
Application number: MXPA02007097A
Authority: MX
Inventors: Soumojeet Ghosh
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2000-12-01
Publication date: 2003-01-28
Also published as: EP2269591A2; NO20023455L; ZA200205109B; HK1120213A1; CY1108197T1; SK287143B6; HU229778B1; NO331400B1; EP1917958A3; TR201809435T4; CY1112995T1; EP1248600A1; PT1248600E; CA2395987C; NO20023455D0; BG106976A; AU1940501A; KR100861885B1; EP2269591B1; IL150265A

Abstract

Se proporcionan composiciones farmaceuticas mejoradas que comprenden uno o mas compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado que tienen propiedades de solubilidad mejorada en un medio y/o acido graso de cadena larga, o mezclas de los mismos, un alcohol farmaceuticamente aceptable y agua.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS MEJORADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta ¡nvención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas que comprenden al menos un compuesto inhibidor de proteasa de VIH en una solución farmacéuticamente aceptable de un medio y/o ácido graso de cadena larga, etanol o polietilenglicol, y agua, donde dicho compuesto inhibidor de proteasa de VIH contenido en las mismas tiene propiedades de solubilidad mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se han aprobado para su uso en el tratamiento de infección de VIH durante varios años. Un inhibidor de proteasa de VIH particularmente eficaz es (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1 , 6-dif eni I-3-hidroxihexano(ritonavir), el cual se comercializada como NORVIR®. Ritonavir es conocido por tener utilidad para la inhibición de proteasa de VIH, la inhibición de infección VIH, y la mejora de la farmacocinética de los compuestos que se metabolizan por monooxigenasa del citocroma P45o- Ritonavir es particularmente eficaz para la inhibición de la infección de VIH cuando se utiliza solo o en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa y/o uno o más de otros inhibidores de proteasa de VIH.

Los compuestos inhibidores de proteasa de VIH típicamente se caracterizan por tener una mala biodisponibilidad oral, y existe la continua necesidad de desarrollar formas de dosis orales mejoradas para inhibidores de proteasa de VIH que tienen biodisponibilidad oral, estabilidad, y perfiles de efectos secundarios. Ritonavir y los procesos para su preparación se describen en la Patente de E.U. No. 5,541,206, presentada el 30 de Julio de 1996, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia. Esta patente describe los procesos para preparar ritonavir los cuales producen un cristalino polimórfico de ritonavir, conocido como cristalino de Forma I. Otro proceso para la preparación de ritonavir se describe en la Patente de E.U. No. 5,567,823, presentada el 22 de Octubre de 1996, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia. El proceso descrito en esta patente produce también ritonavir como cristalino de Forma I. Las composiciones farmacéuticas que comprenden ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se describen en las Patentes de E.U. Nos. 5,541,206, presentada el 30 de Julio de 1996; 5,484,801, presentada el 16 de Enero de 1996; 5,725,878, presentada el 10 de Marzo de 1998; y 5,559,158, presentada el 24 de Septiembre de 1996, y en la Solicitud Internacional No. WO98/22106, publicada el 28 de Mayo de 1998 (correspondiente al No. de Serie de E.U. 08/966,495 presentada el 7 de Noviembre de 1997), cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia.

El uso de ritonavir para inhibir una infección de VIH se describe en la Patente de E.U. No. 5,541,206, presentada el 30 de Julio de 1996. El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa para inhibir una infección de VIH se describe en la Patente de E U. No 5,635,523, presentada el 3 de Junio de 1997. El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de proteasa de VIH para inhibir una infección de VIH se describe en la Patente de E.U. No. 5,674,882, presentada el 7 de Octubre de 1997. El uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los compuestos metabolizados por monooxigenasa de citocroma P 50 se describe en WO 97/01349, publicada el 16 de Enero de 1997 (correspondiente al No. de Serie de E.U. 08/687,774, presentada el 26 de Junio de 1996). Las descripciones de todas estas patentes y solicitudes de patente se incorporan en la presente para referencia. Los ejemplos de compuestos inhibidores de proteasa de VIH incluyen: N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-p¡perazinil))-pentanoamida (por ejemplo, indinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud Europea de Patente No. EP 541168, publicada el 12 de Mayo de 1993, y la Patente de E.U. No. 5,413,999, presentada el 9 de mayo de 1995, ambas cuales se incorporan en la presente para referencia; N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-h idroxi-4-f eni l-3(S)-[N-(2-qu ¡noli Ica rbon il)-L-asparaginil]amino]butil]- (4 aS,8as)- i soquinolina-3(S)- carb oxamida (por ejemplo, saquinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Patente de E.U. No. 5,196,438, presentada el 23 de Marzo de 1993, la cual se incorpora en la presente para referencia; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmet¡ I hexano ílo-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud Europea de Patente No. EP532466, publicada el 17 de Marzo de 1993, la cual se incorpora en la presente para referencia; 1 -Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, 1-Naftoxiacetil-Mta-(2s,3s)-AHPBA-Thz-NH-tBu),5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1 ,3-tiazolidina-4-t-butilamida, y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud Europea de Patente No. EP490667, publicada el 17 de Junio de 1992 y Chem. Pharm. Bull.40 (8) 2251 (1992), ambas cuales se incorporan en la presente para referencia; [1 S-[1 R- (R-),2S*])-N1 [3-[[[( 1,1 -dimetiletil)am i nojcarbonil] (2-metil propil) am i no]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT No. WO92/08701 , publicada el 29 de Mayo de 1992, y la Solicitud de Patente PCT No. WO93/23368, publicada el 25 de Noviembre de 1993, ambas cuales se incorporan en la presente para referencia; (por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT No. WO 94/05639, publicada el 17 de Marzo de 1994, la cual se incorpora en la presente para referencia; (por ejemplo, DMP-323) o (por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT No. WO 93/07128, publicada el 15 de Abril de 1993, la cual se incorpora en la presente para referencia; (por ejemplo, AG1343, (nelfinavir)), descrita en la Solicitud de Patente PCT No. WO 95/09843, publicada el 13 de Abril de 1995 y la Patente de E.U. No. 5,484,926, presentada el 16 de Enero de 1996, ambas cuales se incorporan en la presente para referencia; (por ejemplo, BMS 186,318) descrita en la Solicitud Europea de Patente No. EP580402, publicada el 26 de enero de 1994, la cual se incorpora en la presente para referencia; (por ejemplo, SC-55389a) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente PCT No. WO 9506061, publicada el 2 de Marzo de 1995, la cual se incorpora en la presente para referencia y en la 2a Conferencia Nacional sobre Retrovirus Humanos e Infecciones Relacionadas, (Washington, D.C., 29 Ene. - 2 Feb., 1995), Sesión 88; y (por ejemplo, BILA 1096 BS) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud Europea de Patente No. EP560268, publicada el 15 de Septiembre de 1993, la cual se incorpora en la presente para referencia; y (por ejemplo, U-140690 (tipranavir)) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente PCT No. WO 9530670, publicada el 16 de Noviembre de 1995, y la Patente de E.U. No. 5,852,195, presentada el 22 de Diciembre de 1998, cuyas descripciones se incorporan ambas en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Otro ejemplo de un compuesto ¡nhibidor de proteasa de VIH ¡ncluye un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en la Solicitud de Patente PCT No. WO 94/14436, publicada el 7 de Julio de 1994, y la Patente de E.U. No. 5,541,206, presentada el 30 de Julio de 1996, cuyas descripciones se incorporan ambas en la presente para referencia. Los compuestos de la fórmula I son útiles para inhibir infecciones de VIH, y consecuentemente, son útiles para el tratamiento del SIDA. Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de proteasa de VIH es un compuesto de la formula II: II y compuestos relacionados, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. No. 08/572,226, presentada el 13 de Diciembre de 1996 y la Solicitud de Patente de E.U. No. 08/753,201, presentada el 21 de Noviembre de 1996, y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/21685, publicada el 19 de Junio de 1997, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia. Un compuesto preferido de la fórmula II se conoce como ABT-378 y tiene un nombre químico de (2S,3S,5S)-2-(2,6-d imet i lfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1 -tetra hidro piri mid-2- onil)-3-metil-butanoíl)amino-1 ,6-difenilhexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la Patente de E.U. No. 5,914,332, presentada el 22 de Junio de 1999, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia. La solubilidad es un factor importante en la formulación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH. Los compuestos de la fórmula I tienen típicamente una solubilidad acuosa de aproximadamente 6 microgramos por mililitro a pH>2. Se considera que esto es una solubilidad acuosa extremadamente mala y, por lo tanto, se esperaría que un compuesto de la Fórmula I en forma de base libre proporcione una biodisponibilidad oral muy baja. De hecho, la forma de base libre de un compuesto de la fórmula I, administrada como un sólido no formulado en forma de dosis de cápsula, se caracteriza por una biodisponibilidad menor al 2% siguiendo una dosis oral de 5 mg/kg en perros. Las sales de adición acidas de un compuesto de la fórmula I (por ejemplo, bishidrocloruro, bistosilato, sulfonato de bis-metano y lo similar) tienen solubilidades acuosas de <0.1 miligramos/mililtro. Esto es solamente una ligera mejora sobre la solubilidad de la base libre. Esta baja solubilidad acuosa no haría práctica la administración de cantidades terapéuticas de una sal de adición acida de un compuesto de la fórmula I como una solución acuosa. Además, en vista de esta baja solubilidad acuosa, no es sorprendente que el bis-tosilato de un compuesto de la fórmula I, administrado como un sólido no formulado en una forma de dosis de cápsula, se caracteriza por una biodisponibilidad menor al 2% siguiendo una dosis oral de 5 mg/kg en perros. Con objeto de tener una forma de dosis oral adecuada de un compuesto de la fórmula I, la biodisponibilidad oral de un compuesto de la fórmula I debe ser de al menos 20% Preferentemente, la biodisponibilidad oral de un compuesto de la fórmula I derivada de la forma de dosis debe ser mayor que aproximadamente 40% y, más preferentemente, mayor que aproximadamente 50% Una medida de la utilidad potencial de una forma de dosis oral de un agente farmacéutica es la biodisponibilidad observada después de la administración oral de la forma de dosis. Diversos factores pueden afectar la biodisponibilidad de una droga cuando se administra oralmente. Estos factores incluyen solubilidad acuosa, absorción de droga, resistencia a la dosis y primer efecto de paso. La solubilidad acuosa es uno de estos factores muy importantes. Cuando una droga tiene mala solubilidad acuosa, frecuentemente se hacen intentos por identificar sales u otros derivados de la droga que tengan solubilidad acuosa mejorada Cuando se identifica una sal u otro derivado de la droga que tiene buena solubilidad acuosa, generalmente se acepta que una formulación de solución acuosa de esta sal o derivado proporcionará la biodisponibilidad oral óptima. Después, la biodisponibilidad de la formulación de solución oral de una droga se utiliza generalmente como la biodisponibilidad convencional contra la cual pueden medirse otras formas de dosis oral. Por una variedad de razones, tales como la conformidad del paciente y el enmascaramiento del gusto, una forma de dosis sólida, tal como cápsulas, se prefiere generalmente sobre una forma de dosis líquida. Sin embargo, las formas de dosis sólida oral, tales como una tableta o un polvo, y lo similar, de una droga proporcionan generalmente una biodisponibilidad inferior que la de las soluciones orales de la droga. Una meta del desarrollo de una forma de dosis de cápsula adecuada es obtener una biodisponibilidad de la droga que se encuentra tan cerca como sea posible a la biodisponibilidad demostrada por la formulación de solución oral de la droga. Aunque se esperaría que algunas drogas tuviesen buena solubilidad en solventes orgánicos, no necesariamente se desprendería que la administración oral de tal solución entregaría una buena disponibilidad para la droga. Se ha descubierto que un compuesto de la fórmula I tiene buena solubilidad en solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y que la solubilidad en tales solventes se mejora en presencia de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable (cápsulas elásticas suaves o cápsulas de gelatina dura) proporciona una biodisponibilidad oral tan alta como aproximadamente 60% o más. Por consiguiente, será una importante contribución a la materia el proporcionar una formulación farmacéutica mejorada que comprende al menos un compuesto inhibidor de proteasa de VIH solubilizado que tiene propiedades de solubilidad mejorada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo del cristalino polimórfico de Forma I substancialmente puro de ritonavir. La Figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo del cristalino polimórfico de Forma II substancialmente puro de ritonavir. La Figura 3 ilustra la solubilidad de equilibrio de Ritonavir de Forma II en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9. La Figura 4 ilustra la solubilidad de equilibrio de Ritonavir de Forma I en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9. La Figura 5 ilustra el efecto de agua agregada en la solubilidad de la Forma II de Ritonavir en un sistema co-solvente de ácido oleico+etanol. La Figura 6 ilustra el perfil de disolución de los cristales de Forma II de Ritonavir en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9. La Figura 7 ilustra las representaciones gráficas en 3D para la solubilidad de la Forma I y la Forma II de Ritonavir en función de la temperatura, agua, y etanol en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto inhibidor de proteasa de VIH solubilizado en una solución farmacéuticamente aceptable de un medio y/o ácidos grasos de cadena larga o mezclas de los mismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable y agua, donde los compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado contenidos en ellas tienen propiedades de solubilidad mejorada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende un compuesto inhibidor de proteasa de VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende una mezcla de al menos un medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena grande, un alcohol farmacéuticamente aceptable, y agua. Las composiciones de la presente invención proporcionan una solubilidad enormemente mejorada para dichos compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado contenidos en ellas cuando se comparan con composiciones análogas sin la adición de agua Una composición preferida de la invención es un solución que comprende (a) un compuesto inhibidor de proteasa de VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado (preferentemente, un compuesto de la fórmula I o II, o saquinavir o nelfinavir o indinavir o, más preferentemente, ritonavir o ABT-378 o saquinavir o nelfinavir o indinavir, o, muy preferentemente, ritonavir o ABT-378); o una combinación de ritonavir o nelfinavir y otro inhibidor de proteasa de VIH (preferentemente, ABT-378 o saquinavir o indinavir o nelfinavir, o, más preferentemente, una combinación de ritonavir o nelfinavir y otro inhibidor de proteasa de VIH (preferentemente, ABT-378 o saquinavir o indinavir o nelfinavir), o muy preferentemente, una combinación de ritonavir y ABT-378) en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% (preferentemente, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 40%; más preferentemente, desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% por peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) un medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena larga o mezclas de los mismos en la cantidad de desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena larga o mezclas de los mismos en la cantidad de desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total; (2) etanol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% (preferentemente, desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12%) en peso de la solución total, o, alternativamente, propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% (preferentemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%); (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 3.5%); y opcionalmente, (d) un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en la cantidad de desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 40% (preferentemente, desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% y muy preferentemente, desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 15%) en peso de la solución total. En una modalidad preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura, o ingerida oralmente después de la dilución adicional en un diluyente o vehículo apropiado. Específicamente, las proporciones preferidas (p/p) de ritonavir a ABT-378 son desde aproximadamente 1:16 hasta aproximadamente 5:1. Incluso más preferida es una proporción de ritonavir a ABT-378 desde aproximadamente 1:8 hasta aproximadamente 3:1. Una proporción aún más preferida de ritonavir a ABT-738 es 1:4. Las soluciones como las descritas en la presente pueden incluir soluciones micelares, las cuales son sistemas termodinámicamente estables formados espontáneamente en agua sobre una temperatura y concentración críticas. Dichas soluciones micelares contienen pequeños agregados coloidales (coloides micelares), moléculas las cuales se encuentran en rápido equilibrio termodinámico con una concentración mesurable de monómeros. Las soluciones micelares exhiben fenómenos de solubilización y estabilidad termodinámica. Preferentemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable comprende desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 99% en peso de la solución total. Más preferentemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de los solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables comprende desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total. El término "medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena larga" como se utiliza en la presente se refiere a ácidos grados saturados o no saturados con molécula de 8 a 4 átomos de carbono. Los ácidos grasos preferidos son ácidos grasos mono-no saturados con molécula de 16 a 20 átomos de carbono los cuales son líquidos a temperatura ambiente. Un ácido graso muy preferido es el ácido oleico, con o sin medio adicional y/o ácidos grasos de cadena larga en la mezcla. Una fuente adecuada de dicho ácido oleico es Henkel Corporation. El término "alcohol farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a alcoholes los cuales son líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo etanol, propilenglicol, 2-2(etoxietoxi)etanol (Transcutol®, Gatefosse, Westwood, NJ), alcohol de bencilo, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, y lo similar, o mezclas de los mismos.

Los solventes farmacéuticamente aceptables preferidos comprenden (1) un medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena larga en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total; (2) etanol o propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% en peso de la solución total; y (3) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 3.5% en peso de la solución total. Los solventes farmacéuticamente aceptables más preferidos comprenden (1) un medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena larga en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) etanol o propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12% en peso de la solución total. Incluso solventes farmacéuticamente aceptables más preferidos comprenden (1) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) etanol o propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12% en peso de la solución total. En una modalidad de la invención, una composición más preferida de la invención es una solución que comprende (a) ritonavir solubilizado en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 30% (preferentemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25%) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) un medio farmacéuticamente aceptable y/o un ácido graso de cadena laga en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) etanol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% (preferentemente, desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12%) en peso de la solución total, (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 35% y (d) un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en la cantidad de desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% (preferentemente, desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 10%) en peso de la solución total. En una modalidad más preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura. Una composición aún más preferida de la invención es una solución que comprende (a) ritonavir solubilizado en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 30% (preferentemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25%) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75%) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75%) en peso de la solución total y (2) etanol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% (preferentemente, desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12%) en peso de la solución total, (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 3.5%, y (d) aceite de ricino de polioxilo 35 en la cantidad de desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% (preferentemente, desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 10%) en peso de la solución total. En una modalidad aún más preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura. Una composición muy preferida de la invención es una solución que comprende (a) ritonavir solubilizado en la cantidad de aproximadamente 10% en peso de la solución total, (b) una solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende una mezcla de (1) ácido oléico en la cantidad de desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) etanol en la cantidad de desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12%, preferentemente, aproximadamente 12%, en peso de la solución total, (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5% y (d) aceite de ricino de polioxi 35 en la cantidad de aproximadamente 6% en peso de la solución total. En una modalidad muy preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura y la solución comprende también un antioxidante (preferentemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en la cantidad de desde aproximadamente 0.025% en peso de la solución total. En una modalidad de la ¡nvención, una composición más preferida de la invención es una solución que comprende (a) una combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado los cuales son ritonavir y ABT-378 en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 45% (preferentemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 45%) en peso de la solución total, y (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) un medio farmacéuticamente aceptable y/o ácido graso de cadena larga en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en la cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% en peso de la solución total, (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 3.5% y (d) un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en la cantidad desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% (preferentemente, desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 10%) en peso de la solución total. En una modalidad muy preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura. Una composición aún más preferida de la ¡nvención es una solución que comprende (a) una combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado los cuales son rítonavir y ABT-378 en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 45% (preferentemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 45%) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 99% (preferentemente, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en la cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 8% en peso de la solución total, (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 3.5%, y (d) aceite de ricino de polioxilo 35 en la cantidad de desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% (preferentemente, desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 10%) en peso de la solución total. En una modalidad aún más preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura. Una composición muy preferida de la invención es una solución que comprende (a) una combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado los cuales son ritonavir y ABT-378 en la cantidad de aproximadamente 10% en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende una mezcla de (1) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15%, preferentemente, aproximadamente 6%, en peso de la solución total, (c) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5% y (d) aceite de ricino de polioxilo 35 en la cantidad de aproximadamente 6% en peso de la solución total. En una modalidad muy preferida de la invención, la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC) o una cápsula de gelatina dura y la solución comprende también un antioxidante (preferentemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en la cantidad de aproximadamente 0.025% en peso de la solución total. La cantidad de agua empleada en la composición farmacéutica de la presente invención comprende desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 3.5% en peso de la solución total de agua. Preferentemente, el peso de la solución total de agua es desde aproximadamente 04% hasta aproximadamente 2.0%; más preferentemente desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5%; y la más preferida siendo aproximadamente 1%. Además, la composición de la invención puede comprender antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, BHA (hidroxianisola butilada) BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, y lo similar) para la estabilidad química. El término "ácido farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a (i) un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico y lo similar, (ii) un ácido mono-, di- o tri-carboxílico orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido camfórico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galactarónico, ácido glutámico, ácido heptanóico, ácido hexanóico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido malónico, ácido maléico, ácido nicotínico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido undecanóico y lo similar) o (iii) un ácido sulfónico (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, bisulfato de sodio, ácido sulfúrico, ácido camforsulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y lo similar). El término "agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a un agente tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable por ejemplo, derivados del aceite de ricino de polioxietileno (por ejemplo, aceite de ricino de polioxietilengliceroltriricinoleato o polioxiletileno 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.) o oxiestearato de polioxietilenglicerol (Cremophor® RH 40 (oxiestearato de polietilenglicol de glicerol) o Cremophor® RH 60 (aceite de ricino hidrogenado 60 de polietilenglicol), BASF Corp., y lo similar) o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, cono idos también como copolímeros de bloque de polioxipropileno de polioxietileno o glicol de polioxietilenpolipropileno, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 338, Poloxamer® 407, y lo similar, (BASF Wyandotte Corp.) o un éster de ácido graso mono de sorbitano de polioxietileno (20) (por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tween® 40), monolaurato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tweens® 20)) y lo similar) o un éster de ácido graso de sorbitano (que incluye laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano y lo similar). Un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable preferido es el aceite de ricino de polioxilo 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.), monolaurato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tween® 20), monooleato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tween® 80), o un éster de ácido graso de sorbitano, por ejemplo oleato de sorbitano. Un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable muy preferido es el aceite de ricino de polioxilo 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.). Como se utiliza en la presente, el término "substancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a un polimórfico de ritonavir, se refiere a un polimórfico de ritonavir, de Forma I o Forma II, el cual es mayor que aproximadamente 90% de puro. Esto significa que el polimórfico de ritonavir no contiene más de aproximadamente 10% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más que aproximadamente 10% de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferentemente, el término "substancialmente puro" se refiere a un polimórfico de ritonavir, Forma I o Forma II, que es mayor que aproximadamente 95% de puro. Esto significa que el polimórfico de ritonavir no contiene más que aproximadamente 5% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 5% de cualquier otra forma de ritonavir Aún más preferentemente, el término "substancialmente puro" se refiere a un polimórfico de ritonavir, Forma I o Forma II, el cual es mayor que aproximadamente 97% de puro. Esto significa que el polimórfico de ritonavir no contiene más que aproximadamente 3% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más que aproximadamente 3% de cualquier otra forma de ritonavir. Como se utiliza en la presente, el término "substancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo el cual es mayor que aproximadamente 90% de puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más que aproximadamente 10% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más que aproximadamente 10% de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferentemente, el término "substancialmente puro" cuando se utiliza en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo, el cual es mayor que aproximadamente 95% de puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente 5% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 5% de cualquier otra forma de ritonavir. Aún más preferentemente, el término "substancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo el cual es mayor que aproximadamente 97% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente 3% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 3% de cualquier otra forma de ritonavir. La composición y preparación de cápsulas de gelatina elástica suave se conoce bien en la materia. La composición de una cápsula de gelatina elástica suave comprende típicamente desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% en peso de gelatina NF & EP, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30% en peso de un plastificante, y desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 40% en peso de agua. Los plastificantes útiles en la preparación de cápsulas de gelatina elástica suave son glicerina, sorbitol, o propilenglicol y lo similar, o combinaciones de las mismas. Una cápsula de gelatina elástica suave preferida tiene una composición que comprende gelatina NF & EP (Tipo 195) (aproximadamente 42.6% en peso), glicerina (USP) (aproximadamente activa al 96%; aproximadamente 13.2% en peso), agua purificada (USP) (aproximadamente 27.4% en peso), sorbitol especial (aproximadamente 16% en peso) y dióxido de titanio (USP) (aproximadamente 0.4% en peso). El material de cápsula de gelatina elástica suave puede comprender también aditivos tales como conservadores, opacificadores, tintas o sabores, y lo similar. Pueden utilizarse diversos métodos para fabricar y rellenar las cápsulas de gelatina elástica suave, por ejemplo, un método de cápsula sin costura, un método giratorio (desarrollado por Scherer) o un método que utiliza una máquina Liner® o una máquina Accogel®, y lo similar. Pueden utilizarse también diversas máquinas de elaboración para elaborar las cápsulas. Las cápsulas de gelatina dura se 'adquieren de Capsugel, Greenwood, S.C. Las cápsulas se rellenan manualmente o por una máquina de relleno de cápsula. El volumen/peso de relleno objetivo depende de la potencia de la solución de relleno en combinación con la resistencia de dosis deseada.

En general, las composiciones de esta invención pueden prepararse de la siguiente manera. El medio farmacéuticamente aceptable y/o el ácido graso de cadena larga y etanol o propilenglicol y agua se mezclan a una temperatura desde 15-30°C, junto con el antioxidante. El inhibidor de proteasa de VIH, o mezcla de inhibidores de proteasa de VIH, se agrega y se agita hasta disolverse. El agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable se agrega con mezclado. El volumen apropiado de la mezcla resultante necesaria para proporcionar la dosis deseada del(os) compuesto(s) inhibidor(es) de proteasa de VIH se rellena dentro de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica suave. Pueden obtenerse aumentos similares en la solubilidad de los inhibidores de proteasa de VIH en las formulaciones de solución oral mediante la adición de agua en rangos como los descritos en la presente. Las formulaciones de solución oral se describen en la Patente de E.U. Nos. 5,484,801, presentada el 16 de Enero de 1996, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia.

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos servirán para ¡lustrar adicionalmente la presente invención. El análisis de difracción de rayos X de polvo de muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras para el análisis de difracción de rayos X se prepararon al dispersar el polvo de muestra (sin moltura previa requerida) en una capa delgada sobre el sujetador de muestra y aplanando suavemente la muestra con un portaobjetos microscópico. Se utilizó un Sistema de Difracción de rayos x de 12 V Nicolet con los siguientes parámetros: fuente de rayos X: Cu-Ka1; Rango: 2.00-40.00° Dos Theta; Tasa de Barrido: 1.00 grado/minuto; Tamaño de escalón: 0.02 grados; Longitud de onda: 1.540562 angstroms. Las posiciones pico de patrón de difracción de rayos X de polvo características se reportan para los polimórficos en términos de las posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad permisible de ± 0.1°. Esta variabilidad permisible se especifica por U.S. Pharmacopeia, páginas 1843-1844 (1995). La variabilidad de ±0.1° pretende utilizarse cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X de polco. En la práctica, si a un pico de patrón de difracción de un patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) el cual es la posición pico medida ±0.1° y se le asigna un rango de posiciones angulares a un pico de patrón de difracción derivado del otro patrón (dos theta) que es la posición pico medida ± 0.1° y si esos rangos de posiciones pico se sobreponen, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si se determina que un pico de patrón de difracción de un patrón tiene una posición pico de 5.20°, para propósitos de comparación la variabilidad permisible permite que se le asigne al pico una posición en el rango de 5.10°-5.30°. Si se determina que un pico de comparación del otro patrón de difracción tiene una posición pico de 5.35°, para propósitos de comparación la variabilidad permisible permite que se le asigne al pico una posición en el rango de 5.25°-5.45°. Debido a que existe traslape entre los dos rangos de posiciones pico (por ejemplo, 5.10°-5.30° y 5.25°-5.45°) se considera que los dos picos comparados tienen la misma posición angular (dos theta). El análisis de resonancia magnética nuclear de estado sólido de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizó un instrumento Bruker AMX de 400 MHz con los siguientes parámetros: CP-MAS (resonancia de ángulo mágico de polarización cruzada); la frecuencia de espectrómetro para 13C fue de 100.627952576 MHz; la secuencia de impulso fue cp2lev; el tiempo de contacto fue de 2.5 milisegundos; la temperatura fue de 27.0°C; la tasa de giro fue de 7000 Hz; retraso de relajación fue de 6.000 seg.; el 1er ancho de impulso fue de 3.8 microsegundos; 2do ancho de impulso fue de 8.6 microsegundos; tiempo de adquisición fue de 0.034 segundos; ancho de barrido fue de 30303.0 Hz; 2000 barridos. Se llevó a cabo el análisis infrarrojo próximo de FT de muestras de la siguiente manera. Las muestras se analizaron como polvos no diluido, limpio, contenido en un frasco de 1 dracma (1,772 gamos) de vidrio transparente. Se utilizó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con un accesorio de sonda de fibra óptica de infrarrojo próximo Nicolet SabIR con los siguientes parámetros: la fuente fue luz blanca; el detector fue PbS; el dispersor de haces fue CaF2; el espaciamiento de muestra fue de 1.0000; los bits digitalizadores fueron 20; la velocidad de espejo fue de 0.3165; la apertura fue de 50.00; la g&^ágg ganancia de muestra fue de 1.0; el filtro de paso alto fue de 200.0000; el filtro de paso bajo fue de 11000.0000; el número de barridos de muestra fue de 64; la longitud de recolección fue de 75.9 segundos; la resolución fue de 8.000; el número de puntos de barrido fue de 8480; el número de puntos de FFT fue de 8192; la frecuencia láser fue de 15798.0 cm -1; la posición pico de interferograma fue de 4096; la apodización fue de Happ-Genzel; el número de barridos de fondo fue 64 y la ganancia de fondo fue 1.0. El análisis de infrarrojo medio FR de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se analizaron las muestras como polvos limpios. Se utilizó un espectrómetro Nicolet magna System 750 FT-IR con un accesorio de microanálisis de video Spectra-Tech InspectIR y un cristal de reflectancia total atenuada de germanio (Ge ATR) con los siguientes parámetros: la fuente fue infrarrojo; el detector fue MCT/A; el dispersor de haces fue KBr; el espaciamiento de muestra fue de 20000; los bits digitalizadores fueron 20; la velocidad de espejo fue de 1.8988; la apertura fue de 100.00; la ganancia de muestra fue de 1.0; el filtro de paso alto fue de 200.0000; el filtro de paso bajo fue de 20000.0000; el número de barridos de muestra fue de 128; la longitud de recolección fue de 79.9 segundos; la resolución fue de 4.000; el número de puntos de barrido fue de 8480; el número de puntos de FFT fue de 8192; la frecuencia láser fue de 15798.0 cm -1; la posición pico de interferograma fue de 4096; la apodización fue triangular; el número de barridos de fondo fue 128 y la ganancia de fondo fue 1.0. Se llevó a cabo el análisis calorimétrico de barrido diferencial de muestras de la siguiente manera. Se utilizó un Analizador Térmico 3100 de T.A. Instruments con módulo de Calorimetría de Barrido Diferencial 2910, junto con la versión 1.1A del software Modulated DSC. Los parámetros de análisis fueron: Peso de muestra: 2.28 mg, colocado en un molde de aluminio, no gofrado, cubierto; tasa de calentamiento: temperatura ambiente a 150°C a 5°C/minuto bajo una purga de nitrógeno.

Ejemplo 1 Preparación de Ritonavir Amorfo Se fundió el polimórfico cristalino de Forma I de ritonavir (100 g) a 125°C calentando la Forma I. La fusión se mantuvo a una temperatura de 125°C durante 3 horas. La fusión se enfrió rápidamente al colocar el recipiente sujetando la fusión dentro de un frasco de Dewar con contenido de nitrógeno líquido. El vidrio resultante fue triturado con un mortero y triturador para proporcionar ritonavir amorfo (100 g). El análisis de difracción de rayos X de polvo confirmó que el producto era amorfo. El análisis calorimétrico de barrido diferencial determinó que el punto de transición de vidrio fue desde aproximadamente 45°C hasta aproximadamente 49°C. (Inicio medido a 45.4°C y que terminó a 49.08°C, con un punto intermedio de 48.99°C).

Ejemplo 2 Preparación de Ritonavir Cristalino (Forma II) Se disolvió ritonavir amorfa (40.0 g) en etanol anhidro (100 mL). Después de dejar enfriar esta solución a temperatura ambiente, se obtuvo una solución saturada. Después de reposar toda la noche a temperatura ambiente, el sólido resultante se aisló de la mezcla por filtración y se secó al aire para proporcionar la Forma II (aproximadamente 24.0 g).

Ejemplo 3 Preparación de (2S)-N-((1S)-1-Bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4- il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida Ejemplo 3a Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butiloxicarbonilamino-3- fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona Se mezcló sal de succinato de (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1 ,6-difen?lhexano (30 g, 63 mmol; la Patente de E.U. No. 5,654,466), hidrocloruro de ((5-tiazoli) metil)-(4-nitrofenil)carbonato (22.2 g; Patente de E.U. No 5,597,926) y bicarbonato de sodio (16.2 g) con 300 mL de agua y 300 mL de acetato de etilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La capa orgánica se separó después y se calentó a aproximadamente 60°C durante 12 horas, y después se agitó a 20-25°C durante 6 horas. 3 mL de hidróxido de amoníaco (amoníaco al 29% en agua) se agregó y se agitó la mezcla durante 1.5 horas. La mezcla resultante se enjuagó con 4 * 200 mL de carbonato de potasio acuoso al 10% y se separó y evaporó la capa orgánica al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se suspendió en aproximadamente 250 mL de heptano. El heptano se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en 300 mL de THF y se agregaron 25 mL de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Después de agitar durante aproximadamente 3 horas, se ajustó la mezcla a un pH de 7 por la adición de 4N de HCl (aproximadamente 16 mL). El THF se evaporó al vacío para dejar un residuo acuoso, al cual se le agregaron 300 mL de agua destilada. Después de agitar esta mezcla, se obtuvo como resultado una suspensión fina de sólidos. Se recogió el sólido por filtración y el sólido filtrado se enjuagó con agua (1400 mL) en diversas porciones, dando como resultado el producto deseado.

Ejemplo 3b Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3- oxazolidin-2-ona El producto crudo, húmedo, del Ejemplo 3a se formó como pasta aguada en 1N de HCl (192 mL) y se calentó la pasta aguada a 70°C con agitación. Después de 1 hora, se agregó THF (100 mL) y la agitación a 65°C continuó durante 4 horas. Después se dejó enfriar la mezcla a 20-25°C y se agitó durante toda la noche a 20-25°C. El THF se eliminó mediante evaporación al vacío y la solución acuosa resultante se enfrió a aproximadamente 5°C, ocasionando un poco de precipitación. La mezcla acuosa se ajustó a un pH de 7 por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50% (aproximadamente 18.3 g). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 mL) a aproximadamente 15°C. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con 100 mL de salmuera y se separó y agitó la capa orgánica con sulfato de sodio (5 g) y Darco G-60 (3 g). Esta mezcla se calentó en una placa caliente durante 1 hora a 45°C. Después se filtró la mezcla caliente a través de un lecho de tierra diatomácea y la base del filtro se enjuagó con acetato de etilo (100 mL). El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se volvió a disolver en cloruro de metileno (300 L) y se evaporó el solvente al vacío. El aceite resultante se secó a temperatura ambiente al vacío para proporcionar el producto deseado (18.4 g) como un jarabe acristalado.

Ejemplo 3c Preparación de (2S)-N-((1S)-1-Bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4- il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida Se disolvieron N-((N-Metil-N((2-isoprop?l-4-tiazolil)metilamino)carbonil)-L-valina (10.6 g, 33.9 mmol; Patente de E.U. No. 5,539,122 y Solicitud de Patente Internacional No. WO98/00410, el producto el Ejemplo 3b (10.0 g, 32.2 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (5.2 g, 34 mmol) en THF (200 mL). Después se agregó 1 ,3-dic?clohexilcarbodiimida (DCC, 7.0 g, 34 mmol) a la mezcla de THF y se agitó la mezcla a 22°C durante 4 horas. Se agregó ácido cítrico (25 mL de solución acuosa al 10%) y continuó la agitación durante 30 minutos. Después se evaporó el THF al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se enjuagó con solución acida cítrica al 10% (175 mL). Se agregó NaCI (5 g) para acelerar la separación de las capas. La capa orgánica se enjuagó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 10% (2 * 200 mL) y agua (200 mL). Después se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio (20 g), se filtró y evaporó al vacío. Se disolvió el producto resultante (20.7 g de una espuma) en acetato de etilo caliente (150 mL) y luego se agregó heptano (75 mL). Después de enfriar, se agregaron otros 75 mL de heptano y se calentó la mezcla a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, no se formaron precipitados. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de 200 mL de acetato de etilo/100 mL de heptano. La pequeña cantidad de sólido no disuelto se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de 100 mL de acetato de etilo/50 mL de heptano, entregando una solución transparente. La solución se enfrió a -10°C y se formó un precipitado blanco. La mezcla se dejó asentar a -15°C durante 24 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se enjuagó con acetato de etilo/heptano 1:1 (2 * 24 mL) y se secó en un horno al vacío a 55°C para proporcionar el producto deseado como un sólido beige (16.4 g).

Ejemplo 4 Preparación de Ritonavir Cristalino (Forma II) A una solución de 1.595 g de ritonavir Forma I en 10 mL de 200 etanol de prueba se le agregaron aproximadamente 50 microgramos del producto del Ejemplo 3c. Se dejó reposar esta mezcla a aproximadamente 5°C durante 24 horas. Los cristales resultantes se aislaron por filtración a través de un filtro de nilón de 0.45 micrones y se secó al aire para proporcionar ritonavir de Forma II.

Ejemplo 5 Preparación Alternativa de Ritonavir Cristalino (Forma II) Se agregó acetato de etilo (6.0 L/Kg de ritonavir) a ritonavir (Forma I o una mezcla de Forma I y Forma II) en un vaso de reacción. La mezcla se agitó y calentó a 70°C hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se filtró la solución (utilizando una bomba centrífuga y filtros de 12.7*50.8 centímetros que tienen una porosidad de 1.2 micrones) y se dejó enfriar el filtrado a 52°C a una velocidad de 2-10°C/hora. A esta solución se agregaron cristales sembrados de ritonavir Forma II (aproximadamente 1.25 g de cristales sembrados de Forma ll/kg de ritonavir) y se agitó la mezcla a 52°C durante no menos de 1 hora a una velocidad de agitación de 15 RPM. Después se dejó enfriar la mezcla a 40°C a una velocidad de 10°C/hora. Se agregó heptano (2.8 L/Kg de ritonavir) a una velocidad de 7L/minuto con mezclado. Se dejó enfriar la mezcla a 25°C a una velocidad de 10°C/hora con mezclado. Después se agitó la mezcla durante no menos de 12 horas a 25°C. El producto se aisló por filtración utilizando un centrifugado de tipo Heinkel (tiempo de ejecución de aproximadamente 16 horas). Se secó el producto a 55°C al vacío (50 mm de Hg) durante 16-25 horas para proporcionar cristales de ritonavir Forma II.

Ejemplo 6 Preparación de Ritonavir Amorfo Se disolvió ritonavir Forma I (40 g) en cloruro de metileno (60 mL). Esta solución se agregó lentamente durante 15 minutos a un frasco de fondo redondo equipado con un agitador superior y con contenido de hexanos (3.5 L). La pasta aguada resultante se dejó agitar durante 10 minutos. Se filtró el precipitado y se secó a temperatura ambiente en un horno al vacío para proporcionar ritonavir amorfo (40 g).

Ejemplo 7 Preparación de Ritonavir Amorfo Se disolvió ritonavir Forma I (5 g) en metanol (8 mL). Se agregó esta solución lentamente a un frasco de fondo redondo equipado con agitador superior y con contenido de agua destilada (2 L), mientras mantiene la temperatura cercana a 0°C. El sólido resultante se filtró para entregar un sólido pegajoso el cual se secó en un horno al vacío para entregar ritonavir amorfo (2.5 g).

Ejemplo 8 Solubilidades comparativas Se llevaron a cabo experimentos de solubilidad para ritonavir Forma I y Forma II en diversos medios de formulación. Los datos se proporcionan en las Figuras 3-7. 25 Las Tablas 1 y 2 proporcionadas a continuación ilustran la • _MÍA_ri_l_^_y_* composición farmacéutica sin agua. Los Ejemplos 9 y 10 ilustran la composición farmacéutica con agua.

Tabla 1. Composición de las Formulaciones T-1 y T-2 Componentes T-1 T-2 mq/q mq/cap mq/q mq/cap Ritonavir 200.0 200.0 200.0 200.0 Alcohol, deshidratado, USP 100.0 100.0 100.0 100.0 Ácido oleico, NF 650.0 650.0 600.0 600.0 Aceite de Ricino de Polioxilo 5 500..00 50.0 100.0 100.0 (Cremophor EL®) BHT 0.01 0.01 0.01 0.01 Tabla 2. Composición de la Formulación T-1B Componentes T-1 B mq/q mq/cap Ritonavir 200.0 200.0 Alcohol, deshidratado, USP 120.0 120.0 Ácido oleico, NF 619.5 619.5 Aceite de Ricino de Polioxilo 6 600..00 60.0 35 (Cremophor EL®) BHT 0.5 0.5 Ejemplo 9 Preparación de Norvir® (100 mg) de Cápsulas de Gelatina Suave Se emplea el siguiente protocolo en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina suave: Escala Nombre Cantidad (mg/cápsula) (g) Q.S. Nitrógeno, N.F. Q.S. 118.0 Etanol, deshidratado, USP, 200 Etanol 118.0 de prueba 10 2.0 Etanol, deshidratado, USP, 200 prueba 2.0 0.25 Hidroxitolueno butilado, NF 0.25 704.75 Ácido oleico, NF 704.75 100.0 Ritonavir 100.0 10.0 Agua, purificada, USP (destilada) 10.0 15 60.0 Aceite de Ricino de Polioxilo 35, NF 60.0 5.000 Ácido oleico, NF 5.000 Se purgan un tanque de mezclado y el recipiente adecuado j * con nitrógeno. Se pesan 118.0 g de etanol, se cubren con nitrógeno, y se guardan para su uso posterior. Después se pesa el segundo alícuota de etanol (2 g), y se mezcla con 0.25 g de hidroxítolueno butilado hasta volverse claro. La mezcla se cubre con nitrógeno y se guarda. El tanque de mezclado principal se aliente a 28°C (sin exceder los 30°C). 25 Después se cargan 704.75 g de ácido oleico al tanque de mezclado.

Después se agregan 1000 g de ritonavir al ácido oleico con mezclado El etanol/hidroxitolueno butilado se agrega después al tanque de mezclado, seguido de los 118.0 g de etanol anteriormente medidos, y se mezclan durante al menos 10 minutos. Después se cargan 10 g de agua dentro del tanque y se mezclan hasta volver clara la solución (durante no menos de 30 minutos). Las partes del vaso se deshacen del ritonavir, y se mezclan durante no menos de 30 minutos adicionales. Se cargan 60.0 g de aceite de ricino de Polioxilo 35 dentro del tanque y se mezcla hasta volverse uniforme. Se almacena la solución a 2-8°C hasta la encapsulación. Se rellena 1.0 g de la solución en cada cápsula de gelatina suave (boquilla: 18 alargada [18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; tintas de gel: blanco 920P). Después se secan las cápsulas de gelatina suave, y se almacenan a 2-8 °C.

Ejemplo 10 Preparación de ABT-378/Norvir® (133.3/33.3 mg) de Cápsulas de Gelatina Suave Se emplea el siguiente protocolo en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina suave: Escala Nombre Cantidad (mg/cápsula) (g) Q.S. Nitrógeno, N.F. Q.S. 578.6 Ácido oleico, NF 578.6 33.3 Ritonavir 33.3 64.1 Propilenglicol, USP 64.1 4.3 Agua, purificada, USP (destilada) 4.3 133.3 ABT-378 133.3 10.0 Ácido oleico, NF 10.0 21.4 Aceite de Ricino de Polioxilo 35, NF 21.4 10.0 Ácido oleico, NF 10.0 Se purgan un tanque de mezclado y el recipiente adecuado 20 con nitrógeno. Después se cargan 578.6 g de ácido oléico dentro del tanque de mezclado. El tanque de mezclado se calienta a 28°C (sin exceder los 31°C) e inicia el mezclado. Después se agregan 33.3 g de ritonavir al ácido oleico con mezclado. Se agregan propilenglicol y agua al tanque de mezclado, y continúa el mezclado hasta que se vuelve clara 25 la solución. Después se agregan 133.3 g de ABT-378 al tanque de ?i_Ü_M_ki_M_? mezclado, y el mezclado continúa. Después se cargan 10 g de ácido oleico al tanque y se mezcla hasta que se vuelve clara la solución. Se agregan 21.4 g de Aceite de ricino de polioxi 35, NF al tanque de mezclado, y continúa el mezclado, seguido de la adición de 10 g de Ácido Oleico, NF. Se recoge una muestra, y la solución se almacena a 2-8°C hasta la encapsulación. Se rellenan 0.855 g (+/1 3%) de la solución se rellena dentro de cada cápsula de gelatina suave (boquilla: 12BF; gel: L1.25DDXHBHM-EP; tinta de gel: naranja 419T-EP). Después se revisan y limpian las cápsulas de gelatina suave, y se almacenan a 2-8°C.

Ejemplo 13 Protocolo para la Biodisponibilidad Oral Se sometieron perros (perros beagle, sexos mixtos, con peso de 7-14 kg) durante toda la noche a la dosificación, pero se les permitió agua ad libitum. Cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 µg/k de histamina aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación. Cada perro recibió una forma de dosis única correspondiente a una dosis de 5 mg/kg de la droga. La dosis fue seguida de aproximadamente 10 mililitros de agua. Las muestras sanguíneas se obtuvieron de cada animal antes de la dosificación y 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración de la droga. Se separó el plasma de los glóbulos rojos por centrifugación y se congeló (-30°C) hasta el análisis. Las concentraciones de droga principal se determinaron por HPLC de fase inversa con una detección de UV de long itud de onda bajo seguida de extracción líq uido-liquido de las muestras de plasma . El área de droga principal bajo la curva se calculó por el método trapezoidal a lo largo del transcurso del tiem po de estudio. La biodisponibilidad absoluta de cada com posición de prueba se calculó al com parar el área bajo la curva después de la dosificación oral a la obtenida a partir de una dosis única intravenosa . Cada cápsula o composición' de cápsula se evaluó en un g rupo con contenido de al menos seis perros; los valores reportados son promedio para cada grupo de perros .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a)un compuesto inhibidor de proteasa de VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (b)un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende un medio y/o ácido graso de cadena larga o una mezcla de los mismo, y propilenglicol; (c)agua; y (d) opcionalmente, un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho compuesto inhibidor de proteasa de VIH es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-meti I) amino) carbonil )-L-vali ni l)am i no-2-(N-((5-t iazol i l)metoxi-carbon i I)-amino)-1 , 6-dif eni l-3-h id roxi hexano (ritonavir).
3. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metox¡-carbonil)-amino)-1 ,6-difeníl-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidrox¡-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoíl)amino-1 ,6-difenilhexano (ABT-378).
4. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho compuesto inhibidor de proteasa de VIH o combinación de compuestos inhibidores de proteasa de VIH solubilizado se seleccionan a partir del grupo que consiste en: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavír); (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoíl)amino-1,6-difen¡lhexano; N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fen¡lmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida (indinavir) N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8as)-isoquinolina- 3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoílo-(L)-Val- (L)-Fe-morfolin-4-ilamida; 1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl- 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida; 5-¡soquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1, 3 -tiazolidina -4 -t-but ¡lamida; [1S-[1R- (R-) ,2S*])-N1 [3-[[[(1,1-dimetilet¡l)amino]carbonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2- quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida VX-478; DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; y U-140690 (tipranavir), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho medio y/o ácido graso de cadena larga es ácido oléico.
6. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho agente tensioactivo es aceite de ricino de Polioxilo 35 (Cremophor EL®).
7. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque la solución se encapsula dentro de una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina suave.
8. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente comprende (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en la cantidad desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total; (2) propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12% en peso de la solución total; y (3) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5% en peso de la solución total.
9. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente comprende (1) ácido oléico en la cantidad de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total; (2) propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12% en peso de la solución total; y (3) agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5% en peso de la solución total.
10. La composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto inhibidor de proteasa de VIH se selecciona a partir del grupo que consiste en: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir); (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)am¡no)carbonil)amino-1 ,6-d ¡feni l-3-h id roxi hexano (ritonavir) y (2S, 3S,5S)-2-(2, 6-di met ilf enoxi acetil)-a mi no-3-h id roxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil-butanoíl)amino-1,6-difenilhexano; N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida (indinavir) N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8as)-isoquinolina- 3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoílo-(L)-Val- (L)-Fe-morfolin-4-ilamida; 1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidrox¡-4-butanoíl- 1 ,3-tiazolidina-4-t-butilamida; 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4- butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida; [1S-[1R- (R-) ,2S*])-N1 [3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (2- metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2- quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida VX-478; DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; y U-140690 (tipranavir), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. La composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto inhibidor de proteasa de VIH es ritonavir, (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil) amino-3-hidroxi-5-(2S- (1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoíl) amino-1 ,6-d ¡feni I hexano, indinavir, saquinavir, nelfinavir, o VX-478.
12. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto inhibidor de proteasa de VIH es ritonavir o una combinación de ritonavir y otro compuesto inhibidor de „-.«,., proteasa de VIH.
13. La composición según la reivindicación 12, caracterizada porque la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC).
14. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: (a)ritonavír y ABT-378 en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 45% en peso de la solución total; (b)un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 99% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% en peso de la solución total; y (c)agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5% en peso de la solución total.
15. La composición según la reivindicación 14, caracterizada porque comprende: (a) ritonavir y ABT-378 en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 45% en peso de la solución total, (b)un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable el cual comprende (i) ácido oleico en la cantidad de desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 75% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en la cantidad de desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 8% en peso de la solución total; y (c)agua en la cantidad de desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 1.5% en peso de la solución total.
16. La composición según la reivindicación 15, caracterizada porque la solución se encapsula en una cápsula de gelatina elástica suave (SEC).