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JPH09502713A - Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸 - Google Patents

Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸

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JPH09502713A
JPH09502713A JP7509195A JP50919595A JPH09502713A JP H09502713 A JPH09502713 A JP H09502713A JP 7509195 A JP7509195 A JP 7509195A JP 50919595 A JP50919595 A JP 50919595A JP H09502713 A JPH09502713 A JP H09502713A
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JP
Japan
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alkyl
hydroxy
phenyl
methyl
oxo
Prior art date
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Pending
Application number
JP7509195A
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English (en)
Inventor
クルシェル，ロバート・エイ
マッジオラ，リンダ・エル
タイスリボングス，スービット
タスティン，ジェームズ・エム
スミス，クラーク・ダブリュー
トマシ，ルビン・エイ
アリストフ，ポール・エイ
スカルニック，ハーベイ・アイ
ホウ，ダブリュー・ジェフリー
バンディ，ゴードン・エル
Original Assignee
ジ・アップジョン・カンパニー
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Filing date
Publication date
Application filed by ジ・アップジョン・カンパニー filed Critical ジ・アップジョン・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害に有用な新規の置換テトロン酸タイプの化合物、２,４-(３Ｈ,５Ｈ)-フランジオンよりなる。該化合物は、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾患を患った個人を治療するのに有用となり得る。化合物は、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有するいずれのレトロウイルスのさらなる複製を阻害する試行に用いることもできる。該化合物は、式(１)[同一構造の３種の互変異性体を示しており、式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、種々の置換基で置換される]によって表される。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用な、新規の置換テトロ ン酸タイプの化合物、２,４-(３Ｈ,５Ｈ)フランジオンよりなる。化合物は、Ａ ＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病を患う患者の治療に有用となり得る。化合物は、 アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含むいずれものレトロウイルスのさらなる複 製を阻止する試行に用いることができる。 ２．情報の開示 発明者ドラク,レスター(Ｄolak,Ｌester)ら、「ＨＩＶ-プロテアーゼを阻害す るのに有用なテトロン酸(Ａ tetronic acid useful for the inhibition ofHIV- protease.)」、１９９３年３月４日に公開されたＷＯ ９３/０４０５５号。 武田薬品工業株式会社(Ｔakeda Ｃhemical)に譲渡された；テラオ・シンジ(Ｔ erao,Ｓhinji)ら、「活性酸素種をスキャベンジするのに有用なヒドロキシブテ ノリド誘導体(Hydroxybutenolide Derivatives useful for scavengingactiveox ygen species.)」、１９８８年３月１６日に公開されたＥＰ ０,２５９,７０７- Ａ２号。 武田薬品工業株式会社に譲渡された、１９９３年２月２３日に公開された日本 国特許出願第０５０４３５６８-Ａ号(特開平２-２０２２６８号)は、炎症疾患を 治療するのに用いるテトロン酸を開示している。 レーセ,ケイ(Ｒehse,Ｋ.)ら、「３,５-二置換テトロン酸の抗凝集活性(Ａntic oagulant Ａctivity of ３,５-Ｄisubstituted Ｔetronic Ａcids)」、アーカイ ブス・オブ・ファーマシー(Ａrch.Ｐharm.)(ワインハイム(Ｗeinheim)第３１１ 巻、９８６-９９２頁(１９７８年))。 レーセ,ケイ(Ｒehse,Ｋ.)およびバーゲンネヒト,ヨット(Ｗagenknecht,Ｊ.)「 抗凝集剤３-(１-アリールプロピル)-テトロン酸の質量分析的研究(Ｍass Ｓpectrometric Ｉnvestigation of Ａnticoagulant ３-(１-Ａrylpropyl)-tetr onic Ａcids)」、アーカイブス・オブ・ファーマシー(Ａrch.Ｐharm.)（ワイン ハイム(Ｗeinheim))第３１２巻、１６４-１６８頁(１９７９年)。 レーセ,ケイ(Ｒehse,Ｋ.)ら、「連続限外濾過により測定した薬剤の蛋白質結 合性III：抗凝集剤テトロン酸の蛋白質結合性(Ｐrotein Ｂinding of Ｄrugs Ｄ etermined by Ｃontinuous Ｕltrafiltration,III:Ｐrotein Ｂinding of Ａnti coagulant Ｔetronic Ａcids)」、アーカイブス・オブ・ファーマシー(Ａrch.Ｐ harm.)(ワインハイム(Weinheim))第３１５巻、０５２-０５６(１９８２年)。 日本臓器製薬株式会社(Ｎippon Ｚoki Ｐharmaceutical)に譲渡されたＥＰ０, ５３４,９０７-Ａ１号(特開平３-２７６５４３号)は、自己免疫疾患を治療する ための２-(５Ｈ)-フラノンを開示している。 ジャーナル・オブ・シンセティック・アンド・オーガニック・ケミストリー・ イン・ジャパン(Ｊ．Ｓynthetic Ｏrg.Ｃhem.Ｊapan)第４４巻、２号、１２７頁 -(１９８６年)、 ベケマンス,ジェイ(Ｖekemans,Ｊ.)「(Ｓ)-５-ヒドロキシメチル-２(５Ｈ)-フ ラノンの効率的な合成(Ａn Ｅfficient Ｓynthesis of (Ｓ)-５-Ｈydroxy-methy l-２(５Ｈ)-Ｆuranone)」、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters) 第２８巻、２０号、２２９９-２３００頁(１９８７年)、 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第４６巻、 ２２９９頁-(１９８１年)、 ヨウジ,シロクラ(Ｙoji,Ｓhirokura)；１９９２年８月３日に公開された特開 平４-２１１６７６号「血管拡張神経薬として有用なテトロン酸(Ａ tetronicaci duseful as a vasodilator)」、 ロッゴ,ビイ・イー(Ｒoggo,Ｂ.Ｅ.)ら、「３-アルカノイル-５-ヒドロキシメ チルテトロン酸相同物およびレジストマイシン：ＨＩＶ-１プロテアーゼの新た な阻害剤Ｉ、発酵、単離および生物活性(3-Alkanoyl-5-Hydroxymethyl Tetronic Acid Homologues and Resistomycin：Ｎew Ｉnhibitors of HIV-1 Protease,I.Fermentation,Isolation and Biological Activity)」、ジャーナル ・オブ・アンチバイオティクス(Ｊ.of Ａntibiotics)第４７巻、２号、１３６- １４２頁(１９９４年２月)。 ロッゴ,ビイ・ィー(Ｒoggo,Ｂ.Ｅ.)ら、「３-アルカノイル-５-ヒドロキシメ チルテトロン酸相同物およびレジストマイシン：ＨＩＶ-１プロテアーゼの新た な阻害剤ＩＩ、構造決定(３-Ａlkanoyl-５-Ｈydroxymethyl Tetronic Ａcid Ｈo mologues and Ｒesistomycin:Ｎew Ｉnhibitors of ＨＩＶ-１ Ｐrotease,II． Ｓtructure Ｄetermination)」、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(J.o f Antibiotics)第４７巻、２号、１４３-１４７頁(１９９４年２月)。 ラング,マルク(Ｌang,Ｍarc)およびローセル,ヨハネス(Ｒoesel,Ｊohannes)、 「ＨＩＶ-１プロテアーゼ阻害剤：ＡＩＤＳ治療における開発、現状および潜在 的な役割(ＨＩＶ-１ Ｐrotease Ｉnhibitors:Ｄevelopment,Ｓtatus and Ｐote ntial Ｒole in the Ｔreatment of ＡＩＤＳ)」、アーカイブス・オブ・ファー マシー(Archives of Pharmacy)第３２６巻、９２１-９２４頁(１９９３年)。Ｈ ＩＶ-１プロテアーゼ阻害剤として可能性があると考えられる未開示のテトロン 酸-タイプの化合物。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)、第９８巻：119144p(１９ ８３年)２０頁、３-アリールアルキル-５-フェニルテトロン酸の抗凝集活性。１ ０種のテトロン酸誘導体。１の化合物の登録番号は、８０９３６-００-１、ＣＡ インデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,３-(１-(４-クロロフェニル)エチル)-４- ヒドロキシ-５-メチル-(９ＣＩ)である。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第９０巻：１８５９０７a( １９７９年)５７５頁、抗凝集剤３-(１-アリールプロピル)テトロン酸の質量分 析的研究。テトロン酸誘導体。１の化合物の登録番号は、６９３５４-７２-９、 ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(１-フ ェニルプロピル)-(９ＣＩ)である。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第９０巻：１１４９２５u( １９７９年)２８頁、３-５-二置換テトロン酸の抗凝集活性。テトロン酸誘導体 。 １の化合物の登録番号は、６９３５４-７１-８、ＣＡインデックス名、２(５Ｈ) -フラノン,３-(１-(４-クロロフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシ-５-メチル-( ９ＣＩ)である。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第５５巻、１６６８７欄、 パラグラフｆは、３-(１-アミノエチル)-５-メチルテトロン酸を開示している。 登録番号８９９１０-３６-１。ＣＡインデックス名、吉草酸,２-(１-アミノエチ ル)-４-ヒドロキシ-３-オキソ,.ガンマ.-ラクトン(６ＣＩ,７ＣＩ)。 フェル,エス・シー・エム(Ｆell,Ｓ.Ｃ.Ｍ.)ら「４-置換テトロン酸の合成:マ ルチコラン酸(Ｓynthesis of ４-Ｓubstituted Ｔetronic Ａcids:Multi-colani c Ａcid.)」、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・アンド・ケミカ ル・コニューニケイションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｃhem.Ｃommun.)第２巻、８１-２ 頁(１９７９年)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第３４巻、脂環式化合物( １９６３年)、２３７８欄、パラグラフｆは、ベンジルテトロン酸エチルおよび ベンジルテトロン酸メチルを開示している。登録番号９１９１０-３３-７。ＣＡ インデックス名、吉草酸,２-エチル-４-ヒドロキシ-３-オキソ-５-フェニル,.ガ ンマ.-ラクトン(７ＣＩ)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第１１８巻:４５７２９r( １９９３年)４５７頁、テルペンを含有する血管拡張神経薬、登録番号１４５２ ９８-３０-２、-２９-９、-２８-８、-２７-７。ＣＡインデックス名、２(５H)- フラノン,３-(３,７-ジメチル-２,６-オクタジエニル)-４-ヒドロキシ-５-(３- メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-(３,７-ジメチル-２,６ -オクタジエニル)-４-メトキシ-５-(３-メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)；１,３- ペンタンジオン,１-(４-(３,７-ジメチル-２,６-オクタジエニル)-２,５-ジヒド ロ-３-メトキシ-２-(３-メチル-２-ブテニル)-５-オキソ-２-フラニル)-４-メチ ル-２-(３-メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)；１,３-ペンタンジオン,１-(４-(３, ７-ジメチル-２,６-オクタジエニル)-２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-２-(３-メ チル-２-ブテニル)-５-オキソ-２-フラニル)-４- メチル-２-(３-メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)。 シビ,エム・ピイ(Ｓibi,Ｍ.Ｐ.)ら「３-アシルテトロン酸から３-アルキルテ トロン酸の簡便な合成(Ａ Ｃonvenient Synthesis of ３-alkyltetronic acids from 3-acyltetronic acids.)」、シンセティック・コミューニケイションズ(Ｓ ynthetic Ｃommunications)第２２巻、６号、８０９-８１６頁(１９９２年)。３ -アルキルテトロン酸を高収率で供する、３-アシルテトロン酸の還元的脱酸化。 ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(２-メ チルプロピル)-,(Ｓ)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-ブチル-４-ヒドロキシ- ５-メチル,(Ｓ)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-プ ロピル-,(Ｓ)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-エチル-４-ヒドロキシ-５-メチ ル,(Ｓ)-(９ＣＩ)。 アライ,ケイ(Ａrai,Ｋ.)ら「ペニシリウム・イタリカム・ウェーマーの代謝物 ：天然発生の４-イリデン-アシルテトロン酸、イタリシン(italicinic)酸および イタリン酸を含む新たな代謝物の単離および構造(Metabolites of Penicillium italicum Wehmer:Isolation and Structures of New Metabolites Including Na turally Occurring ４-ylidene-acyltetronic Acids,Italicinic Acid and Ital icic Acid.)」ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチン(Ｃhem.Ｐharm.Ｂu ll.)第３７巻、１２号、３２２９-３２３５頁(１９８９年)。細菌から４種の代 謝物の単離。ＣＡインデックス名、２-フラン酢酸,２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキ シ-４-(４-メチルオクチル）-５-オキソ-(９ＣＩ)；２-フラン酢酸,２,５-ジヒ ドロ-３-ヒドロキシ-４-(４-メチルオクチル）-５-オキソ-(９ＣＩ)；登録番号 １２６２２８-７２-６。 ワカバヤシ,エス(Ｗakabayashi,Ｓ.)「光学的に活性なリトセノリド・シイの 合成(Ｓynthesis of Ｏptically Ａctive Ｌitsenolide Ｃ.)」ザ・ケミカル・ ソサイエティー・オブ・ジャパン(Ｔhe Ｃhemical Ｓociety of Ｊapan.)ケミス トリー・レターズ(Ｃhemistry Ｌetters)(5)(１９８７年)８７５-８７８頁。Ｃ Ａインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-テトラデ シル-(Ｒ)-(９ＣＩ)；登録番号１１１７２２-９１-９。 ブック,ジェイ(Ｂuck,Ｊ.)「天然４-オキシフラン-２-オンへの合成入口とし ての４-エチリデンテトロン酸Ｏ-メチルエーテルおよびその誘導体の指向的メタ レーション(Directed Metallations of ４-Ethylidenetetronic Acid O-Methyl Ether and its Derivativesas a Synthetic Entry to Natural ４-Oxyfuran-２- ones.)」ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザク ションズ１(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin Ｔrans 1)第１１巻、２３９９-２４０５頁( １９８５年)。 ファンバーゲネン,ベイ・エス(Ｖanwagenen,Ｂ.Ｓ.)「天然のアメリカの食品 および医薬植物(Ｎative Ａmerican Ｆood and Ｍedicinal Ｐlants.)」テトラ ヘドロン(Ｔetrahedron)第４２巻、４号、１１１７-２２頁。ＣＡインデックス 名、２(５Ｈ)-フラノン,３-ヘキサデシル-４-ヒドロキシ-５-メチル-(９ＣＩ)； ２(５Ｈ)-フラノン,３-テトラデシル-４-ヒドロキシ-５-メチル-(９ＣＩ)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第９７巻：１０９４６３g( １９８２年)、ビニル・カーバニオン。登録番号８２４９５-６２-３、ＣＡイン デックス名、２(５Ｈ)-フラノン,３-(１-ヒドロキシプロピル)-４-メトキシ-５- (１-メチルエチル)-(９ＣＩ)。 アンダーソン,ジェイ・アール(Ａnderson,Ｊ.Ｒ.）「高等真菌類の代謝物...( Ｍetabolites of Ｈigher Ｆungi...)」ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ ティー・パーキン・トランザクションズ１(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｐerkin Ｔrans 1) 第１巻、２１５-２２１頁。ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,３-エチル -４-ヒドロキシ-５-プロピル-(９ＣＩ)。ＣＡ登録番号８１８６０８-８４-６。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第８７巻：１８４２９９e( １９７７年)。「２,６-ジドデシル-３,５-ジヒドロキシ-１,４-ベンゾキノンの オゾン分解による３,５-ジドデシルテトロン酸の合成(Ｓynthesis of ３,５-did odecyltetronic acid by ozonolysis of ２,６-didocyl-３,５-dihydroxy-１,４ -benzoquinone)」。登録番号６４５８０-８５-４、ＣＡインデックス名、２(５ Ｈ)-フラノン,３,５-ジドデシル-４-ヒドロキシ-(９ＣＩ)。 ダモン,アール・イー(Ｄamon,Ｒ.Ｅ.)ら「２-アルキルテトロン酸の一般的な 合成(Ａ general synthesis of ２-alkyltetronic acids.)」テトラヘドロン・ レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)第３２巻、２７４９-２７５２頁。ＣＡインデ ックス名、３-フラン酢酸,５-ブチル-２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ ,メチルエステル(９ＣＩ),２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-（ ２-メチルプロピル)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-エチル-４-ヒドロキシ- ５-メチル-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(２-プ ロペニル)-(９ＣＩ)； ガジェオン,ジェイ・エイ(Ｇudgeon,Ｊ.Ａ.)ら「ペニシリウム・マルチカラー の新規なテトロン酸代謝物であるマルチコラニック、マルチコリックおよびマル チコロジック・アシスの構造および生合成(Ｔhe Ｓtructures and Ｂio-synthes is of Ｍulticolanic,Ｍulticolic,and Ｍulticolosic Ａcis,Ｎovel Ｔetronic Ａcid Ｍetabolites of Ｐenicillium Ｍulticolor.)」バイオオーガニック・ ケミストリー(Ｂioorganic Ｃhemistry)第８巻、３１１-３２２頁(１９７９年) 。ＣＡインデックス名、２-フラン酢酸,２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-４-(５- ヒドロキシペンチル)-５-オキソー(９ＣＩ)。 ガジェオン,ジェイ・エイ(Ｇudgeon,Ｊ.Ａ.)ら「ペニシリウム・マルチカラー からの新たなテトロン酸であるマルチコリックおよびマルチコロジック・アシッ ズの構造および生合成の解明における単一および二重標識炭素-１３-酢酸の使用 (Ｕse of singly and doubly labeled carbon-13-acetate in the elucida-tion of the structures and biosynthesis of multicolic and multicolosicacids, new tetronic acids from Ｐenicillium multicolor.)」、ジャーナル・オブ・ ケミカル・ソサイエティー・アンド・ケミカル・コミューニケイションズ(Ｊ.Ｃ hem.Ｓoc.,Ｃhem.Ｃommun.)第１６巻、６３６-８頁(１９７４年)。 スドー,アール(Ｓudo,Ｒ.)ら「カロリン酸の合成(Ｓynthesis of Ｃarolic Ａ cid)」、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Chem.)第３ ２巻、６号、１８４４-６頁。ＣＡ６７(５)：２１４２６ｓ ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)登録番号６２３２-６３-９、 ＣＡインデックス名、２,４-(３Ｈ,５Ｈ)-フランジオン,３-(イミノエチル)-５- メチル-(８ＣＩ,９ＣＩ)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第６３巻、１３０６４欄、 パラグラフ「ａ」(１９６５年)、登録番号４６９７-２８-３、ＣＡインデックス名 、２-フラン酢酸,４-ヘプチル-２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-.アルファ.-(３- メチル-２-ブテニリデン)-５-オキソ-.(９ＣＩ)。 発明者マツモト,コーイチ(Ｍatsumoto,Ｋoichi)らの１９９０年４月２５日に 公開された欧州特許第０,３６５,３２９ Ａ２号。「嫌気性細菌に対して活性な 抗生物質、それらの産生および使用、ならびに同一物を産生するエンテロバクタ ー株(Antibiotics active against Anaerobic Bacteria，their productionand use,and strains of Enterobacte rproducing thesame)」。 発明者テラオ,シンジ(Ｔerao,Ｓhinji)の１９８６年１１月２６日に公開され た欧州特許第０,２０２,５８９ Ａ２号；「アスコルビン酸誘導体、その産生お よび使用(Ａscorbic acid derivatives，production and use)」。 発明者トレイバー,ラッチオ(Ｔreiber,Ｌazsio)らの１９９２年４月１５日に 公開された欧州特許第０,４８０,６２４ Ａ１号；「ＨＩＶプロテアーゼを阻害 する新規のジペプチド等量式(Ａ novel dipeptide isostere inhibits ＨＩＶ p rotease)」。 前記の全ての刊行物は出典明示して本明細書の一部とみなす。 ３．科学的および歴史的な背景 ＡＩＤＳは、細胞性免疫応答の低下によって主に引き起こされる重篤な免疫不 全症によって特徴付けられる疾患である(ゴットリーブ(Ｇottlieb)ら、ニューイ ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.)第３０５巻： １４２５-１４３１頁(１９８１年)；マシュー(Ｍasur)ら、ニューイングランド ・ジャーナル・オブ・メディシン(Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.)第３０５巻：１４３１-１ ４３８頁(１９８１年))。免疫不全状態は、ヘルパーＴ細胞としても知られてい るＴ４リンパ球の減少、正常なＴ４〈＋〉：Ｔ８〈＋〉細胞比の逆転、リンパ球 減少、および、しばしばニューモシスティス・カリニ(Ｐneumocystis carinii) により引き起こされる日和見感染によって特徴付けられる。また、ある種の患者 では、リ ンパ腫またはカポシ肉腫の発生率が上昇する。該疾患は通常死に至る。 大多数の科学者がＡＩＤＳを引き起こすと考えているウイルスは、１９８３年 に最初に同定され、以来幾つかの名称によって記載されてきている。それは３番 目に知られたヒトＴ-リンパ球親和性ウイルス(ＨＬＴＶ-III)であり、免疫系細 胞の中で複製できる能力を有し、それによって顕著なＴ４〈+〉Ｔ-細胞(または ＣＤ４〈＋〉細胞)の破壊を引き起こす(例えば、ガロ(Ｇallo)ら、サイエンス( Ｓcience)第２２４巻：５００-５０３頁(１９８４年)、およびポポロビック(Ｐo porovic)ら、サイエンス(Ｓcience)第２２４巻：４９７-５００頁(１９８４年) 参照)。このレトロウイルスは、リンパ節疾患-関連ウイルス(ＬＡＶ)またはＡＩ ＤＳ-関連ウイルス(ＡＲＶ)および、さらに最近は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩ Ｖ)として知られてきた。 ２種の異なったＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶ-１およびＨＩＶ-２が記載されてい る。ＨＩＶ-１は、パリのパスツール研究所においてモンターニュ(Montagnier) および彼の共同研究者によって１９８３年に最初に同定されたウイルスであり( モンターニュ(Ｍontagnier)ら、アナレ・ド・ウィロギィ(Ａnn.de Ｖiologie)第 １３５Ｅ巻：１号、１１９-１３４頁(１９８４年))、一方、ＨＩＶ-２は、１９ ８６年にモンターニュおよび彼の共同研究者によってさらに最近単離された(ガ イアデール(Ｇuyader)、ネイチャー(Ｎature)第３２６巻：６６２-６６９頁(１ ９８７年))。さらなる異なったＡＩＤＳウイルスも存在し得る。本明細書で用い るＨＩＶとは、遺伝学的な点におけるこれら全てのウイルスを示すことを意味す る。 レトロウイルスとは、エンベロープにより包まれたＲＮＡウイルスである(ヘ イワード(Ｈayward)およびニール(Ｎeel)、カル・トップ・マイクロバイオル・ イムノル(Ｃurr.Ｔop.Ｍicrobiol.Ｉmmunol.)第９１巻：２１７-２７６頁(１９ ８１年)参照)。ウイルス粒子は、外側の膜エンベロープによって囲まれたリボヌ クレオ蛋白質コアよりなる。ウイルスエンベロープ糖蛋白質は、外側のエンベロ ープから突出している。ウイルスゲノムは、２種の同一の一本鎖ＲＮＡ分子より なる(ハセルチン(Ｈaseltine)およびウォン-ストール(Ｗong- Ｓtall)、サイエンティフィック・アメリカン(Scientific American)第２５９頁 :５２-６２頁(１９８８年))。 米国特許第４,７２４,２３２号は、３-アジド-３-デオキシチミジンを用いた ＡＩＤＳ感染ヒトの治療方法を特許請求している。１９８７年３月２０日に、ニ ューモシスティス・カリニ肺炎の初期病徴発現を最近患っているＡＩＤＳ患者を 治療し、該ウイルスに感染して末梢血液中のＣＤ４リンパ球の絶対数が２００/ ｍｍ3未満の患者を治療するために、ＦＤＡはこの化合物、すなわちジドブジン( ＡＺＴ)の使用を認可した。ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の公知の阻害剤であ る。 逆転写酵素(ＲＴ)は、ウイルスＲＮＡから二本鎖ＤＮＡへの転換を触媒するレ トロウイルスに特有の酵素である。ＡＺＴ、または伸長できなくする他のいずれ かの異常デオキシヌクレオチド三リン酸による転写工程間のいずれかの時点にお ける遮断によって、ウイルス複製に対する劇的な結果が生ずると予想されるが、 かかる治療は未だに完成していない。 ＡＩＤＳ治療へのもう１つのアプローチは、ＨＩＶが優先的に結合するようで あるＴ４細胞上の主要な受容体、いわゆるＣＤ-４分子に焦点を合わせている。 多様な性質を有する表面蛋白質であるこの分子はＡＩＤＳ治療における介在点と して標的にされている(フィッシャー(Ｆisher))ら、ネイチャー(Ｎature)第３１ 巻：７６-７８(１９８８年)；ハッセイ(Ｈussey)ら、ネイチャー(Ｎature)第３ ３１巻：７８-８１頁(１９８８年)；およびディーン(Ｄeen)ら、ネイチャー(Ｎa ture)第３３１巻：８２-８４頁(１９８８年)。 本発明は、ＡＩＤＳにおける異なった治療標的、ＨＩＶ-融合ポリペプチド前 駆体のプロセシングに必須のウイルス・プロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)の 阻害に関する。ＨＩＶおよび幾つかの他のレトロウイルスにおいて、ｇａｇ(群 特異的抗原)およびｇａｇ/ｐｏｌ(ポリメラーゼ)融合ポリペプチドの蛋白質加水 分解的な成熟(感染性ウイルス粒子の生成に欠くことができないプロセシング)が 、ウイルスゲノムのｐｏｌ領域によりコードされているプロテアーゼ自体によっ て媒介されることが示されている(ヨシナカ(Ｙoshinaka)ら、プロ シーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８２巻；１６１８-１６２２頁 (１９８５年)；ヨシナカ(Ｙoshinaka)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ. Ｖirol.)第５５巻：８７０-８７３頁(１９８５年)；ヨシナカ(Ｙoshinaka)ら、 ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirol.)第５７巻：８２６-８３２頁(１９ ８６年))。 ９９個のアミノ酸のみからなるプロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)酵素は、 知られているうちで最小の酵素の範囲に入る(ナット(Ｎutt)ら、プロシーディン グズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエ イ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Sci.ＵＳＡ)第８５巻：７１２９-７１３３頁(１９８８年 ))。パール(Ｐearl)およびテイラー(Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻 ：３５１-３５４頁(１９８７年)。該酵素の３次元構造および機構は知られてい る(パール(Ｐearl)およびテイラー(Taylor)、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻： ３５１-３５４頁(１９８７年))。有効なＨＩＶプロテアーゼは、細菌で発現され (例えば、ダルケ(Ｄarke)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ ー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６４巻：２３０７-２３１２頁(１９８９年))、化学的 に合成されている(シュナイダー(Ｓchneider)およびケント(Ｋent)、セル(Ｃell )第５４巻：３６３-３６８頁(１９８８年)；およびナット(Ｎutt)ら、プロシー ディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユー エスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci ＵＳＡ)第８５巻：７１２９-７１３３頁(１ ９８８年))。前掲の全ての刊行物は出典明示して本明細書の一部とみなす。 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用な新規のテトロン酸タ イプの化合物よりなる。該化合物は、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾患を患った 個人を治療するのに有用となり得る。該化合物を試行的に用いて、アスパルチル ・プロテアーゼ酵素を含有するいずれかのレトロウイルス、またはＨＩＶのごと きヒトレトロウイルスのさらなる複製を阻害し、あるいは、特に、アスパルチル ・プロテアーゼ酵素を含有するヒトレトロウイルスに感染した患者を包含する、 ヒト細胞系を治療することができる。 発明の概要 本発明は、新規の化合物よりなる。該化合物は、ＡＩＤＳの治療に用いること ができる。該化合物を含有する組成物および処方も記載する。医薬の製法、なら びに化合物を用いてＡＩＤＳを治療する方法を記載する。また、化合物を製造す る方法も記載する。 化合物は、式１； ［同一構造の３種の互変異性体を示す］ ［式中、 Ｒ1は、 ａ）-ＣＨ-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)2、 ｂ）ジフェニルメチル、 ｃ）ジフェニルエチル、 ｄ）ジフェニルエテニル、 ｅ）ジフェニルプロピル、 ｆ）フェニルシクロブチル； ｇ）-ＣＨ(ＣＨ2-フェニル)2、 ｈ）-５,６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテニル、 ｉ）０、１または２個の-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)またはＣＨ3で置換された、- １,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレニル、 ｊ） ｋ） ｌ） ｍ） ｎ） ｏ） または ｐ） Ｒ1-1は、 ａ）-Ｃ1-10アルキル、 ｂ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｃ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｄ）-(Ｃ1-6アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｅ）-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｈまたは(Ｃ1-6アルキル))、 ｆ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ1-100、 ｇ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ1-500、または ｈ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ1-100； Ｒ1-2は、 ａ）-ハロゲン、 ｂ）-トリフルオロメチル、 ｃ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｄ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-((ＣＨ2)ＣＨ2-Ｏ-)q-(Ｃ1-6アルキル)、 ｆ）-Ｒ1-100、 ｇ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ1-100、 ｈ）-Ｒ1-500、 ｉ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1-500または ｊ）-Ｏ-Ｒ1-500； Ｒ1-100は、 ａ）０〜３個のＲＡ1で置換されたフェニル、 ｂ）０〜３個のＲＡ1で置換されたナフチル、 ｃ）０〜３個のＲＡ1で置換されたビフェニル、 ｄ）ペルハロフェニル； Ｒ1-500は、 窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有 し、０〜３個のＲＡ1で置換された５-員または６-員の飽和または不飽和の環で あり；いずれかの前記複素環がベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう １つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；これは、０〜３個のＲＡ1 で置換され;化学的に可能な場合には、窒素および硫黄原子は酸化型であり得る ； ＲＡ1は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）-Ｈ、 ｃ）-Ｎ-メチル-ピペラジノ、 ｄ）０〜３個のハロゲンで置換された-Ｃ1-8アルキル、 ｅ）-Ｃ2-8アルケニル、 ｆ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｇ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｈ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換された-(Ｃ1-6アルキル)-フェニル、 ｉ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｊ）-ＯＨ、 ｋ）０〜３個のヒドロキシで置換された-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｌ）０〜３個のヒドロキシで置換された-(Ｃ1-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル )、 ｍ）０〜３個のヒドロキシで置換された-Ｏ-(Ｃ2-7アルケニル)、 ｎ）０〜３個のヒドロキシで置換された-(Ｃ1-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ2-7アルケニ ル)、 ｏ）(ｏ-)または(ｍ-)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｐ）-(ＣＨ2-Ｏ)q-Ｃ1-3アルキル、 ｑ）-Ｏ-(ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-)q-ＣＨ3、 ｒ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｓ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｔ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｕ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-5アルキル)2、 ｖ）-ＳＯ3Ｈ、 ｗ）-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｘ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｙ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｚ）-ＣＮ、 ａ１）-ＮＨ2、 ｂ１）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｃ１）-モノまたは-ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｄ１）-ジエチルアミノ、 ｅ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ(ＨまたはＣ1-5アルキル))=ＮＣＮ、 ｆ１)-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ(ＨまたはＣ1-5アルキル))=ＣＨＮＯ2、 ｇ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｈ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｉ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、 ｊ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＲＡ1-RA-12、 ｋ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-ＲＡ1-RA-12、 ｌ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｍ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＳＣＨ3)=ＣＨＮＯ2、 ｎ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＳＣＨ3)=ＮＣＮ)、 ｏ１）-ＮＨ-ＡＡ-Ｐ1、 ｐ１）-ＮＯ2、 ｑ１）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｎ3、 ｒ１） ｓ１）-Ｎ=Ｃ-(ＮＨ-ＣＨ(Ｃ2-6アルキル)2)2、 ｔ１）-ＮＲ40Ｒ41、 ｕ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｖ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(ＲＡ1-RA-12-ＲＡ1-RA-12、 ｗ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-Ｒ11)-(ＲＡ1-RA-12)、 ｘ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｒ42、または ｙ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＣＨ2-Ｒ42； ｚ１）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｇ1-1-ＣＨ=ＣＨ-ＲＡ1-RA-12、 ａ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-1-ＣＨ=ＣＨ-ＲＡ1-RA-15、 ｂ２）０〜３個のハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-1-(Ｃ1-10アル キル)、 ｃ３）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-1-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｄ２）-Ｇ1-1ＣＨ((Ｃ1-6アルキル))-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｅ２）-Ｇ1-1-ＣＨ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6ア ルキル)、 ｆ２）-Ｇ1-1-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)- ＲＡ1-RA-12)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｇ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ1-12アルキル)、 ｈ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ハロゲン、 ｉ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＮＨ2、 ｊ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｋ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル))- Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 １２）-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル))- (Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｍ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ2)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、 ｎ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｏ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-(Ｃ3-6シクロアルキル)、 ｐ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｑ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｒ２）-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 ｓ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｔ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-RA-15、 ｕ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｖ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｓ-ＲＡ1-RA-15、 ｗ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｘ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｙ２）-Ｇ1-2-ＣＨ=ＣＨ2、 ｚ２）-Ｇ1-2-ＣＨ=ＣＨ-ＲＡ1-RA-12、 ａ３）-Ｇ1-2-Ｎ(Ｒ42)2、 ｂ３）-Ｇ1-2-ＮＨ2 ｃ３）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-フタルイミド、 ｄ３）-Ｇ1-2-(ペンタフルオロ)-フェニル、 ｅ３）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、 ｆ３）-Ｇ1-2-Ｈ、または ｇ３）-(Ｃ2-6アルキル)-Ｒ30； Ｇ1-1は、 ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、 ｂ）-ＮＨ-ＳＯ2-、 ｃ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、または ｄ）-ＳＯ2-ＮＨ-； Ｇ1-2は、 ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、 ｃ）-ＮＨ-ＳＯ2-、 ｄ）-ＳＯ2-ＮＨ-、 ｅ）-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、 ｆ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、 ｇ）-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、 ｈ）-Ｎ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12)-Ｃ(Ｏ)-、 ｉ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ、 ｊ）-Ｎ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12)-ＳＯ2-、または ｋ）-Ｎ((Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ1-6アルキル))-ＳＯ2-； ＲＡ2およびＲＡ3は、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； ＲＡ1-RA-12は、 ａ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換された-フェニル、または ｂ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換された-ナフチル； ＲＡ1-RA-15は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含有する５-員または６-員の飽和または不飽和の環であり；いずれか の前記複素環がベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう１つの複素環に 縮合したいずれの二環式をも包含し；それは０〜３個のＲＡ1-RA-15-AXAで置換 されている； ＲＡ1-RA-120、ＲＡ2-RA-120およびＲＡ3-RA-120は、独立して、 ａ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｂ）-Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、 ｃ）-ジメチルアミノ、 ｄ）-ジエチルアミノ、 ｅ）-ＣＦ3、 ｆ）-ＣＮ、 ｇ）-ハロゲン、 ｈ）-ＮＨ2、 ｉ）-ＯＨ、 ｊ）-ＳＯ2-ＮＨ2、または ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2； ＲＡ1-RA-12-AXAまたはＲＡ1-RA-15-AXEは、独立して、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-ＮＯ2、 ｄ）-ＣＮ、 ｅ）０〜３個のハロゲンで置換された-(Ｃ1-10アルキル)、 ｆ）０〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フ ェニル、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-Ｃ1-5アルキル、 ｉ）０〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ1-6アルキル)、 ｊ）０〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ2-7アルケニル)、 ｋ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｏ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-6アルキル)2、 ｐ）-ＮＨ2、 ｑ）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｒ）-モノまたはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｓ）-ＮＨ-ＯＨ、 ｔ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-3アルキル)、 ｕ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-フェニル、 ｖ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-フェニル、 ｗ）０もしくは１個の-Ｎ(Ｃ1-Ｃ3アルキル)2で置換された-(Ｃ0-6アルキル)- Ｎ=Ｎ-フェニル、または ｘ）０〜３個のＣ1-Ｃ5アルキルで置換された-ＳＯ2-フェニル； Ｒ2は、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-Ｃ1-6アルキル、 ｃ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｄ）-(Ｃ2-10アルケニル)、 ｅ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ2-100、 ｆ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ2-500、 Ｒ2-100は、独立して、Ｒ1-100の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ2； Ｒ2-500は、独立して、Ｒ1-500の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ2； ＲＡ2は、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； Ｒ3は、 ａ）０〜５個のハロゲンで置換された-Ｃ2-10アルキル、 ｂ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｃ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｄ）-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｆ）-(Ｃ0-6アルキル)-(ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-)q-(Ｃ1-6アルキル)、 ｇ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｈ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ3-4、 ｉ）-(Ｃ2-10アルケニル)-Ｒ3-4、 ｊ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｋ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｌ)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈまたは-Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ0-6アルキル)- Ｒ3-4、 ｍ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｎ(Ｈまたは-Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-4、 ｎ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｎ(Ｈまたは-Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-6アルキル) -Ｒ3-4、 ｏ）-Ｒ3-100、 但し、Ｒ3-100がフェニルである場合は、Ｒ1は１-フェニル-プロピル、 ｐ）-Ｒ3-500、 ｑ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｒ）-ＣＨ(Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ3-1-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-R A-12 、または ｓ）-ＣＨ(Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ3-1-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-R A-15 ； Ｇ3-1は、 ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、 ｂ）-ＮＨ-ＳＯ2-、 ｃ）-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-、または ｄ）-ＳＯ2-ＮＨ-； Ｒ3-4は、 ａ）-トリフルオロメチル、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｄ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｅ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｆ）-(Ｃ0-6アルキル)-(ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-)q-(Ｃ1-6アルキル)、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｉ）-Ｏ-Ｒ3-500、 ｊ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-500、 ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ3-100、 ｎ）-Ｒ3-100、または ｏ）-Ｒ3-500； Ｒ3-6は、 ａ）-ＯＨ、 ｂ）-Ｃ1-10アルキル、 ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 ｄ）-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｆ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-100、または ｇ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-500； Ｒ3-9は、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-7アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ0-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； Ｒ3-100は、独立して、Ｒ1-100の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ3； Ｒ3-500は、独立して、Ｒ1-100の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ3； ＲＡ3は、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； ＲＡ3-RA-12、ＲＡ3-RA-15、ＲＡ3-RA-12-AXAおよびＲＡ3-RA-15-AxAは、全て独 立して、対応するＲ1可変基に定義に同じ：各々、ＲＡ1-RA-12、RA1-RA-15、Ｒ Ａ1-RA-12-AXAおよびＲＡ1-RA-15-AXA； あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒に結合して以下の基 ａ）-(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１〜３個の：-ＯＨ、=Ｎ-ＯＨ、=Ｏ、Ｒ3-9で置換された-(Ｃ5-9シクロア ルキル)、 ｃ）(０〜２個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(０〜２個のＲ3-9で 置換されたＣ1-5アルキル)-、 ｄ）１または２個の酸素原子を含有する５-または６-員の飽和環、または ｅ）以下の式によって表される二重結合； よりなる環を形成することができ； ここにＲ3-9は、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-7アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； Ｒ11は、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｃ）-(ＲＡ3-RA-12)、または ｄ）医薬上許容される塩； Ｒ23は、 ａ）-Ｏ-、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-、 ｃ）-Ｎ(Ｈ)-、 ｄ）-Ｎ(Ｒ3-9)-、 ｅ）-Ｎ(Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-9)-、または ｆ）-Ｎ(Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｒ3-9)； Ｒ30は、 ａ）-モルホリノ、 ｂ）-ピペリジノ、 ｃ）-ピペラジノ、 ｄ）-ＯＲ40、 ｅ）-ハロゲン、 ｆ） ｇ）-ＮＲ40Ｒ41； Ｒ40およびＲ41は、独立して定義され、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｃ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換されたフェニル、 Ｒ42は、 ａ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｂ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換された-フェニル、または ｃ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フェニル、 ＲＡ2-RA-120およびＲＡ3-RA-120は、独立して、ＲＡ1-RA-120の定義に同じ； Ｒ50およびＲ51は、独立して定義され、 ａ）-(ＨまたはＣ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； ＡＡはアミノ酸残基、 Ｐ1は水素または窒素保護基、 ｍおよびｎは、独立して、０〜５、 ｐおよびｑは、独立して、１〜５、 ｚは１〜３； 但し、Ｒ1が１-フェニルプロピルであってＲ2がＨである場合、Ｒ3はＣ1-5アル キルとはならず、 但し、ＲＡ1またはＲＡ3が-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、-(Ｃ0-6ア ルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ0-6アルキル)、-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2 -Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1-6アルキ ル)-ＲＡ1-RA-15、-Ｇ1-2-Ｎ(Ｒ42)2または-Ｇ1-2ＮＨ2である場合、Ｇ1-2は、- Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ2-、-ＳＯ2-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ- 、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ、-Ｎ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12)-ＳＯ2-または-Ｎ(( Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ1-6アルキル))-ＳＯ2-とはならない］ に示す構造によって表される化合物、ならびにそのビス塩を包含する医薬上許容 される塩。 式Ｉのさらなるサブグループ 式中、 Ｒ1が、 ａ） ｂ） ｃ） または ｄ） Ｒ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ3-5シクロアルキル)、 ｅ）-シクロプロピル、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｇ）-Ｒ1-100、または ｈ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｒ1-100； Ｒ1-2が、-Ｒ1-100または-Ｒ1-500； ＲＡ1が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｄ）-ＯＨ、 ｅ）-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｆ）-Ｏ-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｇ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｈ）-Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-5アルキル)、 ｉ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3、 ここに、ＲＡ1-3はいずれかのＮ-末端置換アミノ酸、 ｊ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-1、 ｋ）-ＣＮ、 ｌ）(パラまたはメタ位の)-ＮＨ2 ｍ）(パラまたはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)(Ｃ1-5アルキル)、 ｎ）-Ｎ(Ｃ1-5アルキル)2、 ｏ）-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-4、 ここに、ＲＡ1-4はいずれかのＣ-末端置換アミノ酸、 ｐ）(パラまたはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1、 ｑ）(パラまたはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＲＡ1-1、 ｒ）-Ｎ(Ｈ)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｓ）-Ｎ(Ｃ1-6アルキル)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｔ）-Ｎ(ＣＨ3)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｕ）-ＮＯ2、 ｖ）-ＰＯ3Ｈ、 ｗ）-ＳＯ3Ｈ、 ｘ）-ＳＯ2ＮＨ2、 ｙ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｚ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-15、 ａ１）-ハロゲン、 ｂ１）-ＲＡ1-RA-12、または ｃ１）-ＲＡ1-RA-15； ＲＡ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＮＨ2、 ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＮＨ2)-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｇ）-ＲＡ1-RA-12、 ｈ）-ＲＡ1-RA-15、 ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｊ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｋ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 ｌ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-15、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1-3、 ここに、ＲＡ1-1-3は、いずれかのＮ-末端アミノ酸、 ｎ）-Ｎ(Ｈ)-ＲＡ1-1-4、 ここに、ＲＡ1-1-4は、いずれかのＣ-末端アミノ酸、 ｏ）-Ｒ1-500、 ｐ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ1-500、 ｑ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1-500、または ｒ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)((Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｒ1-500)、 ＲＡ1-2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-ＲＡ1-RA-12、 ｃ）-ＲＡ1-RA-15、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-15、 ＲＡ1-RA-12が、 ａ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換されたフェニル、または ｂ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換されたナフチル； ＲＡ1-RA-15が、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含有する５-員または６-員の飽和または不飽和の環であり；いずれか の前記複素環が、ベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、またはもう１つの複素 環に縮合したいずれの二環式基も包含し；かつ０〜３個のＲＡ1-RA-15-AXAで置 換されている； ＲＡ1-RA-12-AXAまたはＲＡ1-RA-15-AXAが、独立して、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-ＮＯ2、 ｄ）-ＣＮ、 ｅ）０〜３個のハロゲンで置換された-(Ｃ1-10アルキル) ｆ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フ ェニル、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-Ｃ1-5アルキル、 ｉ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ1-6アルキル)、 ｊ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ2-7アルケニル)、 ｋ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｏ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-6アルキル)2、 ｐ）-ＮＨ2、 ｑ）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｒ）モノまたはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｓ）-ＮＨ-ＯＨ、 ｔ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-3アルキル)、 ｕ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-フェニル、 ｖ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-フェニル、 ｗ）０もしくは１個の-Ｎ(Ｃ1-Ｃ3アルキル)2で置換された-(Ｃ0-6アルキル)- Ｎ=Ｎ-フェニル、または ｘ）０〜３個のＣ1-Ｃ5アルキルで置換された-ＳＯ2-フェニル； Ｒ2が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｄ）-ｎ-プロピル、 ｅ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｆ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｈ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-100、 ｊ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-500； ＲＡ2およびＲＡ3が、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｃ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｄ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｅ）-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q-ＣＨ3、 ｈ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｉ）-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｊ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｋ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｌ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｍ）-Ｒ3-100、 ｎ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｏ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｐ）-Ｈまたは-(Ｃ1-5アルキル)、 ｑ）-ｎ-プロピル-ＲＡＸ、 ｒ）-３-フェニルプロピル、 ｓ）-Ｒ3-500、 ｔ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｕ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｖ）-ｎ-プロピル-Ｒ3-500、 ｗ）-Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)-Ｒ3-1、 ｘ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)-Ｒ3-1、 ｙ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ｚ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ａ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1、 ｂ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ((Ｃ1-5アルキル)(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-1)、 ｃ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ｄ１）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1、または ｅ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1； ＲＡＸが、 フェニル、 ベンジル、または １〜３個の以下の-(Ｃ1-5アルキル)、-ヒドロキシ、-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)また は-ハロゲンで置換されたフェニルまたはベンジル； Ｒ3-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、または ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100； Ｒ3-4が、 ａ）-ＯＨ、 ｂ）-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｃ）-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｅ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｆ）-(Ｃ3-6シクロアルキル)、 ｇ）-Ｒ3-100、または ｈ）-Ｒ3-500； Ｒ3-9が、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； Ｒ3-100が、独立して、Ｒ1-100の定義に同じ； Ｒ3-500が、独立して、Ｒ1-500の定義に同じ； ＲＡ3が、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１または２個の-Ｒ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル)からなる環を形成することができる； Ｒ3-9が、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； あるいは、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下に示す式５０ によって表される二重結合を形成することができる； 他の全ての変数は前記定義に同じ； によって表される化合物、ならびにそのビス塩を包含する医薬塩も開示する。 さらなるサブグループは、式中のＲ1がＲ１Ａであるものである。 さらなるサブグループは、式中、 ＲＡ1が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3、 ここに、ＲＡ1-3は、いずれかのＮ-末端置換アミノ酸； ｅ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-1、 ｆ）(パラまたはメタ位の)-ＮＨ2、 ｇ）(パラまたはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)(Ｃ1-5アルキル)、 ｈ）-Ｎ(Ｃ1-5アルキル)2、 ｉ）-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-4、 ここに、ＲＡ1-4は、いずれかのＣ-末端置換アミノ酸、 ｊ）(パラまたはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1、 ｋ）-Ｎ(Ｈ)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｌ）-Ｎ(Ｃ0-6アルキル)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｍ）-Ｎ(ＣＨ3)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｎ）-ＮＯ2、 ｏ）-ＳＯ2ＮＨ2、 ｐ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｑ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-15、または ｒ）-ハロゲン； ＲＡ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＮＨ2、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ((Ｈ)(ＮＨ2))-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｆ）-ＲＡ1-RA-12、 ｇ）-ＲＡ1-RA-15、 ｈ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡＸ、 ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡＸ、 ｊ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1-3、 ここに、ＲＡ1-1-3は、いずれかのＮ-末端置換アミノ酸、 ｋ）-Ｎ(Ｈ)-ＲＡ1-1-4、または、 ここに、ＲＡ1-1-4は、いずれかのＣ-末端置換アミノ酸、 ｌ）-Ｒ1-500； ＲＡ1-2が、 ａ）-ＲＡＸ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡＸ、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡＸ、 ｄ）-ＲＡ1-RA-12、 ｅ）-ＲＡ1-RA-15、 ｆ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｇ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｈ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、または ｉ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-15； ＲＡ2およびＲＡ3が、独立して、ＲＡ1の定義に同じ のものである。 さらなるサブグループは、式中、 Ｒ2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｃ）-ｎ-プロピル、 ｄ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｅ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｆ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｈ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-100、または ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-500； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｃ）-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ2、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｅ）-(Ｃ0-5アルキル)-(ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ)q-ＣＨ3、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｇ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｈ）-ｎ-プロピル-ＲＡＸ、 ｉ）-３-フェニルプロピル、 ｊ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｋ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｌ）-ｎ-プロピル-Ｒ3-500、 ｍ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-100、 ｎ）-ＣＨ2-ＲＡＸ、 ｏ）-ベンジル、 ｐ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｑ）-ＣＨ2-Ｒ3-500、 ｒ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)-Ｒ3-1、 ｓ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1、 ｔ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ((Ｃ1-5アルキル)(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-1)、 ｕ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ｖ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)-Ｒ3-1、 ｗ）-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｖ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｙ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、または ｚ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルケニル)-Ｒ3-4； Ｒ3-1が、独立して、Ｒ1-1の定義に同じ； Ｒ3-2が、独立して、Ｒ1-2の定義に同じ； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、以下の基： ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１もしくは２個のＲ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル） よりなる環を形成することができるものである。 さらなるサブグループは、式中、 Ｒ1-100が０〜３個のＲＡ1で置換されたフェニル； Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して、Ｒ1-100の定義に同じものである。 さらなるサブグループは、式中、Ｒ1が-ＣＨ(Ｒ1-1)-Ｒ1-2であるものである 。 さらなるサブグループは、式中、 Ｒ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-5シクロアルキル)、または ｃ）-シクロプロピル； ＲＡ1が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）(パラまたはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1、 ｃ）-Ｎ(Ｈ)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｄ）-Ｎ(Ｃ0-6アルキル)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｅ）-Ｎ(ＣＨ3)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｆ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、または ｇ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-15； ＲＡ2およびＲＡ3が、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； ＲＡ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、または ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＮＨ2)-Ｃ(Ｏ)ＯＨ； ＲＡＸがフェニル； Ｒ2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｃ）-ｎ-プロピル、 ｄ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｅ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｆ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｈ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＲＡＸ、または ｉ）-フェニルメチル； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｃ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｄ）-ｎ-プロピル-ＲＡＸ、 ｅ）-３-フェニル-プロピル、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｇ）-ｎ-プロピル-Ｒ3-500、 ｈ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｉ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｊ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｋ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-100、 ｌ）-ＣＨ2-ＲＡＸ、 ｍ）-ベンジル、 ｎ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、または ｏ）-ＣＨ2-Ｒ3-500； あるいは、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基、 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）(Ｃ5-9シクロアルキル)-Ｒ3-9、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)-Ｒ23-(Ｃ2アルキル) よりなる環を形成することができるものである。 さらなるサブグループは、式中、-ＲＡ1-RA-12、-ＲＡ2-RA-12、および-ＲＡ3 -RA-12 が、フェニル、シアノフェニル、フルオロフェニル、ナフチル；または、 １〜３個の-(Ｃ1-6アルキル)、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシもしくは-(Ｃ1-6 アルコキシ）で置換されたフェニルまたはナフチルとして独立して定義され；- ＲＡ1-RA-15、-ＲＡ2-RA-15、および-ＲＡ3-RA-15が、ピリジニル、シアノ-ピリ ジニル、キノリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミ ダゾリル、メチルイミダゾリル、チアゾリルまたはブリニル；または、１〜３個 の-(Ｃ1-6アルキル)、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシもしくは-(Ｃ1-6アルコキ シ)で置換されたピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、キナゾリニ ル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはプリニルとして独立 して定義され； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ6シクロアルキル)、 ｂ）(Ｃ6シクロアルキル)-Ｒ3-9、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)-Ｒ23-(０もしくは１ 個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)- よりなる環を形成することができるものである。 さらなるサブグループは、式中、 -ＲＡ1-RA-12が、フェニル、フルオロフェニルまたはシアノフェニル； -ＲＡ1-RA-15が、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シアノ-２- ピリジニル、２-キノリニル、８-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニ ル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニル； Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され、 フェニル、 ベンジル、または １〜３個の以下の-(Ｃ1-5アルキル)、-ヒドロキシ、-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)もし くは-ハロゲンで置換されたフェニルまたはベンジル； のものである。 さらなるサブグループは、式中、 Ｒ2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｃ）-ｎ-プロピル、 ｄ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｅ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｆ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｈ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＲＡＸ、または ｉ）-フェニルメチル； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｃ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｄ）-ｎ-プロピル-ＲＡＸ、 ｅ）-３-フェニル-プロピル、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｇ）-ｎ-プロピル-Ｒ3-500、 ｈ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｉ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｊ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｋ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-100、 ｌ）-ＣＨ2-ＲＡＸ、 ｍ）-ベンジル、 ｎ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、または ｏ）-ＣＨ2-Ｒ3-500； あるいは、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１もしくは２個のＲ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル)よりなる環を形成することができるものである。 さらなるサブグループは、式中、Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され 、 ａ）０〜３個のＲＡ2-RA-12-AXAで置換されたフェニル、または ｂ）０〜３個のＲＡ2-RA-12-AXAで置換されたナフチル； Ｒ2-500およびＲ3-500が、独立して定義され、 窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有 する５-員または６-員の飽和または不飽和の環であり、前記複素環がベンゼン環 、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式基 をも包含し；それは、０〜３個のＲＡ2-RA-15-AXAで置換されている； ＲＡ2-RA-12-AXAまたはＲＡ2-RA-15-AXAが、独立して定義され、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-ＮＯ2、 ｄ）-ＣＮ、 ｅ）０〜３個のハロゲンで置換された-Ｃ1-10アルキル、 ｆ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フ ェニル、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-Ｃ1-5アルキル、 ｉ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ1-6アルキル)、 ｊ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ2-7アルケニル)、 ｋ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｏ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-6アルキル)2、 ｐ）-ＮＨ2、 ｑ）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｒ）モノまたはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｓ）-ＮＨ-ＯＨ、 ｔ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-3アルキル)、 ｕ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-フェニル、 ｖ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-フェニル、 ｗ）０もしくは１個の-Ｎ(Ｃ1-Ｃ3アルキル)2で置換された-(Ｃ0-6アルキル)- Ｎ=Ｎ-フェニル、または ｘ）０〜３個のＣ1-Ｃ5アルキルで置換された-ＳＯ2-フェニル； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１個のＲ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル)よりなる環を形成することができるものである。 さらなるサブグループは、式中、 Ｒ1が-ＣＨ(Ｒ1-1)-Ｒ1-2、 Ｒ3-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ1-2アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ1-2アルキル)-Ｒ3-100、または ｅ）-(Ｃ1-2アルキル)-Ｒ3-500； Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され、 フェニル、 ベンジル、または、 １〜３個の以下の-(Ｃ1-5アルキル)、-ヒドロキシ、-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)また は-ハロゲンで置換されたフェニルまたはベンジル； あるいは、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ6シクロアルキル)、 ｂ）１個のＲ3-9で置換された(Ｃ6シクロアルキル)、または、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)-Ｒ23-(Ｃ2アルキル) よりなる環を形成することができるものである。 医薬組成物は、医薬上許容される担体および有効量の式Ｉで示される化合物よ りなる。式１で示される化合物を用いて、有効量の式１で示される化合物をそれ を要する患者に投与することよりなる、全てのＨＩＶ変異体によって引き起こさ れるＡＩＤＳおよび疾病を治療する薬剤を調製する。式１によって示される新規 の化合物、および記載した種々のサブグループによって示される全ての変形であ る。新規の医薬組成物は、実質的に本明細書で記載する。治療方法に新たに用い る物質または組成物は、実質的に本明細書で記載する。ＡＩＤＳまたは、ＨＩＶ の変異体によって引き起こされる疾患を治療する方法に用いる物質または組成物 、該物質または組成物は式１で示される化合物よりなり、該方法は有効量の該物 質または該組成物をそれを要する患者投与することよりなる。 発明のさらなる説明 １．定義 本発明の化合物は、２種の方法：記述的な命名により、および種々の化学基を 有する構造に参照することにより明らかにされる。以下の用語も用いることがで き、以下に定義する。 所望により置換されていてもよい 「所望により置換されていてもよい」なる 語は、ハロゲン、低級アルキル、モノ-もしくはジ-(低級アルキル)-置換低級ア ルキル、(低級アルキル)チオ、ハロゲン-置換低級アルキル、アミノ-置換低級ア ルキル、モノ-もしくはジ-(低級アルキル)-置換アミノ、低級アルケニル、低級 アルキニル、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール(低級アル キル)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ-およびジ(低級アルキル)アミノ、ま たはニトロ等で置換された基を意味する。 挿入語(Ｃn-Ｃm)または(Ｃn-m)とは、０〜８個の炭素を含有する化合物および その異性体型を包含する(Ｃ1-Ｃ8)または(Ｃn-Ｃm)化合物のようなものである。 Ｃ0なる語は、炭素原子を有さないか、またはその特定の位置に炭素基を有さな いことを意味する。 アルキル 挿入語(Ｃn-Ｃm)とは、０〜８個の炭素原子を有する化合物および その異性体型が包含される(Ｃ1-Ｃ8)の化合物である。種々の炭素基は、脂肪族 炭化水素基であって、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル 、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキ シル、イソヘキシル、ｎ-ヘプチル、イソヘプチルおよびｎ-オクチルならびにそ れらの異性体型のごとき、分岐または非分岐の形態が包含される。 低級アルキル 「低級アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐 または非分岐の飽和炭化水素基をいう。代表的なかかる基は、メチル、エチル、 ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル 、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等である。 (低級アルキル)チオ 「(低級アルキル)チオ」なる語は、硫黄原子を介して親 分子基に結合した、前記に定義した低級アルキル基をいう。典型的な(低級アル キル)チオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ-プロピルチオ 等が包含される。 アルコキシ Ｒ1が(Ｃ1-Ｃ8)アルキルである場合に-ＯＲ1によって表されるア ルコキシは、酸素によって分子の残余に結合したアルキル基をいい、メトキシ、 エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec- ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ、イソペントキシ、ｎ-ヘキソキシ、イ ソヘキソキシ、ｎ-ヘプトキシ、イソヘプトキシおよびｎ-オクトキシ等のごとき 分岐または非分岐型が包含される。 低級アルコキシ 「低級アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子基に 結合した、前記に定義したアルキル基をいう。代表的なかかる基には、メトキシ 、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ等が包含される。 アルケニル アルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する脂肪族非飽 和炭化水素の基をいい、エテニル、(-ＣＨ=ＣＨ2)、１-メチル-１-エテニル、１ -プロペニル、(-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ2)、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニ ル、３-ブテニル、２-メチル-１-ブテニル、１-ペンテニル、アリル、３-ペンテ ニル、４-ペンテニル、１-メチル-４-ペンテニル、３-メチル-１-ペンテニル、 ３-メチル-アリル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセ ニル、１-メチル-４-ヘキセニル、３-メチル-１-ヘキセニル、３-メチル-２-ヘ キセニル、１-ヘプテニル、２-ヘプテニル、３-ヘプテニル、４-ヘプテニル、１ -メチル-４-ヘプテニル、３-メチル-１-ヘプテニル、３-メチル-２-ヘプテニル 、１-オクテニル、２-オクテニルまたは３-オクテニル等のごとき分岐および非 分岐型の双方が包含される。 アルキニル アルキニルとは、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有す る一価の分岐または非分岐の炭化水素基をいい、例えば、エチニル、プロピニル 等である。 シクロアルキル (Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキルとは、シクロプロピル、２-メチ ルシクロプロピル、２,２-ジメチルシクロプロピル、２,３-ジエチルシクロプロ ピル、２-ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２-メチルシクロブチル、３- プロピルシクロブチル、シクロペンチル、２,２-ジメチルシクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロデシル等のごとき、 アルキル-置換シクロアルキルを包含するすることができる。 ヘテロアルキル 「ヘテロアルキル」とは、１〜３個の非-隣接炭素原子が、 窒素、硫黄および酸素のごときヘテロ原子のみによって置換された前記アルキル をいう。 アリール アリールとは、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1- Ｃ3アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロモ基で、所望 により置換されていてもよいか、または置換された、６〜１２個の炭素原子ベー スの構造、１または２個が縮合するか、または非縮合の芳香族環をいう。「アリ ール」の例は：フェニル、ｍ-メチルフェニル、ｐ-トリフルオロメチルフェニル 、α-ナフチル、β-ナフチル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)トリル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)エチル フェニル、２-エチル-トリル、４-エチル-ｏ-トリル、５-エチル-ｍ-トリル、( ｏ-、ｍ-またはｐ-)プロピルフェニル、２-プロピル-(ｏ-、ｍ-またはｐ-)-トリ ル、４-イソプロピル-２,６-キシリル、３-プロピル-４-エチルフェニル、(２, ３,４-、２,３,６-もしくは２,４,５-)トリメチルフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくは ｐ-)フルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-トリフルオロメチル)フェニ ル、４-フルオロ-２,５-キシリル、(２,４-、２,５-、２,６-、３,４-もしくは ３,５-)ジフルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-)クロロフェニル、２-クロ ロ-ｐ-トリル、(３-、４-、５-もしくは６-)クロロ-ｏ-トリル、４-クロロ-２- プロピルフェニル、２-イソプロピル-４-クロロフェニル、４-クロロ-３-フルオ ロフェニル、(３-もしくは４-)クロロ-２-フルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしく はｐ-)トリフルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)エトキシフェニル、(４-もしく は５-)クロロ-２-メトキシ-フェニルおよび２,４-ジクロロ(５-もしくは６-)メ チルフェニル他である。これらの各基は、適当に置換することができる。 アルキルアリール アルキルアリールとは、前記した６〜１２個の炭素原子で 置換された、１〜８個の炭素原子のアルキル鎖およびその異性体型をいう。 複素環 複素環の例には：(２-、３-もしくは４-)ピリジル、イミダゾリル、 インドリル、Ｎin-ホルミル-インドリル、Ｎin-Ｃ2-Ｃ5アルキル-Ｃ(Ｏ)-インド リル、(１,２,４)-トリアゾリル、(２-、４-、５-)ピリミジニル、(２-、３-)チ エニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピ ラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾ リジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル 、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、プリ ル、フェナジル、カルバゾリル、チエニルおよびベンゾチエニル、チエニル、イ ンドリル、イソキノリル等が包含される。これらの各基は、適当に置換すること ができる。 ヘテロアリールまたはＨＥＴ ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄よ りなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；いずれかの前記複素環 が、ベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう１つの複素環に縮合したい ずれの二環式基をも包含し；化学的に可能な場合には、窒素および硫黄原子は酸 化型であってもよく；かつ０〜３個の置換基によって置換された５-または６-員 の飽和または不飽和の環である。アリールまたはヘテロアリール環系のいずれか に結合する置換基は「ＲＡ」なる語で示す。 ヘテロアリールの例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、２- ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５ -ピリミジニル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、３-ピラジニル、２-キノ リル、３-キノリル、１-イソキノリル、３-イソキノリル、４-イソキノリル、２ -キナゾリニル、４-キナゾリニル、２-キノキサリニル、１-フタラジニル、２- イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５- イソキサゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル、２-オキサゾ リル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５ -チアゾリル、２-インドリル、３-インドリル、３-インダゾリル、２-ベンズオ キサゾリル、２-ベンゾチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-ベンゾフラニ ル、３-ベンゾフラニル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニ ル、２-ピロリル、３-ピロリル、１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、１,２, ４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-チアジアゾール-３-イル、１,２,４- チアジアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾ ール-５-イル、１,２,３,４-テトラゾール-５-イル、５-オキサゾリル、１-ピロ リル、１-ピラゾリル、１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,４-トリアゾー ル-１-イル、１-テトラゾリル、１-インドリル、１-インダゾリル、２-イソイン ドリル、１-プリニル、３-イソチアゾリル、４-イソチアゾリルおよび５-イソチ アゾリルを包含できる。これらの各基は、適当に置換することができる。 アミノ酸 本出願に示すアミノ酸残基とは、以下に掲載するものであって、そ れらは、以下のごとき３文字または１文字の略語のいずれかで記載することもで きる： アラニン、Ａla、Ａ；アルギニン、Ａrg、Ｒ；アスパラギン、Ａsn、Ｎ；アス パラギン酸、Ａsp、Ｄ；システイン、Ｃys、Ｃ；グルタミン、Ｇln、Ｑ；グルタ ミン酸、Ｇlu、Ｅ；グリシン、Ｇly、Ｇ；ヒスチジン、Ｈis、Ｈ；イソロイシン 、Ｉle、Ｉ；ロイシン、Ｌeu、Ｌ；リジン、Ｌys、Ｋ；メチオニン、Ｍet、Ｍ； フェニルアラニン、Ｐhe、Ｆ；プロリン、Ｐro、Ｐ； セリン、Ｓer、Ｓ；スレオニン、Ｔhr、Ｔ；トリプトファン、Ｔrp、Ｗ；チロシ ン、Ｔry、Ｙ；バリン、Ｖal、Ｖ；アスパラギン酸またはアスパラギン、Ａsx、 Ｂ；グルタミン酸またはグルタミン、Ｇlx、Ｚ；いずれかのアミノ酸、Ｘaa、Ｘ 。 全てのアミノ酸はカルボキシル基およびアミノ基を有する。アミノ酸のアミノ 基はアミノ酸の「Ｎ-末端」ともいわれる。アミノ酸のカルボキシル基はアミノ 酸の「Ｃ-末端」ともいわれる。アミノ酸の「Ｎ-末端」は、もう１つの化合物の カルボキシル基とペプチド結合を形成することもできる。アミノ酸の「Ｎ-末端 」と結合するカルボキシル基は、もう１つのアミノ酸のカルボキシル基であって もよく、または、それは他の起源からのものであってもよい。幾つかのアミノ酸 がポリペプチドに連結した場合、該ポリペプチドは「遊離の」Ｎ-末端および「 遊離の」Ｃ-末端を有するであろう。 本発明の化合物で幾つかの可能な基は、「(「化合物」)-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3」お よび「(「化合物」)-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-4」として記載される。基「ＲＡ1-3」および 「ＲＡ1-4」(ならびに、「ＲＡ1-1-3」および「ＲＡ1-1-4」)は上記に掲載した タイプのアミノ酸である。従って、ＲＡ1-3がアミノ酸の「Ｎ-末端」を介して化 合物に結合するであろうことは理解される。従って、ＲＡ1-3は「Ｎ-末端の」ア ミノ酸、または「いずれかのＮ-末端のアミノ酸」ともいわれ、前記に掲載した いずれのアミノ酸をも示す。ＲＡ1-4は、アミノ酸の「Ｃ-末端」を介して化合物 に結合するであろう。従って、ＲＡ1-4は、「Ｃ-末端の」アミノ酸、または「い ずれかのＣ-末端のアミノ酸」ともいわれ、前記に掲載したいずれのアミノ酸を も示す。 化合物-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3が、アミノ酸のＮ-末端またはアミノ末端が化合物とペ プチド結合を形成するところの化合物-Ｃ(Ｏ)-アミノ酸を示し、化合物-Ｎ(Ｈ) ＲＡ1-4が、アミノ酸のＣ-末端またはカルボキシル末端が化合物とペプチド結合 を形成するところの化合物-Ｎ(Ｈ)-アミノ酸を示すであろうことは明らかである 。前者の化合物は「遊離の」アミノまたはＮ-末端を有し、後者は「遊離の」カ ルボキシまたはＣ-末端を有するであろう。 ハロゲン 「ハロゲン-」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまた はトリフルオロメチルから選択される置換基をいう。 キラリティー 本発明の化合物が１またはそれを超える鏡中心を含んでおり、 シス-/トランス-および／またはＲ-およびＳ-異性体型およびそれらの混合を包 含する光学的に活性な型で存在し得ることは当業者に明らかであろう。本発明の 範囲には、純粋な型またはシス-／トランス-異性体型を包含するエナンチオマー もしくはジアステレオマーの混合物で光学的に活性な型を包含する、これらの全 ての型、エナンチオマーおよびジアステレオマーの型の化合物が包含される。該 化合物の治療特性は、特定の化合物の鏡像化学に依存して程度を大きくすること も小さくすることもできる。 塩 本発明は、式１で示される化合物またはその薬理上許容される塩および/ もしくは水和物を提供する。薬理上許容される塩とは、処方、安定性、患者の受 容性および生物学的利用性のごとき特性で親化合物に相当するものであると製薬 化学者に容易に明らかであろう塩をいう。 テトロン酸は、十分に強い塩基と反応させた場合に塩基付加塩を生成する。医 薬上許容される塩には、無機および有機の塩基の双方が包含される。医薬上許容 される塩は、それらがより水溶性でより結晶性である化合物を生成するため、遊 離酸が好ましい。好ましい医薬上許容される塩には、限定するものではないが、 当業者に明らかであろう、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムまた はナトリウムのごとき一価および二価の金属の塩；水酸化物、トロ-メタミン(Ｔ ＨＡＭ)、２-アミノ-２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオールのごとき 有機塩基で生成された塩、ならびに当業者に明らかであろう他の塩が包含される 。二当量の塩基が付加されている二塩も、いくつかの本発明の化合物から生成す ることができる。二塩は、前記した塩で生成することができるが、以下のカリウ ム塩またはナトリウム塩の二塩が頻繁に用いられる。 いくつかの本発明の化合物は、アミンを含む塩基性官能基を含んでいる。適当 な有機または無機の酸と合わせた場合にこれらの化合物は塩を生成する。これら の塩は、化合物の最終的な単離および精製の間、または、その遊離塩基形態で精 製された化合物を適当な有機酸または無機酸と別々に反応させ、かく形成された 塩を単離することによって、イン・サイチュ(in situ)で調製することができる 。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、 安息香酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、ラクチオビオネート、ラウリン酸塩 、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシラート、ナフトエ酸塩、硝酸塩、オレイン酸 塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、ス テアリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスル ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、 酒石酸塩、トシラート、吉草塩塩および他の医薬上許容される対イオンが含まれ る。これらの塩は、当該分野で知れている方法によって、容易に調製できる。 さらに、本発明の化合物は、適当な水和形態で投与することができる。代表的 なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カリウム、カル シウムおよびマグネシウム等の塩が含まれる。当業者であれば、いかにして本発 明の化合物の酸、塩(二塩を含む)およびいずれの水和物を適当な医薬投与形態に 処方するのかを知っているであろう。 他、ＬＡＨは水素化アルミリニウムリチウムである。ＬＤＡはリチウムジイソ プロピルアミドである。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＨＲＭＳは高分 解能質量分析、ＥＩＭＳは、電子衝撃質量分析である。Ｅｔはエチルである。Ｅ ＯＡcは酢酸エチルである。ＨＯＡｃは酢酸である。カルボニル基は、通常「Ｃ( Ｏ)」で記載され、炭素-酸素二重結合を示す。カルボキシルは、通常「Ｃ(Ｏ)Ｏ 」または「Ｃ(Ｏ)-Ｏ-」で記載される。 ＮＭＲ．操作周波数は1Ｈ-ＮＭＲ(３００.１３３ＭＨｚ)および13Ｃ-ＮＭＲ( ７５.４６９ＭＨｚ)である。 全ての可変基は、特に指摘しない限り、独立して定義される。例えば、Ｒ1お よびＲ2が双方ともＡ、ＢまたはＣとして定義される場合、Ｒ2がＡ、ＢまたはＣ であると同時にＲ1はＡとなり得る。基を置換できる場合、通常１〜３の可能性 があり、置換基は同一基である必要はない。請求の範囲に依存する可変基が定義 されないまま放置されている場合、従属する請求の範囲からの前の請求項中の同 一の可変基の定義が採用される。 幾つかの可変基は結合して、単一の認識性基を形成する。例えば、Ｒ2および Ｒ3基は、「一緒になって」環状構造を形成できる。この状態では、、Ｃ6シクロ アルキルは、テトロン酸環からの１個の炭素を含有する６員の炭素環骨格環を示 すであろう(後えば、化合物ＩＸ-３等参照)。別法として、Ｒ2およびＲ3よりな る複素環は、「-Ｃ1-5アルキル-Ｒ23-Ｃ1-5アルキル-」によって示されるであろ う。この後者の場合、「-Ｃ1-5アルキル-」基には、テトロン酸環の炭素は含ま れず、よって６員の複素環は「-Ｃ2アルキル-Ｒ23-Ｃ2アルキル-」と記載される であろう(例えば、６員のピペリジン環を含有する化合物ＯＸ-１参照)。Ｒ23基 のいずれかの側上に等しい数の炭素原子を有さなくてもよく、またＲ23は原子を 有さなくてもよいことは注意すべきである。 ２．投与および組成物 臨床的な実施において、本発明の化合物は、医薬上許容される担体と組合せた 前記に掲載したタイプのごとき、遊離酸または医薬上許容される非毒性の塩基付 加塩のいずれかの有効成分よりなる医薬調製剤の形態で、通常、経口、直腸、ま たは注射によって投与されるであろう。臨床で治療すべき患者への使用および投 与は、医者または薬剤師または当業者に容易に明らかであろう。 また、本発明は、１またはそれを超える非-毒性の医薬上許容される担体と共 に処方した、１またはそれを超える前記式Ｉで示される化合物よりなる医薬組成 物も提供する。医薬組成物は、固形物または液体形態の経口投与用に、非経口注 射用または直腸投与用に特別に処方化することができる。 本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口(すなわち、静脈内、筋肉内また は皮下)、クモ膜下内、膣内、腹膜内、局所(粉末、軟膏またはドロップによる) 、口内または経口もしくは鼻内スプレーでヒトおよび他の動物に投与することが できる。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上許容される滅菌水性または非水 性溶液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用する直前に滅菌注射溶液または懸濁 液に復元する滅菌粉末よりなる。適当な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒 またはビヒクルには、水、エタノール、（グリセリン、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等のごとき）ポリオール、およびその混合物、（オリー ブ油のごとき）植物油、ならびにオレイン酸エチルのごとき注射用の有機エステ ルが含まれる。例えば、レシチンのごときコー卜剤を使用することによって、懸 濁液の場合には粒子サイズを維持することによって、ならびに活性剤を使用する ことによって適当な流動性を維持できる。 また、これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散化剤のごときア ジュバントを含有していてもよい。微生物活動の阻止は、例えば、パラベン、ク ロロブタノール、フェノールソルビン酸等のような、種々の抗細菌剤および抗真 菌剤を含有させることによって保証することができる。また、砂糖、塩化ナトリ ウム等のごとき等張化剤を含有しているのも望ましい。注射医薬形態を長期にわ たって吸収させることは、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのごと き吸収を遅延する剤を含有させることによってほぼ達成できる。 所望により、またより効果的な分布のために、化合物は、ポリマー・マトリッ クス、リポソームおよびマイクロスフェアのごとき徐放性または標的デリバリー ・システムに取り込ませることができる。 注射性処方は、例えば、細菌-担持フィルターを通す濾過により、または使用 する直前に滅菌水または他の滅菌した注射用媒質に溶解または分散させることが できる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤に取り込ませることによって滅菌できる。 経口投与用の固形投与量形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末剤および顆粒 剤が包含される。かかる固形投与量形態において、有効化合物を、クエン酸ナト リウムまたはリン酸二カルシウムのごとき、少なくとも１種の不活性の医薬上許 容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロー ス、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸のごとき充填剤または拡張剤 、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビ ニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのごとき結合剤、ｃ）グリセリンの ご とき保湿剤、ｄ）寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはテンサイの デンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸および炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤、 ｅ）パラフィンのごとき溶解抑制剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物のごとき吸 収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリドの ごとき湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト鉱土のごとき吸収剤、ならびに ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエ チルレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、のごとき潤滑剤ならびにそれら の混合物と混合する。また、カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与量形態は、 緩衝剤からなっていてもよい。 同様のタイプの固形組成物は、区分けされた充填剤、ならびにラクトースまた は乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のごとき賦形剤を用いた硬質充 填ゼラチンカプセルとして用いることができる。 固形投与量形態の錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および顆粒剤は、腸溶性コーティ ングおよび製薬分野でよく知られている他のコーティング剤のごときコーティン グおよびシェルで調製することができる。それらは、所望により、不透明化剤を 含有していてもよく、それらが有効成分を、好ましくは腸の特定部分でのみ、所 望により遅延様式で、放出する組成物とすることもできる。用いることができる 包埋組成物の例には、ポリマー性の物質およびワックスが包含される。有効化合 物は、適するなら、１またはそれを超える前記賦形剤と共に、マイクロカプセル 化形態とすることもできる。 経口投与用の液体投与量形態には、医薬上許容される乳濁剤、溶液、懸濁剤、 スロップ剤およびエリクシル剤が包含される。有効化合物に加えて、液体投与量 形態には、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶液 、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ ル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブ チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、アメリカオドイモ 、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマおよびゴマの油)、グリセリン、テトラ ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂 肪酸 エステル、ならびにそれらの混合物のごとき可溶化剤および懸濁化剤を含有させ ることができる。 不活性希釈剤に加えて、経口用組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、 甘味料、賦香剤および香料のごときアジュバントを含有させることができる。懸 濁剤には、有効組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリル アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンおよびソルビタンエステル、マイク ロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト寒天-寒天 およびトラガカントガムならびにそれらの混合物のごとき懸濁化剤を含有させる ことができる。 直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、室温では固体であるが、体温で は液体であって、ゆえに腸または膣腔内で溶解して該有効化合物を放出する、カ カオバター、ポリエチレングリコールまた坐薬用ワックスのごとき適当な非剌激 性の賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することにより調製できる坐薬 である。 局所投与用の投与量形態の本発明の化合物には、粉末剤、スプレー剤、軟膏お よび吸入剤が包含される。有効化合物は、無菌条件下で、医薬上許容される担体 および要する保存料、緩衝化剤または必要となり得る促進剤と混合する。眼処方 、点眼剤、粉末剤および溶液も、本発明の範囲内にあることが意図されている。 本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者に対し て所望の治療応答を達成するのに有効な有効化合物、組成物の量、ならびに投与 様式が得られるように変動することができる。選択した投与量レベルは、特定の 化合物の活性、投与経路、治療すべき病状の発病度、および治療すべき患者の状 態および以前の医療歴に依存するであろう。しかしながら、所望の治療効果を達 成するのに必要なものよりも低いレベルの化合物用量で出発し、所望の効果が達 成されるまで徐々に投与量を増加させていくことは当業者の範囲内である。一般 的には、約０.１〜約２００、より好ましくは、約０.５〜約１５０、および最も 好ましくは、約１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の有効化合物を哺乳動物患者に経 口投与する。要すれば、有効日用量は、例えば、一日当たり２〜４回に別けた用 量 のように、投与の目的によって複数の用量に分割することもできる。 ３．発明の有用性 本発明の式Ｉで示される化合物は、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を有する レトロウイルス・プロテイナーゼを阻害し、ゆえにウイルスの複製を阻害する。 さらに特には、本発明の化合物は、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を有する新 規のヒト・レトロウイルス・プロテアーゼ阻害剤として有用である。それらは、 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および／または関連疾患を引き起こすヒト免疫 不全ウイルス(ＨＩＶ-１もしくはＨＩＶ-２株)またはヒトＴ-細胞白血病ウイル ス(ＨＴＬＶ-ＩまたはＨＴＬＶ-ＩＩ)のごとき、アスパルチル・プロテアーゼ酵 素を含有するヒト・レトロウイルスに感染したヒト患者を治療するのに有用であ る。 レトロウイルスのキャプシドおよび複製酵素(すなわち、プロテアーゼ、逆転 写酵素、インテグラーゼ)は、ウイルスのｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子からポリ蛋 白質として翻訳され、ウイルス・プロテアーゼ(ＰＲ)によってさらにプロセシン グされて、ウイルス・キャプシドに見い出され、ウイルス機能および複製に必要 な成熟蛋白質とされる。ＰＲが欠損するか、機能しない場合、ウイルスは複製す ることができない。ＨＩＶ-１ ＰＲまたはＨＩＶ-２ ＰＲのごときレトロウイル スＰＲは、さらに複雑なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンによって示さ れるのと同様な特徴の活性部位を有するアスパラギン酸プロテアーゼとして見い 出されている。 ヒト・レトロウイスル(ＨＲＶ)なる語は、同一または関連のウイルスファミリ ーに属し、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する種々のヒト・レトロウイ ルスと同様な生理学的効果をヒトに生じる、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト免 疫不全ウイルスＩＩ型またはそれらの株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウイルス１ および２(ＨＴＬＶ-１およびＨＴＬＶ-２)または当業者に明らかな株を包含する 。 さらに詳細には、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する１種のかかるヒ ト・レトロウイルスの例は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の原因因子と して認識されている、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ、またＨＴＬＶ-ＩＩＩまた はＬＡＶとしても知られている)である。ＨＩＶは、融合ポリペプチドを成熟ウ イルス粒子の機能性蛋白質に切断する、レトロウイルスがコードするプロテアー ゼ、ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼを含有している(イー・ピイ・リレホジ(Ｅ.Ｐ.Ｌill ehoj)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirology)第６２巻：３０５３ 頁(１９８８年)；シイ・デビュック(Ｃ.Ｄebuck)ら、プロシーディングズ・オブ ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc. Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８４巻:８９０３頁(１９８７年))。この酵素、ＨＩ Ｖ-Ｉプロテアーゼは、アスパルチル・プロテアーゼとして分類され、レニンの ごとき他のアスパルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明されている (エル・エイチ・パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)ら、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻:３ ５１頁(１９８７年)；アイ・カトウ(Ｉ.Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎature)３２９ 巻：６５４頁(１９８７年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害により、ＨＩＶの複 製が遮断され、それ故、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である(イー・ディー・クラ ーク(Ｅ.Ｄ.Ｃlerq)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed .Ｃhem.)第２９巻：１５６１頁(１９８６年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害剤 は、無症性または症候性のＡＩＤＳである ＨＩＶ-感染個人の治療に有用である。 アスパルチル・プロテアーゼの一般的な阻害剤であるペプスタチンＡは、ＨＩ Ｖ-Ｉプロテアーゼの阻害剤として開示されている(エス・シールマイアー(Ｓ.Ｓ eelmeier)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ イエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８５巻： ６６１２頁(１９８６年))。切断され易い部位に還元された結合の等量式または スタチンを含有する阻害剤由来の他の基質も開示されている(エム・エル・ムー ア(Ｍ.Ｌ.Ｍorre)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジックス・リサーチ ・コミューニケイションズ(Ｂiochem.Ｂiophys,Ｒes.Ｃommun.)第１５９巻：４ ２０頁(１９８９年)；エス・ビリッチ(Ｓ.Ｂillich)ら、ジャーナル・オブ・バ イオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６３巻： １７９０５頁(１９８８年);サンド(Sandoz)社、ドイツ国特許３８１２-５７６-Ａ 号)。 治療すべき患者とは：１）血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいず れかの存在につき測定されるアスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する１また はそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染して、２）ＨＩＶの場合には、６ ０歳以下であって、無症性のＨＩＶ感染、またはi）散在性肺炎、ii）イソソリ アシス(isopsoriasis)、iii）肺性肺炎を含む気管支または肺のカンシダ症、iv ）非-ホジキンリンパ腫、v）カポシ肉腫のごときＡＩＤＳ定義感染のいずれかを 有するか;または、末梢血液中の絶対ＣＤ４+リンパ球数が５００/ｍｍ3以下で定 義される無症性ＨＩＶ感染または症候性ＡＩＤＳのいずれかを有する個人であろ う。治療は、本発明に従って用いる化合物の阻害レベルを常に患者において維持 することよりなり、別の治療が必要であることを示す二次症候性ＡＩＤＳ定義感 染が発病するまで続けられる。 かくして、本発明の化合物は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)のごとき 、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有するレトロウイスルによって引き起こ される疾患を治療するのに有用である。 化合物は、子ネコ白血病ウイルスまたは子ネコ免疫不全ウイルスに感染したネ コ、鳥類免疫不全ウイルスに感染した鳥類、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を 含有するウイルスに感染し得るヤギおよび他の動物のごとき、アスパルチル・プ ロテアーゼ酵素を含有するレトロウイルスに感染した非-ヒト動物を治療するの にも有用である。非-ヒト動物に対する本発明の化合物の正確な投与量、形態お よび投与様式は、獣医のごとき当業者に明らかであろう。 本発明の式Ｉで示される化合物は、有機合成の当業者に容易に知られ、入手可 能である、以下の調製例および実施例に記載するごとく調製するか、またはそれ に類似した方法によって調製する。 また、式１で示される化合物の調製に有用な必須中間体も特許請求する。 ４．活性の測定 ＨＩＶプロテアーゼ・アッセイ 驚くべき、かつ予期せぬことには、本発明の 化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの有効かつ潜在的なに有効であり、潜在的な阻害 剤である。ＨＩＶプロテアーゼアッセイは、以下に記載する。 本発明の化合物はアスパルチル・プロテアーゼ酵素を有するレトロウイルス・ プロテアーゼを阻害する他ため、それらは、ＨＩＶウイルスの複製を阻害するも のと期待される。かくして、該化合物は、免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および／ま たは関連疾患を引き起こすヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ-１もしくはＨＩＶ-２ 株)またはヒトＴ-細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ-ＩもしくはＨＴＬＶ-ＩＩ)のご とき、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有するヒト・レトロウイルスに感染 したヒト患者を治療するのに有用である。 ヒト・レトロウイルス(ＨＲＶ)なる語には、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト 免疫不全ウイルスＩＩ型またはそれらの株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウイルス １および２(ＨＴＬＶ-１およびＨＴＬＶ-２)、または同一もしくは関連するウイ ルスファミリーに属し、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する種々のヒト レトロウイルスと同様な生理学的効果をヒトに生じることが当業者に明らかな株 が包含される。 治療すべき患者とは：１）血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいず れかの存在によって測定される、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する１ またはそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染し、２）ＨＩＶの場合には、 ｉ）散在性肺炎、ｉｉ）イソソリアシス(isopsoriasis)、ｉｉｉ）肺性肺炎を含 む気管支または肺のカンシダ症、ｉｖ）非-ホジキンリンパ腫、またはｖ）カポ シ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳを定義する感染を有する個人であろう。治療は、 本発明に従って用いる化合物の阻害レベルを常に患者において維持することより なり、別の治療が必要であることを示す二次症候性ＡＩＤＳ定義感染が発病する まで続けられる。 さらに詳細には、かかるヒト・レトロウイルスの一例は、ヒト後天性免疫不全 症候群(ＡＩＤＳ)の原因因子として認識されているヒト免疫不全ウイルス(ＨＴ ＬＶ-IIIまたはＬＡＶとしても知られているＨＩＶ)である(ガロ(Ｇallo) ら、サイエンス(Ｓcience)第２２４巻：５００-５０３頁(１９８４年))。ＨＩＶ には、レトロウイルスがコードするプロテアーゼであり、融合ポリペプチドを成 熟ウイルス粒子の機能性蛋白質に切断するＨＩＶ-Ｉプロテアーゼが含まれる(リ レホジ(Ｌillehoj)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirology)第６２ 巻：３０５３-３０５８頁(１９８８年)；デボック(Ｄebouck)ら、プロシーディ ングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ( Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８４巻：８９０３-８９０６頁(１９８７年)) 。この酵素ＨＩＶ-プロテアーゼは、アスパルチル・プロテアーゼに分類され、 レニンのごとき他のアスパルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明さ れている(パール(Ｐearl)およびテイラー(Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)第３ ２９巻：３５１-３５４頁(１９８７年)；カトウ(Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎatur e)第３２９巻：６５４-６５６頁(１９８７年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害 により、ＨＩＶの複製が阻害され、それ故、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である( クラーク(Ｃlercq、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed. Ｃhem.)第２９巻：１５６１-１５６９頁(１９８６年))。ＨＩＶ-ＩまたはＨＩＶ -ＩＩプロテアーゼの阻害は、ＡＩＤＳの治療に有用である。 イン・ビトロ(in vitro)ＨＩＶプロテアーゼ阻害アッセイ ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイは、０.７-０.９μｍのアビ ジン-ポリスチレン粒子を用いて非標識切断生成物から分離できる蛍光標識基質 に基づいている。基質は、アミノ末端のアルギニンでビオチン化され、カルボキ シル末端のリジンでフルオレセイン・イソチオシアネート(ＦＩＴＣ)で蛍光標識 されている。このアッセイを用いて、ＨＩＶ-１プロテアーゼの新規の非ペプチ ド性の阻害剤が検出されている。基質(０.２μＭの２０μl)、試料(所望の濃度 で１０μl)および酵素(０.１μＭの１０μl)を９６ウェル・パンデックス(pande x)皿に添加する。アッセイは、１.０Ｍの塩化ナトリウムおよび０.０５％ＮＰ-4 0の存在下、ｐＨ５.５の０.１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液中で行い、暗所下、室温 にて１時間インキュベートする。アビジンでコートしたポリスチレン・ビーズ (０.１％(ｗ/ｖ)の４０μl)を添加し、暗所下にてさらに３０分間インキュベー トを続ける。濾過を介して標識した分解産物を非反応基質から分離し、IDEXXス クリーン・マシーン(Screen Machine)(メイン州、ポートランド(Ｐortland,Ｍai ne)のアイデックス・コーポレイション(IDEXX Ｃorporation)社)上で判読する 。データを適当なコンピュータ論理式によって解析し、％阻害値を確認する。 ＨＩＶプロテアーゼ阻害アッセイの結果を示す活性表は以下の表１のようであ る。表は３つの欄を有し、左欄には、構造表および詳細な方法との相互参照が容 易なように化合物のコード番号が記載されており、中欄には、試験化合物の濃度 が記載され、右欄には％阻害が記載されている。 Ｋｉ値の測定には、％阻害実験と同一の物質および器具を用いる。２倍の一連 の希釈を、合計２４、３６または４８の個々の阻害剤濃度で、２、３または４の 出発濃度から得た阻害剤で調製する。これらの希釈は、バイオメック(ＢioＭek) ロボット工学システムを用いて行う。アッセイは、１０μＬの４０ｎＭ ＨＩＶ- １プロテアーゼ、１０μＬの種々の阻害剤濃度、および２０μＬの２００μＭの 基質(合計４０μＬ)よりなる。反応は、室温にて９０分間進行させ、４０μＬの アビジン・ビーズで終結させ(前掲のごとく)、処理するする。既知のＫｉを有す る阻害剤を平行して行い、アッセイの正確性を確認する。データの非線形最小二 乗分析を用いるコンピューター・プログラムを用いてデータを処理し、Ｋｉ値を 求める。 ％阻害値、および幾つかの例においては、本発明の代表的な化合物のＩＣ50値 またはＫｉ値を、以下の表ＩＩおよび表ＩＶに掲載する。 ＩＸ-１４、ＩＸ-１７およびＩＸ-２４のごとき本発明の幾つかの化合物を、 ＨＩＶ-１IIIBに感染したヒトＴ-細胞系、例えば、ＭＴ４およびＨ９のごとき公 知のヒト細胞系で試験したところ、レトロウイルス複製を阻害することが判明し た。 好ましい化合物 以下の本発明の化合物が好ましい：ＩＸ-１５、ＩＸ-１６、ＩＸ-１７、ＩＸ- １８、ＩＸ-２１、ＩＸ-２４、ＩＸ-２８、ＩＸ-３５、ＩＸ-３７、 ＩＸ-４５。最も好ましい本発明の化合物はＩＸ-１４、ＩＸ-２２、ＩＸ-４２で ある。 本発明の化合物 本発明の化合物は、標題「発明の概要」セクションに記載した式Ｉ-ＶＩおよ び全ての関連基の化合物である。 化合物の調製 本発明の化合物は、以下のチャート、調製例および実施例に記載するごとく調 製するか、または、有機合成の当業者に容易に知られ、入手可能なそれに類似す る方法によって調製する。 以下の記載とは、種々の化合物を表す図および式を示す種々のチャートをいう 。発明の記載が容易に理解されるように構造または式が記載されている。 チャート中の構造には、反応スキームの一般的な記載が供されているが、これら の示した化合物のみを記載した方法に限定されるものではない。図中の芳香環に は、構造がベンゼンのみならず、定義セクションにアリール、ヘテロアリール等 で記載されているごとき明白な置換基を包囲するいずれかの適当な芳香基である ことを強調するために、芳香環内に位置する二重円があるかも知れない。このこ とは、それらの中に二重円を有する環そのものを示すものではないいずれの芳香 環についてもあてはまる。 以下の調製および方法に加えて、塩基性テトロン酸「コア」構造への多くの側 鎖も、当業者に明らかであろう。テトロン酸は、５Ｈ-フラン-２-オン,４-ヒド ロキシの慣用名である。さらなる側鎖は、(出典明示して本明細書の一部とみな す)１９９４年５月２６日に公開されたＷＯ ９４/１１３６１(国際特許出願番号 ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０６４５)およびＷＯ ９４／１８１８８(国際特許出願番 号ＰＣＴ／ＵＳ９４／００９３８)に開示されている。これらのドキュンメント の参照は、本発明に記載した幾つかの化合物をいかに生成させるかの完全な記載 が必要となり得る。 チャートＡ チャートＡは、ルイス酸の存在下にて、ベンジルアルコールまたは第４級アル コール(Ａ-２)およびハロゲン化アルキル(Ａ-３)で、販売されているテトロン酸 (Ａ-１)をアルキル化し、一般式Ａ-４で示される３-置換テトロン酸を得ること を記載している。テトロン酸は、硫酸の存在下にて、第４級アルコールと反応し て、アルキル化誘導体が得られることも示されている(ジマー,エイチ(Ｚimmer, Ｈ.;アマー,エイ(Ａmer,Ａ.);ファーマ・シイ・ブイ(Ｐharm,Ｃ.Ｖ.);シュミット ，ディー・ジイ(Ｓchmidt,Ｄ.Ｇ.)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー (Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、１９８８年、第５３巻、３３６８頁))。 式中のＲ1がヘテロアロアリール基を含有する式Ａ-４で示される化合物は、Ｗ Ｏ ９４/１１３６１号、１９９４年８月１８日に公開の実施例９５、チャートＩ Ｉの化合物、およびＷＯ ９４/１８１８８号の実施例３９-３９４を包含するヘ テロアリールの調製に関する記載に類似する方法で調製できる。 １９９４年５月２６日に公開されたＷＯ ９４/１１３６１(１９９３年、１１ 月９日に出願された国際出願番号ＰＣＴ/ＵＳ９３/１０６４５)および１９９４ 年８月１８日に公開されたＷＯ ９４/１８１８８(１９９４年２月３日に出願さ れた国際特許出願番号ＰＣＴ/ＵＳ９４/００９３８、出典明示して本明細書の一 部とみなす)。 チャートＡの調製例および実施例 調製例ＡＰ-１ (チャートＡ、図「Ａ-４」参照：Ｒ1はシクロプロピルフェニ ルメチル) 中間体ＡＰ-１ ２(Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ- １.２ｇｍのテトロン酸(Ａ-１)を７５ｍlのシーブ-乾燥ジオキサンに溶解し、 続いて、１.７１ｍl(１８ミリモル)のα-シクロプロピルベンジルアルコール(「 Ａ-２」式中、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル)および７.２ｍl(５９ミリモ ル)のＢＦ3-Ｅt2Ｏを添加する。その反応物を窒素雰囲気下、室温にて２４時間 撹拌する。反応工程の間に溶液が徐々に暗色がかってくる。１０ｍlの水を添 加することによって反応をクエンチし、減圧下で溶媒を除去する。その残渣を、 １Ｎ ＮａＯＨ中に溶解し、ＣＨ2Ｃl2で３回抽出する。水性相を１ＮのＨＣlで 酸性とし、大容量のＣＨ2Ｃl2で繰り返し抽出する。ＣＨ2Ｃl2を減圧下にて除去 し、固形残渣をＥｔＯＨ/Ｈ2Ｏから結晶化させて、白色固形物１.１３８ｇｍ(４ １％収率)を得る。その結晶を真空下にて２日間乾燥する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.２０-０.２５(ｍ,１Ｈ),０.４８-０.５０(ｍ,１Ｈ ),０.５５-０.６５(ｍ,２Ｈ),１.３０-１.４０(ｍ,１Ｈ),３.２４(ｄ,１Ｈ),４. ５５(ｄ,２Ｈ),７.２６-７.４１(ｍ,５Ｈ) 元素分析：Ｃ14Ｈ14Ｏ3.０.２Ｈ2Ｏとして、Ｃ,Ｈ,Ｎ 融点＝１７５℃ 調製例ＡＰ-２(チャートＡ、図「Ａ-４」参照：Ｒ1は１-フェニルプロピル)中 間体ＡＰ-２ α-エチルベンジルアルコールで出発する調製例ＡＰ-１に記載の方法を用いて (チャートＡ、図「Ａ-２」式中、Ｒ1は１-フェニルプロピル)、中間体ＡＰ-２を 生成する。 チャートＢ チャートＢは、塩基としてのブチルリチウムの存在下、一般式Ａ-４で示され るテトロン酸と容易に入手可能な第一級ハロゲン化アルキル(Ｂ-１)とを反応さ せて一般式Ｂ-３で示される５-置換誘導体を得ることを記載している。モノアル キル化生成物(Ｂ-３)に加えて、種々の量のビス-アルキル化生成物(Ｂ-４)も生 成し得る。塩基としてＬＤＡを用いると、Ｂ-４の収率が改善される。第二級ハ ロゲン化物と効率的に反応させるためには、ＮaＩを触媒として用いる。チャー トＢは、Ａ-４と(シンナムアルデヒドのごとき)非-エノール化アルデヒドとを反 応させて、一般式Ｂ-５で示される５-置換テトロン酸を生成することを記載して いる。 チャートＢの調製例および実施例 調製例ＢＰ-１および実施例ＢＸ-１ (チャートＢ、図「Ｂ-３」参照：Ｒ1は シクロプロピルフェニルメチルであってＲ2はフェニルメチル)５Ｈ-フラン-２- オン,５-ベンジル-３-シクロプロピルフェニルメチル-４-ヒドロキシ 調製例ＡＰ-１の標題生成物１３９ｍｇおよび２５ｍlの乾燥ＴＨＦを-２０℃ に冷却する。１ｍlの１.６Ｍｎ-ＢｕＬｉを添加し、部分的に沈殿したジアニオ ンを含有するその溶液を-２０℃にて３０分間撹拌する。７２μlの市販の臭化ベ ンジル(チャートＢ、図「Ｂ-１」式中、Ｒ2はフェニルメチル)を添加し、その溶 液を-２０℃にて３０分間撹拌し、室温に徐々に加温し、２.０ｍlのＨ2Ｏを添加 することによってクエンチする。減圧下にて大部分の溶媒を除去する。塩基性の 水性残渣をＣＨ2Ｃl2で３回抽出する。水性相を１ＮのＨＣlで酸性とし、ＣＨ2 Ｃl2で３回抽出する。その有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、２％のＨＯＡｃ/２８ ％のＥtＯＡc/７０％のヘキサンを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラ フィーによってその生成物を精製し、８９ｍｇの標題生成物を得る。結晶は、Ｃ Ｈ2Ｃl2/ヘキサンからの結晶化によって得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.２０-０.２５(ｍ,２Ｈ),０.４８-０.５２(ｍ,１Ｈ ),０.５９-０.６５(ｍ,１Ｈ),１.４５(ｍ,１Ｈ),２.９５-３.０６(ｍ,２Ｈ),３. ２３-３.３３(ｍ,１Ｈ),４.８９-４.９６(ｍ,１Ｈ),７.０８-７.３４(ｍ,１０Ｈ ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３２０(Ｍ) 前記に類似する方法に従い、かつ有機合成の当業者に容易に知られ、入手可能 な出発物質および試薬を用いて、本発明の以下のさらなる化合物を調製する： 実施例ＢＸ-２(チャートＢ、図「Ｂ-３」参照：Ｒ1はシクロプロピルフェニル メチルであって、Ｒ2は２-フェニルエチル)２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロ ピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(２-フェニルエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ０.２０-０.２３(ｍ,２Ｈ),０.５３-０.６１(ｍ,２ Ｈ),１.７２-１.８６(ｍ,２Ｈ),２.２０-２.２９(ｍ,１Ｈ),２.６１-２.７０(ｍ ,２Ｈ),２.８８-２.９２(ｄｄ，１Ｈ),４.７４-４.７７(ｍ,１Ｈ),７.１２-７. ４２(ｍ,１０Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３３４(Ｍ) 実施例ＢＸ-３ (チャートＢ、図「Ｂ-３」参照：Ｒ1はシクロプロピルフェニ ルメチルであって、Ｒ2は３-フェニルプロピル) ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シク ロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(３-フェニルプロピル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ０.２０(ｍ,２Ｈ),０.５０(ｍ,１Ｈ),０.５９(ｍ,１ Ｈ),１.６５(ｍ,４Ｈ),１.９８(ｍ,１Ｈ),２.６１(ｍ,２Ｈ),２.８３(ｍ,１Ｈ), ４.７７(ｄ,１Ｈ),７.１３-７.３９(ｍ,１０Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３４８(Ｍ) 実施例ＢＸ-４(チャートＢ、図「Ｂ-３」参照：Ｒ1はシクロプロピルフェニル メチルであって、Ｒ2はプロピル)２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニ ルメチル)-４-ヒドロキシ-５-プロピル 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ０.１５-０.２５(ｍ,２Ｈ),０.５０-０.６３(ｍ,２ Ｈ),０.９２-０.９８(ｍ,３Ｈ),１.４０-１.４２(ｍ,２Ｈ),１.５７-１.５９(ｍ ,１Ｈ),１.７４(ｍ,１Ｈ),１.９１-１.９８(ｍ,１Ｈ),２.８５-２.８８(ｄｄ,１ Ｈ),４.７４-４.７７(ｍ,１Ｈ),７.１２-７.４０(ｍ,５Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２７２(Ｍ) 実施例ＢＸ-５ (チャートＢ、図「Ｂ-３」参照：Ｒ1はシクロプロピルメチル であって、Ｒ2は３-シクロヘキシルプロピル)Ｂ２(５Ｈ)-フラノン,５-(２-シク ロヘキシルエチル)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ０.１８-０.２３(ｍ,２Ｈ),０.５３-０.６０(ｍ,２ Ｈ),０.８１-０.９２(ｍ,２Ｈ),１.１０-１.２２(ｍ,７Ｈ),１.５３-１.８０(ｍ ,８Ｈ),１.９１-２.０５(ｍ,１Ｈ),２.８４-２.８７(ｍ,１Ｈ)，４.７５(ｍ,１ Ｈ),７.１５-７.４０(ｍ,５Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３４０(Ｍ) 実施例ＢＸ-６ (チャートＢ、図「Ｂ-３」参照、式中、Ｒ1はシクロプロピル フェニルメチルであって、Ｒ2は３-フェニル-２-プロペニル)２(５Ｈ)-フラノン ,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(３-フェニル-２-プロ ペニル)- 物性値は以下の通りである 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ０.１６-０.２２(ｍ,１Ｈ),０.２３-０ .６２(ｍ,３Ｈ),１.１９-１.４１(ｍ,１Ｈ),２.５２-２.６０(ｍ,１Ｈ),２.７０ -２.９０(ｍ,１Ｈ),３.１５-３.２５(ｍ,１Ｈ),４.６９-４.８７(ｍ,１Ｈ),５. ９２-６.１０(ｍ,１Ｈ),６.４２-６.５０(ｍ,１Ｈ),７.０８-７.３９(ｍ,１０Ｈ ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３４６(Ｍ) 実施例ＢＸ-７ (チャートＢ、図「Ｂ-５」参照、式中、Ｒ1はシクロプロピル フェニルメチルであって、Ｚ1は２-フェニルビニル)２(５Ｈ)フラノン,３-(シク ロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-３-フェニル-２ -プロペニル)- 実施例ＢＰ-１に記載した方法を用い、調製例ＡＰ-１の標題化合物および市販 のトランス シンナム アルデヒドで出発して(チャートＢ、図「Ｂ-２」、式中、 Ｚ1は２-フェニルビニル)、標題化合物を生成する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ０.１８(ｍ,２Ｈ),０.５２(ｍ,２Ｈ), ２.８３(ｍ,１Ｈ),４.９９(ｍ,１Ｈ),５.４７(ｍ,１Ｈ),５.８１(ｍ,１Ｈ),６. ６９(ｍ,１Ｈ),７.１２(ｍ,１０Ｈ) ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ22Ｏ4として：計算値３６２.１５１８ 実測値３６２.１５２８ 方法ＢＰ-２および実施例ＢＸ-８(チャートＢ、図「Ｂ-５」参照：Ｒ1はシク ロプロピルフェニルメチルであってＺ1は２-フェニルエチル) ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(１ -ヒドロキシ-３-フェニルプロピル)- 実施例ＢＸ-７からの標題化合物３１ｍｇ、５５ｍｇの１０％Ｐｄ/Ｃおよび１ ０ｍlのＥｔＯＨをパール・ボトル(Ｐarr bottle)に入れ、１５psiの水素圧にて ２時間振盪する。その反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を除去させて 標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ０.０(ｍ,２Ｈ),０.３０(ｍ,１Ｈ),０.４１(ｍ,１Ｈ)， １.５０(ｍ,３Ｈ),２.６４(ｍ,２Ｈ),３.７２(ｍ,１Ｈ),４.５３(ｍ,１Ｈ)，６. ９８(ｍ,８Ｈ),７.２１(ｍ,２Ｈ) ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ24Ｏ4として：計算値３６４.１６７４ 実測値３６４.１６６５ 実施例ＢＸ-９(チャートＢ、図「Ｂ-４」参照：Ｒ1は１-フェニルプロピルで あって、Ｒ2はフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ０.６５-０.９(ｍ,３Ｈ),１.７９-２.０８(ｍ,２Ｈ)，２ .９０-２.９７(ｍ,１Ｈ),３.１９-３.２２(ｍ,１Ｈ),３.４７-３.５１(ｍ,１Ｈ) ,４.８２-４.８７(ｍ,１Ｈ),７.２０-７.４２(ｍ,１０Ｈ) ７５ＭＨｚ 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１２,２５,３０,３７,４２,７９,１１０, １２６,１２７.１,１２７.７,１２８.３,１２８.５,１３０,１３４,１４３,１７ ４,１７７ ＨＲＭＳ Ｃ20Ｈ20Ｏ3として：計算値３０８.１４１２ 実測値３０８.１４２２ 実施例ＢＸ-１０ (チャートＢ、「Ｂ-３」参照：Ｒ2は１-メチルエチルであ って、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ１０.４５(br s,１Ｈ),７.３９-７.０９(ｍ,５Ｈ), ４.５３-４.５１(ｍ,１Ｈ),３.０２-２.９７(ｍ,１Ｈ),２.２４-２.２０(ｍ,１ Ｈ),１.６６-１.６４(ｍ,１Ｈ),１.０３-０.９９(ｍ,３Ｈ),０.７３-０.６９(ｍ ,３Ｈ),０.６１-０.４６(ｍ,２Ｈ),０.２１-０.１９(ｍ,２Ｈ)ppm; ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ17Ｈ20Ｏ3として：計算値２７２.１４１２ 実測値２７２.１４１０ 実施例ＢＸ-１１ (チャートＢ、「Ｂ-３」：Ｒ2はブチルであって、Ｒ1はシ クロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ７.３８-７.１５(ｍ,５Ｈ),４.６７-４.６３(ｍ,１Ｈ), ３.０２-２.９９(ｍ,１Ｈ),１.９９-１.８８(ｍ,１Ｈ),１.６７-１.５２(ｍ,２ Ｈ),１.３５-１.２１(ｍ,４Ｈ),０.８８-０.８５(ｍ,３Ｈ),０.６３-０.４９(ｍ ,２Ｈ),０.２５-０.１８(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２８６； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ18Ｈ22Ｏ3として：計算値２８６.１５６９ 実測値２８６.１５５９ 実施例ＢＸ-１２ (チャートＢ、「Ｂ-４」：Ｒ2およびＲ3はプロピルであっ て、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 標題化合物は、ＡＰ-１と臭化プロピルとの反応からの微量生成物として単離 した。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ７.３８-７.１５(ｍ,５Ｈ),３.０５(ｄ,Ｊ＝９.８Ｈｚ, １Ｈ),１.６９(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,４Ｈ),１.６１-１.５２(ｍ,１Ｈ),１.２７-１ .０６(ｍ,４Ｈ),０.９１-０.７９(ｍ,６Ｈ),０.６３-０.４７(ｍ,２Ｈ),０.２６ -０.１８(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.４７,１７６.５６,１４２.２２,１２８.５５ ,１２７.６６,１２６.４７,１０５.４２,８６.６２,４３.７１,３７.８９,１６. ６２,１３.９６,１３.７５,６.４３,４.１９ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ20Ｈ26Ｏ3として：計算値３１４.１８８２ 実測値３１４.１８７６ 実施例ＢＸ-１３ (チャートＢ、「Ｂ-４」式中、Ｒ2およびＲ3は１-メチルエ チルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 融点 １８９.６-１９０.２℃； 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ７.４５-７.１６(ｍ,５Ｈ),３.００(ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ) ,２.３０-２.２４(ｍ,２Ｈ),１.７２-１.６３(ｍ,１Ｈ),０.９７-０.９０(ｍ,１ ２Ｈ),０.７４-０.６５(ｍ,１Ｈ),０.５８-０.４９(ｍ,１Ｈ),０.３２-０.１８( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３１４； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ20Ｈ26Ｏ3として：計算値３１４.１８８２ 実測値３１４.１８８１ 実施例ＢＸ-１４ (チャートＢ、「Ｂ-４」参照：Ｒ2およびＲ3はエチルであ って、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 標題化合物は、塩基としてＬＤＡを用いて、他の微量生成物「Ｂ-４」の形成 を促進し、実施例ＢＸ-１に記載したごとくＡＰ-１とブロモエタンとの反応から 調製した。 物性値は以下の通りである： 融点１３１.４-１３３.４℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ９.８３(br s,１Ｈ),７.３８-７.１４(ｍ,５Ｈ),３. ０５(ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ,１Ｈ),１.７９-１.７２(ｍ,４Ｈ),１.６４-１.５２(ｍ, １Ｈ),０.７５-０.６９(ｍ,６Ｈ),０.６３-０.４５(ｍ,２Ｈ),０.２２-０.２０( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２８６； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ18Ｈ22Ｏ3として：計算値２８６.１５６９ 実測値２８６.１５５６ 実施例ＢＸ-１５ (チャートＢ、「Ｂ-４」式中、Ｒ2およびＲ3はブチルであ って、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 標題化合物は、実施例ＢＸ-１４に記載の変形を用いて調製した。 物性値は以下の通りである： 融点９７.５-９８.７℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ９.５９(br ｓ,１Ｈ),７.３８-７.１２(ｍ,５Ｈ)，３ .０７(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈｚ,１Ｈ),１.７５-１.７０(ｍ,４Ｈ),１.６１-１.５０(ｍ ,１Ｈ),１.２６-１.０２(ｍ,８Ｈ),０.８５-０.７９(ｍ,６Ｈ),０.６８-０.４６ (ｍ,２Ｈ),０.２６-０.１９(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３４２； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ22Ｈ30Ｏ3として：計算値３４２.２１９５ 実測値３４２.２１９０ 実施例ＢＸ-１６(チャートＢ、「Ｂ-４」式中、Ｒ2は２-フェニルエチルであ って、Ｒ1は１-フェニルプロピル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３９-７.０３(ｍ,１０Ｈ),４.６６-４.６１(ｍ,１ Ｈ),３.６７(ｑ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,１Ｈ),２.７３-２.５２(ｍ,２Ｈ),２.２５- １.８４(ｍ,４Ｈ),０.９１(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.８９,１７６.５３,１２８.５５,１２８.４３ ,１２７.７８,１２６.６０,１２６.１６,１０３.９６,４１.６５,３３.４２,３ ０.５３,２５.３８,１２.７２ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ21Ｈ23Ｏ3として：計算値３２３.１６４７ 実測値３２３.７４ チャートＣ チャートＣは、一般式Ｃ-５で示される５-一置換および５-二置換置換テトロ ン酸の製法を記載している(ウィチタック,ディー・ティー(Ｗititak,D.T.)；テ イム,エイ・ケイ(Ｔehiｍ,Ａ.Ｋ.)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト リー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)１９８７年、第５２巻、２３２４頁)。市販されているエ チルプロプリオレート(Ｃ-２)のリチウムアニオンとアルデヒドまたはケトン(Ｃ -１)との縮合によって、一般式(Ｃ-３)で示されるヒドロキシエステルを得る。 ナトリウムメトキシドでテトロン酸メチル(Ｃ-４)に環化させ、続いて臭化水素 酸で脱保護して、一般式Ｃ-５で示される所望のテトロン酸を得る。これらの合 成中間体は、チャートＩおよびＫに記載するごとく、さらに詳述する。 チャートＣの調製例および実施例 調製例ＣＰ-１ (チャートＣ、「Ｃ-３」参照：Ｒ2は２-フェニルエチルであ って、Ｒ3はメチル) 中間体ＣＰ-１ ミッドランド,エム・エム(Ｍidland,Ｍ.Ｍ.)ら(ジャーナル・オブ・オーガニ ック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)１９８０年、第４５巻、２８-２９頁)によ り記載されている一般的な方法を用いて、９８１ｍｇの市販のエチルプロピオレ ート(Ｃ-２)および２０ｍlの乾燥ＴＨＦを-７８℃に冷却する。６.２５ｍlの１. ６Ｍn-ＢuＬｉを滴下し、その溶液を-７８℃にて１０分間撹拌する。１.４８gm の市販されているベンジルアセトン(Ｃ-１)を添加し、その溶液を-７８℃にて２ ０ 分間撹拌する。冷浴を取り除き、飽和ＮＨ4Ｃlおよび氷酢酸を添加することによ ってその反応をクエンチする。エーテルを添加し、有機層を飽和ＮaＨ2ＣＯ3で ３回洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥する。溶媒を除去した後に、残渣をクーゲルロー アー(Ｋugelrohr)器具中で蒸留する。２ｍｍ圧にて２１０℃ポット温度で沸騰す る画分には、１.０６ｇの標題化合物が含まれている。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.３２(ｔ,３Ｈ),１.５９(ｓ,３Ｈ),２.０１-２.０ ７(ｍ,２Ｈ),２.７７-２.８９(ｍ,２Ｈ),４.１７-４.２９(ｍ,２Ｈ),.１-７.３ ２(ｍ,５Ｈ) 調製例ＣＰ-２ (チャートＣ参照、図「Ｃ-３」式中、Ｒ2およびＲ3は一緒に なってシクロペンチル環を形成する) 中間体ＣＰ-２ シクロペンタノン(Ｃ-１)で出発し、調製例ＣＰ-１に記載した方法を用いて、 標題化合物を合成する。それは、５ｍｍ圧(１６０-１８０℃)にてクーゲルロー アー器具中で蒸留することによって精製する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ１.２８-１.３３(ｔ,３Ｈ),１.７４-１ .９１(ｍ,４Ｈ),１.９５-２.０７(ｍ,４Ｈ),４.２０-４.２８(ｑ,２Ｈ) 調製例ＣＰ-３ (チャートＣ、図「Ｃ-３」参照：Ｒ2およびＲ3は一緒になっ てシクロオクチル環を形成する) 中間体ＣＰ-３ シクロオクタノン(チャートＣ、図「Ｃ-１」)で出発し、調製例ＣＰ-２に記載 の方法を用いて、標題化合物を合成する。それは、２０％ＥtＯＡc/ヘキサンを 溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製 する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２８-１.３４(ｔ,３Ｈ),１.４５-１.６６(Ｍ,１０ Ｈ),１.９２-２.０５(ｍ,４Ｈ),４.２０-４.２８(ｑ,２Ｈ) 調製例ＣＰ-４ (チャートＣ、図「Ｃ-４」参照：Ｒ2およびＲ3はシクロオク チル環を形成する) 中間体ＣＰ-４ ウィティアック,ディー・ティー(Ｗitiak,Ｄ.Ｔ.)およびテーイム,エイ・ケイ (Tehim,Ａ.Ｋ.)(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem. )１９８７年、第５２巻、２３２４-２３２７頁)により記載されてい一般的な方 法を用いて、１.８８ｇｍの調製例ＣＰ-３の標題化合物、中間体ＣＰ-３を８.０ ｍlの３Ａシーブ-乾燥ＭeＯＨ中に溶解する。１４ｍlのＮaＯＭe(ＭeＯＨ中の２ ５重量％)を滴下する。暗橙色の溶液をアルゴン下にて６時間撹拌する。１０ｍl の氷冷水を添加する。得られた沈殿を濾過する。大部分の溶媒を濾液から除去さ せ、残渣を０.１ＮのＨＣlで処理する。この溶液をＣＨ2Ｃl2で３回抽出する。 有機層をＭgＳＯ4上で乾燥する。この生成物を、３０％ＥtＯＡc/ヘキサンを用 いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃl2から再結晶化さ せた後に６７０ｍｇの標題生成物を得る。反応物からの沈殿をＣＨ2Ｃl2/ヘキサ ンから再結晶化させて、さらに４６２ｍｇの標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 融点＝５３-５４℃ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４２-１.８５(ｍ,１０Ｈ),１.８８-１.９２(ｍ,４ Ｈ),３.８７(ｓ,３Ｈ),４.９１(ｓ,１Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２１０(Ｍ) 調製例ＣＰ-５ (チャートＣ、図「Ｃ-４」参照;式中、Ｒ2およびＲ3はシクロ ペンチル環を形成する) チャートＣ 中間体ＣＰ-５ 調製例ＣＰ-２からの標題化合物、中間体ＣＰ-２で出発し、調製例ＣＰ-４に 記載の方法を用いて、環化反応を行い標題化合物を生成する。 物性値は以下の通りである： 融点＝６０℃ 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ１.７７-２.０９(ｍ,８Ｈ),３.９２(ｓ ,３Ｈ),５.０４(ｓ,１Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ１６８(Ｍ) 調製例ＣＰ-６ (チャートＣ、図「Ｃ-４」参照、Ｒ2は２-フェニルエチルで あって、Ｒ3はメチル) 中間体ＣＰ-６ 調製例ＣＰ-１からの標題化合物、中間体ＣＰ-１で出発する調製例ＣＰ-４に 記載されている方法に従って、環化反応を行って標題化合物を生成する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CＤＣl3)δ１.５０(ｓ,３Ｈ),２.０２-２.１５(ｍ,２Ｈ),２.３８ -２.４９(ｍ,１Ｈ),２.６３-２.６７(ｍ,１Ｈ),３.８０(ｓ,３Ｈ),５.０１(ｓ, １Ｈ),７.１４-７.２９(ｍ,５Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２３２(Ｍ) 調製例ＣＰ-７ (チャートＣ、図「Ｃ-５」参照、Ｒ2およびＲ3はシクロペニ ル環を形成する) 中間体ＣＰ-７ 調製例ＣＰ-５の標題化合物、中間体ＣＰ-５(チャートＣ、図「Ｃ-４」)５５ ０ｍｇを１０ｍlの４８％ＨＢｒと共に、アルゴン下にて１９時間撹拌する。１ ０ｍlの冷水を添加し、沈殿を除去する。沈殿をＣＨ2Ｃl2/ヘキサンから再結晶 化して２２０ｍｇの標題生成物を得る。４８％のＥtＯＡc/５０％のヘキサン/２ ％のＨＯＡｃを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーの後に、濾液 からさらに１２０ｍｇの標題生成物を得る。 物性値は以下の通りである： 融点-１４５-１５０℃で軟化し、１５０-１５３℃にて溶解 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ１.８１-２.１０,３.２４(４.９６-微量のエノール形態) ＥＩＭＳｍ/ｚ１５４(Ｍ) 調製例ＣＰ-８(チャートＣ、図「Ｃ-５」、Ｒ2は２-フェニルエチルであって Ｒ3はメチル) 中間体ＣＰ-８ 調製例ＣＰ-６からの標題化合物、中間体ＣＰ-６(チャートＣ、図「Ｃ-４」) で出発し、反応物を４５℃に加温するよう修飾した調製例ＣＰ-７に記載されて いる方法を用いて、標題生成物を生成する。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ１.５１(ｔ,３Ｈ),２.１２-２.２６(ｍ ,２Ｈ),２.５０-２.６１(ｍ,１Ｈ),２.７１-２.８２(ｍ,１Ｈ),２.８８-２.９５ (ｄ,１Ｈ),３.１３-３.２１(ｄ,１Ｈ),.１４-３１(ｍ,５Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２１８(Ｍ) 調製例ＣＰ-９ (チャートＣ参照、図「Ｃ-５」、Ｒ2およびＲ3はシクロオク チル環を形成する) 中間体ＣＰ-９ 調製例ＣＰ-４からの標題化合物、中間体ＣＰ-４(チャートＣ、図「Ｃ-４」) で出発して、調製例ＣＰ-７に記載されている方法を用いて標題生成物を生成す る。 物性値は以下の通りである： 融点＝１７０℃ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４９-１.７３(ｍ,１０Ｈ),１.９４-１.９８(ｍ,４ Ｈ),３.２４(ｓ,２Ｈ),４.８５(微量のエノール形態) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ １９６(Ｍ) チャートＤ チャートＤは、塩基としてのＬＤＡの存在下、以前に記載した一置換誘導体( Ｂ-３)をアルキルハロゲン化物(Ｄ-１)でアルキル化することによる一般式Ｄ-２ で示される５,５-二置換テトロン酸の調製を記載している。二次アルキルはハロ ゲン化物の効率的な反応をするために、ＮaＩを触媒として用いる。 チャートＤの調製例および実施例 調製例ＤＰ-１および実施例ＤＸ-１ (チャートＤ参照、図「Ｄ-３」、Ｒ2は ３-フェニルプロピル、Ｒ3はプロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメ チル) １３８ｍｇの実施例ＢＸ-３の標題化合物(チャートＤ、「Ｂ３」式中、Ｒ2は ３-フェニルプロピルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル)および１ ０ｍlの乾燥ＴＨＦを-７８℃に冷却する。４１６μlのリチウム・ジイソプロピ ルアミド(ヘプタン/ＴＨＦ/エチルベンゼン中の２.０Ｍ)を添加し、黄色溶液を- ７８℃にて１０分間撹拌する。４６μlの商業的プロピルアミド(Ｄ-１)を添加し 、溶液を-７８℃にて３０分間撹拌する。その反応物を放置して徐々に-５℃に加 温し、次いで５ｍlのＨ2Ｏを添加することによってクエンチする。大部分の溶媒 を除去した後に、塩基性の水溶液をＣＨ2Ｃl2で２回洗浄し、１Ｎ ＨＣlで酸性 化し、ＣＨ2Ｃl2で３回洗浄する。ＣＨ2Ｃl2層をＭgＳＯ4上で乾燥する。溶媒を 除去した後に、７５％ヘキサン/２３％ＥtＯＡc/２％ＨＯＡｃを溶出液として用 いるフラッシュクロマトグラフィーに粗製残渣を付して、４６ｍｇの標題生成物 および４９ｍｇの未反応出発物質を得る。収率は、-７８℃の代わりに-２０℃〜 -１０℃にてアニオンを生成させ、アルキル化することによって改善し得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.２０-０.３０(ｍ,１Ｈ),０.４０-０.５１(ｍ,１Ｈ ),０.５３-０.６８(ｍ,２Ｈ),０.８８(ｔ,３Ｈ),１.２５-１.３５(ｍ,２Ｈ),１. ５２-１.８０(ｍ,７Ｈ),２.５２-２.６２(ｍ,２Ｈ),３.３０-３.４１(ｍ,１Ｈ), ７.１４-７.４０(ｍ,１０) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３９０(Ｍ) 前記したものに類似した方法に従って、有機合成の当業者に容易に知られ、入 手可能な出発物質および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製す る： 実施例ＤＸ-２ (チャートＤ、図「Ｄ-２」参照、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3 はメチルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.１４(ｍ,２Ｈ),０.３３(ｍ,１Ｈ),０.５７ (ｍ,１Ｈ),１.２８(ｍ,１Ｈ),１.５７(ｍ,３Ｈ),２.８０(ｍ,１Ｈ),３.０６(ｍ, ２Ｈ),７.００(ｍ,２Ｈ),７.３４(ｍ,８Ｈ) ＨＲＭＳ Ｃ22Ｈ22Ｏ3として：計算値３３４.１５６９ 実測値３３４.１５７７ 実施例ＤＸ-３ (チャートＤ参照、図「Ｄ-２」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3 はエチルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ０.１９(ｍ,４Ｈ),０.７５(ｍ,３Ｈ),１.３２(ｍ,１ Ｈ),１.８６(ｍ,２Ｈ),２.５８(ｍ,１Ｈ),３.００(ｍ,２Ｈ),６.７２(ｍ,１Ｈ), ７.０４(ｍ,９Ｈ) ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ24Ｏ3として：計算値３４８.１２５ 実測値３４８.１７２１ 実施例ＤＸ-４ (チャートＤ、図「Ｄ-２」、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はフェニル メチルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 融点１５４.４-１５５.３℃； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３４チャート７.１５(ｍ,１０Ｈ),６.７６-６.７ ２(ｍ,１Ｈ),３.１８-３.０１(ｍ,２Ｈ),２.９４-２.８８(ｍ,１Ｈ),１.９０-１ .７３(ｍ,２Ｈ),１.４３-１.０６(ｍ,３Ｈ),０.９６-０.８８(ｍ,３Ｈ),０.７１ -０.６２(ｍ),０.６２-０.５６(ｍ),０.４６-０.３８(ｍ),０.３０-０.０７(ｍ, ４Ｈ)ｐｐｍ ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ24Ｈ26Ｏ3として：計算値３６２.１８８２ 実測値３６２.１８７８ 実施例ＤＸ-５(チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2およびＲ3はフェニルメチルであ ってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 融点２４９.３-２４９.４℃； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３０-７.１８(ｍ,１３Ｈ),６.６７-６.６４(ｍ,２ Ｈ),５.９０(ｓ,１Ｈ),３.２４(ｄ,Ｊ＝１３.９Ｈｚ,２Ｈ),３.１２-３.０４(ｍ ,２Ｈ),２.７３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ),１.２３-１.１８(ｍ,１Ｈ),[０.６２- ０.５３(ｍ),０.２１-０.１２(ｍ),０.０６-０.０１(ｍ,４Ｈ)]ppm; ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４１０； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ28Ｈ26Ｏ3として：計算値４１０.１８８２ 実測値４１０.１８８０ 実施例ＤＸ-６ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2は３-ピリジニルメチル、Ｒ3は プロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 融点１５１.４-１５３.１℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ８.４０-８.３５(ｍ,１Ｈ),７.９１-７.８２(ｍ,１Ｈ ),７.４５-７.０４(ｍ,５Ｈ),６.８０-６.７５(ｍ,１Ｈ),６.５８-６.４９(ｍ, １Ｈ),３.０１-２.５４(ｍ,３Ｈ),１.９７-１.８７(ｍ,２Ｈ),１.５３-１.２６( ｍ,３Ｈ),１.０５-０.８９(ｍ,３Ｈ),０.６１-０.５２(ｍ,１Ｈ),０.４４-０.２ ４(ｍ,１Ｈ),０.２１-０.０４(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６３； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ23Ｈ25ＮＯ3として：計算値３６３.１８３４ 実測値３６３.１８２９ 実施例ＤＸ-７ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はエチル、Ｒ3は２-フェニルエ チルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５-７.１０(ｍ,１０Ｈ),６.４０(br ｓ,１Ｈ), ３.４２-３.３７(ｍ,１Ｈ),２.６５-２.３４(ｍ,２Ｈ),２.１４-１.７０ (ｍ,３Ｈ),１.３６-１.２１(ｍ,２Ｈ),０.８８-０.７８(ｍ,３Ｈ),０.６８-０. ６５(ｍ,２Ｈ),０.５４-０.４７(ｍ,１Ｈ),０.３０-０.２３(ｍ,１Ｈ)ppm; ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６２； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ24Ｈ26Ｏ3として計算値３６２.１８８２ 実測値３６２.１８９６ 実施例ＤＸ-８ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はプロピル、Ｒ3は２-フェニル エチルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５-７.０９(ｍ,１０Ｈ),３.３３-３.２８(ｍ,１ Ｈ),２.５７-１.９７(ｍ,１Ｈ)，[１.８０-１.７０(ｍ),１.３８-０.９８(ｍ), ０.９０-０.８４(ｍ),９Ｈ],０.６６-０.６３(m,２Ｈ),０.４９-０.４３(ｍ,１ Ｈ),０.３０-０.２４(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３７６； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ25Ｈ28Ｏ3として：計算値３７６.２０３８ 実測値３７６.２０２７ 実施例ＤＸ-９ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2およびＲ3は２-フェニルエチル であってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４７-７.０９(ｍ,１５Ｈ),３.３８(ｄ,Ｊ＝８.７ Ｈｚ,１Ｈ),２.６６-２.４０(ｍ,４Ｈ),２.１３-２.００(ｍ,４Ｈ)，１.３８-１ .３５(ｍ,１Ｈ),０.６８-０.６６(ｍ,２Ｈ),０.５０-０.４８(ｍ,１Ｈ),０.３０ -０.２９(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４３８； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ30Ｈ30Ｏ3として：計算値４３８.２１９５ 実測値４３８.２１９８ 実施例ＤＸ-１０ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はメチル、Ｒ3は３-フェニル プロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３８-７.１３(ｍ,１０Ｈ),[６.２４(ｓ),６.１４( ｓ),１Ｈ],３.４１-３.３７(ｍ,１Ｈ),２.６４-２.５６(ｍ,２Ｈ),１.８８-１. ２５(ｍ,８Ｈ),０.６８-０.６２(ｍ,２Ｈ),０.５３-０.４８(ｍ,１Ｈ),０.３０- ０.２３(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６２； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ24Ｈ26Ｏ3として：計算値３６２.１８８２ 実測値３６２.１８８８ 実施例ＤＸ-１１ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はエチル、Ｒ3は３-フェニル プロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４４-７.０８(ｍ,１０Ｈ),[６.４０(ｓ),６.３４( ｓ)１Ｈ]３.３６(オーバーラップｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ),２.６１-２.５５(ｍ, ２Ｈ),１.８４-１.５９(ｍ,６Ｈ),１.３２-１.２５(ｍ,１Ｈ),０.８９-０.７４( ｍ,３Ｈ),０.６４-０.６３(ｍ,２Ｈ),０.４７-０.４５(ｍ,１Ｈ),０.２６-０.２ ４(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３７６； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ25Ｈ28Ｏ3として：計算値３７６.２０３８ 実測値３７６.２０３２ 実施例ＤＸ-１２ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はブチル、Ｒ3は３-フェニル プロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４０-７.１０(ｍ,１０Ｈ),[６.３７(ｓ),６.３１( ｓ)１Ｈ]３.３８-３.３４(ｍ,１Ｈ),２.６２-２.５２(ｍ,２Ｈ), １.８１-１.５８(ｍ,６Ｈ),１.３０-１.２０(ｍ,４Ｈ),１.１８-０.９８(ｍ,１ Ｈ),０.８７-０.８５(ｍ,３Ｈ),０.６９-０.６０(ｍ,２Ｈ),０.４８-０.４１(ｍ ,１Ｈ),０.２６-０.２０(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０４； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ32Ｏ3として：計算値４０４.２３５１ 実測値４０４.２３４５ 実施例ＤＸ-１３ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2およびＲ3は３-フェニルプロ ピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３８-７.０８(ｍ,１５Ｈ),６.３２(ｓ,１Ｈ),３. ３４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ),２.５９-２.５３(ｍ,４Ｈ),１.８５-１.２６(ｍ, ９Ｈ),０.６３-０.６０(ｍ,２Ｈ),０.４７-０.４３(ｍ,１Ｈ),０.２-０.２１(ｍ ,１Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４６６； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ32Ｈ34Ｏ3として：計算値４６６.２５０８ 実測値４６６.２５１６ 実施例ＤＸ-１４ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はシクロプロピルメチル、Ｒ3 は３-フェニルプロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４３-７.０８(ｍ,１０Ｈ),３.２７(ｄ,Ｊ＝８.９, １Ｈ),２.５８-２.５１(ｍ,２Ｈ),１.８７-１.２５(ｍ,８Ｈ),[０.６２-０.５９ (m),０.４３-０.３２(ｍ),０.２５-０.２４(ｍ),０.０６-０.０４(ｍ)８Ｈ]ppm; ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０２； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ30Ｏ3として：計算値４０２.２１９５ 実測値４０２.２２１０ 実施例ＤＸ-１５ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3は３- フェニルプロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 融点１３５.１-１３６.６℃； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３０-７.１１(ｍ,１４Ｈ),６.７３-６.７２(ｍ,１ Ｈ),[６.２６(ｓ),６.１１(ｓ)１Ｈ],３.１７-２.９９(ｍ,２Ｈ),２.９３-２.８ ７(ｍ,１Ｈ),２.６５-２.５６(ｍ,２Ｈ),１.９６-１.８０(ｍ,２Ｈ),１.７８-１ .４０(ｍ,２Ｈ),[１.２８-１.２４(ｍ),１.１１-１.０８(ｍ),０.９０-０.８７( ｍ),０.７-０.７３(ｍ),０.６０-０.５４(ｍ),０.４８-０.４１(ｍ),０.３８-０ .３３(ｍ),０.２９-０.２４(ｍ),０.２０-０.１４(ｍ,),０.１０-０.０２(ｍ)５ Ｈ]ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４３８； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ30Ｈ30Ｏ3として：計算値４３８.２１９５ 実測値４３８.２１９２ 実施例ＤＸ-１６ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2は２-プロペニル、Ｒ3は３- フェニルプロピルであってＲ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ９.９５(br ｓ,１Ｈ),７.３３-７.０１(ｍ,１０Ｈ), ５.５９-５.４３(ｍ,１Ｈ),５.０３-４.９(ｍ,２Ｈ),３.０５-３.００(ｍ,１Ｈ) ,２.５２-２.４１(ｍ,４Ｈ),１.８０-１.７５(ｍ,２Ｈ),１.５４-１.４６(ｍ,３ Ｈ),０.５８-０.３９(ｍ,２Ｈ),０.１６-０.１５(ｍ,２Ｈ)ppm; ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８８； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ26Ｈ28Ｏ3として：計算値３８８.２０３８ 実測値３８８.２０３３ 実施例ＤＸ-１７ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2は１-メチルエチル、Ｒ3は３ -フェニルプロピルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３５-７.０１(ｍ,１０Ｈ),３.１０-３.０５(ｍ,１ Ｈ),２.５２-２.４５(ｍ,２Ｈ),２.０４-１.８８(ｍ,２Ｈ),１.７６-１.７２(ｍ ,１Ｈ),１.５１-１.３８(ｍ,３Ｈ),０.９３-０.９０(ｍ,３Ｈ),０.７８-０.７６ (ｍ,３Ｈ),０.６０-０.５０(ｍ,１Ｈ),０.４９-０.３９(ｍ,１Ｈ),０.２４-０. １４(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３９０； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ26Ｈ30Ｏ3として：計算値３９０.２１９５ 実測値３９０.２２０９ 実施例ＤＸ-１８ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2は２-フェニルエチル、Ｒ3は ３-フェニルプロピルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ[９.５８(br ｓ),９.４７(br ｓ)１Ｈ],７.２８-６. ９０(ｍ,１５Ｈ),３.０４(ｄ,Ｊ＝９.７,１Ｈ),２.４５-２.２８(ｍ,４Ｈ),１. ９８-１.８８(ｍ,２Ｈ),１.７３-１.６５(ｍ,２Ｈ),１.４７-１.３６(ｍ,３Ｈ), ０.５０-０.３４(ｍ,２Ｈ),０.１８-０.０８(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４５２； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ31Ｈ32Ｏ3として：計算値４５２.２３５１ 実測値４５２.２３５３ 実施例ＤＸ-１９ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2は１-メチルプロピル、Ｒ3は ３-フェニルプロピルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ[９.６１(br ｓ),９.３５(br ｓ)１Ｈ],７.３５-７. ００(ｍ,１０Ｈ),３.０９-３.０３(ｍ,１Ｈ),２.４９-２.４２(ｍ,２Ｈ),１.９ ４-１.８８(ｍ,１Ｈ),１.７８-１.７０(ｍ,２Ｈ),１.５-１.３３(ｍ,４Ｈ),１. １１-０.９８(ｍ,１Ｈ),０.９１-０.７５(ｍ,６Ｈ),０.５９- ０.３９(ｍ,２Ｈ),０.２０-０.１２(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０４； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ32Ｏ3として：計算値４０４.２３５１ 実測値４０４.２３４４ 実施例ＤＸ-２０ (チャートＤ、「Ｄ-２」、Ｒ2は３-フェニルプロピル、Ｒ3 は２-メチルプロピルであって、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ[９.９０(br ｓ),９.６７(br ｓ)１Ｈ],７.３６-７. ００(ｍ,１０Ｈ),３.０７-３.０２(ｍ,１Ｈ),２.４-２.３４(ｍ,２Ｈ),１.７９- １.４３(ｍ,８Ｈ),０.８８-０.７７(ｍ,６Ｈ),０.５９-０.４１(ｍ,２Ｈ),０.２ ２-０.１５(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０４； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ30Ｏ3として：計算値４０４.２３５１ 実測値４０４.２３４８ チャートＥ チャートＥは、３-置換テトロン酸合成の一般的な方法論の刊行物方法を記載 している(ダモン,アール・イー(Ｄamon,Ｒ.Ｅ.)、ルオ,ティ(Ｌuo,Ｔ.)およびシ ュレジンガー,アール・エイチ(Ｓchlessinger,Ｒ.Ｈ.)テトラヘドロン・レター( Ｔet.Ｌet.)１９７６年、第３２巻、２７４９-２７５２頁) チャートＦ チャートＦは、式Ｆ-１で示されるベンジルアルデヒドとテトロン酸アナログ とをアルドール縮合させて、水素化ホウシアノを用いて還元して式Ｆ-３のアナ ログを形成させることができる二量体、Ｆ-２を形成させることを記載している 。このタイプの側鎖の特定の例は、１９９３年７月１３日に出願された出願番号 ０８/０９０,８７６(ピロン)に見い出される(ベグレイ,エム・ジェイ(Ｂegley, Ｍ.Ｊ.)、クレモ,エヌ・ジイ(Ｃlemo,Ｎ.Ｇ.)およびパッテンデン,ジイ(Ｐattende n,Ｇ.Ｊ.)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザクシ ョンズＩ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin Ｔrans.Ｉ)１９８５年、２９９３-２３９７頁 )。別法として、酸条件下にて、式Ｆ-１で示される置換ベンジルアルデヒドとテ トロン酸アナログとをアルドール縮合させて、式Ｆ-７で示されるグリニャール 試薬との反応によってさらに合成できて式Ｆ-８で示されるテトロン酸アナログ を形成させることができる式Ｆ-６で示される３-アリールメチレン誘導体を形成 させることができる(ツィマー,エイチ(Ｚimmer,Ｈ.)、ヒルストーム,ダブリュ・ ダブリュ(Ｈillstrom,Ｗ.Ｗ.)、シュミッド,ジェイ・シイ(Ｓchmidt,Ｊ.Ｃ.)、 シーマス,ピイ・ディイ(Ｓeemuth,Ｐ.Ｄ.)およびフォーゲリ,アール(Ｖogeli,Ｒ .)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)１９７８年、第４ ３巻、１５４１-１５４４頁)および(アマー,エイ(Amer,A.)、ホー,ディー(Ｈo,Ｄ. )、ランペル,ケイ(Ｒumpel,Ｋ.)、シェンケル,アール・アイ(Ｓhenkel,Ｒ.Ｉ)お よびツィマー,エイチ(Ｚimmer,Ｈ.)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト リー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)１９９１年、第５６巻、５２１０-５２１３頁)。テトロン 酸の５-位におけるアルキル化(実施例ＢＸ-３に記載)により、式Ｆ-９で示され るアナログを得る。 チャートＦの調製例および実施例 実施例ＦＸ-１ (チャートＦ参照、「Ｆ-９」、Ｒ2は３-フェニルプロピルで あって、Ｚ1はフェニルメチル) ２(５Ｈ)-フラノン,３-(１,２-ジフェニルエチ ル)-４-ヒドロキシ-５-(３-フェニルプロピル)- ２.５当量のリチウム ジイソプロピルアミドの存在下、アマー,エイ(Ａmer,Ａ. )らの方法(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)１９ ９１年、第５６巻、５２１０頁)により調製した２５０ｍｇの３-(１',２'-ジフェ ニルエチル)-４-ヒドロキシ-２(５Ｈ)-フラノンを、７０８ｍｇの１-ブロモ-３- フェニルプロパン(チャートＦ、図「Ｆ-４」)でアルキル化して、１２６ｍｇの 標題化合物を無色粉末として得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.３８-１.８２(ｍ,４Ｈ),２.５０-２.５５(ｍ,２Ｈ )３.２２-３.５９(ｍ,２Ｈ),４.０２-４.０７(ｍ,１Ｈ),４.４８-４.５１(ｍ,１ Ｈ),７.０２-７.４８(ｍ,１５Ｈ)， 13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ,ＣＤＣl3)８,２５.２５,３０.８８,３５.１１,４８. ３,４１.２９,７.４８,１０３.０８,１２５.６４,１２５.７６,１２６.２１,１ ２６.２７,１２７.５７,１２７.９０,１２７.９４,１２８.１１，１２８.１９, １２８.２１,１２８.３３,１２８.６８,１４０.２９,１４１.５０，１４３.２５ ,１７４.７６,１７４.８９ ＨＲＭＳ Ｃ27Ｈ26Ｏ3として：計算値３９８.１８８２ 実測値３９８.１８７５ 前記したものに類似した方法に従い、有機合成の当業者に容易に知られ、入手 可能な出発物質および試薬を用いて、以下の本発明のさらなる化合物を調製する : 実施例ＦＸ-２ (チャートＦ、「Ｆ-９」、Ｒ2は３-フェニルプロピルであっ てＺ1はフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３６-７.１２(ｍ,１５Ｈ),５.１８(ｓ,１Ｈ),４. ６７(m,１Ｈ),２.６２(ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ),１.９６-１.６１(ｍ,４Ｈ)ｐｐ ｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７４.００,１７３.０７,１４１.２５,１３９.８２ ,１２８.９２,１２８.２３,１２８.１６,１２８.１０,１２７.２４,１２７.２０ ,１２５.７２,１０３.５０,７７.３０,４５.２６,３５.０６,３０.９５,２５.５ ７ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ26Ｈ24Ｏ3として：計算値３８４.１７２５ 実測値３８４.１７２６ 実施例ＦＸ-３ (チャートＦ、図「Ｆ-９」参照、Ｒ2は３-フェニルプロピル であってＺ1はビニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ１.６８(ｍ,３Ｈ),１.９６(ｍ,１Ｈ), ２.６０(ｍ,２Ｈ),４.５１(ｄ,Ｊ＝５.５Ｈｚ,１Ｈ),５.０８(ｄ,Ｊ＝１７.２Ｈ ｚ,１Ｈ),５.２６(ｄ,１０.１Ｈｚ,１Ｈ),６.２９(ｍ,１Ｈ),７.１９(ｍ,１０Ｈ ) 13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ２５.６７,３１.０２,３５.２１,４３. ０２,７７.８０,１０２.５３,１１７.４０,１２５.８５,１２７.１７,１２７.７ ５,１２８.２９,１２８.８８,１３６.９１,１２９.６８,１４１.５４,１７３.９ ９,１７４.９１ ＨＲＭＳ Ｃ22Ｈ22Ｏ3として：計算値３３４.１５９６ 実測値３３４.１５７７ 実施例ＦＸ-４ (チャートＦ、図「Ｆ-９」、Ｒ2は３-フェニルプロピルであ ってＺ1は１-メチルエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ０.７４(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,３Ｈ),０. ９６(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,３Ｈ),１.６１(ｍ,３Ｈ),１.９２(ｍ,１Ｈ),２.６０(ｍ ,２Ｈ),２.７３(ｍ,１Ｈ),３.２２(ｍ,１Ｈ),４.５９(ｍ,１Ｈ),７.２０(ｍ,１ ０Ｈ) 13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ２１.４２,２５.１５,２８.８６,２９. ２２,３０.９３,３５.０８,４８.４０,７７.４１,１０４.３６,１２５.６６,１ ２６.０３,１２８.１５,１４１.４９,１４３.５２,１７４.３３,１７５.０３ ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ26Ｏ3として：計算値３５０.１８８２ 実測値３５０.１８８９ 実施例ＦＸ-５ (チャートＦ、図「Ｆ-９」参照、Ｒ2は３-フェニルプロピル であって、Ｚ1は１,１-ジメチルエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ１.００(ｓ,９Ｈ),１.６７(ｍ,３Ｈ), １.９７(ｍ,１Ｈ),２.６０(ｑ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ),３.６２(ｓ,１Ｈ),４.６２ (ｍ,１Ｈ),７.２０(ｍ,８Ｈ),７.５６(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ) 13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ,ＣＤＣl3)δ２５.３０,２５.５２,２８.７７,２８. ７８,３０.９８,３１.１３,３４.９６,３５.０５,５１.７５,５２.１３,７７.０ ２,１０３.３４,１０３.５９,１２５.５８,１２５.９４,１２７.３４,１２８.０ ８,１２８.１３,１３０.１３,１４１.４０,１４１.５２,１７４.６０,１７５.１ １,１７５.８８,１７６.２３ ジアステレオマーの存在によってＮＭＲは複雑となった。 ＨＲＭＳ Ｃ24Ｈ28Ｏ3として：計算値３６４.２０３８ 実測値３６４.２０３６ チャートＧ チャートＧは、式Ｇ-８で示される５α-置換テトロン酸アナログの製法を記載 している。３-置換テトロン酸(Ａ-４)のそれらのエーテルとしての保護は、刊行 物方法(ギル,エム(Ｇill,Ｍ.)；キーフェル,ム・ジェイ(Ｋiefel,Ｍ.Ｊ.;ラリー ,ディー・エイ(Ｌally,Ｄ.Ａ.)；テン,エイ(Ｔen,Ａ.)オーストラリアン・ジャー ナル・オブ・ケミストリー(Ａus.Ｊ.Ｃhem.)１９９０年、第４３巻、１４９７頁 ))の修飾を用いて行い、一般構造Ｇ-１で示される中間体を得る。Ｇ-１から生成 させたアニオンと適当なアルデヒド(一般構造Ｇ-２)とのアルドール反応により 、式Ｇ-３で示されるヒドロキシアナログを得る。２段階脱水素(カメタニ,ティ ー(Ｋametani,Ｔ.)；カトウ,ティイ(Ｋatoh,Ｔ.)；ツブキ,エム(Ｔsubuki,Ｍ.) ；ホンダ,ティー(Ｈonda,Ｔ.)ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサイ エティー(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、１９８６年、第１０８巻、７０５５頁)によっ て、アルケン誘導体(Ｇ-４)[テトロン酸メチルのアルドール反応/脱水素用(「Ｇ -１」 式中、Ｒ1はプロトン)ペルター,エイ(Ｐelter,Ａ.)；アル-バヤティ,アール・ア イ・エイチ(Ａl-Ｂayati,Ｒ.Ｉ.Ｈ.);アヨウブ,エム・ジェイ(Ａyoub,Ｍ.Ｊ.); ルイス,ダブリュ(Ｌewis,Ｗ.)；パルダザーニ,ピイ(Ｐardasani,Ｐ.)；ハンセル ,アール（Ｈansel,Ｒ.)ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキ ン・トランザクションズＩ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin Ｔras.Ｉ)１９８７年、７１ ７頁]を得、これを有機第二銅(Ｇ-５)(有機第二銅コンジュゲートの一般的な概 説については、さらに:リプシュッツ,ビイ・エイチ(Ｌipshutz,Ｂ.Ｈ.)；センギ ュプタ,エス(Ｓengupta，Ｓ.)オーガニック・リアクションズ(Ｏrg.Ｒeactions) １９９２年、第４１巻、１３８頁、リプシュッツ,ビイ・エイチ(Ｌipshutz,Ｂ. Ｈ.)シンセシス(Ｓynthesis)１９８７年、３２５頁、テイラー,アール・ジェイ・ ケイ(Ｔaylor,Ｒ.Ｊ.Ｋ.)シンセシス(Ｓynthesis)１９８５年、３６４頁、ポス ナー,ビィ・エイチ(Ｐosner,Ｂ.Ｈ.)オーガニック・リアクションズ(Ｏrg.Ｒeact ions)、１９７２年、第１９巻、１頁参照)または有機アルミニウム試薬(Ｇ-６)( ウェスターマン,ジェイ(Ｗestermann,Ｊ.)；ニキッシュ,ケイ(Ｎickisch,Ｋ.)ア ンギュ・ケム・インタ・エディ・イングル(Ａngew.Ｃhem.Ｉnt.Ｅd.Engl.)１９ ９３年、第３２巻、１３６８頁)のいずれかと共役様式で反応させて、式Ｇ-７で 示される５α-置換アナログを得る。ＬiＢrで脱メチル化(キャンベル,エイ・シ イ(Ｃambell,Ａ.Ｃ.)；メイドメント,エム・エス(Ｍaidment,Ｍ.Ｓ.);ピック,ジ ェイ・エイチ(Ｐick,Ｊ.Ｈ.)；スチーブンソン,ディイ・エフ(Ｓtevenson,Ｄ.Ｆ .)ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザクション ズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin Ｔrans.Ｉ)１９８５年、１５６７頁)させて、式Ｇ- ８で示される標的化合物を得る。 調製例ＧＰ-１ (チャートＧ、「Ｇ-１」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル) 無水ＴＨＦ(７５０ｍl)中のＡＰ-１(２０ｇ、８６.９ミリモル)の溶液に室温 にて、炭酸セシウム(３９.６ｇ、１２２ミリモル)を添加する。３０分間後に、 硫酸ジメチル(１３.８ｇ、１１０ミリモル)を添加し、その混合物を４８時間撹 拌する。揮発物を真空下にて除去すると、残渣が得られ、これをクロロホルムお よび水の間に分配させる。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4) し、濾過し、真空下にて濃縮する。この残渣を、塩化メチレンを溶出液として用 いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(１６.４ｇ、７７％) を結晶固形物として得る： 融点６５.３-６５.８℃； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４２-７.１６(ｍ,５Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),３.８ ５(ｓ,３Ｈ),２.８６(ｄ,Ｊ＝１０.５Ｈｚ,１Ｈ),１.８２-１.６９(ｍ,１Ｈ),０ .６２-０.５１(ｍ,２Ｈ),０.２５-０.１７(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.８７,１７２.５８,１４２.５８,１４２.９４,１ ２８.２６,１２７.６９,１２６.３９,１０７.２８,６４.５０,５７.３１,４５. ２４,１３.６３,５.６４,４.８９ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２４４(Ｍ+)； 元素分析 Ｃ15Ｈ16Ｏ3として：計算値Ｃ,７３.７５;Ｈ,６.６０ 実測値Ｃ,７３.６９;Ｈ,６.６３ 調製例ＧＰ-２ (チャートＧ、「Ｇ-３」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ルであってＺ2は２-フェニルエチル) 無水ＴＨＦ(３００ｍl)中のＧＰ-１(４.２７ｇ、１７.５ミリモル)の冷却(-７ ８℃)溶液に、ｎ-ブチリチウム(２１.７６ミリモル、ヘキサン中の１.６Ｍ溶液 １３.６ｍＬ)を１０分間にわたり滴下した。さらに１０分後に、内部反応温度を -７７℃以下に維持しつつ、ヒドロシンナムアルデヒド(「Ｇ-２」式中、Ｚ2は２ -フェニルエチル、３.３７ｍＬ、２４.３ミリモル)を滴下する。２０分後に、そ の反応混合物を酢酸(ヘキサン中の２０％溶液、１００ｍＬ)でクエンチし、真空 下にて部分濃縮し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄する。その有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮して残渣を得、これを、ヘキサン/２-プ ロパノールを溶出液として用いる(２-１５％)フラッシュクロマトグラフィーに よって精製する。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて、ＧＰ-２(４.１３ｇ 、 ６２％)を結晶固形物として得る； 融点１１５.５-１１７.５℃； 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ.４２中の.１２(ｍ,１０Ｈ),４.８７(ｄ,Ｊ＝３.６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９４-３.８５(ｍ,１Ｈ),３.７７(ｓ,３Ｈ),３.０９(ｄｄ,Ｊ＝１ ０.２Ｈｚ,４.７Ｈｚ,１Ｈ),２.９２-２.６５(ｍ,２Ｈ),２.１０(ｄ,Ｊ＝８.３ Ｈｚ,１Ｈ),１.８７-１.６２(ｍ,３Ｈ),０.７５-０.６５(ｍ,２Ｈ),０.４２-０. ２０(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３７８(Ｍ+) 調製例ＧＰ-３(チャートＧ、「Ｇ-４」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニル であってＺ2は２-フェニルエチル) 塩化メチレン(５０ｍＬ)中のＧＰ-２(１.８４ｇ、４.８７ミリモル)、トリエ チルアミン(２.０３ｍＬ、１.４６ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン( １８ｍｇ、１.４６ミリモル)の溶液に、室温にて、無水トリフルオロ酢酸(２.０ ６ｍl、１４.６ミリモル)を１５分間にわたって添加した。３時間後に、その反 応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で 洗浄し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、濾過し、真空下にて濃縮し、さらに精製することなく用いた。 前記のトリフルオロ酢酸をベンゼン(７５ｍＬ)に溶解し、１,８-ジアザビシク ロ[５.４.０]ウンデク-７-エン(８７３μＬ、５.８４ミリモル)を添加した。そ の溶液を１時間加熱還流し、次いで、室温にて一晩撹拌した。真空下にて揮発物 を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。その有機層を０.２５ＮのＨＣlおよび 食塩水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過して真空下にて濃縮する。この残渣を 、ヘキサン/酢酸エチル(２-５％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラ フィーに付して、標題化合物を油性物として得る(１.２２ｇ、７０％): 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４４−７.１８(ｍ,１０Ｈ),５.３９(ｔ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ,１Ｈ),３.８５(ｓ,３Ｈ),３.１６(ｄ,Ｊ＝１０.２Ｈｚ,１Ｈ),２.８１- ２.６２(ｍ,４Ｈ),１.７８-１.６９(ｍ,１Ｈ),０.７９-０.５５(ｍ,２Ｈ),０.３ ４-０.２４(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１６９.２８,１６１.９４,１４３.６３,１４２.４６,１ ４０.７２,１２８.３２,１２７.４１,１２６.４４,１２５.９７,１１０.３６,１ ０９.４２,６０.４４,４５.２７,３４.９３,２７.２７,１４.３５,６.３５,６. ３５,４.４３ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３６０(Ｍ+) ＧＰ-４ＡおよびＧＰ-４Ｂの調製 「Ｇ-４」とグリニャール試薬との反応に よる(チャートＧ、「Ｇ-７」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニル、Ｚ2は２- フェニルエチルであってＺ3はブチル) 焦炎２５ｍＬの二首フラスコに、ＣｕＣＮ(５６ｍｇ、０.６３ミリモル)を添 加する。そのフラスコを４回アルゴンで通し、放出し、アルゴン雰囲気下に放置 した。無水エチルエーテル(２ｍＬ)を添加し、その懸濁液を-７８℃に冷却した 。ｎ-ブチルリチウム(１.２７ミリモル、ヘキサン中の１.６Ｍ溶液７９０μＬ) を滴下し、その混合物を放置して溶解が完全な温度である-２０℃に温めた。そ の溶液を-７８℃に再冷却し、無水エチルエーテル(４ｍＬ)中のＧＰ-３(１５２ ｍｇ、０.４２ミリモル)の溶液を添加した。その反応混合物を０-５℃に温め、 ４５分間撹拌し、１０％のＮＨ4ＯＨ、飽和ＮＨ4Ｃl溶液(５ｍＬ)を添加してク エンチした。その混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を０.２５ＮのＨＣl および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して真空下にて蒸発させた。 ヘキサン/酢酸エチル(１-２％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフ ィーによってその残渣を精製し、立体異性体の混合物を、早く溶出される成分Ｇ Ｐ-４Ａ(３６ｍｇ、２０％)、遅く溶出される成分ＧＰ-４Ｂ(４４ｍｇ、２５％) を双方とも油性物として、ならびに双方の成分を含有する３０ｍｇ(１７％)の画 分に部分的に分離した。 ＧＰ-４Ａ：1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４２-７.３９(ｍ,２Ｈ),７.２８-７. １６(ｍ,６Ｈ),７.０７-６.９９(ｍ,２Ｈ),[４.８９(ｓ)および４.８８(ｓ), １Ｈ],[３.６６(ｓ)および３.６５(ｓ),３Ｈ],３.０４(ｄ,Ｊ＝１０.３Ｈｚ,１ Ｈ),２.６９-２.４４(ｍ,２Ｈ),１.７８-１.７１(ｍ,２Ｈ),１.５７-１.２５(オ ーバーラップｍ,８Ｈ),０.９３-０.８９(ｍ,３Ｈ),０.６９-０.５１(ｍ,２Ｈ), ０.２８-０.１９(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.７１,１７３.２３,１４３.１０,１４１.８３,１ ２８.３５,１２.５７,１２７.４８,１２６.３８,１２５.８５,１０９.１６７,７ ８.１８,５８.７７,４５.２１,３８.４４,３３.２２,３０.７８,３０.５５,２９ .４０,２８.８０,１４.１２,６.３３,４.６１ppm ＧＰ-４Ｂ：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４４-７.３９(ｍ,２Ｈ),７.３０-７. ０２(ｍ,８Ｈ),[４.９３(ｓ)および４.９２(ｓ),１Ｈ],[３.７３(ｓ)および３. ６９(ｓ),３Ｈ],[３.０６(ｄ,Ｊ＝１０.３)および３.０４(ｄ,Ｊ＝１０.３Ｈｚ) ,１Ｈ],２.８５-２.６１(ｍ,２Ｈ),１.８９-１.６９(オーバーラップｍ,４Ｈ), １.２５-１.１４(オーバーラップｍ,６Ｈ),０.８６-０.７８(ｍ,３Ｈ),０.７１- ０.５２(ｍ,２Ｈ),０.３１-０.２０(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７３.７５,１７３.３５,１４３.０２,１４１.８, １２８.４７,１２８.３２,１２７.４５,１２６.４０,１２５.９８,１０９.３０, ７８.１６,５８.９５,４５.３３,４５.１１,３８.７２,３３.２４,３２.３５,２ ９.６９,２６.８３,２２.８６,１４.３０,１４.０５,１３.８４,６.３７,４.５ ０ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ４１８(Ｍ+) ＧＰ-５ＡおよびＧＰ-５Ｂの調製例 Ｇ-４と有機アルミニウム試薬(Ｇ-６)と の反応による(チャートＧ、「Ｇ-７」式中、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル、Ｚ2は２-フェニルエチルであって、Ｚ3はエチル) ＴＨＦ(４ｍＬ)中のＧＰ-３(２４０ｍｇ、０.６７ミリモル)および臭化銅(Ｉ) -ジメチルスルフィド錯体(１４ｍｇ、０.０７ミリモル)の混合物に、-７８℃に て、トリエチルアルミニウム(「Ｇ-６」式中、Ｚ3はエチル、１.２ミリモル、ヘ キサン中の１.０Ｍ溶液１.２ｍl)を添加した。室温まで温めた後に、その混合物 を一晩撹拌し、次いで、１０％ＮＨ4ＯＨ、飽和ＮＨ4Ｃl溶液 (５ｍＬ)を添加することによってクエンチした。その混合物を酢酸エチルで希釈 し、有機層を０.２５ＮのＨＣlおよび食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾 過して真空下にて蒸発させた。その残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(５％)を溶出 液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、立体異性体の混 合物を、早く溶出される成分ＧＰ-５Ａ(４５ｍｇ、１９％)、遅く溶出される成 分ＧＰ-５Ｂ(６０ｍｇ、２５％)を双方ともに油性物として、ならびに双方の成 分を含有する画分に部分的に分離した。 ＧＰ-５Ａ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４３-７.１７(ｍ,１０Ｈ),４.９３-４ .９２(ｍ,１Ｈ),[３.７５(ｓ)および３.７０(ｓ),３Ｈ],３.０８-３.０３(ｍ,１ Ｈ),２.８４-２６４(ｍ,２Ｈ),１.８８-１.６８(ｍ,４Ｈ),１２９-１.１９(ｍ, ２Ｈ),０.８９-０.８２(ｍ,３Ｈ),０.７０-０.５４(ｍ,２Ｈ),０.３１-０.１９( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.３７,１７３.２７,１４２.９５,１４１.６３,１ ２８.４７,１２７.４７,１２６.３４,１２５.９７,１０９.０９,７８.１３,５８ .９９,４５.３８,４５.１１,４０.４８,３３.２３,３１.８４,２０.１０,３１. ８４,２０.０１,１４.３３,１４.１７,１１.９３,６.３８,４.４８ｐｐｍ ＧＰ-５Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４２-７.３９(ｍ,２Ｈ),７.２９-７. １５(ｍ,６Ｈ),７.０７-６.９９(ｍ,２Ｈ),４.９２-４.９０(ｍ,１Ｈ),[３.６７ (ｓ)よび３.６５(ｓ),３Ｈ],３.０５(ｄ,Ｊ＝１０.３Ｈｚ,１Ｈ),２.７２-２.４ １(ｍ,２Ｈ),１.７５-１.４４(ｍ,６Ｈ),１.０４-０.９４(ｍ,３Ｈ),０.６９-０ .５１(ｍ,２Ｈ),０.２８-０.１９(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.６９,１７３.２２,１４３.１０,１４１.８１,１ ２８.６１,１２７.５５,１２６.３９,１２５.９７,１０９.１５,７８.１２,５８ .８４,４５.２７,４０.３６,３９.９９,３３.２０,２８.５２,２３.９６,２３. ７３,１４.２５,１４.１２,１１.９３,６.３３,４６０ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３９０(Ｍ+) 調製例ＧＰ-６および実施例ＧＸ-１ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロ プロピルメチルフェニル、Ｚ2はブチルであってＺ3は２-フェニルエチル) 無水ＤＭＦ(１５ｍＬ)中のＧＰ-４Ａ(３６ｍｇ、０.０９ミリモル)の溶液に、 ＬｉＢｒ(１３ｍｇ、０.１５ミリモル)を添加した。その混合物を１時間加熱還 流させた後に、真空下にて揮発物を除去し、その残渣を酢酸エチルおよび０.２ ５ＮのＨＣlの間に分配させた。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4) し、濾過して濃縮する。ヘキサン/酢酸エチル(２５％)を溶出液として用いるフ ラッシュクロマトグラフィーによってその残渣を精製し、標題化合物を油性物と して得た(１２ｍｇ、３４％)： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４１-.０５(ｍ,１０Ｈ),[４.８０(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈ ｚ)および４.７６(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ),１Ｈ],３.２８-３.１７(ｍ,１Ｈ),２.７ ５-２.４６(ｍ,２Ｈ),１.９５-１.８３(ｍ,１Ｈ),１.７６-１.２３(オーバーラ ップｍ,９Ｈ),０.８９-０.８６(オーバーラップt,３Ｈ),０.６３-０.５６(ｍ,２ Ｈ),０.４０-０.２０(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７４.３７,１３.３７,１４２.０１,１４１.２１, １２９.２４,１２８.９０,１２８.２４,１２７.１１,１２５.８１,１０６.０４, ７９.２１,４３.５７,３８.６０,３３.５５,３３.３４,３０.２９,３０.１２,２ ９.２４,２２.８０,１４.０２,１３.７６,１３.６１,４.７７,４.５９,４.３５ ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ32Ｏ3として：計算値４０４.２３５１ 実測値４０４.２３３９ 前記したものに類似した方法に従って、有機合成の当業者に容易に知られ、入 手可能な出発物質および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製す る： 実施例ＧＸ-２ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル、Ｚ2はブチルであって、Ｚ3は２-フェニルエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.４２-７.１５(ｍ,１０Ｈ),[６.４３(br s)および ６.３８(br s),１Ｈ][４.８６(ｍ)および４.７１(ｍ),１Ｈ],３.３８-３.４０( ｍ,１Ｈ),２.８２-２.６１(ｍ,２Ｈ),１.８７-１.７３(ｍ,２Ｈ),１.６２-１.４ ８(ｍ,１Ｈ),１.４１-１.１２(m,７Ｈ),０.８５(t,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ),０.７ １-０.６２(ｍ,２Ｈ),０.５５-０.４５(ｍ,１Ｈ),０.２８-０.１４(ｍ,１Ｈ)ｐ ｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.６７,１２.６２,１４１.８９,１４０.７９,１２ ９.１６,１２８.４１,１２７.７８,１２７.３８,１２５.８９,１０６.１２,７８ .９１,４３.３７,３８.７３,３３.５９,３２.２１,２９.７１,２９.４０,２７. ０９,２２.８８,１３.９１,１３.６５,４.３２,４.１８ｐｐｍ 実施例ＧＸ-３ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル、Ｚ2はメチルであってＺ3は２-フェニルエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４１-７.０８(ｍ,１０Ｈ),４.６４-４.６０(ｍ,１ Ｈ),３.２８-３.２０(ｍ,１Ｈ),２.６７-２.４５(ｍ,２Ｈ),２.１１-１.９１(ｍ ,１Ｈ),１.６３-１.２５(ｍ,４Ｈ),１.０８-１.０１(ｍ,３Ｈ),０.９０-０.７６ (ｍ,１Ｈ),０.６８-０.５５(ｍ,２Ｈ),０.４１-０.３９(ｍ,１Ｈ),０.２４-０. １９(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７４.３０,１７２.７４,１４１.８０,１４１.０２,１ ２８.９５,１２８.６８,１２８.３４,１２８.２３,１２７.７４,１２７.１８,１ ２５.８７,１０６.０９,８１.４３,４３.４４,３４.１９,３３.２７,３１.０９, ２９.７１,１５.５７,１３.７２,４.６５,４.３４ppm; ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ24Ｈ26Ｏ3として計算値３６２.１８８２ 実測値３６２.１８９４ 実施例ＧＸ-４ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフエニ ル、Ｚ2はフェニルであってＺ3は２-フェニルエチル) ＧＸ-１に関する前記の一般的な方法に従い、(市販のブロモベンゼンおよびリ チウム金属から調製する)フェニルリチウムを用いて、必須の有機銅を調製し、 標題化合物を非晶性固形物として単離した： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３１-６.６４(ｍ,１６Ｈ),４.８７-４.７９(ｍ,１ Ｈ),３.１３-３.１１(ｍ,１Ｈ),２.９３-２.８７(ｍ,１Ｈ),２.５７-２.０１(ｍ ,４Ｈ),[１.２５-１.１１(ｍ)および０.９３-０.８４(ｍ),１Ｈ],０.５２-０.４ １(ｍ,２Ｈ),０.２２-(-)０.０７(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７４.３０,１７４.１２,１７２.４１,１４１.４７,１ ４１.４３,１４０.１３,１３６.７８,１２９.４３,１２９.０８,１２９.０１,１ ２８.８９,１２８.６４,１２７.９８,１２６.８６,１２５.９５,１０５.９９,７ ９.８８,４６.０８,４５.９１,４３.０５,３４.０９,３３.８３,３３.５６,１３ .８６,１３.３１,４.７２,４.５４,３.９９ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ29Ｈ28Ｏ3として：計算値４２４.２０３８ 実測値４２４.２０１９ 実施例ＧＸ-５ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル、Ｚ2はブチルであってＺ3はエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３９(ｄ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ),７.２９-７.１７( ｍ,３Ｈ),４.７７-４.７４(ｍ,１Ｈ),３.０７(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈｚ,１Ｈ),１.７７ (br,１Ｈ),１.６１-１.４０(ｍ,３Ｈ),１.２８-１.１２(ｍ,５Ｈ),０.９３-０. ８０(ｍ,６Ｈ),０.６１-０.５５(ｍ,２Ｈ),０.２９-０.２０(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.９６,１７５.０４,１４２.０４,１２８.４８,１ ２７.７３,１２７.６７,１２６.６４,１０５.５４,７９.６４,４３.９８,４０. ６５,２９.５８,２６.６２,２３.７１,２２.９１,１３.９１,１３.６５,１１.６ ３,５.３１,４.４３ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ21Ｈ28Ｏ3として：計算値３２８.２０３８ 実測値３２８.２０３０ 実施例ＧＸ-６ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル、Ｚ2はフェニルであってＺ3はエチル) 物性値は以下の通りである： 融点１８５-１８６℃： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ.３７-６.７５(ｍ,１０Ｈ),４.８１-４.７９(ｍ,１Ｈ), ３.００-２.９４(ｍ,１Ｈ),２.６０-２.５５(ｍ,１Ｈ),１.９２-１.８０(ｍ,２ Ｈ),１.２８-１.２４(ｍ,１Ｈ),０.８１(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ),０.４８-０. ３６(ｍ,１Ｈ),０.２０-０.０２(ｍ,３Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.１１,１７３.５５,１７３.３３,１４１.９６,１ ３６.９６,１２８.５７,１２７.８９,１２７.８５,１２７.７４,１２７.０２,１ ２６.８１,１２６.６５,１０５.０５,７９.４５,４８.０７７,４３.０５,２５. ３１,１３.４７,１３.１２,１１.９４,５.７５,５.４０,３.４０ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ23Ｈ24Ｏ3として：計算値３４８.１７２５ 実測値３４８.１７２９ 実施例ＧＸ-７ (チャートＧ、「Ｇ-８」、Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニ ル、Ｚ2はフェニルであってＺ3はプロピル) 物性値は以下の通りである： 融点１６４-１６５℃； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３４-７.１０(ｍ,１０Ｈ),６.６１-６.５９(ｍ,１ Ｈ),６.３８(ｓ,１Ｈ),４.９２-４.８２(ｍ,１Ｈ),３.１２-３.０５(ｍ,１Ｈ), ２.９９(ｔ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ),２.０４-１.８４(ｍ,２Ｈ),１.３２-１.２３( ｍ,３Ｈ),０.９０(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ),０.７２-０.１０(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ１１.９１,１１.８５,１４０.７１,１３９.６２,１ ３７.４１,１３７.２５,１２９.１７,１２８.８７,１２８.６５,１２８.５０, １２８.１３,１２７.９４,１０５.９３,７９.４３,４６.３９,４６.２３,４２. ８０,３４.４８,３４.０９,２０.５９,１３.７４,１３.５３,１３.１６,４.１６ ,４.０３ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ24Ｈ26Ｏ3として：計算値３６２.１８８２ 実測値３６２.１９００ チャートＨ チャートＨは、一般式Ｈ-５およびＨ-７で示される５α-置換テトロン酸アナ ログの調製方法を記載している。市販のホスホネートエステル(Ｈ-１)および市 販または容易に合成できるアルデヒド(Ｈ-２)を用いたワドワース-エモンズ・ビ ティッヒ(Ｗadworth-Ｅmmons Ｗittig)化学により、一般式Ｈ-３で示される不飽 和エステルを得る。ミカエル様式でＧ-１から生成したアニオンとこのエステル とを反応させて、式Ｈ-４で示される所望の５α-置換アナログを得る。エステル の官能基は、水素化ホウリチウムとの選択的な反応によって証明されているごと く、容易に修飾して(アイルランド,アール・イィ(Ｉreland，Ｒ.Ｅ.)；トンプソ ン,ダブリュ・ジェイ(Ｔhompson,Ｗ.Ｊ.)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)１９７９年、第４４巻、３０４１頁)、式Ｈ-６で示される アルコールを得る。保護されたテトロン酸をＬｉＢｒで脱メチル化して、各々、 式Ｈ-５およびＨ-７で示される標的化合物を得る。 調製例ＨＰ-１ (チャートＨ、「Ｈ-３」、Ｚ4は２-フェニルエチル) 無水ＴＨＦ(５ｍＬ)中のジメチルオスホノ酢酸メチル(「Ｈ-１」、１.４８ｇ 、７.０７ミリモル)の冷却(-７８℃)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ 中の１Ｍ溶液、６.７１ｍＬ、６.７１ミリモル)を添加した。３０分後に、ヒド ロシンナムアルデヒド(「Ｈ-２」、Ｚ4は２-フェニルエチル、９８０μＬ、７. ０７ミリモル)を徐々に添加し、その混合物を放置して室温に温めた。４８時間 撹拌した後、水(２０ｍＬ)および酢酸エチルを添加することによって、その反応 物をクエンチした。その有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、 濾過して真空下にて濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(１０％)を溶出液として用 いるフラッ シュクロマトグラフィーにその残渣を付して、標題化合物を油性物として得た( １.１ｇ、８７％)： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３１-７.１６(ｍ,５Ｈ),７.０１(ｄt,Ｊ＝１５.７ Ｈｚ,６.８Ｈｚ,１Ｈ),５.８４(ｄt,Ｊ＝１５.７,１.５Ｈｚ,１Ｈ),３.７２(s, ３Ｈ),２.７７(t,Ｊ＝８.１５Ｈｚ,２Ｈ),２.５１(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 調製例ＨＰ-２ (チャートＨ、「Ｈ-４」、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチ ルであってＺ4は２-フェニルエチル) 無水ＴＨＦ(２０ｍl)中のＧＰ-１(１.１ｇ、４.５２ミリモル)の冷却(-７８℃ )溶液に、ｎ-ブチルリチウム(０.６７ミリモル、ヘキサン中の１.６Ｍ、０.４２ μＬ)を５分間にわたって滴下した。さらに１５分後に、内部反応温度を-７０℃ 以下に維持しつつ、無水ＴＨＦ(１０ｍl)中のＨＰ-１(０.７８ｇ、４.１ミリモ ル)の溶液を滴下した。温度を-６０および-７０℃の間に維持しつつ、その反応 混合物を４時間撹拌し、次いで、カニューレを介してその混合物を飽和ＮＨ4Ｃl の撹拌溶液に移すことによってクエンチした。酢酸エチルで希釈した後に、その 有機層を０.２５ＮのＨＣl、食塩水で洗浄し、濾過して真空下にて濃縮した。ヘ キサン/酢酸エチル(１５-２０％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラ フィーによって得られた残渣を精製し、標題化合物を固形物として得た； 1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3)δ７.２０-７.１７(ｍ,２Ｈ),７.０７-６.９５(ｍ,６Ｈ),[ ４.８５(ｓ),４.８４(ｓ),１Ｈ],３.５３(ｓ,３Ｈ),３.４９(ｓ,３Ｈ),２.６(ｄ ,Ｊ＝１０.３Ｈｚ,１Ｈ),２.５１-２.１８(ｍ,５Ｈ),１.５８-１.１６(ｍ,３Ｈ) ,０.４-０.２７(ｍ,２Ｈ),０.７４-(-)０.０１(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.０３,１７２.７１,１４２.７４,１４０.８４， １２８.２５,１２８.１５,１２７.５２,１２６.２２,１２５.９１,１０９.６９, ７７.５５,５８.７５,５１.６６,４５.０２,３５.４５,３４.８８,３２.６８,２ ７.５５,１３.６７,５.９２,４.７３ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ４３４(Ｍ+) 実施例ＨＸ-１ (チャート「Ｈ-５」、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチルで あって、Ｚ4は２-フェニルメチル) 調製例ＧＰ-６に記載した一般的な方法に従って、標題化合物を油性物として 単離した： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３９(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,２Ｈ),７.２８-７.０５( ｍ,６Ｈ),７.０３(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,２Ｈ),[４.７５(ｓ),４.７４(ｓ),１Ｈ], ３.６８(ｓ,３Ｈ),３.０１(ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ,１Ｈ),２.６７-２.３４(ｍ,５Ｈ) ,１.７３-１.５８(ｍ,２Ｈ),１.４７-１.３７(ｍ,１Ｈ),０.６０-０.５０(ｍ,２ Ｈ),０.２７-０.１８(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７４.３１,１７２.６７,１４２.１６，１４１.０７, １２８.９５,１２８.４３,１２８.１５,１２６.５５,１２５.９７,１０６.１９, ７８.８６,５２.１９,４４.３０,３６.１４,３４.９３,２９.２５,１４.１０,６ .０４,５.２１ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ26Ｈ28Ｏ5として：計算値４２０.１９３７ 実測値４２０.１９５２ 調製例ＨＰ-３ (チャートＨ、「Ｈ-６」、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチ ルであってＺ4は２-フェニルエチル) 無水ＴＨＦ(５ｍＬ)夕のＨＰ-２(２００ｍｇ、０.４６ミリモル)の溶液に、室 温にて、水素化ホウリチウム(１.６ミリモル、ＴＨＦ中の２.０Ｍ溶液、８００ μＬ)を添加した。３時間後に、その溶液を０-５℃に冷却し、酢酸(２ｍl)を徐 々に添加することによってその反応物をクエンチした。その混合物を酢酸エチル で希釈し、その有機層を０.２５ＮのＨＣl、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4) し、濾過して真空下にて濃縮した。塩化メチレン/メタノールを溶出液として用 いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製して、標題化合 物を固形物として得た(７７０ｍｇ、４３％)； 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３９(ｄ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ),７.２７-７.０３( ｍ,６Ｈ),７.００(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,２Ｈ),[５.０１(ｓ),４.９７(ｓ),１Ｈ,], ３.７８-３.６６(ｍ,２Ｈ),３.６６(ｓ,３Ｈ),３.００(ｄ,Ｊ＝１０.４Ｈｚ,１ Ｈ),２.６８-２.４１(ｍ,２Ｈ),２.１５-２.０３(ｍ,１Ｈ),１.８９-１.６８(ｍ ,４Ｈ),１.５２-１.４２(ｍ,２Ｈ),０.７０-０.４７(ｍ,２Ｈ),０.３０-０.１８ (ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７３.６８,１７３.２９,１４２.９５,１４１.５５, １２８.４５,１２６.７９,１２５.８６,１０９.１７,８０.４９,６０.４３,５８ .９,４５.２８,３７.６４,３５.０７,３４.９６,３３.５２,２８.４３,１４.０ ４,６.１７,４.７９ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ４０６(Ｍ+) 実施例ＨＸ-２ (チャートＨ、「Ｈ-７」、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチ ルであってＺ4は２-フェニルメチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４３-７.１０(ｍ),[４.７３(ｓ),４.７１(ｓ),１ Ｈ],３.９０-３.８１(ｍ,２Ｈ),[３.０３(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ),２.９６(ｄ,Ｊ＝ ９.９Ｈｚ),１Ｈ],２.６４-２.５５(ｍ,２Ｈ),２.２６-１.７１(ｍ,４Ｈ),１.６ ６-１.５０(ｍ,２Ｈ),０.９２-０.５１(ｍ,２Ｈ),０.３１-０.２１(ｍ,２Ｈ)ｐ ｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１４.５６,１７３.９８,１４２.８１,１４１.５０, １２８.８６,１２８.４２,１２７.３７,１２６.４６,１２５.９９,１０５.５９, ９９.６１,７９.８２,７８.５５,５８.９５,５７.７５,４４.６５,３９.０８,３ ３.８５,３０.２２,２９.７１,１３.９３,５.４６,４.６５ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ25Ｈ28Ｏ4として：計算値３９２.１９８７ 実測値３９２.１９８０ チャートＩ チャートＩは、一般式Ｉ-５(一般式Ｋ-２と比較して、一般式Ｉ-５のＸはプロ トンに等しい)で示されるテトロン酸誘導体の調製方法を記載している。この方 法は、５,５-二置換テトロン酸(図「Ｃ-５」式中、Ｒ2およびＲ3はプロトンに等 しくない)を用いているチャートＫに記載されている方法を超えて改善されてい る。 塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素のごときルイス(Ｌewis)酸の存在下に て、一般式Ｃ-５で示されるテトロン酸誘導体と芳香族アルデヒド(Ｉ-１)とをア ルドール縮合させると、一般式Ｉ-２で示される中間体が得られ、これは、さら に精製することなく続く工程に直接用いることができる。臭化銅の存在下にて、 グリニャール試薬(Ｉ-３)またはトリアルキルアルミニウム試薬(Ｉ-４)のいずれ かで共役付加させると、一般式Ｉ一般式５で示されるテトロン酸誘導体および二 -付加生成物Ｉ-１０が得られる。Ｘがニトロ基である場合において、Ｉ-５およ びその変形の転移水素化反応によって、一般式Ｉ-６で示されるアミンを得る。 これは、市販または容易に調製できる塩化スルホニル(Ｉ-７)と反応させて一般 構造Ｉ-８で示されるスルホンアミドを調製することができる多様性の合成中間 体である。塩化スルホニルの合成に関しては:ロブリン,アール・オウ(Ｒoblin, Ｒ.Ｏ.；クラップ,エイ・ダブリュ(Ｃlapp,Ｊ.Ｗ.)ジャーナル・オブ・アメリカ ン・ケミカル・ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)１９５０年、第２巻、４８９ ０頁；ギルバート,イィ・イィ(Ｇilbert,Ｅ.Ｅ.)「スルホン化および関連反応( Ｓulfonation and Ｒelated Ｒeactions)」オラー，ジイ・エイ(Ｏlah,Ｇ.Ａ.) 編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(Ｊohn Ｗiley and Ｓons)社、ニューヨー ク(Ｎew Ｙork)；１９６５年;パラ,ジイ(Ｐala,Ｇ.)(Ｅd.Ｓci)１９５８年、第 １３巻、４６１頁；クローズ,ダブリュ・ジェイ(Ｃlose,Ｗ.Ｊ.)；スエット,エ ル・アール(Ｓwett,Ｌ.Ｒ.);ブラディー,エル・イー(Ｂrady,Ｌ.Ｅ.)；ショート, ジェイ・エイチ(Ｓhort,Ｊ.Ｈ.)；ベルンステン,エム(Ｖernsten,Ｍ.)ジャーナ ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.)１９６ ０年、第８２巻、１１３２頁；ラングラー,アール・エフ(Ｌnagler,Ｒ.Ｆ.)カナ ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)１９７６年、第５４ 巻、４９８頁；パーク,ワイ・ジェイ(Ｐark,Ｙ.Ｊ.)；シン,エイチ・エイチ(Ｓh in,Ｈ.Ｈ.)；キン,ワイ・エイチ(Ｋin,Ｙ.Ｈ.)ケミストリー・レター(Ｃhem.Ｌett .) １９９２年、１４８３頁;キム,ディー(Ｋim,Ｄ.)；コー,ワイ・ケイ(Ｋo,Ｙ.Ｋ. );キム,エイ・エイチ(Ｋim,Ｓ.Ｈ.)シンセシス(Ｓynthesis)１９９２年、１２０ ３頁参照。アミンＩ-６は、クロロギ酸と反応させて一般式Ｉ-９で示されるカル バメートを調製することができる。 スルホンアミドおよびカルバメートの調製における中間体であることに加えて 、アミンＩ-６は、カルボン酸で縮合して種々のアミドを調製できる。アミドの 調製に関しては、２つの刊行物を参照せよ：１９９４年５月２６日に公開された ＷＯ ９４/１１３６１(１９９３年１１月９日に出願された国際出願番号ＰＣＴ/ ＵＳ９３/１００６４５)および１９９４年８月１８日に公開されたＷＯ ９４/１ ８１８８(１９９４年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ/ＵＳ９３/００ ９３８)(出典明示して本明細書の一部とみなす)。β-アラニンのアミドの調製に 関しては、ＷＯ ９４/１１３６１、チャートＭ、式Ｍ-６を参照せよ。β-アラニ ンのもう１つのアミドの調製は、１９９４年８月１８日に公開されたＷＯ ９４/ １８１８８に記載されており、また、同刊行物のチャートＲ、式Ｒ-６も参照せ よ。式Ｎ-５で示される３-(１-インドリル)-プロピオン酸の調製に関しては、Ｗ Ｏ ９４/１１３６１、チャートＮを参照せよ。また、チャートＮおよびＰならび に実施例１９７-２１２および２１４-２１５のＮ-Ｂoc-保護アミノ酸、β-アミ ノ酸およびアリールカルボン酸のごとき他のアミドの調製に関しては、ＷＯ ９ ４/１１３６１も参照せよ。また、アミンＩ-６は、イソシアネートと反応させて 尿素を形成させることもでき(ＷＯ 94/18188、チャートＳ、調製例２２３および ２２４参照)、あるいはチオイソシアネートと反応させて一般式Ｖ-２で示される 化合物を形成させることができる(同刊行物、チャートＶ、調製例３６６および ３６７)。 アミンＩ-６は、適当な塩化スルホニルと反応させることによって容易にスル ホニル尿素に転化することもできる(ＷＯ ９４/１８１８８、チャートＤＤＤ、 実施例３９７-３９９)。 調製例ＩＰ-１ (チャートＩ、「Ｉ-２」、Ｒ2および3はプロピルであって、 Ｘは３-ニトロ) 無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の「Ｃ-５」(Ｒ2およびＲ3はプロビル、チャートＣ に記載されている調製法に従ってケトン「Ｃ-１」を出発として４-ヘプタノンか ら調製した)の溶液に、３-ニトロベンズアルデヒド(Ｉ-１、Ｘはニトロ)(２.３ ７ｇ、１５.７ミリモル)、続いて塩化アルミニウム(３.８４ｇ、２８.８ミリモ ル)を添加し、得られた溶液を室温にて１８時間撹拌した。その反応混合物を炭 酸ナトリウム１０水和物(８.２３ｇ、２８.８ミリモル)、続いて無水炭酸ナトリ ウム(３.０５ｇ、２８.８ミリモル)でスラリー化し、次いで、セライトのパッド を通して濾過した。その濾液を真空下にて濃縮し、得られた黄色油性物を、窒素 雰囲気下にて、１００ｍＬの酢酸エチル中に部分的に溶解した。その混合物をセ ライトのパッドを通して濾過し、真空下にて濃縮すると、標題化合物が黄色粘性 油性物として得られ(５.９６ｇ、１３０％)、これはさらに精製することなしに 用いた： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ８.５(ｍ,２Ｈ),８.０３-７.８８(ｍ,１Ｈ),７.８０-７. ６９(ｍ,２Ｈ),１.９８-１.７６(ｍ,４Ｈ),１.５５-１.１０(ｍ,４Ｈ),１.００- ０.８０(ｍ,６Ｈ)ｐｐｍ 調製例ＩＰ-２および実施例ＩＸ-１ 一般構造Ｉとグリニャール試薬(Ｉ-３) との反応による(チャートＩ、「Ｉ-５」式中、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｘは３-ニトロ) 無水ＴＨＦ(１００mL)中のＩＰ-１(４.５６ｇ、１４.３９ミリモル)と銅(Ｉ) 臭化ジメチルスルフィドとの撹拌混合液に、-７８℃にて、(マグネシウム金属と 臭化シクロプロピルとの反応によって調製したＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液５８ｍＬ の)臭化シクロプロピルマグネシウムを添加した。-７８℃にて２時間後に、反応 が不完全であると判断されたので、(２１.５ミリモル、ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液 、４３ｍＬの)さらなる臭化シクロプロピルマグネシウムを添加した。 -７８℃にてさらに１０分後に、ヘキサン(４０ｍＬ)中の５％氷酢酸で、その反 応混合物をクエンチし、放置して室温に温めた。クエンチした反応混合物を酢酸 エチルおよび１.０ＮのＨＣlの間に分配させた。有機層を分離させ、食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮した。ヘキサン/酢酸エ チル(５０％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製 して、標題化合物を非晶性固形物として得た(３.２ｇ、６２％)： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１０.５２(ｂｒ,１Ｈ),８.１７(ｓ,１Ｈ),８.０３(ｄ ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ),.６９(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ),７.４０(ｔ,Ｊ＝８.０Ｈ ｚ,１Ｈ),３.０８(ｄ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ,１Ｈ),１.７１-１.５５(ｍ,５Ｈ),１.１ ７-１.０９(m,４Ｈ),０.８４-０.７７(m,６Ｈ),０.７０-０.４４(ｍ,２Ｈ),０. ２７-０.０８(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.８７,１７６.０２,１４８.１５,１４４.７６,１ ３３.８５,１２８.９８,１２２.５１,１２１.３９,１０４.１８,８７.６０,４３ .３７,３.７４,１６.０７,１５.９７,１３.８８,１３.３５,６.０４,４.１５ｐ ｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ20Ｈ25ＮＯ5として：計算値３５９.１７３３ 実測値３５９.１７２９ 調製例ＩＰ-３および実施例ＩＸ-３ 一般式Ｉ-２とトリアルキルアルミニウ ム試薬(Ｉ-４)との反応による(チャートＩ、「Ｉチャート５」、Ｒ2およびＲ3は プロピル、Ｚ5はエチルであってＸは３-ニトロ) 無水ＴＨＦ(５ｍl)中のＩＰ-１溶液(１７１ｍｇ、０.５４ミリモル)に、臭化 銅ジメチルスルフィド錯体(１１ｍｇ、０.０５４ミリモル)、続いてトリエチル アルミニウム(１.３５ミリモル、ヘキサン溶液中の１.０Ｍの溶液１.３５ｍl)を 添加し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。その反応混合物を、１.０ ＮのＨＣl中の砕いた氷および酢酸エチルの間に分配させた。分離した有機層を 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空下にて濃縮した。ヘキ サン/酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、標題を非晶性 の固形物として得た： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ８.２１(ｓ,１Ｈ),８.０３(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ), ７.６９(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ),７.４０(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ),３.８２(ｔ ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,１Ｈ),２.２１-２.１６(ｍ,１Ｈ),２.０２-１.９３(ｍ,１Ｈ), １.８９-１.６５(ｍ,４Ｈ),１.２３-０.６８(ｍ,１３Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７９.４０,１７６.５０,１４８.１８,１４５.８６,１ ３４.０９,１２９.０５,１２２.６３,１２１.３６,１０３.０５,８７.５８,４０ .８０,３７.８８,３７.７３,２５.０６,１６.１３,１３.８８,１３.８４,１２. ６１ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ19Ｈ25ＮＯ5として：計算値３４７.１７３３ 実測値３４７.１７３７ 前記したものに類似する方法に従い、有機合成の当業者に容易に知られ、入手 可能な出発物質および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する ： 実施例ＩＸ-３ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3はシクロヘキシル、 Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロトン) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４２-７.２２(m,５Ｈ),３.０６(ｄ,Ｊ＝９.４Ｈｚ ,１Ｈ),１.９６-１.４６(m,１０Ｈ),１.３８-１.１５(m,１Ｈ),０.６４-０.５６ (ｍ,２Ｈ),０.３０-０.１９(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.６３,１７３.２９,１４１.９５,１２８.３３,１ ２８.１２,１２７.３６,１２６.２８,１２５.６７,１０２.４０,８１.８６,４３ .２３,３２.５６,２４.１５,２１.４９,１３.５７,５.５６,３.８５ppm; ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ19Ｈ22Ｏ3として：計算値２９８.１５６９ 実測値２９８.２５６５ 実施例ＩＸ-４ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3は共に２-(２-フェニ ルエチル)シクロヘキシル環を表し、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロト ン) 標題化合物および実施例ＩＸ-５は、チャートＬ、ＣおよびＩに記載した方法 に従って調製する。必要な出発ケトンＬＰ-３(チャートＬ、「Ｌ-２]式中、Ｚ7 は２-フェニルエチル)をチャートＣに記載するごとく反応させ、ジアステレオマ ー「Ｃ-３」(チャートＣ、式中Ｒ2およびＲ3は、２-(２-フェニルエチル)シクロ ヘキシル環を形成する)を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって非 指定の立体化学の２種の異性体の混合物に部分的に分離する。次いで、これらの ２種の混合物をチャートＣおよびＩに従って独立して させ、標題化合物および 実施例ＩＸ-５を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４１-６.９８(ｍ,１０Ｈ)２.９９-２.９３(ｍ,１ Ｈ),２.８１-２.３２(ｍ,２Ｈ),２.０２-１.６８(ｍ,１０Ｈ),１.３２-１.２２( ｍ,２Ｈ),０.７１-０.０１(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７９.７０,１７９.４３,１４４.００,１４３.４７,１ ３０.５３,１２９.３９,１２９.２６,１２８.６８,１２７.２７,１２７.１７,１ ２６.８７,１２６.７６,１０５.８１,１０４.３２,８６.１３,４４.７１,４４. ４６,３７.２４,３７.０１,３４.６２,３１.５１,２８.５６,２６.０４,２３.５ ２,１７.８４,１４.３３,７.３５,７.０９,４.９０ｐｐｍ; ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ30Ｏ3として：計算値４０２.２１９５ 実測値５０２.２２０１ 実施例ＩＸ-５ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3は共に２-(２-フェニ ルエチル)シクロヘキシル環を表し、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロト ン) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３７-６.９２(ｍ,１０Ｈ),３.１２-３.０３(ｍ,１ Ｈ),２.６２-２.３７(ｍ,２Ｈ),１.８２-１.３６(ｍ,１０Ｈ),１.２７-１.１５( ｍ,２Ｈ),０.５７-０.４４(ｍ,２Ｈ),０.２７-０.１４(ｍ,２Ｈ)ppm; 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.６２,１７５.０３,１４２.０８,１２８.５３,１ ２８.２２,１２７.６７,１２６.６２,１２５.６７,１０４.４５,４３.７８, ４３.４６,３９.７２,３４.４５,３３.２２,３０.７５,２７.３７,２７.１６,２ ５.１８,２１.８３,１４.１５,１３.７８,１３.５９,５.４８,５.１１,４.２８ ｐｐｍ 実施例ＩＸ-６ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3は共に２-(フェニル エチル)シクロヘキシル環を表し、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロトン ) 標題化合物および実施例ＩＸ-７は、市販されている２-ベンジルシクロヘキサ ノンから出発するＩＸ-４の調製例に記載したごとく調製した。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４８-７.０６(ｍ,１０Ｈ),２.９９(ｄ,Ｊ＝１０. １Ｈｚ,１Ｈ),２.７２-２.６０(ｍ,１Ｈ),２.２３-１.４５(ｍ,９Ｈ),１.４１- １.０６(ｍ,２Ｈ),０.７２-０.４８(ｍ,２Ｈ),０.３５-０.２２(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ ； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.４９,１７４.０３,１４２.５８,１３９.８０,１ ２９.０１,１２８.５１,１２８.００,１２７.４０,１２６.０６,１２５.６７,１ ０４.２２,８４.４８,４３.９８,４１.９２,３５.１２,３４.４８,２６.３３,２ ５.０１,２１.７４,１３.７８,５.７８,３.９２ppm 実施例ＩＸ-７ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3は共に２-(フェニル メチル)シクロヘキシル環を表し、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロトン ) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４７-７.１２(ｍ,１０Ｈ),３.１４-３.１０(ｍ,１ Ｈ),２.９５-２.７５(ｍ,１Ｈ),２.１０-１.２２(ｍ,１０Ｈ),０.７８-０.５５( ｍ,２Ｈ),０.４１-０.３２(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７７.１４,１７３.１３,１４１.６８,１３９.８３, １２９.０４,１２８.３９,１２８.０７,１２７.３６,１２６.４８,１０４.６７, ８４.６４,４６.１５,４３.０７,３６.２８,３５.３６,２６.２９,２４.４４, ２２.５９,１３.６５,５.６３,３.７８ｐｐｍ 実施例ＩＸ-８ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3はシクロヘプチル、 Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロトン) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.７２-７.１６(ｍ,５Ｈ),２.９２(ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ, １Ｈ),２.０５-１.５５(ｍ,１３Ｈ),０.６８-０.４８(ｍ,２Ｈ),０.２７-０.１ ７(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７９.５７,１７４.３３,１４２.５７,１２７.９１,１ ２７.２７,１２５.９１,１０１.１２,８５.３２,４３.３９,３６.３６,２８.２ ９,２２.２７,１３.４４,５.５５,３.８６ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ20Ｈ24Ｏ3として：計算値３１２.１７２５ 実測値３１２.１７１７ 実施例ＩＸ-９ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2はエチル、Ｒ3はフェニルメチ ル、Ｚ5は１-メチルエチルであって、Ｘはプロトン) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３２-７.０１(ｍ,１０Ｈ),３.２４-３.０９(ｍ,３ Ｈ),２.６３-２.５４(ｍ,１Ｈ),２.０７-１.８８(ｍ,２Ｈ),[０.９４(ｔ,Ｊ＝７ .３Ｈｚ),０.８２-０.６７(ｍ),０.４８(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ),９Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７３.５１,１４３.２２,１４２.８８,１３４.２５,１ ３３.７２,１２９.７３,１２９.３８,１２７.７３,１２７.６０,１２６.４５,１ ２５.５１,１０６.１９,８５.１５,４７.９１,４１.６９,４１.３０,２９.３２, ２８.８７,２８.１６,２１.１７,２０.５９,５.８９,６.５７ｐｐｍ; ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ23Ｈ26Ｏ3として：計算値３５０.１８８２ 実測値３５０.１８７４ 実施例ＩＸ-１０ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2はエチル、Ｒ3はフェニルメ チル、Ｚ5はエチルであって、Ｘはプロトン) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.２７-７.０４(ｍ,１０Ｈ),３.５１-３.４４(ｍ,１ Ｈ),３.１３-３.０２(ｍ,２Ｈ),２０４-１.６２(ｍ,４Ｈ),[０.９６-０.７４(ｍ ),０.６８(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),０.６２(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)６Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.１８,１７５.０６,１４２.４６,１４２.２９,１ ３４.３７,１３０.４６,１２８.７８,１２８.１３,１２７.５７,１２６.９９,１ ２６.３７,１０５.９３,８６.６４,４１.７６,４１.５５,４１.１４,４１.０１, ２８.９０,２８.７０,２５.１４,２４.９５,１２.３１,１２.１９,７.３１ｐｐ ｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ22Ｈ24Ｏ3として：計算値３３６.１７２５ 実測値３３６.１７３６ 調製例ＩＰ-４および実施例ＩＸ-１１ (チャートＩ、「Ｉ-６」、Ｒ2および Ｒ3はプロピルであって、Ｚ5はシクロプロピル) 室温にて、メタノール(２５０ｍl)中のＩＰ-２(３.２ｇ、８.９ミリモル)の溶 液に、ギ酸アンモニウム(１１.２３ｇ、１７８ミリモル)、続いて１０％炭素上 パラジウム(８４２ｍｇ)を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌し、セライ ト・パッドを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。得られた残渣を、 水および酢酸エチルの間に分配させて、有機層を分離させた。その水性層を、１ .０ＮのＨＣlでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて濃縮して標題化合 物を非晶性の茶色固形物として得た(２.８３ｇ、９７％)。これはさらに精製す ることなく用いた。 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.１１(ｔ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ),６.８５-６.７７(ｍ, ２Ｈ),６.５８-６.５０(ｍ,１Ｈ),５.０５(br,１Ｈ),３.１１(ｄ,Ｊ＝ ９.０Ｈｚ,１Ｈ),１.７２-１.６１(ｍ,４Ｈ),１.３６-１.１２(ｍ,５Ｈ),０.８ ８-０.８３(ｍ,６Ｈ),０.６７-０.５７(ｍ,２Ｈ),０.４４-０.１０(ｍ,２Ｈ)ｐ ｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.６２,１７４.３９,１４６.２８,１４３.１５,１ ２９.８４,１１８.００,１１４.７７,１１４.１４,１０５.１３,８５.８２,４３ .２８,３８.１１,３７.９７,１６.０１,１４.０４,１３.７４,４.８１,４.２０ ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ20Ｈ27ＮＯ3として：計算値３２９.１９９１ 実測値３２９.１９８７ 調製例ＩＰ-５および実施例ＩＸ-１２ 実施例ＩＸ-１１の塩酸塩(チャートＩ 、「Ｉ-６」、Ｒ2およびＲ3はプロピルであって、Ｚ5はシクロプロピル) アミンＩＰ-４(６０ｍｇ、０.１８ミリモル)を、無水塩酸(５ｍＬ)で飽和した メタノールに溶解し、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。その反応混合物 を真空下にて濃縮し、得られた白色残渣をジエチルエーテル中でトリチュレート し、濾過し、真空下にて濃縮して、標題化合物を白色がかった固形物として得た (２８ｍｇ、４３％)： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.５３-７.４８(m,２Ｈ),７.３７(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ ,１Ｈ),７.２２(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ),３.３７-３.３６(ｍ,１Ｈ)，３.０４ (ｄ,Ｊ＝１０.２Ｈｚ,１Ｈ),１.８３-１.６５(ｍ,５Ｈ),１.３１-１.１０(ｍ,４ Ｈ),０．９３-０.８４(ｍ,６Ｈ),０.６９-０.５６(ｍ,２Ｈ)，０.３０-０.２２( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.１８,１７４.４４,１４５.６２,１２９.５５,１ ２９.４０,１２８.１２,１２１.８８,１２０.１７,１０３.８８,８５.７７,４３ .６１,３７.７６,３７.５８,１５.６０,１３.５２,１３.４８,１３.２１,５.４ ６,３.９９ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ20Ｈ27ＮＯ3として：計算値３２９.１９９１ 実測値３２９.１９８８ 前記したものに類似する方法に従って、有機合成の当業者の容易に知られ、入 手可能な出発物質および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製す る： 実施例ＩＸ-１３ (チャートＩ、「Ｉ-６」、Ｒ2およびＲ3はプロピルであっ て、Ｚ5はエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.１９(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ),６.７９(ｄ,Ｊ＝７ .４Ｈｚ,１Ｈ),６.７０(ｓ,１Ｈ),６.５５(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ),５.３４(br ,２Ｈ),３.５６(ｔ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ),２.１９-２.１２(ｍ,１Ｈ),１.８９- １.６９(ｍ,５Ｈ),１.１２-０.８２(ｍ,１３Ｈ)； 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.２７,１７５.０４,１４６.３９,１４３.８６,１ ２９.７９,１１７.８７,１１４.９１,１１３.９２,１０４.４３,８５.９８,４１ .５５,３８.０９,３７.９０,２５.３０,１６.０４,１４.１９,１３.９９,１２. ５３ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ19Ｈ27ＮＯ3として：計算値３１７.１９９１ 実測値３１７.１９８１ 調製例ＩＰ-６および実施例ＸＩ-１４ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2および Ｒ3はプロピル、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 無水塩化メチレン(１０ｍl)中のＩＰ-４(１３０ｍｇ、０.３９ミリモル)の溶 液に、４-シアノベンゼン塩化スルホニル(８３ｍｇ、０.４１ミリモル)およびピ リジン(６０μl、０.７８ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温にて１８ 時間撹拌し、塩化メチレンおよび１.０ＮのＨＣlの間に分配させた。 その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して真空下 にて濃縮した。塩化メチレン/メタノール(５％)で溶出するクロマトグラフィー によって精製し、標題化合物を非晶性固形物として得た： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８４(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ),７.６９ (ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ),７.３２(ｓ,１Ｈ),７.２１(ｓ,１Ｈ),７.１５-７.０ ７(ｍ,２Ｈ),６.８７-６.８５(ｍ,１Ｈ),３.０６(ｄ,Ｊ＝９.３Ｈｚ,１Ｈ),１. ８４-１.５８(ｍ,４Ｈ),１.４４-１.０２(ｍ,５Ｈ),０.９３-０.８１(ｍ,６Ｈ), ０.６３-０.４８(ｍ,２Ｈ),０.３０-０.０９(ｍ,２Ｈ)ppm; 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.９７,１７４.５２,１４４.２９,１４３.２５,１ ３５.６７,１３２.４０,１２８.８２,１２７.５６,１２４.８１,１２０.９３,１ １９.４７,１１７.０４,１１６.７４,１０４.４２,８５.８０,４３.６５,３７. ７１,３７.５８,１５.６７,１３.９５,５.５６,３.９４ppm; ＨＲＭＳ Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓとして：計算値４９４.１８７５ 実測値４９４.１８８０ 実施例ＩＸ-１５ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6はフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.８２-７.７４(ｍ,２Ｈ),７.４８-７.４３(ｍ,２Ｈ), ７.３４(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ),７.２５(ｓ,１Ｈ),７.０７-７.０２(ｍ,２Ｈ) ,６.８９-６.８８(m,１Ｈ),２.９５(ｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ,１Ｈ),１.８２-１.５７( ｍ,４Ｈ),１.５０-１.３８(ｍ,１Ｈ),１.２８-０.９８(ｍ,４Ｈ),０.８７-０.７ ０(ｍ,６Ｈ),０.５６-０.３６(ｍ,２Ｈ),０.２１-０.００(ｍ,２Ｈ)ppm; 13Ｃ ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.４４,１７５.２０,１４３.９２,１３８.７７,１ ３６.４４,１３２.９７,１２９.２１,１２８.９８,１２７.２４,１２４.８６,１ ２０.９８,１１９.７４,８６.５８,４３.５８,３７.８９,１５.９５,１３.９７, １３.５９,５.４９,４.２２ｐｐｍ； ＨＲＭＳ Ｃ26Ｈ31ＮＯ5Ｓとして：計算値４６９.１９２３ 実測値４６９.１９１７ 実施例ＩＸ-１６ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は４-フルオロフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７８-７.７３(ｍ,２Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.０ ８-６.９８(ｍ,４Ｈ),６.８８-６.８６(ｍ,１Ｈ),２.９５(ｄ.Ｊ＝９.５Ｈｚ,１ Ｈ),１.８６-１.５３(ｍ,４Ｈ),１.５３-１.３８(ｍ,１Ｈ),１.２４-０.９８(ｍ ,４Ｈ),０.８６-０.６７(ｍ,６Ｈ),０.５６-０.３５(ｍ,２Ｈ),０.２３-０.００ (ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.６９,１７５.３４,１６６.７４,１６３.３５,１ ４３.９８,１３６.１５,１３４.６３,１３０.０４,１２９.９１,１２９.１１,１ ２４.８８,１２０.８７,１１９.６３,１１６.２１,１１５.９１,１０４.６２,８ ６.６４,４３.４９,３７.７４,１５.８３,１３.８１,１３.７７,１３.４３,５. ４２,４.１２ｐｐｍ； ＨＲＭＳ Ｃ26Ｈ30ＦＮ1Ｏ5Ｓとして：計算値４８７.１８２９ 実測値４８７.１８２０ 実施例ＩＸ-１７ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.４４(ｓ,１Ｈ),７.４０(ｓ,１Ｈ),７.２６(ｓ,１Ｈ), ７.１９-７.０７(ｍ,２Ｈ),６.９４-６.９２(ｍ,１Ｈ),３.６６(ｓ,３Ｈ),２.８ ６(ｄ,Ｊ＝１０.１Ｈｚ,１Ｈ),１.８０-１.５８(ｍ,５Ｈ),１.３１-１.１３(ｍ, ４Ｈ),０.９１-０.８３(ｍ,６Ｈ),０.８１-０.４９(ｍ,２Ｈ),０.２３-０.１３( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.５２,１７４.２１,１４３.９６,１３８.９０,１ ３８.１３,１３６.５３,１２８.５８,１２５.３０,１２４.０３,１２０.１２,１ １９.０１,１０４.５７,８５.５５,４３.７６,３８.００,３７.７４,３３.８４, １５.８５,１５.８０,１３.８１,１３.５８,５.８７,３.８９ｐｐｍ 実施例ＩＸ-１８ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2および3はプロピル、Ｚ5はシ クロプロピルであって、Ｚ6は８-キノリニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ９.０９-９.０８(ｍ,１Ｈ),８.３０(br,１Ｈ),８.２ ４(ｔ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,２Ｈ),７.９５(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ),７.５６-７.４４ (ｍ,２Ｈ),７.１４(ｓ，１Ｈ),６.９５-６.８０(ｍ,３Ｈ),２８５(ｄ,Ｊ＝９.５ Ｈｚ,１Ｈ),１.７７-１.５０(ｍ,４Ｈ),１.３５-０.９３(ｍ,１１Ｈ),０.８３- ０.６９(ｍ,６Ｈ),０.４７-０.２１(ｍ,２Ｈ),０.１５-(-)０.２(ｍ,２Ｈ)ｐｐ ｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１７６.３８,１７４.７２,１５１.４１,１４３.６４, １４２.９８,１３７.１９,１３６.８５,１３４.８９,１３３.７７,１３１.８２, １２９.０３,１２８.７２,１２５.６３,１２５.１２，１２２.４４,１２１.４６ ,１２０.２２,８６.２１,４３.２７,３７.７８,１５.９２,１３.９８,１３.５６ ,５.１１,４.０２ｐｐｍ 実施例ＩＸ-１９ (チャートＩ、「Ｉ-８」式中、Ｒ2およびＲ3はプロピル、 Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ6は１-ナフチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ８.７０(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ),８.１９(ｄ,Ｊ＝７ .３Ｈｚ,１Ｈ),７.９２(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ),７.８３(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１ Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.５４-７.４５(ｍ,２Ｈ),７.３４(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ, １Ｈ),７.１９(ｓ,１Ｈ),７.０６-６.７２(ｍ,３Ｈ),２.８７(ｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ ,１Ｈ),１.８０-１.５０(ｍ,４Ｈ),１.４２-０.９６(ｍ,５Ｈ),０.８６-０.６６ (ｍ,６Ｈ),０.４７-０.２７(ｍ,２Ｈ),０.１５-(-)０.２(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.４２,１７５.１９,１４３.６９,１３６.４１,１ ３４.６０,１３４.０６,１３３.８６,１３０.４１,１２９.０３,１２８.５３,１ ２８.０９,１２６.８８,１２４.６３,１２４.２４,１２４.０１,１２０.６５,１ １９.４２,１０４.７９,８６.５４,４３.４２,３７.７３,１５.９２,１３.９３, １３.４９,５.３２,４.１０ｐｐｍ 実施例ＩＸ-２０ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は エチルであってＺ6はフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.７７(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ),７.５２-７.２７(ｍ, ４Ｈ),７.２３(ｓ,１Ｈ),７.１２-７.０３(ｍ,２Ｈ),６.９１(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ ,１Ｈ),３.５８(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ),２.１９-１.９７(ｍ,１Ｈ),１.９０- １.５９(ｍ,５Ｈ),１.３１-０.６８(ｍ,１３Ｈ)ｐｐｍ 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.２４,１７５.３９,１４４.８４,１３８.６８,１ ３６.５０,１３２.９９,１２９.３５,１２８.９７,１２７.２８,１２４.９５,１ ２１.０１,１１９.６４,１０４.２２,８６.４５,４１.１７,３７.７９,２５.２ ０,１６.０１,１３.９４,１２.５５ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ25Ｈ31ＮＯ5Ｓとして：計算値４５７.１９２３ 実測値４５７.１９３１ 実施例ＩＸ-２１ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は ２-メチルプロピルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.８８-７.８５(ｍ,２Ｈ),７.７１-７.６８(ｍ,２Ｈ), ７.１６-７.０７(m,３Ｈ),６.９２(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ),３.７２(ｔ,Ｊ＝７ .７Ｈｚ,１Ｈ),２.０８-１.９４(ｍ,１Ｈ),１.７２-１.５９(ｍ,４Ｈ),１.３６- ０.７４(ｍ,１８Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.２７,１７４.２２,１４５.４３,１４３.１４,１ ３５.６３,１３２.３２,１２８.９２,１２７.５６,１２４.８８,１２０.９１,１ １９.３５,１１６.９８,１１５.７７,１０３.７７,１０３.７７,８５.４８,４０ .８９,３７.７４,３７.５２,３６.７５,２５.６４,２２.４２,２１.６４,１５. ５８,１５.５２,１３.６４ｐｐｍ； ＨＲＭＳ Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓとして：計算値５１０.２１８８ 実測値５１０.２１７１ 実施例ＩＸ-２２ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2および3はプロピル、Ｚ5は２ -メチルプロピルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ),７.１９-７.１５( ｍ,２Ｈ),７.０７(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),６.９４(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ), ３.７８-３.７３(ｍ,１Ｈ),３.６６(ｓ,３Ｈ),２.１４-２.０５(ｍ,１Ｈ),１.７ ２-１.５４(ｍ,５Ｈ),１.４４-１.４０(ｍ,１Ｈ),１.２６-０.７４(ｍ,１７Ｈ) ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.２２,１７４.１４,１４５.２３,１３８.７３,１ ３８.０８,１３６.２２,１２８.７５,１２５.０９,１２３.９７,１１９.９８,１ １８.６６,１０３.３８,８５.１６,４１.０９,３７.９２,３７.５９,３６.７２, ３３.７６,２５.７０,２２.６８,２１.５１,１５.６１,１３.６９ｐｐｍ； ＨＲＭＳ Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓとして：計算値４８９.２２９７ 実測値４８９.２２８７ 実施例ＩＸ-２３ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は １-メチルエチルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８６(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ),７.６９(ｄ,Ｊ＝８ .３Ｈｚ,２Ｈ),７.３１-６.９５(ｍ,４Ｈ),３.１０(ｄ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ), ２.６２-２.５６(m,１Ｈ),１.７５-１.５７(ｍ,４Ｈ),１.１３-０.５６(ｍ,１６ Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.５９,１７４.７７,１４５.２６,１４３.２５,１ ３５.８０,１３２.５６,１２９.１７,１２７.８５,１２５.６０,１２１.５７,１ １９.９２,１１７.２２,１１５.９７,１０４.３８,８５.８２,４８.１０, ３８.１０,３７.８０,２８.６８,２１.６３,１６.０１,１５.６９,１３.８７ｐ ｐｍ 実施例ＩＸ-２４ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は １-メチルエチルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.４８(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｓ,１Ｈ),７.２５(ｄ,Ｊ＝７ .８Ｈｚ,１Ｈ),７.１２-７.０７(ｍ,２Ｈ),６.９７(ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),３ .６６(s,３Ｈ),３.０８(ｄ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ),２.７１-２.６５(m,１Ｈ), １.７３-１.５７(ｍ,４Ｈ),１.２６-０.５９(ｍ,１６Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７６.３０,１７４.３８,１４５.０８,１３９.０２,１ ３６.２３,１２９.１１,１２５.４３,１２４.６５,１２１.１５,１１９.３８,１ ０４.３１,８５.４０,４８.２３,３８.３２,３７.９３,３４.００,２８.７７,２ １.８１,２１.３１,１６.０５,１５.７５,１３.９６,１３.８８ｐｐｍ 実施例ＩＸ-２５ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は １,１-ジメチルエチルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.６９(ｄ,Ｊ＝８ .５Ｈｚ,２Ｈ),７.３３-７.０２(ｍ,４Ｈ),３.７３(br,１Ｈ),３.４８(ｓ,１Ｈ) ,１.７６-１.６１(ｍ,４Ｈ),１.２６-１.０２(ｍ,４Ｈ),０.８６-０.７６(ｍ,１ ５Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.４３,１７５.３９,１４３.３３,１４３.０４,１ ３６.１７,１３２.４２,１２８.２４,１２７.７１,１２３.７９,１２０.２２,１ １７.１２,１１６.７９,１０３.６２,８５.３８,５１.２９,３７.９５,３７.７ ７,３６.０３,２８.６８,１５.９０,１５.７６,１３.７２ｐｐｍ 実施例ＩＸ-２６ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は １,１-ジメチルエチルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.４９(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｓ,１Ｈ),７.３６-７.２９( ｍ,２Ｈ),７.０９(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ),６.９９(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ), ３.６６(ｓ,３Ｈ),３.５０(ｓ,１Ｈ),１.７８-１.６３(ｍ,４Ｈ),１.２４-０.７ ９(ｍ,１９Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.０６,１７６.３０,１４２.７１,１３８.７７,１ ３８.０５,１３５.５４,１２７.８１,１２６.７８,１２５.０２,１２２.７２,１ １９.３２,１０３.３６,８５.９４,５１.２９,３７.８４,３７.６６,３４.７７, ３３.５７,２８.５６,１５.６７,１３.５４ｐｐｍ 実施例ＩＸ-２７ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3はプ ロピル、Ｚ5は１-メチルエチルであって、Ｚ6はフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ８.４(br ｓ,１Ｈ),７.７９-７.７５(ｍ,２Ｈ),７.５ １-７.４８(ｍ,１Ｈ),７.４３-７.３８(ｍ,２Ｈ),７.１１-６.９１(ｍ,９Ｈ),３ .０８-２.９６(ｍ,３Ｈ),２.４６-２.３０(ｍ,１Ｈ),１.８５-１.８２(ｍ,２Ｈ) ,１.３０-０.９０(ｍ,２Ｈ),０.８７-０.７５(ｍ,３Ｈ),[０.６１(ｄ,Ｊ＝６.５ Ｈｚ),０.５1-０.４７(ｍ)および０.４２(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ)６Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.５,１７４.９,１４４.８,１４４.６,１３８.６, １３６.１,１３４.２,１３３.７,１３３.０,１３０.１,１２９.８,１２９.３,１ ２９.０,１２８.２,１２７.８,１２７.３,１２６.９,１２６.２,１２１.３,１１ ９.５,１０５.９,８６.２,４７.８,４２.０,３７.８,２８.９,２１.３,２０.９, １６.３,１４.２,１４.０ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１９； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ30Ｈ33ＮＯ5Ｓとして：計算値５１９.２０７９ 実測値５１９.２０８２ 実施例ＩＸ-２８ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3はプ ロピル、Ｚ5は１-メチルエチルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.８４-７.８０(ｍ,２Ｈ),７.６８-７.６４(ｍ,２Ｈ), ７.１３-６.７４(ｍ,９Ｈ),３.０９-２.８３(ｍ,３Ｈ),２.３３-２.２７(ｍ,１ Ｈ),１.８５-１.７１(ｍ,２Ｈ),１.３０-０.８０(ｍ,２Ｈ),[０.８８(ｔ,Ｊ＝７ .３Ｈｚ),０.７２(ｍ),０.４０(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ)および０.２１(ｄ,Ｊ＝６.５ Ｈｚ)９Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７４.９,１７４.８,１７３.９,１７３.８,１４５.１, １４４.７,１４３.４,１３５.７,１３４.３,１３３.６,１３２.５,１３０.０,１ ２９.５,１２９.２,１２８.９,１２８.０,１２７.８,１２７.５,１２６.９,１２ ６.８,１２５.６,１２５.５,１２１.５,１２１.４,１１９.９,１１７.２,１１６ .０,１１６.０,１０５.５,１０５.４,８５.４,４７.８,４２.２,４１.７,３８. ３,３７.７,２８.７,２８.５,２１.３,２１.２,２１.１,２１.０,２０.７,１６. ２,１５.８,１４.０,１３.９,１３.８ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５４４； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓとして：計算値５４４.２０３２ 実測値５４４.２０３１ 実施例ＩＸ-２９ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3はプ ロピル、Ｚ5は１-メチルエチルであって、Ｚ6は４-フルオロフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７５-７.６９(ｍ,２Ｈ),７.１５-６.８０(ｍ,１１ Ｈ),３.１０-２.８４(ｍ,３Ｈ),２.３８-２.３４(ｍ,１Ｈ),１.８２-１.７２(ｍ ,２Ｈ),[１.２０-１.０(ｍ),０.８７(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),０.７２(ｔ,Ｊ＝７.３ Ｈｚ),０.４５-０.４２(ｍ)および０.２３(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ)１１Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７４.８１７３.７,１６３.２,１４４.８,１４４.４, １３５.８,１３４.１,１３３.４,１２９.８,１２９.７,１２９.９,１２９.３,１ ２８.９,１２８.８,１２７.８,１２７.３,１２６.６,１２４.９,１２１.２,１１ ９.４,１１５.９,１１５.６,１０５.３,８５.２,４７.７,４２.０,４１.５,３８ .１,３７.５,２８.５,２８.３,２１.１,２１.０,２０.５,１６.０,１５.６,１３ .７,１３.６ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５３７ 実施例ＩＸ-３０ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3はプ ロピル、Ｚ5は１-メチルエチルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４６(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ),７.３７(ｄ,Ｊ＝９ .８Ｈｚ,１Ｈ),７.１１-５.６９(ｍ,９Ｈ),３.６４-３.５９(m,３Ｈ),３.０７- ２.８２(ｍ,３Ｈ),２.４５-２.４０(ｍ,１Ｈ),１.８１-１.７３(m,２Ｈ),[１.３ ０-１.０５(m),０.８８(t,Ｊ＝７.４Ｈｚ),０.７５-０.７１(m),０.５１-０.４ ４(ｍ)および０.２７(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)１１Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７４.６,１７３.６,１４４.８,１４４.５,１３９. ０,１３６.１,１３５.９,１３４.５,１３３.８,１３０.０,１２９.５,１２９.３ ,１２９.１,１２８.０,１２７５,１２６.８,１２６.６,１２５.４,１２４.６,１ ２４.４,１２１.１,１１９.３,１１６.７,１０５.４,８５.１,８５.０,４８.０, ４２.３,４１.６,３８.４,３７.９,３３.９,２８.６,２１.５,２１.２,２０.９, １６.２,１５.９,１４.０,１３.８ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５２３； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓとして：計算値５２３.２１４１ 実測値５２３.２１５１ 実施例Ｘ-３１ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2はフェニルメチル、Ｒ3はプロ ピル、Ｚ5は１-メチルエチルであって、Ｚ6は８-キノリニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ９.１３(ｍ,１Ｈ),８.３１-８.２２(ｍ,２Ｈ),７.９ ７-７.９４(d,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ),７.５９-７.５５(m,１Ｈ),７.５０-７.４４ (ｍ,１Ｈ),７.０５-６.７２(ｍ,９Ｈ),３.０２-２.９６(ｍ,２Ｈ),２.８５-２. ７９(ｍ,１Ｈ),２.１３-２.０９(ｍ,１Ｈ),１.８０-１.７３(ｍ,２Ｈ),１.２６- ０.８６(ｍ,１Ｈ),[０.７７(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ),０.６６(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ),０ .５５(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ),０.２９(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)および０.１４(ｄ,Ｊ＝６ .４Ｈｚ)１０Ｈ]ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７５.２,１７４.５,１５１.６,１４４.５,１４３. ０,１３７.０,１３６.４,１３６.３,１３４.６,１３４.１,１３３.８,１３３.７ ,１３２.０,１３０.０,１２９.７,１２９.０,１２８.７,１２８.０,１２７.７, １２６.８,１２５.５,１２２.５,１２１.８,１２１.６,１１９.６,１０５.６,８ ６.０,８５.９,４７.７,４１.９,４１.６,３８.１,３７.７,２８.８,２８.７,２ １.３,２１.０,２０.９,１６.２,１６.０,１４.０,１３.９ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５７０ 調製例ＩＰ-７および実施例ＩＸ-３２ (チャートＩ、「Ｉ-９」、Ｒ2および Ｒ3はプロピルであって、Ｚ5はシクロプロピル) ＴＨＦ/水(１:１)(２ｍl)中の重炭酸ナトリウム(３８ｍｇ、０.４５ミリモル) の溶液に、室温にて、ＩＰ-４(１００ｍｇ、０.３０ミリモル)、続いてクロロギ 酸ベンジル(６４μl、０.４５ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて３時 間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に 分配させた。その有機層を分離させ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥して真空下にて濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(５０％)で溶出するクロマ トグラフィーによって精製して、標題化合物を非晶質化合物として得た(５７ｍ ｇ、４１％)。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４３(ｓ,１Ｈ),７.３７-７.１６(ｍ,７Ｈ), ７.０４(d,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ),６.８６(s,１Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),３.０９(d, Ｊ＝９.４Ｈｚ,１Ｈ),１.７６-１.６４(m,４Ｈ),１.４７-１.４４(m,１Ｈ),１. ２０-１.１３(ｍ,４Ｈ),０.８３(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,６Ｈ),０.６４-０.５０(ｍ, ２Ｈ),０.２８-０.１６(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.８１,１７４.６１１５３.４８,１４３.１０,１ ３７.７７,１３５.８５,１２９.１２,１２８.５０,１２８.２５,１２８.１１,１ ２２.９７,１１８.０７,１１７.１４,１０４.９３,８６.１０,６６.９４,４３. ４３,３７.９２,３７.８１,１６.５２,１５.９０,１３.８９,１３.６２,５.１５ ,４.０５ｐｐｍ 実施例ＩＸ-３３ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3は共に２-(エチル) シクロヘキシル環、Ｚ5はシクロプロピルであってＸはプロトン) 標題化合物および実施例ＩＸ-３４は、チャートＬに記載のごとく調製した２- エチルシクロヘキサノンから、調製例ＩＸ-４に記載のごとく調製した。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４０-７.１７(ｍ,５Ｈ),３.１２-３.０８(オーバ ーラップｄ,Ｊ＝９.４８Ｈｚ,１Ｈ),１.８４-１.５０(ｍ,８Ｈ),１.２５-１.２ １(ｍ,３Ｈ),１.００-０.９４(m,１Ｈ),０.７９(t,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ),０.５ ９-０.５２(ｍ,２Ｈ),０.３２-０.１７(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７８.０９および１７８.００,１７５.３８および１７ ５.３３,１４２.２５および１４２.１３,１２８.４４,１２７.７２,１２６.５４ ,１０４.１１,８５.７２,４３.７２および４３.５７,４１.６０,３４.５８,２９ .６９,２６.５５および２６.５１,２５.２２,２１.８９,２１.６７,１３.９０お よび１３.７７,１１.６２,５.２９および５.２２,４.２６ｐｐｍ 実施例ＩＸ-３４ (チャートＩ、「Ｉ-５」式中、Ｒ2およびＲ3は共に２-(エ チル)シクロヘキシル環を表し、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｘはプロトン) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４１-７.２０(ｍ,５Ｈ),３.２６-３.２２(オーバ ーラップd,Ｊ＝８.９Ｈｚ,１Ｈ),１.８５-１.５７(m,８Ｈ).１.５０-１.３７(m, ３Ｈ),１.２７-１.２２(m,１Ｈ),０.９２-０.８１(オーバーラップｔ,３Ｈ),０. ６２-０.５４(ｍ,２Ｈ),０.６７-０.３０(ｍ,１Ｈ),０.２２-０.１７(ｍ,１Ｈ) ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７７.６８,１７４.０２,１４１.３９および１４１ .２５,１２８.７１,１２７.８７,１２７.７４,１２６.９１,１０４.７７,８５. ０９,４５.２７,４２.８５,３５.９３および３５.７５,２６.３６,２４.８０お よび２４.６６,２２.３７,２１.６２および２１.０５,１３.６７,１１.８９,４. ８９,４.１２ｐｐｍ 実施例ＩＸ-３５ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は５-シアノ-２-ピリジニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ８.９０(ｓ,１Ｈ),８.０９-７.９８(ｍ,２Ｈ),７.６ ９(ｓ,１Ｈ),７.３１-６.９７(ｍ,４Ｈ),３.０５(ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ),２. ０４-１.８７(ｍ,１Ｈ),１.８２-１.６３(ｍ,５Ｈ),１３９-１.０８(ｍ,６Ｈ), ０.８８-０.８３(ｍ,７Ｈ),０.５７(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,２Ｈ),０.２４-０.１６( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７５.７,１７４.２,１５９.０,１５２.４,１４３. ６,１４１.９,１３５.５,１２９.６,１２５.７,１２３.０,１２１.７,１２０.７ ,１１５.１,１１３.１,１０４.８,８６.２,４３.５,３８.０,１６.１,１４.０, １３.７,５.３,４.２ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４９５ 実施例ＩＸ-３６ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はシクロプロピル であって、Ｚ6は２-アミダゾイル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3＼ＯＤ3ＯＤ)δ７.３６-６.８５(ｍ,７Ｈ),３.９０-３. ３９(ｍ,２Ｈ),２.７７-２.７４(ｄ,Ｊ＝１０.３Ｈｚ,１Ｈ),１.８４-１.５６( ｍ,５Ｈ),１.３３-１.２４(ｍ,２Ｈ),１.１７-１.０１(ｍ,２Ｈ),０.９４-０.８ ９(ｍ,３Ｈ),０.６９-０.６２(ｍ,１Ｈ),０.５５-０.４８(ｍ,１Ｈ),０.２４-０ .２２(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ１７０.１,１６５.１,１４１.７,１３７. ９,１３５.８.１２９.１,１２４.７,１２３.１,１２０.７,１２０.４,８７.５, ４５.２,３７.６,３７.２,２０.９,１５.９,１５.８,１４.０,１３.７,１３.２, ６.３,３.９ｐｐｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４５９ 実施例ＩＸ-３７ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は１-メチル-２-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3/ＣＤ3ＯＤ)δ７.３３-６.９１(ｍ,６Ｈ),３.６３(s,３ Ｈ),２.８５-２.８２(d,d＝５.７Ｈｚ,１Ｈ),１.７５-１.６４(ｍ,５Ｈ),１.２ ９-１.０５(ｍ,５Ｈ),０.９４-０.８１(ｍ,６Ｈ),０.５７-０.５１(ｍ,２Ｈ),０ .１７-０.１５(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3/ＣＤ3ＯＤ)δ１４４.７,１４２.１,１３５.１,１２９. １,１２８.０,１２５.６,１２５.４,１２２.０,１２０.８,１０４.３,８５.６, ４４.１,３８.２,３２.０,３５.１,１５.９,１４.０,１３.８,５.９,４.３ｐｐ ｍ； ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７３ 調製例ＩＰ-８および実施例ＩＸ-３８ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2および Ｒ3はプロピル、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ6は２-キノリニル) 以下の調製例は、複素環塩化スルホニル調製用にロブリン,アール・オウ (Ｒoblin,Ｒ.Ｏ.)、クラップ,ジェイ・ダブリュ(Ｃlapp,Ｊ.Ｗ.)ジャーナル・オ ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.)１９５０年、 第７２巻、４８９０頁によって報告された方法の修飾である。 ２-キノリンエチオール(３８７ｍｇ、２.４ミリモル)の溶液に、１ＮのＨＣl( ２０ｍl)を添加して雲らせた。その混合物を冷却(０-５℃)し、塩素ガスを混合 物を通して１０分間バブリングした。さらなる１ＮのＨＣl(２０ｍl)を添加し、 濾過によって固形物を採取した。その固形物を冷氷水で洗浄し、真空下にて簡単 に乾燥した。得られた塩化スルホニルは、さらに精製または特徴付けすることな しに用いた。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3/ＣＤ3ＯＤ)δ８.４(d,Ｊ＝８.６,１Ｈ),８.２(d,Ｊ＝８.５ ,１Ｈ),７.９-７.８(ｍ,３Ｈ),７.７-７.６(ｍ,１Ｈ),７.３(ｓ,１Ｈ),７.１-７ .０(ｍ,３Ｈ),２.８(ｄ,Ｊ＝１０.２,１Ｈ),１.７-１.５(ｍ,５Ｈ),１.３-１.１ (ｍ,４Ｈ),０.９-０.８(ｍ,６Ｈ),０.５-０.４(ｍ,２Ｈ),０.１-０.０５(ｍ,２ Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７５.１,１７３.９,１５５.８,１４６.９,１４３. ３,１３８.９,１３６.４,１３１.３,１２９.６,１２９.５,１２９.２,１２９.０ ,１２７.９,１２５.４,１２１.６,１２０.８,１１８.６,１０４.８,８５.８,６ ０.５,４３.２,３７.９,２１.１,１５.９,１４.２,１４.０,１３.６,４.８,４. ０ｐｐｍ 実施例ＩＸ-３９ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は ベンジルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８４(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.６８(ｄ,Ｊ＝８ .６Ｈｚ,２Ｈ),７.２８-７.０９(m,８Ｈ),６.９０(d,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ),４. ０７-４.０１(ｍ,１Ｈ),３.５２-３.４４(ｍ,１Ｈ),３.１２-３.０５(ｍ,１Ｈ), １.６２-１.４５(ｍ,４Ｈ),１.１０-０.６５(ｍ,９Ｈ),０.５６- ０.３８(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.９,１７４.４,１４５.４,１４３.６,１３９. ９,１３６.１,１３２.８,１２９.６,１２８.９,１２８.３,１２７.９,１２６.１ ,１２５.２,１２１．３,１１９.７,１１７.２,１１６.３,１０３.４,８５.９,４ ０.９,３８.２,３７.６,１５.８,１５.５,１３.９ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓとして：計算値５４４.２０３２ 実測値５４４.２０２８ 実施例ＩＸ-４０ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はブロピル、Ｚ5は ベンジルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４４(ｓ,２Ｈ),７.３１(ｓ,１Ｈ),７.２２-６.９ ７(ｍ,８Ｈ),４.１３-４.０７(ｍ,１Ｈ),３.６１-３.４３(ｍ,４Ｈ),３.０８-３ .０１(ｍ,１Ｈ),１.６０-１.４３(ｍ,４Ｈ),１.１３-０.９５(ｍ,１Ｈ),０.９１ -０.６２(ｍ,８Ｈ),０.５２-０.３１(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７７.４,１７４.６,１４４.９,１４０.２,１３９. ２,１３８.３,１３６.８,１２９.２,１２８.９,１２８.２,１２５.９,１２５.５ ,１２４.１,１２０.２,１１９.２,１０２.７,８５.８,４９.０,４０.８,３８.３ ,３７.６,３４.１,１５.８,１３.９ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓとして：計算値５２３.２１４１ 実測値５２３.２１５２ 実施例ＩＸ-４１ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロペンチルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.７０(ｄ,Ｊ＝８ .６Ｈｚ,２Ｈ),７.１７-６.９５(ｍ,４Ｈ),４.０７(br,１Ｈ),３.２４(ｄ,Ｊ＝ １１.５Ｈｚ,１Ｈ),２.８５-２.７６(ｍ,１Ｈ),１.７７-１.４５ (ｍ,１０Ｈ),１.２９-０.９５(ｍ,６Ｈ),０.８３(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ),０. ７４(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.２,１７４.８,１４５.６,１４３.３,１３５. ７,１３２.５,１２９.０,１２７.８,１２５.５,１２１.６,１１９.９,１１７.２ ,１１５.８,１０４.７,９５.７,８５.７,４６.９,４１.０,３８.０,３７.７,３ １.９,３１.７,２５.２,１５.９,１５.７,１３.８ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ29Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｓとして：計算値５２３.２２６７ 実測値５２３.２２７８ 実施例ＩＸ-４２ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロペンチルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４９(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｓ,１Ｈ),７.２３-７.１ ６(m,２Ｈ),７.０８(t,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ),６.９７-６.９５(ｍ,１Ｈ),３.６ ６(ｓ,３Ｈ),３.２７(ｄ,Ｊ＝１１.５Ｈｚ,１Ｈ),２.９４-２.８５(ｍ,１Ｈ),１ .８０-１.４５(ｍ,１０Ｈ),１.３８-１.２４(ｍ,１Ｈ),１.２０-１.００(m,４Ｈ ),０.９９-０.８８(m,２Ｈ),０.８３(t,Ｊ＝７.４Ｈｚ,３Ｈ),０.７４(ｔ,Ｊ＝ ７.３Ｈｚ,３Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７５.９,１７４.４,１４５.２,１３８.９,１３８. ０,１３６.１,１２８.７,１２５.３,１２４.４,１２０.６,１１９.０,１０４.６ ,８５.３,４５.９,４１.０,３８.０,３７.７,３３.８,３１.７,２５.１,１５.８ ,１５.６,１３.７ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ26Ｈ36Ｎ3Ｏ5Ｓとして：計算値５０２.２３７６ 実測値５０２.２３６１ 実施例ＩＸ-４３ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はベンジル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７９(ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２Ｈ),７.６４(ｄ,Ｊ＝６ .７Ｈｚ,２Ｈ),７.２４-７.１０(ｍ,１０Ｈ),６.８６-６.７７(ｍ,３Ｈ),６.０ ４(d,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ),３.７７(br,１Ｈ),３.１９-３.１３(m,４Ｈ),２.３ ７(d,Ｊ＝１０.０Ｈｚ,１Ｈ),１.０１-０.９８(m,１Ｈ),０.３６-０.２３(ｍ,２ Ｈ),-０.０２-(-)０.２０ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７３.５,１４３.７,１４３.６,１３５.５,１３４. ３,１３２.６,１３０.１,１２８.９,１２８.２,１２８.０,１２７.７,１２６.９ ,１２４.６,１２０.７,１１９.３,１１７.３,１１５.９,１０６.２,８５.６,４ ３.１,４２.１,４１.９,１３.２,５.７,３.５ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ35Ｈ31Ｎ2Ｏ2Ｏ5Ｓとして：計算値５９１.１９５４ 実測値５９１.１９４６ 実施例ＩＸ-４４ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はベンジル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は４-フルオロフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７３-７.６７(ｍ,２Ｈ),７.２１-７.１２(ｍ,１０ Ｈ),７.０５(ｔ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ),６.０３(ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,１Ｈ),４.０ ０(br,１Ｈ),３.２３-３.１３(m,４Ｈ),２.３６(d,Ｊ＝１０.１Ｈｚ,１Ｈ),１. ０７-０.９３(ｍ,１Ｈ),０.３５-０.２６(ｍ,１Ｈ),-０.０４-(-)０.１８(ｍ,２ Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７３.３,１６６.４,１６３.０,１４３.３,１３５. ７,１３５.０,１３４.１,１２９.８,１２９.６,１２９.４,１２８.６,１２７.９ ,１２６.６,１２４.０,１２０.２,１１８.８,１１５.９,１１５.６,１０６.０, ８５.３,４２.９,４１.８,４１.７,１３.０,５.５,３.２ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ34Ｈ31ＮＯ5Ｓとして：計算値５８４.１９０７ 実測値５８４.１８９７ 実施例ＩＸ-４５ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はベンジル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δ７.３６-７.０７(ｍ,１３Ｈ),６.９８-６.７５(ｍ, ２Ｈ),６.１１-６.０３(ｍ,１Ｈ),３.４０(ｓ,３Ｈ),２.４８-２.３８(ｍ,１Ｈ) ,１.０８-１.０５(ｍ,１Ｈ),０.３７-０.２９(ｍ,１Ｈ),-０.０５-(-)０.１２( ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７３.７,１７３.２,１４４.１,１４３.１,１４２. ９,１３８.７,１３８.０,１３５.８,１３５.６,１３４.２,１２９.８,１２８.８ ,１２８.５,１２７.８,１２６.６,１２４.９,１２４.１,１２３.８,１２３.６, １１９.８,１１９.０,１１８.４,１１７.８,１１７.５,１１５.６,１０６.１,１ ０５.９,８５.３,４３.０,４１.８,３３.６,１３.１,５.６,３.２ｐｐｍ 実施例ＩＸ-４６ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はベンジル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は８-キノリニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ９.０８(ｄ,Ｊ＝４.２Ｈｚ,１Ｈ),８.２５(ｄ,Ｊ＝７ .４Ｈｚ,２Ｈ),７.９８(d,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ),７.６０-７.４８(m,２Ｈ),７. １８-７.０７(ｍ,１１Ｈ),６.７３-６.６５(ｍ,３Ｈ),５.９０(br,１Ｈ),３.５ １(br,１Ｈ),３.２０-３.０８(ｍ,４Ｈ),２.２３(ｄ,Ｊ＝１０.１Ｈｚ,１Ｈ),０ .９３-０.７７(ｍ,１Ｈ),０.１６-０.０４(ｍ,１Ｈ),-０.１３-(-)０.３０(ｍ, ２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７２.９,１５１.０,１４３.０,１４２.７,１３６. ８１３５.６,１３４.６,１３４.１,１３３.４,１３１.４,１２９.８,１２８.４, １２７.８,１２６.５,１２５．２,１２４.２,１２２.１,１２０.７,１１９.２, １０５.６,８５.０,４２.７,４１.８,４１.６,１３.７,１３.０,５.３,２.９ｐ ｐｍ ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ37Ｈ33Ｎ2Ｏ5Ｓとして：計算値６１７.２１１０ 実測値６１７.２１２０ 実施例ＩＸ-４７ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は フェニルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７４(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ),７.６１-７.５５( ｍ,３Ｈ),７.３２-７.２７(ｍ,３Ｈ),７.１５(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.０６ -６.８８(ｍ,５Ｈ),５.１３(ｓ,１Ｈ),１.７５-１.６２(ｍ,４Ｈ),１.２８-１. ０６(ｍ,４Ｈ),０.８８-０.８１(ｍ,６Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.９,１７３.８,１４２.９,１４２.２,１３９. ９,１３６.３,１３２.７,１２９.８,１２９.２,１２８.３,１２７.９,１２７.７ ,１２６.０,１２５.４,１２２.０,１２０.７,１１７.３,１１６.４,１０３.３, ８６.５,４５.１,３８.１,３７.９,１６.３,１６.１,１４.１ｐｐｍ; ＥＩＭＳ ｍ/ｚ５３０ 実施例ＩＸ-４８ (チャート１、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は フェニルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(アセトン-ｄ6)δ７.５４(ｄ,Ｊ＝１２.７Ｈｚ,２Ｈ),７.２９-７. ０７(ｍ,８Ｈ),６.９３-６.９０(ｍ,１Ｈ),５.６１(ｓ,１Ｈ),３.７１(ｓ,３Ｈ) ,３.３０(br,１Ｈ),１.８０-１.７４(ｍ,４Ｈ),１.２９-１.１０(ｍ,４Ｈ),０. ８７-０.８０(ｍ,６Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(アセトン-ｄ6)δ１７６.９,１７３.２,１４３.９,１４２.９,１ ４０.３,１３９.７,１３９.１,１２９.８,１２９.３,１２８.８,１２７.１,１２ ６.４,１２５.０,１２１.０,１１８.９,１０５.１,８５.７,４５.４,３９.０,３ ４.１,１６.９,１４.３ｐｐｍ； ＥＩＭＳｍ/ｚ５０９ 実施例ＩＸ-４９ (チャートＩ、Ｉ-１０由来、Ｒ2およびＲ3はプロピルであ って、Ｚ5はシクロペンチルである二付加物。次いで、このニトロ化合物をＩ-５ と同一の合成順列に付して、式中、Ｚ6は４-シアノ-フェニルであるスルホンア ミドを調製した) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８１(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ),７.７０(ｄ,Ｊ＝８ .５Ｈｚ,２Ｈ),７.３５(s,１Ｈ),７.２６(d,Ｊ＝６.４Ｈｚ,１Ｈ),７.０９(d,Ｊ ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ),６.９９(s,１Ｈ),３.３９(d,Ｊ＝１１.３Ｈｚ,１Ｈ),２.８ ５-２.６７(ｍ,１Ｈ),１.８９-０.７３(ｍ,３０Ｈ)ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ５９０ 実施例ＩＸ-５０ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は１-フェニル-５-テトラゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.５８-７.３８(ｍ,６Ｈ),７.３２-７.１２(ｍ,４Ｈ), ３.０５(d,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ),１.８５-１.６０(m,４Ｈ),１.５３-１.３９(ｍ ,１Ｈ),１.３１-１.０３(ｍ,４Ｈ),０.９３-０.７５(ｍ,６Ｈ),０.６５-０.４４ (ｍ,２Ｈ),０.２７-０.０７(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.８,１７４.９,１５４.２,１４４.２,１３４. １,１３２.９,１３１.３,１２９.５,１２７.０,１２５.５,１２３.６,１２２.３ ,１０４.３,８６.５,４３.５,３８.０,２９.７,１６.０,１４.０,１３.６,５.５ ,４.２ｐｐｍ; ＥＩＭＳ ｍ/ｚ５３７ 実施例ＩＸ-５１ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は２-ベンズイミダゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3/ＣＤ3ＯＤ)δ７.４８-６.７(ｍ,８Ｈ),２.７５(ｄ,Ｊ＝ １０.１,１Ｈ),１９.１-１.４０(ｍ,６Ｈ),１.１６-０.８９(ｍ,５Ｈ),０.７５- ０.５９(ｍ,７Ｈ),０.３３-０.３０(ｍ,２Ｈ),０.１６-０.１２(ｍ.２Ｈ)ppm; ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓとして：計算値５０９.１９８４ 実測値５０９.１９７９ 実施例ＩＸ-５２ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はぷろぴう、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は２-ピリジニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ８.８５(ｓ,１Ｈ),８.６２(ｄ,Ｊ＝４.３,１Ｈ),７. ８６(ｄ,Ｊ＝７.８,１Ｈ),７.７７-７.７２(ｍ,１Ｈ),７.４０-７.２８(ｍ,２Ｈ ),７.０４(ｓ,３Ｈ),２.９１(ｄ,Ｊ＝９.６,１Ｈ),１.６９(bs,４Ｈ),１.４７(b s,１Ｈ),１.２３-１.０３(ｍ,５Ｈ),０.８３-０.７６(ｍ,７Ｈ),０.４５-０.４ ３(d,Ｊ＝７.１,２Ｈ),０.１３(s,１Ｈ),０.０５(s,１Ｈ)ppm; 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤCl3)δ１７６.６,１７５.２,１５５.８,１４９.９,１４４. ０,１３８．３,１３６.１,１２９.１,１２７.２,１２５.０,１２３.４,１２１. ５,１２０.３,１０４.８,８５.５,６０.６,４３.６,３７.９,３７.８,２１.１, １６.０,１４.２,１４.０,１３.６,５.７,４.２ｐｐｍ； ＥＩＭＳｍ/ｚ４７０ 実施例ＩＸ-５３ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は １,１-ジメチルエチルであって、Ｚ6は１-メチル-４-イミダゾゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ)δ８.１３(br,１Ｈ),７.５０(ｓ,１Ｈ),７.４４(ｓ, １Ｈ),７.０８-６.９６(ｍ,１３Ｈ),６.８２(br,１Ｈ),３.６４(ｓ,３Ｈ),３.２ ９(ｓ,１Ｈ),３.２４-３.０３(ｍ,４Ｈ),０.４３(ｓ,９Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ１７６.４,１７５.１,１４３.７,１４１.０,１３９ .９,１３７.７,１３５.６,１３５.５,１３１.２,１３１.０,１２８.９,１２８. ０,１２７.８,１２７.５,１２７.０,１２３.８,１１９.８,１０６.６, ８６.７,５２.８,４３.１,４２.９,３５.８,３４.２,２９.２ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ５８５ 実施例ＩＸ-５４ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は １,１-ジメチルエチルであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８１(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.６３(ｄ,Ｊ＝８ .５Ｈｚ,２Ｈ),７.１４-６.８１(ｍ,１４Ｈ),４.２８(br,１Ｈ),３.１７-３.０ ７(ｍ,４Ｈ),３.０１(ｓ,１Ｈ),０.３４(ｓ,９Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７５.１,１７４.７,１４３.３,１４２.３,１３４. ９,１３３.９.１３３.５,１３２.４,１３０.０,１２９.８,１２９.５,１２８.０ ,１２７.８,１２７.７,１２７.５,１２６.８,１２４.３,１２３.５,１１９.９, １１７.１,１１５.７,１０５.５,８５.４,５０.８,４１.９,４１.５,３４.４,２ ８.０ｐｐｍ； ＥＩＭＳｍ/ｚ６０６ 実施例ＩＸ-５５ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は２-ピリミジニル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3-ＣＤ3ＯＤ)δ８.８９(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,２Ｈ),７.５３(ｔ ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ),７.３０(ｓ,１Ｈ),７.１５-７.０８(ｍ,３Ｈ),２.８２( ｄ,Ｊ＝１０.２Ｈｚ,１Ｈ),１.７６-１.６９(ｍ,５Ｈ),１.３８-１.０２(ｍ,４ Ｈ),０.９１-０.８２(ｍ,７Ｈ),０.６０-０.５１(ｍ,２Ｈ),０.１９-０.１５(ｍ ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3-ＣＤ3ＯＤ)δ１７５.７,１７４.５,１６４.８,１５８. ４,１４４.１,１３５.９,１２８.７,１２４.４,１２３.２,１２１.０,１１９.５ ,１０４.６,８５.６,４３.９,３７.９,３７.７,２９.４,２２.４,１５.８,１３. ７,１３.４,７.２,５.８,３.９ｐｐｍ； ＥＩＭＳｍ/ｚ４７１ 実施例ＩＸ-５６ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は プロトンであって、Ｚ6は４-シアノフェニル) 一般式Ｉ-２(式中、Ｒ2およびＲ3はプロピルであって、Ｚ5は３-ニトロ)で示 されるアルドール生成物の還元により、一般式Ｉ-６(式中、Ｒ2およびＲ3はプロ ピルであって、Ｚ5はプロトン)で示されるアミンを得、これをさらに４-シアノ ベンゼン塩化スルホニルと反応させて標題化合物を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.８１(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.６８(ｄ,Ｊ＝８ .７Ｈｚ,２Ｈ),７.１８(ｓ,１０Ｈ),６.８４-６.７６(ｍ,２Ｈ),６.５３(ｓ,１ Ｈ),５.８６(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ),４.２５(br,２Ｈ),３.１６(ｓ,４Ｈ),２. ９８(ｓ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７５.４,１７４.５,１４３.５,１３９.７,１３５. ５,１３４.２,１３２.５,１２９.９,１２９.０,１２７.８,１２７.４,１２６.７ ,１２４.１,１２１.１,１１８.５,１１７.１,１１５.７,１００.９,８５.９,４ １.７,２５.８ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ５５０ 実施例ＩＸ-５７ (チャートＩ、「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5は シクロプロピルであって、Ｚ6は１-フェニル-５-テトラゾリル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３１-７.０２(ｍ,４Ｈ),４.２６(br,２Ｈ),４.０ ２(ｓ,３Ｈ),２.８７(ｄ,Ｊ＝１０.２Ｈｚ,１Ｈ),１.８０-１.５５(ｍ,５Ｈ),１ .３０-１.１１(ｍ,４Ｈ),０.９１-０.８４(ｍ,６Ｈ),０.６６-０.４９(ｍ,２Ｈ) ,０.２１-０.１６(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.４,１７４.６,１５４.１,１４４.９,１３４. １,１２９.１,１２６.４,１２３.１,１２１.７,１０４.３,８５.９, ４３.８,３７.９,３５.８,１５.９,１３.９,１３.３,５.９,４.１ｐｐｍ 実施例ＩＸ-５８ (チャートＩ、「Ｉ-５」、Ｒ2およびＲ3は９-フルオレニル メチルオキシカルボニル置換された６-員の環状アザスピロを形成し、Ｚ5はシク ロプロピルであって、Ｘはプロトン) 標題化合物は、一般式Ｃ-５のテトロン酸中間体(チャートＩ)で出発するよう に、調製例ＰＰ-３の生成物を用いて調製した。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７３(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ),７.５０(ｄ,Ｊ＝７ .４Ｈｚ,２Ｈ),７.３９-７.１６(m,９Ｈ),４.３９-４.０２(オーバーラップｍ, ５Ｈ),３.１３-３.０６(ｍ,３Ｈ),２.０３-１.８８(ｍ,２Ｈ),１.５７-１.４３( ｍ,３Ｈ),０.６３-０.５３(ｍ,２Ｈ),０.２８-０.１７(ｍ,２Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７６.３１,１７２.９３,１５５.４１９,１４３.７ １,１４１.６８,１４１.２９,１２８.５６,１２７.７８,１２７.５９,１２７.０ ６,１２６.７６,１２４.８１,１２０.０４,１０３.６８,７９.９５,６７.５９, ６０.５７,４７.２０,４３.５２,４０.０９,３２.３４,１４.１３,１３.６７,５ .４７,４.３８； 元素分析Ｃ33Ｈ31ＮＯ5.Ｏ.２Ｈ2Ｏとして：Ｃ,Ｈ,Ｎ 前記した方法に従い、有機合成の当業者に容易に知られ、入手可能な出発物質 および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する： Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ6は２-ピリジニ ル、５-シアノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリ ニル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニル である「Ｉ-８」、 ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-[３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル]-、 ５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニ ル)-、 ２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ２-ピリミジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５ -ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フ ェニル)-、 １Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニ ル)-、 ４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3がフェニルメチルである場合、Ｚ5はシクロプロピル であって、Ｚ6はフェニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、 ２-ピリジニル、５-シアノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、 ２-キナゾリニル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、 ６-プリニル、 ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベン ジル-4-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)- 、 １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベ ンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニ ル)-１-メチル-、 ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル-４- ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、５-シ アノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル-４- ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５ -ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フ ェニル)-、 ２-ピリミジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５ -ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フ ェニル)-、 １Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベ ンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニ ル)-、 ４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)- 「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3がプロピルである場合、Ｚ5は１,１-ジメチルエチル であって、Ｚ6はフェニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、 ２-ピリジニル、５-シアノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、 ２-キナゾリニル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、 ６-プリニル、 ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプ ロピル-２.５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル-)-フェニル)- 、 ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-、 １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル) -フェニル)-１-メチル-、 ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ プロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- 、 ５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-５,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ ヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ２-ピリミジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５- ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５- ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２ -オキソ-５,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- 、 １Ｈ-イミダゾール２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ -５,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５- ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フエニル)-、 ７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５, ５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 「Ｉ-８」、Ｒ2およびＲ3がフェニルＣＨ2である場合、Ｚ5は１,１-ジメチル エチルであって、Ｚ6はフェニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾ リル、２-ピリジニル、５-シアノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジ ニル、２-キナゾリニル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾ リル、６-プリニルである、 ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、ベ ンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル )-、 １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-１-メチル-、 ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-2- オキソ-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-、 ２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-、 ２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- 、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-、 １Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-、 ４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- 、 ７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロビル)-フェニ ル)-。 チャートＪ チャートＪは、一般式Ｇ-４で示されるアルケン誘導体の脱メチル化の方法に よる一般式Ｊ-１で示されるテトロン酸の合成を記載している。 実施例ＪＸ-１ (チャート「Ｊ-１」、Ｒ1がシクロプロピルフェニルメチルで ある場合、Ｚ2は２-フェニルエチル) 調製例ＧＰ-６に記載した一般的な方法に従い、標題化合物を油性物として単 離した： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４２-７.１８(ｍ,１０Ｈ),５.３９(ｔ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(d,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ),２.７８-２.７４(ｍ,２Ｈ),２.６ ９-２.６２(m,２Ｈ),１.４０-１.３１(m,１Ｈ),０.６９-０.６１(m,２H),０.５ ４-０.４９(ｍ,１ｈ),０.２６-０.２３(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１６９.２８,１６０.７１,１４３.２０,１４０.８２,１ ４０.３６,１２９.１,１２８.４５,１２７.８６,１２.５１,１２６.１５,１０９ .１５,１０６.３３,４３.５９,３４.９９,２７.２７,１３.８８,４.５６,４.３ ７ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ23Ｈ22Ｏ3として：計算値３４６.１５６９ 実測値３４６.１５６３ 実施例ＪＸ-２ (チャートＪ、「Ｊ-１」Ｒ1がシクロプロピルフェニルメチル である場合、Ｚ2はフェニル) 物性値は以下の通りである： 融点１６６-７℃； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.２２(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ),７.４６(ｄ,Ｊ＝７ .３Ｈｚ,２Ｈ),７.３７-７.２１(ｍ,６Ｈ),６.３１(ｓ,１Ｈ),３.２７(ｄ,Ｊ＝ ９.３Ｈｚ,１Ｈ),１.６５-１.６１(ｍ,１Ｈ),０.６８-０.６０(m,２Ｈ),０.４１ -０.２７(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１６９.９１,１６２.８１,１４２.４６,１４１.２３,１ ３２.６０,１３０.１３,１２８.４３,１２７.５７,１２６.６３,１０７.０３,１ ０５.４９,４３.８２,１３.７０,４.９６,４.３４ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ21Ｈ18Ｏ3として：計算値３１８.１２５６ 実測値３１８.１２４９ 実施例ＪＸ-３ (チャートＪ、「Ｊ-１」Ｒ1がシクロプロピルフェニルメチル である場合、Ｚ2はエチル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４２(ｄ,Ｊ=.２Ｈｚ,２Ｈ),７.３３-７.２０(ｍ, ２Ｈ),５.５１(t,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),３.１９(ｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ),２.３ １(クインテット,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ),１.５９-１.４９(ｍ,１Ｈ),１.０５(t, Ｊ＝７.６Ｈｚ,３Ｈ),０.６４-０.５５(ｍ,２Ｈ),０.３８-０.２０(ｍ,２Ｈ)ｐ ｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７０.５２,１６１.５８,１４２.７７,１４１.３８,１ ２８.３,１２.８０,１２６.９８,１１２.７５,１０６.３９,４３.９７,１９.２ ２,１３.８２,１３.４８,５.０７,４.６０ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ17Ｈ18Ｏ3として：計算値２７０.１２５６ 実測値２７０.１２４７ 実施例ＪＸ-４ (チャートＪ、「Ｊ-１」Ｒ1がシクロプロピルフェニルメチル である場合、Ｚ2はプロピル) 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.４３-７.２３(ｍ,５Ｈ),５.４７(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ, １Ｈ),３.２５(ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ),２.２６(ｑ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ),１. ５３-１.４１(m,３Ｈ),０.９３(t,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ),０.６９-０.５９(ｍ,２ Ｈ),０.４４-０.４１(ｍ,１Ｈ),０.２６-０.２３(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１７０.２５,１６１.３１,１４３.１２,１４１.２, １２８.９４,１２７.８６,１２７.２１,１１０.６９,１０６.４４,４３.８５,２ ７.６５,２２.２５,１３.９０,１３.７９,４.７８,４.６０ｐｐｍ； ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ18Ｈ20Ｏ3として：計算値２８４.１４１２ 実測値２８４.１４１９ チャートＫ チャートＫは、ルイス酸存在下での、一般式Ｃ-５で示されるテトロン酸とベ ンジルアルコールおよび第三級アルコールとを反応させて、一般構造Ｋ-２で示 される３-置換アナログを得ることを記載している。 調製例ＫＰ-１および実施例ＫＸ-１ (チャートＫ参照、図「Ｋ-２」Ｒ2およ びＲ3がシクロペンチル環を形成する場合、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル ) １-オキサスピロ〈４．４〉ノン-３-エン-２-オン,-３-(シクロプロピルフェ ニルメチル)-４-ヒドロキシ- 調製例ＡＰ-１に記載した方法に従う。調製例ＣＰ-７(チャートＣ、図「Ｃ-５」 )からの７８ｍｇの標題化合物を５ｍlの４Ａモレキュラー・シーブ-乾燥ジオキ サンに溶解する。１４４ｍｇのα-シクロプロピルベンジルアルコール(Ｋ-１)お よび０.４ｍlのＢＦ3-Ｅｔ2Ｏを添加する。その反応物を、アルゴン下、室温に て２４時間撹拌する。その反応物を、１ｍlの水を添加することによってクエン チし、その溶媒を減圧下にて除去する。その残渣をＨ2Ｏで処理し、ＣＨ2Ｃl2で ３回抽出する。その水性層を１ＮのＨＣlで酸性とし、 ＣＨ2Ｃl2で３回抽出し、それをＭｇＳＯ4上で乾燥する。ＣＨ2Ｃl2を減圧下に て除去し、２８％ＥtＯＡc＼７０％ヘキサン＼２％ＨＯＡｃを溶出液として用い る フラッシュクロマトグラフィーによって所望の生成物を得る。ＥtＯＡc/ヘキサ ンからの再結晶化によって標題生成物をさらに精製して、３０ｍｇの白色固形物 を得る。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ０.１５-０.３０(ｍ,１Ｈ),０.３１-０.４０(ｍ,１Ｈ), ０.５３-０.７８(ｍ,２Ｈ),１.２３-１.４４(ｍ,１Ｈ),１.５８-２.０４(ｍ,８ Ｈ),３.４０-３.４２(ｍ,１Ｈ),７.２５-７.４０(ｍ,５Ｈ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２８４(Ｍ) 本明細書に記載した方法に従い、かつ有機合成の当業者に容易に知られ、入手 可能な出発物質および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する ： 実施例ＫＸ-２ (チャートＫ参照、「Ｋ-２」Ｒ2およびＲ3がシクロオクチル 環を形成する場合、Ｒ1はシクロプロピルフェニルメチル) １-オキサスピロ〈４.７〉ドデク-３-エン-２-エン,３-(シクロプロピルフェ ニルメチル)-４-ヒドロキシ- 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ０.１５-０.３８(m,２Ｈ),０.５０-０.７８(m,２Ｈ),１. ３３-１.９８(ｍ,１５Ｈ),３.３９-３.４９(ｍ,１Ｈ),７.２６-７.４０(ｍ,５Ｈ ) ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３２６(Ｍ) 実施例ＫＸ-３ (チャートＫ参照、「Ｋ-２」Ｒ2が２-フェニルエチルである 場合、Ｒ3はメチル) ２(５Ｈ)-フラノン,３-シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-メ チル-５-(２-フェニルエチル)- 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ０.１９-０.２２(ｍ,２Ｈ),０.５５-０.６５(ｍ,２ Ｈ),１.４８-１.５０(ｔ,２Ｈ),１.７８-１.８１(ｍ,１Ｈ),２.０６- ２.１０(ｍ,２Ｈ),２.２８-２.５３(ｍ,２Ｈ),２.９２(ｄ,１Ｈ),７.０７-７.４ ５(ｍ,１０Ｈ) ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ24Ｏ3として：計算値３４９.１８０４ 実測値３４９.１８１６ チャートＬ チャートＬは、α-機能性ケトンの調製方法を記載している。ケトンＬ-１をＮ ,Ｎ-ジメチルヒドラジンで縮合することによって、Ｎ,Ｎ-ジメチルヒドラゾンＬ -２を得る。ブチルリチウムまたはＬＤＡでメチル化し、臭化アルキルのごとき 適当な求核試薬と反応させることによって、α-置換ヒドラジンを得る。これを 水解した後に、必要なケトンを得る。 調製例ＬＰ-４ (チャートＬ、「Ｌ-２」) 標題化合物は、刊行物の方法(コレイ,イー・ジェイ(Ｃorey,E.J.);エンダーズ, ディー(Ｅnders,Ｄ.)ケミッシュ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)１９７８年、第１１１ 巻、１３３頁)の修飾によって調製した。 無水ベンゼン(２５０ｍl)中のシクロヘキサノン(１-１、１０.０ｇ、０.１モ ル)および４-トルエンスルホン酸(４０ｍｇ、０.２１ミリモル)の混合物に、１, １-ジメチルヒドラジン(１８.０３ｇ、０.３モル)を添加した。水をアゼオトロ ープ除去しつつ、１６時間加熱還流した後に、その混合物を真空下にて濃縮した 。真空蒸留により、標題化合物(１０.４６ｇ、５％)を油性物として得た； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.５３-２.４９(ｍ,２Ｈ),２.４４(ｓ,６Ｈ),２.２ ６-２.２２(ｍ,２Ｈ),１.７０-１.６３(ｍ,６Ｈ)ｐｐｍ 調製例ＬＰ-２ (チャートＬ、「Ｌ-３」、Ｚ7は２-フェニルエチル) -７８℃にて無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＬＤＡの溶液(３０ミリモル、シクロヘ キサン中のモノテトラヒドロフラン錯体の１.５Ｍの溶液２０ｍl)に、無水ＴＨ Ｆ(２０ｍl)中のＮ,Ｎ-ジメチルヒドラゾンＬ-２(３.５ｇ、２５.０ミリモル)の 溶 液を徐々に添加した。-７８℃にて５分間、０-５℃にて３０分間撹拌した後に、 (２-ブロモエチル)ベンゼン(１３.８ｇ、７５ミリモル)およびヨウ化テトラブチ ルアンモニウム(９２０ｍｇ、２.５ミリモル)を添加した。その反応混合物を０- ５℃にてさらなる時間、室温にて１６時間撹拌した。その混合物を１ＮのＨＣl で酸性(約ｐＨ３)とし、室温にて１時間撹拌して、ヒドラゾンの水解を行った。 その混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を０.２５ＮのＨＣlおよび食塩水 で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して真空下にて濃縮した。ヘキサン/酢酸エ チル(２％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにその残渣を付 して、標題化合物を油性物として得た(４.０４ｇ、８０％)； 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３０-７.２４(ｍ,２Ｈ),７.１８-７.１３(ｍ,３Ｈ ),２.６２(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,２Ｈ),２.３７-２.０１(ｍ,６Ｈ),１.８５-１.８ ４(ｍ,１Ｈ),１.６７-１.３８(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２０２(Ｍ+) チャートＭ チャートＭは、一般構造Ｍ-３で示されるＮ-メチルスルホンアミドの調製法を 記載している。水素および触媒としての炭素パラジウムの存在下にて、アミン( Ｉ-６)をホルムアルデヒドで還元アルキル化し、構造Ｍ-１で示されるＮ-メチル アナログを得る。調製例ＩＰ-６に記載した塩化スルホニル(Ｍ-２)との反応によ って、一般構造Ｍ-３で示される標的化合物を得る。前記したものに類似した方 法に従い、有機合成の当業者に容易に知られ、入手可能な出発物質および試薬を 用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する： Ｒ2およびＲ3がプロピル、Ｚ5がシクロプロピルであって、Ｚ8がフェニル、４ -シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シアノ-２- ピリジニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル、２-ベンズイミダゾリル、２- イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルである場合、Ｍ-３は、 Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５ -ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホン アミド、 ４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロ ピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンス ルホンアミド、 １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フ ェニル)-メチル-アミド、 ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５, ５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-アミ ド、 ５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メ チル-アミド、 キノリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５, ５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-アミ ド、 ピリミジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 キナゾリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキ シ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニ ル)-メチル-アミド、 １Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メ チル-アミド、 チアゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 ７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 Ｒ2およびＲ3がプロピル、Ｚ5が１,１-ジメチルエチルであって、Ｚ8がフェニ ル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シア ノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル、２-ベ ンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルである場合 、Ｍ-３は、 Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３ -フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホン アミド、 ４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５- ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-N-メチル-ベンゼ ンスルホンアミド、 １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オ キソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピ ル)-フェニル)-メチル-アミド、 ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピ ル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メチル -アミド、 ５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５ -ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニ ル)-メチル-アミド、 キノリン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピ ル-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メチル- アミド、 ピリミジン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロ ピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 キナゾリン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロ ピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-メチル-アミド、 １Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５- ジプロピル-2,5-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- メチル-アミド、 チアゾール-４-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロ ピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロ ピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 Ｒ2およびＲ3がプロピル、Ｚ5がシクロプロピルであって、Ｚ8がフェニル、４ -シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シアノ-２- ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル、２-ベンズイ ミダゾリル、２-イミダゾール、４-チアゾリル、６-プリニルである場合、Ｍ-３ は、 Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５ -ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミ ド、 ４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル-５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンス ルホンアミド、 １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンア酸(３-(シクロプロピル-(５,５- ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)- フェニル)-メチル-アミン ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル)-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-アミ ド、 キノリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-アミ ド、 ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-アミ ド、 キナゾリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベン ジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニ ル)-メチル-アミド、 １Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メ チル-アミド、 チアゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 ７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル-ア ミド、 Ｒ2およびＲ3がフェニルメチル、Ｚ5が１,１-ジメチルエチルであって、Ｚ8が フェニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、 ５-シアノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル 、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルであ る場合、Ｍ-３は、 Ｎ-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３ -フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホン アミド、 ４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５- ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチループロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベン ゼンスルホンアミド、 １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４- ヒドロキシ-2-オキソ-２,５-ジヒドロ-3-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミド、 ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メ チル-ベンゼンスルホンアミド、 ５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニ ル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミド、 キノリン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メ チル-ベンゼンスルホンアミド、 ピリミジン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ- メチル-ベンゼンスルホンアミド、 キナゾリン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ- メチル-ベンゼンスルホンアミド、 １Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミド、 １Ｈ-イミダゾール-2-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル)- Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミド、 チアゾール-４-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ- メチル-ベンゼンスルホンアミド、 ７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オ キソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ- メチル-ベンゼンスルホンアミド。 チャートＮ チャートＮは、一般構造Ｎ-１０で示されるスルホンの合成を記載している。 アルデヒドＮ-１(バイラージオン,ブイ・ピイ(Ｂaillargeon,Ｖ.Ｐ.)；ステレ, ジェイ・ケイ(Ｓtelle,Ｊ.Ｋ.)ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ イエティー(Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.)１９８３年、第１０５巻、７１７５頁)を、 標準的な条件下にて、そのtert-ブチルジフェニルシリルエーテル(Ｎ-２)として 保護する(ハネシアン,エス(Ｈanessian,S.)；ラバリイ,ピイ(Ｌavallee)、カナ ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)１９７５年、第５ ３巻、２９７５頁)。テトロン酸Ｃ-５でのアルドール縮合に続いて、調製例ＩＰ -１およびＩＰ-２により提供された一般的な方法によるグリニャール試薬Ｎ-４ での共役付加により、一般式Ｎ-５で示されるテトロン酸を得る。標準的な条件 下にてシリルエーテルを除去し、臭化物に転化させてハロゲン化物Ｎ-７を得る 。ハロゲン化物のチオール(Ｎ-８)での転位によって、一般構造Ｎ-９で示される アナ ログを得る。スルフィドのオキサノンまたは他の適当な酸化剤でスルフィドを酸 化して、構造Ｎ-１０で示される必須のスルホンを得る。 本明細書に記載した方法に従い、有機合成の当業者によく知られ、入手可能な 出発物質および試薬を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する： Ｒ2およびＲ3がプロピル、Ｚ9がシクロプロピルであって、Ｚ10がフェニル、 ４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シアノ- ２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル、２-イミ ダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルである場合、Ｎ-１０は、 ３-((３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-シクロプロピル-メチル)-４- ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ４-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５ -ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ベンゾニトリ ル、 ３-(シクロプロピル-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニルメチ ル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ３-(シクロプロピル-(３-(ピリジン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-メチル )-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ６-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５ -ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ニコチノニト リル、 ３-(シクロプロピル-(３-(キノリン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-メチル )-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(シクロプロピル-(３-(ピリミジン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-メチ ル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(シクロプロピル-(３-(キナゾリン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-メチ ル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-((３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル)-シクロ プロピル-メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(シクロプロピル-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル) -メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(シクロプロピル-(３-(チアゾール-４-スルホニルメチル)-フェニル)-メチ ル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(シクロプロピル-(３-(７Ｈ-プリン-６-スルホニルメチル)-フェニル)-メ チル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 Ｒ2およびＲ3がプロピル、Ｚ9が１,１-ジメチルエチルであって、Ｒ10がフェ ニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シ アノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル、２- ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルである場 合、Ｎ-１０は、 ３-(１-(３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-２,２-ジメチル-プロピル) -４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ４-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フ ラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)-ベンゾ ニトリル、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニルメ チル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２- オン、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリジン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-プ ロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ６-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フ ラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)-ニコチ ノニトリル、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キノリン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-プ ロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリミジン-２-スルホニルメチル)-フェニル)- プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キナゾリン-２-スルホニルメチル)-フェニル)- プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(１-(３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル)-２, ２-ジメチル-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ４-ヒドロキシ-３-(１-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェ ニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(チアゾール-４-スルホニルメチル)-フェニル)- プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(２,２-ジメチル-１-(３-(７Ｈ-プリン-６-スルホニルメチル)-フェニル)- プロピル)-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 Ｒ2およびＲ3がフェニルメチル、Ｚ9がシクロプロピルであって、Ｚ10がフェ ニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シ アノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニル、２- ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルである場 合、Ｎ-１０は、 ３-((３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-シクロプロピル-メチル)-５, ５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ４-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５ -ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ベンゾニトリ ル、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール- ４-スルホニルメチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(ピリジン-２-スルホニルメチル) -フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ６-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５ -ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ニコチノニト リル、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(キノリン-２-スルホニルメチル) -フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(ピリミジン-２-スルホニルメチ ル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(キナゾリン-２-スルホニルメチ ル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-((３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル)-シクロ プロピル-メチル)-５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニ ルメチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(チアゾール-４-スルホニルメチ ル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(７Ｈ-プリン-６-スルホニルメチ ル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 Ｒ2およびＲ3がフェニルメチル、Ｚ9が１,１-ジメチルエチルであって、Ｚ10 がフェニル、４-シアノフェニル、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル 、５-シアノ-２-ピリジニル、２-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニ ル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニルで ある場合、Ｎ-１０は、 ３-(１-(３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-２,２-ジメチル-プロピル) -５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ４-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-フ ラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)-ベンゾ ニトリル、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-４-スルホニルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２ -オン、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリジン-２-スルホニルメチ ル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ６-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-フ ラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)-ニコチ ノニトリル、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キノリン-２-スルホニルメチ ル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリミジン-２-スルホニルメ チル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-５-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キナゾリン-２-スルホニルメ チル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ３-(１-(３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル)-２, ２-ジメチル-プロピル)-５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-３-(１-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホ ニルメチル)-フェニル)-２,２-ジメチループロピル)-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(チアゾール-４-スルホニルメ チル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(７Ｈ-プリン-６-スルホニル メチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オンである。 チャートＯ チャートＯは、一般式Ｏ-６およびＯ-８で示されるアザ-スピロ環状テトロン 酸の製法を記載している。一般式Ａ-４で示されるテトロン酸のアニオンとＮ,Ｎ -ビス(２-クロロエチル)-tert-ブチルカルマメート(Ｏ-１、エバンス,ビイ・イ ー(Ｅvans,Ｂ.Ｅ.)；レイトン,ジェイ・エル(Ｌeighton,Ｊ.Ｌ.)；リッテル,ケ イ・イー(Ｒittle,Ｋ.Ｅ.)；ギルバート,ケイ・エフ(Ｇilbert,Ｋ.Ｆ.);ランデ ル,ジイ・エフ(Ｌundell,Ｇ.Ｆ.)；ゴウルド,エヌ・ピイ(Ｇould,Ｎ.Ｐ.)；ホブ ス,ディイ・ダブリュ(Ｈobbs,Ｄ.Ｗ.);ディパルド,アール・エム(ＤiＰardo, Ｒ.Ｍ.)；バーバー,ディー・エフ(Ｖeber,Ｄ.Ｆ.)；ペッティボーン,ディー・ジ ェイ(Ｐettibone,Ｄ.Ｊ.)；クラインシュミット,ビイ・ブイ(Ｃlineschmidt,Ｂ. Ｖ.)；アンダーソン,ピイ・エス(Ａnderson,Ｐ.Ｓ.);フライディンガー,アール ・エム(Ｆreidinger,Ｒ.Ｍ.)ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー( Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)１９９２年、第３５巻、３９１９頁)とを反応させて、式Ｏ-２ で示されるモノアルキル化生成物を得る。この中間体を、ＬＤＡのごとき塩基と 低温にてさらに反応させて、一般式Ｏ-３で示されるシクロ付加物を得る。酸でt ert-ブトキシカルボニル保護基を取り除けば、アミンＯ-４が得られ、これは、 還元条件下にて、Ｏ-５のごときアルキルハロゲン化物でアルキル化するか、ま たは一般構造Ｏ-７で示されるアルデヒドでアルキル化すれば、各々、一般構造 Ｏ-６およびＯ-８で示されるテトロン酸が得られるであろう。 チャートＯの調製例および実施例 調製例ＯＰ-１ (チャートＯ、「Ｏ-２」Ｒ1はシクロプロピルメチルフェニル である) 無水ＴＨＦ(１０ｍl)中のＡＰ-１(５００ｍｇ、２.２ミリモル)の冷却溶液(- １０℃)に、ＬＤＡ(４.８ミリモル、シクロヘキサン中のモノテトラヒドロフラ ン錯体の１.５Ｍ溶液、３.２ｍl)を添加した。-１０℃にて２５分間撹拌した後 に、ＴＨＦ(５ｍl)中のＯ-１の溶液(１.５８ｇ、６.６ミリモル)を、続いてヨウ 化テトラブチルアンモニウム(８１ｍｇ、０.２２ミリモル)を徐々に添加した。 この混合物を０-５℃にて４時間撹拌し、水性塩化アンモニウムで僅かに酸性と し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、０.２５ＮのＨＣlおよび食塩水で 洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して真空下にて濃縮した。塩化メチレン/メタ ノール(１％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによってその 残渣を精製して、標題化合物を油性物として得た： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3/ＣＤ3ＯＤ)δ７.４７-７.２２(ｍ,５Ｈ),４.５９-４.５ ７(ｍ,１Ｈ),４.０１-３.９３(ｍ,１Ｈ),３.６８-３.６０(ｍ,３Ｈ),３.５２-３ .１４(ｍ,１Ｈ),２.９４-２.８６(ｍ,１Ｈ),２.４３-２.３８ (ｍ,１Ｈ),１.８３-１.５２(ｍ,２Ｈ),１.４９(ｓ,９Ｈ),０.６１-０.５５(ｍ, ２Ｈ),０.２７-０.２０(ｍ,２Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.０８,１７３.８４,１５７.４９,１４３.４０,１ ２８.４５,１２８.２４,１２６.４４,１０４.４５,８３.１８,７３.９６,４９. ４７,４６.０９,４４.９５,４１.３８,３３.９６,２８.２７,１３.９３,５.５２ ,４.３７； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ４３５(Ｍ+) 調製例ＯＰ-２および実施例ＯＸ-１ (チャートＯ、「Ｏ-３」Ｒ1がシクロプ ロピルメチルフェニルの場合) 無水ＴＨＦ(１０ｍl)中のＯＰ-１(４０ｍｇ、０.０９ミリモル)の冷却(-７８ ℃)溶液に、ＬＤＡ(０.２３ミリモル、シクロヘキサン中のモノテトラヒドロフ ラン錯体の１.５Ｍ溶液１５３μl)を添加した。その溶液を-７８℃にて３時間撹 拌し、ヘキサン(１ｍl)中の１０％酢酸溶液でクエンチした。その反応混合物を 室温まで温め、酢酸エチルおよび０.２５ＮのＨＣlに間に分配させた。その有機 層を分離し、０.２５ＮのＨＣlおよび食塩水で洗浄し、濾過し、真空下にて濃縮 した。塩化メチレン/メタノール(０-１％)を溶出液として用いるフラッシュクロ マトグラフィーによってその残渣を精製し、標題化合物を油性物として得た(５ ｍｇ、１４％)。 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3)δ７.３６-７.１５(ｍ,５Ｈ),４.０７-３.９９(ｍ,２Ｈ), ３.０９-３.０２(ｍ,３Ｈ),２.０４-１.９５(ｍ,２Ｈ),１.６５-１.５９(ｍ,１ Ｈ),１.５７-１.３７(ｍ,１１Ｈ),０.６３-０.４８(ｍ,２Ｈ),０.２４-０.１６( ｍ,２Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７７.０１,１７３.５８,１５４.８７,１４２.０８,１ ２８.７７,１２８.４０,１２６.５５,１０３.５９,８０.４５,８０.３９,６５. ８７,３９.６８,３３.０９,２８.４１,１５.１９,１３.６８,６.４８,４.３８； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ３９９(Ｍ+) 調製例ＯＰ-３および実施例ＯＸ-２ (チャートＯ、「Ｏ-４」Ｒ1がシクロプ ロピルフェニルメチルである場合) トリフルオロ酢酸の７０％水性冷却(０-５℃)溶液(１ｍl)にＯＸ-１(１２ｍｇ 、０.０３ミリモル)を添加した。０-５℃にて９０分後に、その溶液を水(３ｍl) および４-トルエンスルホン酸(５.７ｍｇ、０.０３ミリモル)を添加した。真空 下にて揮発物を除去し、その残渣をエチルエーテルで洗浄して標題化合物を吸湿 性粉末として得た(１１ｍｇ、７８％)。 物性値は以下の通りである： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ７.５２(d,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ),７.２３(ｄ,Ｊ＝７ .３Ｈｚ,１Ｈ),７.１０-６.９６(ｍ,５Ｈ),３.３１-３.２９(ｍ,２Ｈ),３.１３- ３.０７(ｍ,２Ｈ),２.７８(ｄ,Ｊ＝１０.２Ｈｚ,１Ｈ),２.２４-２.０９(ｍ,３ Ｈ),２.１８(ｓ,３Ｈ),１.６６-１.５４(ｍ,３Ｈ),０.５１-０.３３(ｍ,２Ｈ), ０.１１-(-)０.０１(ｍ,２Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１７５.７７,１７２.５７,１４２.８５,１４１.６５,１ ４０.１９,１２９.３７,１２８.３１,１２７.７１,１２６.４２,１２５.６７,１ ０４.３７,７７.４６,４４.６５,４１.０９,２９.７１,２９.１７,２１.３６,１ ３.７５,５.７１,４.７２； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２９９ チャートＰ チャートＰは、アザ-スピロ環状テトロン酸のもう１つの製法を記載している 。市販されているエチルプロプリオレート(Ｃ-２)を、市販されているか、また は容易に調製できる(バティ,ジェイ・ディイ(Ｂaty,Ｊ.Ｄ.)；ジョーンズ,ジイ( Ｊones,Ｇ.)；ムーア,シイ(Ｍoore,Ｃ.)ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ ティー(シイ)(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.(Ｃ))、１９６７年、２６４５頁;ストーク,ジイ( Ｓtork,Ｇ.);マセルベイン,エス・エム(Ｍcelvain,Ｓ.Ｍ.)、ジャーナル・オブ ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.)１９４６年、 第６８巻、１０５３頁)一般構造Ｐ-１で示される置換ピペリドンで縮合させ、一 般式Ｐ-２で示されるヒドロキシエステルを得る。ナトリウムメトキシド環化に より、中間体Ｐ-３を得、続いてこれを脱保護させて一般構造Ｐ-４で示されるア ザ-スピロ環状テトロン酸を得る。次いで、一般構造Ｐ一般構造４を中間体Ｃ-５ に置換することによって、チャートＩに従って３-位が導入されるであろう。 調製例ＰＰ-１ (チャートＰ、「Ｐ-２」Ｚ13がプロトンであって、Ｚ14がカ ルボエトキシである場合) 無水ＴＨＦ(１５ｍl)中のエチルプロプリオレート(６０８ｍｇ、６.２ミリモ ル)の冷却(-７８℃)溶液に、ブチルリチウム(６.１ミリモル、ヘキサン中の１. ６Ｍ溶液３.８ｍl)を徐々に添加した。その溶液を-７８℃にて１０分間撹拌した 後に、１-カルボエトキシ-４-ピペリドン(１.０３ｇ、６.０ミリモル)を添加し た。その溶液を-７８℃にて３時間撹拌し、ヘキサン中の１０％酢酸溶液(２ｍl) を添加することによってクエンチした。その溶液を真空下にて部分濃縮し、酢酸 エチルおよび０.２５Ｎ希塩酸の間に分配させた。その有機層を分離し、食塩水 で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して真空下にて濃縮した。ヘキサン/酢酸エ チル(５-４０％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにその残 渣を付すことによって、生成物を油性物として得た (１.５ｇ、９０％)。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ４.３２(ｓ,１Ｈ),４.２３(ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ), ４.１２(ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ),３.７６-３.７２(ｍ,２Ｈ),３.４７-３.３８( ｍ,２Ｈ),１.９９-１.９３(ｍ,２Ｈ),１.８３-１.７７(ｍ,２Ｈ),１.３２(ｔ,Ｊ ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ),１.２６(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１５５.３３,１５３.２６,８８.８６,７５.９９,６ ５.８６,６２.０３,６１.５０,４０.１０,３７.６８,１３.９８,１３.４４； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２６９ 調製例ＰＰ-２ (チャートＰ、「Ｐ-３」Ｚ13はプロトンであって、Ｚ14はカ ルボエトキシ) メタノール(２０ｍl)中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液に、室温に て、調製例ＰＰ-１の生成物(１.５ｇ、５.６ミリモル)を添加した。２４時間後 に、その混合物を冷却し(０-５℃)、水(１０ｍl)を添加することによってクエン チし、酢酸エチルおよび０.２５Ｎの希塩酸の間に分配した。その有機層を分離 し、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して真空下にて濃縮した。塩化 メチレン/メタノール(0-2%)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィ ーにその残渣を付して、生成物を油性物として得た(８４０mg、６２％)。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ５.０６(ｓ,１Ｈ),４.１８-４.１０(ｍ,２Ｈ),３.９ １(ｓ,３Ｈ),３.６８(ｓ,３Ｈ),３.３０-３.１９(ｍ,２Ｈ),２.０６-１.９１(ｍ ,２Ｈ),１.６１-１.５６(ｍ,２Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１８４.３９,１７０.８８,１５５.４０,８７.３０, ８１.２５,５９.４２,５２.４１,３９.６４,３２.２１； ＥＩＭＳ ｍ/ｚ２４１ 調製例ＰＰ-３ (チャートＰ、「Ｐ-４」Ｚ13がプロトンであって、Ｚ14が９- フルオレニルメチルオキシカルボニルである場合) ＰＰ-２の生成物(８４０ｍｇ、３.５ミリモル)を、４８％水性臭化水素酸(２ ０ｍl)中、４５℃にて４８時間加熱した。真空下にて揮発物を除去し、粗製臭化 水素酸塩を５０％水性ジオキサン(１０ｍl)中に溶解し、Ｎa2ＣＯ3(約１ｇ)でｐ Ｈを中性に調整した。その溶液を冷却(０-５℃)し、クロロギ酸９-フルオレニル メチル(８５４ｍｇ、３.３ミリモル)を、続いてＮa2ＣＯ3(３１８ｍｇ、３ミリ モル)を添加した。その溶液を室温に温め、一晩撹拌を続けた。その水性溶液を １ＮのＨＣlで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を０.２５Ｎの希塩 酸および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して真空下にて濃縮した。 塩化メチレン/メタノール(０-５％)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグ ラフィーにその残渣を付して、生成物を油性物として得た。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.７３(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ),７.５３(ｄ,Ｊ＝ ７.４Ｈｚ,２Ｈ),７.４１-７.２６(ｍ,４Ｈ),５.００(ｓ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ ＝６.４Ｈｚ,２Ｈ),４.２５-３.９８(オーバーラップしたｍ,３Ｈ),３.２８-３. ０６(ｍ,２Ｈ),２.０２-１.８２(ｍ,２Ｈ),１.５９-１.５３(ｍ,２Ｈ)； 13Ｃ-ＮＭＲ(CDCl3)δ１８４.６９,１７４.７３,１５５.３４,１４６.５８,１ ４１.２９,１２７.８２,１２７.０９,１２４.７６,１２０.０６,８８.００,８２ ３９,６７.６７,４７.１７,４０.１２,３２.０５ 参照の導入による説明 本発明の化合物は、一般的な方法に参照するチャートに記載した方法に従って 調製してもよく、記載した実施例に参照し、当業者に明白であろう種々の方法を 用いることによって調製してもよい。これらの方法に加えて、以下の２つの刊行 物に記載されている化合物かたの明白な変法および適用を用いて当業者によって 調製されてもよい：１９９４年５月２６日に公開されたＷＯ ９４/１１３６１( ９３年１１月８日に出願された国際出願番号ＰＣＴ/ＵＳ９３/１０６４５)およ び１９９４年８月１８日に公開されたＷＯ ９４/１８１８８(１９９４年２月３ 日に出願された国際出願番号ＰＣＴ/ＵＳ９４/００９３８)ならびにそれらの中 で見い出される全ての優先権主張出願。 チャート 前記に示したチャートを以下に示す。チャートは、名称および構造の表に続い ている。チャート中の構造は、反応スキームの一般的な記載であって、示した化 合物のみを記載する方法に限定されるものではない。図中の芳香族環構造は、当 該芳香族環内に位置する二重丸を有し、当該構造がベンゼンに限定されるもので はなく、定義のセクションでアリール、ヘテロアリール他について提供したごと き明白な置換基を包含する、いずれかの適当な芳香族基であるという事実を強調 している。構造表中の構造は、典型的な二次元の化学図で作製されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 Ｃ０７Ｄ 307/94 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/94 405/06 ２１３ 9159−4Ｃ 405/06 ２１３ 405/12 ２１３ 9159−4Ｃ 405/12 ２１３ ２１５ 9159−4Ｃ ２１５ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ ２３５ 9159−4Ｃ ２３５ ２５７ 9159−4Ｃ ２５７ 491/107 9271−4Ｃ 491/107 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 タスティン，ジェームズ・エム アメリカ合衆国ミシガン州49083、リッチ ランド、コットンウッド7681番 (72)発明者 スミス，クラーク・ダブリュー アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラマ ズー、トーリントン・ロード6429番 (72)発明者 トマシ，ルビン・エイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07960、 モリスタウン、ファームハウス・レーン、 アール―８番 (72)発明者 アリストフ，ポール・エイ アメリカ合衆国ミシガン州49002、カラマ ズー、ブルックモア・レーン1650番 (72)発明者 スカルニック，ハーベイ・アイ アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラマ ズー、オールド・ディア・ラン1745番 (72)発明者 ホウ，ダブリュー・ジェフリー アメリカ合衆国ミシガン州49008、カラマ ズー エッジモア・アベニュー1021番 (72)発明者 バンディ，ゴードン・エル アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポーテ イジ、ラベンスウッド・ドライブ7622番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式１： ［同一構造の３種の互変異性体を示す］ ［式中、Ｒ1は、 ａ）-ＣＨ-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)2、 ｂ）ジフェニルメチル、 ｃ）ジフェニルエチル、 ｄ）ジフェニルエテニル、 ｅ）ジフェニルプロピル、 ｆ）フェニルシクロブチル、 ｇ）-ＣＨ(ＣＨ2-フェニル)2、 ｈ）-５,６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテニル、 ｉ）０〜２個の-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)または-ＣＨ3で置換された-１,２,３,４- テトラヒドロ-ナフタレニル、 ｊ） ｋ） ｌ） ｍ） ｎ） ｏ） または ｐ） Ｒ1-1は、 ａ）-Ｃ1-10アルキル、 ｂ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｃ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｄ）-(Ｃ1-6アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｅ）-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｈまたは(Ｃ1-6アルキル))、 ｆ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ1-100、 ｇ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ1-500、または ｈ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ1-100； Ｒ1-2は、 ａ）-ハロゲン、 ｂ）-トリフルオロメチル、 ｃ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｄ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-((ＣＨ2)ＣＨ2-Ｏ-)q-(Ｃ1-6アルキル)、 ｆ）-Ｒ1-100、 ｇ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ1-100、 ｈ）-Ｒ1-500、 ｉ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1-500、または ｊ）-Ｏ-Ｒ1-500； Ｒ1-100は、 ａ）０〜３個のＲＡ1で置換されたフェニル、 ｂ）０〜３個のＲＡ1で置換されたナフチル、 ｃ）０〜３個のＲＡ1で置換されたビフェニル、 ｄ）ペルハロフェニル； Ｒ1-500は、 窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有 し、０〜３個のＲＡ1で置換された５-員または６-員の飽和または不飽和の環で あり；いずれかの前記複素環がベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう １つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；これは、０〜３個のＲＡ1 で置換され；化学的に可能な場合には、窒素および硫黄原子は酸化型であり得 る； ＲＡ1は、 ａ）ハロゲン、 ｂ）-Ｈ、 ｃ）-Ｎ-メチル-ピペラジノ、 ｄ）０〜３個のハロゲンで置換された-Ｃ1-8アルキル、 ｅ）-Ｃ2-8アルケニル、 ｆ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｇ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｈ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換された-(Ｃ1-6アルキル)-フェニル、 ｉ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｊ）-ＯＨ、 ｋ）０〜３個のヒドロキシで置換された-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｌ）０〜３個のヒドロキシで置換された-(Ｃ1-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル )、 ｍ）０〜３個のヒドロキシで置換された-Ｏ-(Ｃ2-7アルケニル)、 ｎ）０〜３個のヒドロキシで置換された-(Ｃ1-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ2-7アルケニ ル)、 ｏ）(ｏ-)または(ｍ-)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｐ）-(ＣＨ2-Ｏ)q-Ｃ1-3アルキル、 ｑ）-Ｏ-(ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-)q-ＣＨ3、 ｒ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｓ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｔ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｕ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-5アルキル)2、 ｖ）-ＳＯ3Ｈ、 ｗ）-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｘ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｙ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｚ）-ＣＮ、 ａ１）-ＮＨ2、 ｂ１）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｃ１）-モノまたは-ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｄ１）-ジエチルアミノ、 ｅ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ(ＨまたはＣ1-5アルキル))=ＮＣＮ、 ｆ１)-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ(ＨまたはＣ1-5アルキル))=ＣＨＮＯ2、 ｇ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｈ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｉ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、 ｊ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＲＡ1-RA-12、 ｋ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-ＲＡ1-RA-12、 ｌ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｍ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＳＣＨ3)=ＣＨＮＯ2、 ｎ１）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(ＳＣＨ3)=ＮＣＮ)、 ｏ１）-ＮＨ-ＡＡ-Ｐ1、 ｐ１）-ＮＯ2、 ｑ１）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｎ3、 ｒ１） ｓ１）-Ｎ=Ｃ-(ＮＨ-ＣＨ(Ｃ2-6アルキル)2)2、 ｔ１）-ＮＲ40Ｒ41、 ｕ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｖ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(ＲＡ1-RA-12-ＲＡ1-RA-12、 ｗ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-Ｒ11)-(ＲＡ1-RA-12)、 ｘ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｒ42、または ｙ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＣＨ2-Ｒ42； ｚ１）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｇ1-1-ＣＨ=ＣＨ-ＲＡ1-RA-12、 ａ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-1-ＣＨ=ＣＨ-ＲＡ1-RA-15、 ｂ２）０〜３個のハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-1-(Ｃ1-10アル キル)、 ｃ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-1-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｄ２）-Ｇ1-1-ＣＨ((Ｃ1-6アルキル))-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｅ２）-Ｇ1-1-ＣＨ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6ア ルキル)、 ｆ２）-Ｇ1-1(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1- RA-12 )-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｇ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ1-12アルキル)、 ｈ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ハロゲン、 ｉ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＮＨ2、 ｊ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｋ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル))-Ｃ( Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｌ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル))-(Ｃ1 -6 アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｍ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ(ＮＨ2)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、 ｎ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｏ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-(Ｃ3-6シクロアルキル)、 ｐ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｑ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｒ２）-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 ｓ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｔ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-RA-15、 ｕ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｖ２）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-Ｓ-ＲＡ1-RA-15、 ｗ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｘ２）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｙ２）-Ｇ1-2-ＣＨ=ＣＨ2、 ｚ２）-Ｇ1-2-ＣＨ=ＣＨ-ＲＡ1-RA-12、 ａ３）-Ｇ1-2-Ｎ(Ｒ42)2、 ｂ３）-Ｇ1-2-ＮＨ2、 ｃ３）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-フタルイミド、 ｄ３）-Ｇ1-2-(ペンタフルオロ)-フェニル、 ｅ３）-Ｇ1-2-(Ｃ1-6アルキル)-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、 ｆ３）-Ｇ1-2-Ｈ、または ｇ３）-(Ｃ2-6アルキル)-Ｒ30； Ｇ1-1は、 ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、 ｂ）-ＮＨ-ＳＯ2-、 ｃ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、または ｄ）-ＳＯ2-ＮＨ-； Ｇ1-2は、 ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、 ｃ）-ＮＨ-ＳＯ2-、 ｄ）-ＳＯ2-ＮＨ-、 ｅ）-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、 ｆ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、 ｇ）-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、 ｈ）-Ｎ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12)-Ｃ(Ｏ)-、 ｉ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ、 ｊ）-Ｎ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12)-ＳＯ2-、または ｋ）-Ｎ((Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ1-6アルキル))-ＳＯ2-； ＲＡ2およびＲＡ3は、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； ＲＡ1-RA-12は、 ａ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換された-フェニル、または ｂ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換された-ナフチル； ＲＡ1-RA-15は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含有する５-員または６-員の飽和または不飽和の環であり；いずれか の前記複素環がベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう１つの複素環に 縮合したいずれの二環式基をも包含し；それは０〜３個のＲＡ1-RA-15-AXAで置 換されている； ＲＡ1-RA-120、ＲＡ2-RA-120およびＲＡ3-RA-120は、独立して定義され、 ａ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｂ）-Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、 ｃ）-ジメチルアミノ、 ｄ）-ジエチルアミノ、 ｅ）-ＣＦ3、 ｆ）-ＣＮ、 ｇ）-ハロゲン、 ｈ）-ＮＨ2、 ｉ）-ＯＨ、 ｊ）-ＳＯ2-ＮＨ2、または ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2； ＲＡ1-RA-12-AXAまたはＲＡ1-RA-15-AXEは、独立して、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-ＮＯ2、 ｄ）-ＣＮ、 ｅ）０〜３個のハロゲンで置換された-(Ｃ1-10アルキル)、 ｆ）０〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フ ェニル、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-Ｃ1-5アルキル、 ｉ）０〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ1-6アルキル)、 ｊ）０〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ2-7アルケニル)、 ｋ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｏ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-6アルキル)2、 ｐ）-ＮＨ2、 ｑ）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｒ）-モノまたはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｓ）-ＮＨ-ＯＨ、 ｔ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-3アルキル)、 ｕ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-フェニル、 ｖ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-フェニル、 ｗ）０もしくは１個の-Ｎ(Ｃ1-Ｃ3アルキル)2で置換された-(Ｃ0-6アルキル)- Ｎ=Ｎ-フェニル、または ｘ）０〜３個のＣ1-Ｃ5アルキルで置換された-ＳＯ2-フェニル； Ｒ2は、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-Ｃ1-6アルキル、 ｃ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｄ）-(Ｃ2-10アルケニル)、 ｅ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ2-100、 ｆ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ2-500、 Ｒ2-100は、独立して、Ｒ1-100の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ2； Ｒ2-500は、独立して、Ｒ1-500の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ2； ＲＡ2は、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； Ｒ3は、 ａ）０〜５個のハロゲンで置換された-Ｃ2-10アルキル、 ｂ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｃ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｄ）-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｆ）-(Ｃ0-6アルキル)-(ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-)q-(Ｃ1-6アルキル)、 ｇ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｈ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ3-4、 ｉ）-(Ｃ2-10アルケニル)-Ｒ3-4、 ｊ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｋ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｌ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈまたは-Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ0-6アルキル) -Ｒ3-4、 ｍ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｎ(Ｈまたは-Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-4、 ｎ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｎ(Ｈまたは-Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-6アルキル) -Ｒ3-4、 ｏ)-Ｒ3-100、 但し、Ｒ3-100がフェニルの場合は、Ｒ1は１-フェニル-プロピル、 ｐ）-Ｒ3-500、 ｑ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｒ）-ＣＨ(Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ3-1-(Ｃ0-6アルキル)- ＲＡ3-RA-12、または ｓ）-ＣＨ(Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ3-1-(Ｃ0-6アルキル)- ＲＡ3-RA-15； Ｇ3-1は、 ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、 ｂ）-ＮＨ-ＳＯ2-、 ｃ）-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-、または ｄ）-ＳＯ2-ＮＨ-； Ｒ3-4は、 ａ）-トリフルオロメチル、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｄ）-Ｃ3-7シクロアルキル、 ｅ）-Ｃ2-10アルケニル、 ｆ）-(Ｃ0-6アルキル)-(ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-)q-(Ｃ1-6アルキル)、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｉ）-Ｏ-Ｒ3-500、 ｊ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-500、 ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ3-100、 ｎ）-Ｒ3-100、または ｏ）-Ｒ3-500； Ｒ3-6は、 ａ）-ＯＨ、 ｂ）-Ｃ1-10アルキル、 ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 ｄ）-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｆ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-100、または ｇ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-500； Ｒ3-9は、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-7アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ0-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； Ｒ3-300は、独立して、Ｒ1-100の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ3； Ｒ3-500は、独立して、Ｒ1-100の定義に同じで、ここにＲＡ1はＲＡ3； ＲＡ3は、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； ＲＡ3-RA-12、ＲＡ3-RA-15、ＲＡ3-RA-12-AXAおよびＲＡ3-RA-15-AXAは、全て独 立して、対応するＲ1変動基：各々、ＲＡ1-RA-12、ＲＡ1-RA-15、ＲＡ1-RA-12-A XA およびＲＡ1-RA-15-AXAの定義に同じ； あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒に結合して以下の基 ａ）-(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１〜３個の-ＯＨ、=Ｎ-ＯＨ、=Ｏ、Ｒ3-9で置換された-(Ｃ5-9シクロアル キル)、 ｃ）-(０〜２個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(０〜２個のＲ3-9 で置換されたＣ1-5アルキル)-、 ｄ）１もしくは２個の酸素原子を含有する５-または６-員の飽和環、または、 ｅ）以下の式によって表される二重結合； よりなる環を形成することができ； ここにＲ3-9は、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-7アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または、 ｅ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； Ｒ11は、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｃ）-(ＲＡ3-RA-12)、または ｄ）医薬上許容される塩、 Ｒ23は、 ａ）-Ｏ-、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-、 ｃ）-Ｎ(Ｈ)-、 ｄ）-Ｎ(Ｒ3-9)-、 ｅ）-Ｎ(Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-9)-、または ｆ）-Ｎ(Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｒ3-9)； Ｒ30は、 ａ）-モルホリノ、 ｂ）-ピペリジノ、 ｃ）-ピペラジノ、 ｄ）-ＯＲ40、 ｅ）-ハロゲン、 ｆ） ｇ）-ＮＲ40Ｒ41； Ｒ40およびR41は、独立して定義され、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｃ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換されたフェニル； Ｒ42は、 ａ）-Ｃ1-Ｃ4アルキル、 ｂ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換されたフェニル、または ｃ）０〜３個のＲＡ1-RA-120で置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フェニル； ＲＡ2-RA-120およびＲＡ3-RA-120は、独立して、ＲＡ1-RA-120の定義に同じ； Ｒ50およびＲ51は、独立して定義され、 ａ）-(ＨもしくはＣ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または、 ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； ＡＡはアミノ酸残基； Ｐ1は水素または窒素保護基； ｍおよびｎは、独立して０〜５； ｐおよびｑは、独立して１〜５； ｚは１〜３； 但し、Ｒ1が１-フェニルプロピルであってＲ2がＨである場合には、Ｒ3はＣ1-5 アルキルとはならず、 但し、ＲＡ1またはＲＡ3が-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 -(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ-(Ｃ0-6アルキル)、-(Ｃ0-6アルキ ル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12、-(Ｃ0-6アルキル)-Ｇ1-2-Ｏ-(Ｃ1 -6 アルキル)-ＲＡ1-RA-15、-Ｇ1-2-Ｎ(Ｒ42)2または-Ｇ1-2-ＮＨ2である場合に は、Ｇ1-2は、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ2-、-ＳＯ2-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ -、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-Ｎ((Ｃ1-6アルキル)-ＲＡ1-RA-12)-Ｓ Ｏ2-、または-Ｎ((Ｃ0-6アルキル)-(Ｃ1-6アルキル))-ＳＯ2-とはならない］ に示される構造によって表される化合物、ならびにそのビス塩を含む医薬上許容 される塩。 ２．Ｒ1が、 ａ） ｂ） ｃ） または、ｄ） Ｒ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ3-5シクロアルキル)、 ｅ）-シクロプロピル、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｇ）-Ｒ1-100、または、 ｈ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｒ1-100； Ｒ1-2が、-Ｒ1-100または-Ｒ1-500； ＲＡ1が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｄ）-ＯＨ、 ｅ）-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｆ）-Ｏ-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｇ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｈ）-Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-5アルキル)、 ｉ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3、 ここに、ＲＡ1-3はいずれかのＮ-末端置換アミノ酸、 ｊ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-1、 ｋ）-ＣＮ、 ｌ）(パラもしくはメタ位の)-ＮＨ2、 ｍ）(パラもしくはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)(Ｃ1-5アルキル)、 ｎ）-Ｎ(Ｃ1-5アルキル)2、 ｏ）-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-2、 ここに、ＲＡ1-4はいずれかのＣ-末端置換アミノ酸、 ｐ）(パラもしくはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1、 ｑ）(パラもしくはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＲＡ1-1、 ｒ）-Ｎ(Ｈ)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｓ）-Ｎ(Ｃ1-6アルキル)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｔ）-Ｎ(ＣＨ3)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2 ｕ）-ＮＯ2、 ｖ）-ＰＯ3Ｈ、 ｗ）-ＳＯ3Ｈ、 ｘ）-ＳＯ2ＮＨ2、 ｙ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｚ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-15］ ａ１）-ハロゲン、 ｂ１）-ＲＡ1-RA-12、または ｃ１）-ＲＡ1-RA-15； ＲＡ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル) ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＮＨ2、 ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＮＨ2)-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｇ）-ＲＡ1-RA-12、 ｈ）-ＲＡ1-RA-15、 ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｊ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｋ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 ｌ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-15、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1-3、 ここに、ＲＡ1-1-3は、いずれかのＮ-末端アミノ酸、 ｎ）-Ｎ(Ｈ)-ＲＡ1-1-4、 ここに、ＲＡ1-1-4は、いずれかのＣ-末端アミノ酸、 ｏ)-Ｒ1-500、 ｐ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ1-500、 ｑ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1-500、または ｒ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)((Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｒ1-500)、 ＲＡ1-2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-ＲＡ1-RA-12、 ｃ）-ＲＡ1-RA-15、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-15、 ＲＡ1-RA-12が、 ａ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換されたフェニル、または ｂ）０〜３個のＲＡ1-RA-12-AXAで置換されたナフチル； ＲＡ1-RA-15が、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含有し；いずれかの前記複素環がベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキ ルまたはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；かつ０〜３ 個のＲＡ1-RA-15-AXAで置換された５-または６-員の飽和または不飽和の環； ＲＡ1-RA-12-AXAまたはＲＡ1-RA-15-AXAが、独立して、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-ＮＯ2、 ｄ）-ＣＮ、 ｅ）０〜３個のハロゲンで置換された-(Ｃ1-10アルキル)、 ｆ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フ ニル、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-Ｃ1-5アルキル、 ｉ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ1-6アルキル)、 ｊ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ2-7アルケニル)、 ｋ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｏ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨまたはＣ1-6アルキル)2、 ｐ）-ＮＨ2、 ｑ）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｒ）モノまたはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｓ）-ＮＨ-ＯＨ、 ｔ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-3アルキル)、 ｕ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-フェニル、 ｖ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-フェニル、 ｗ）０もしくは１個の-Ｎ(Ｃ1−Ｃ3アルキル)2で置換された-(Ｃ0-6アルキル) -Ｎ=Ｎ-フェニル、または ｘ）０〜３個のＣ1-Ｃ5アルキルで置換された-ＳＯ2-フェニル； Ｒ2が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｄ）-ｎ-プロピル、 ｅ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｆ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｈ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-100、 ｊ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-500； ＲＡ2およびＲＡ3が、独立して定義され、ＲＡ1の定義に同じ； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｃ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｄ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｅ）-(Ｃ1-6アルキル)-ＣＨ=ＣＨ2、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)q-ＣＨ3、 ｈ）-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｉ）-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｊ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｋ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｌ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｍ）-Ｒ3-100、 ｎ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｏ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｐ）-Ｈまたは-(Ｃ1-5アルキル)、 ｑ）-ｎプロピル-ＲＡＸ、 ｒ）-３-フェニルプロピル、 ｓ）-Ｒ3-500、 ｔ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｕ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｖ）-ｎ-プロピル-Ｒ3-500、 ｗ）-Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)-Ｒ3-1、 ｘ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)-Ｒ3-1、 ｙ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ｚ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ａ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1、 ｂ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ((Ｃ1-5アルキル)((Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-1)、 ｃ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ｄ１）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1、または ｅ１）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1； ＲＡＸが、フェニル ベンジル、または １〜３個の以下の-(Ｃ1-5アルキル)、-ヒドロキシ、-Ｏ-(Ｃ1-5アル キル)もしくは-ハロゲンで置換されたフェニルまたはベンジル； Ｒ3-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、または ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500； Ｒ3-4が、 ａ）-ＯＨ、 ｂ）-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｃ）-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｅ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｆ）-(Ｃ3-6シクロアルキル)、 ｇ）-Ｒ3-100、または ｈ）-Ｒ3-500； Ｒ3-9が、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； Ｒ3-100が、独立して、Ｒ1-100の定義に同じ； Ｒ3-500が、独立して、Ｒ1-500の定義に同じ； ＲＡ3が、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１もしくは２個の-Ｒ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル)よりなる環を形成することができる； ここにＲ3-9が、 ａ）-(Ｃ1-6アルキル)、 ｂ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-12、または ｃ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＲＡ3-RA-15； あるいは、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、以下に示す式５０： によって表される二重結合を形成できる； 他の全ての変動基は前記定義に同じ； である請求項１記載の化合物、ならびにその二塩基を包含する医薬上許容される 塩。 ３．Ｒ1が式Ｒ１Ａである請求項２記載の化合物。 ４．ＲＡ1が ａ）-Ｈ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｄ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3、 ここにＲＡ1-3は、いずれかのＮ-末端置換アミノ酸、 ｅ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-1、 ｆ）(パラもしくはメタ位の)-ＮＨ2、 ｇ）(パラもしくはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)(Ｃ1-5アルキル)、 ｈ）-Ｎ(Ｃ1-5アルキル)2、 ｉ）-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-4、 ここに、ＲＡ1-4は、いずれかのＣ-末端置換アミノ酸、 ｊ）(パラもしくはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1、 ｋ）-Ｎ(Ｈ)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｌ）-Ｎ(Ｃ0-6アルキル)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｍ）-Ｎ(ＣＨ3)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｎ）-ＮＯ2、 ｏ）-ＳＯ2ＮＨ2、 ｐ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、 ｑ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ１-RA-15、または ｒ）-ハロゲン； ＲＡ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＮＨ2、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｅ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ((Ｈ)(ＮＨ2))-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｆ）-ＲＡ1-RA-12、 ｇ）-ＲＡ1-RA-15、 ｈ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡＸ、 ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡＸ、 ｊ）-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1-3、 ここに、ＲＡ1-1-3は、いずれかのＮ-末端アミノ酸、 ｋ）-Ｎ(Ｈ)-ＲＡ1-1-4、または ここに、ＲＡ1-1-4がいずれかのＣ-末端アミノ酸、 ｌ）-Ｒ1-500； ＲＡ1-2が、 ａ）-ＲＡＸ、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-ＲＡＸ、 ｃ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｏ-ＲＡＸ、 ｄ）-ＲＡ1-RA-12、 ｅ）-ＲＡ1-RA-15、 ｆ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-ＲＡ1-RA-12、 ｇ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-ＲＡ1-RA-15、 ｈ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-12、または ｉ）-(Ｃ1-Ｃ5アルキル)-Ｏ-ＲＡ1-RA-15； ＲＡ2およびＲＡ3が、独立して定義され、ＲＡ1の定義に同じ； である請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｃ）-ｎ-プロピル、 ｄ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｅ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｆ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｈ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-100、または ｉ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ2-500； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｃ）-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ2、 ｄ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｅ）-(Ｃ0-5アルキル)-(ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ)ｑ-ＣＨ3、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｇ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｈ）-ｎプロピル-ＲＡＸ、 ｉ）-３-フェニルプロピル、 ｊ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｋ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｌ）-ｎプロピル-Ｒ3-500、 ｍ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-100、 ｎ）-ＣＨ2-ＲＡＸ、 ｏ）-ベンジル、 ｐ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｑ）-ＣＨ2-Ｒ3-500、 ｒ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)-Ｒ3-1、 ｓ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｒ3-1、 ｔ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ((Ｃ1-5アルキル)(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-1)、 ｕ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｒ3-1、 ｖ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｈ)-Ｒ3-1、 ｗ）-(Ｃ2-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｖ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｙ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、または ｚ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルケニル)-Ｒ3-4； Ｒ3-1が、独立して、Ｒ1-1の定義に同じ； Ｒ3-2が、独立して、Ｒ1-2の定義に同じ； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）０〜２個のＲ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5ア ルキル) よりなる環を形成できる； である請求項３記載の化合物。 ６．Ｒ1-100が０〜３個のＲＡ1で置換されたフェニル； Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され、Ｒ1-100の定義に同じ； である請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ1が-ＣＨ(Ｒ1-1)-Ｒ1-2である請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-5シクロアルキル)、または ｃ）-シクロプロピル； ＲＡ1が、 ａ）-Ｈ、 ｂ）(パラもしくはメタ位の)-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-1、 ｃ）-Ｎ(Ｈ)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｄ）-Ｎ(Ｃ0-6アルキル)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｅ）-Ｎ(ＣＨ3)(ＳＯ2)-ＲＡ1-2、 ｆ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-12、または ｇ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＳＯ2-ＲＡ1-RA-15； ＲＡ2およびＲＡ3が、独立して、ＲＡ1の定義に同じ； ＲＡ1-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、または ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｃ(Ｈ)(ＮＨ2)-Ｃ(Ｏ)ＯＨ； ＲＡＸがフェニル； Ｒ2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｃ）-ｎ-プロピル、 ｄ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｅ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｆ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｈ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＲＡＸ、または ｉ）-フェニルメチル； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｃ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｄ）-ｎプロピル-ＲＡＸ、 ｅ）-３フェニルプロピル、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｇ）-ｎプロピル-Ｒ3-500、 ｈ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｉ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｊ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｋ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-100、 ｌ）-ＣＨ2-ＲＡＸ、 ｍ）-ベンジル、 ｎ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、または ｏ）-ＣＨ2-Ｒ3-500； あるいは、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)-Ｒ23-(Ｃ2アルキル) よりなる環を形成できる； である請求項７記載の化合物。 ９．-ＲＡ1-RA-12、-ＲＡ2-RA-12および-ＲＡ3-RA-12が、独立して定義され、 フェニル、シアノフェニル、フルオロフェニル、ナフチル；または、１〜３個の -(Ｃ1-6アルキル)、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは-(Ｃ1-6アルコキシ)基 で置換された-フェニルまたはナフチル； -ＲＡ1-RA-15、-ＲＡ2-RA-15および-ＲＡ3-RA-15が、独立して、１〜３個のピリ ジニル、シアノ-ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ベン ズイミダゾリル、イミダゾイル、メチルイミダゾリル、チアゾリルもしくはプリ ニル；または、-(Ｃ1-6アルキル)、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは-(Ｃ1- 6 アルコキシ)基で置換されたピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、キナゾリ ニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはプリニル； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、以下の基 ａ）(Ｃ6シクロアルキル)、 ｂ）(Ｃ6シクロアルキル)-Ｒ3-9、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)-Ｒ23-(０もしくは１ 個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)- よりなる環を形成できる； である請求項８記載の化合物。 １０．-ＲＡ1-RA-12が、フェニル、フルオロフェニル、またはシアノフェニル； -ＲＡ1-RA-15が、１-メチル-４-イミダゾリル、２-ピリジニル、５-シアノ-２- ピリジニル、２-キノリニル、８-キノリニル、２-ピリミジニル、２-キナゾリニ ル、２-ベンズイミダゾリル、２-イミダゾリル、４-チアゾリル、６-プリニル； Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され、 フェニル、 ベンジル、または 以下の(Ｃ1-5アルキル)、ヒドロキシ、-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)または-ハロゲン で置換されたフェニルまたはベンジル； である請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ2が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ3-4アルキル)、 ｃ）-ｎ-プロピル、 ｄ）-(Ｃ6-10アルキル)、 ｅ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｆ）-(Ｃ6-10アルケニル)、 ｇ）-(Ｃ1-5アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｈ）-(Ｃ1-3アルキル)-ＲＡＸ、または ｉ）-フェニルメチル； Ｒ3が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-100、 ｃ）-(Ｃ3-4アルキル)-ＲＡＸ、 ｄ）-ｎ-プロピル-ＲＡＸ、 ｅ）-３-フェニルプロピル、 ｆ）-(Ｃ1-5アルキル)-Ｒ3-500、 ｇ）-ｎ-プロピル-Ｒ3-500、 ｈ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-Ｒ3-4、 ｉ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルキル)-Ｒ3-4、 ｊ）-ＣＨ(Ｒ3-6)-(Ｃ1-6アルケニル)-Ｒ3-4、 ｋ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、 ｌ）-ＣＨ2-ＲＡＸ、 ｍ）-ベンジル、 ｎ）-(Ｃ3-4アルキル)-Ｒ3-500、または ｏ）-ＣＨ2-Ｒ3-500； あるいは、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１もしくは２個のＲ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル)よりなる環を形成できる； である請求項４記載の化合物。 １２．Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され、 ａ）０〜３個のＲＡ2-RA-12-AXAで置換されたフェニル、または ｂ）０〜３個のＲＡ2-RA-12-AXAで置換されたナフチル； Ｒ2-500およびＲ3-500が、独立して定義され、 窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有 し；いずれかの前記複素環がベンゼン、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう１つ の複素環に縮合したいずれもの二環式基をも包含し；かつ０〜３個のＲＡ2-15-A XA で置換された５-または６-員の飽和または不飽和環； ＲＡ2-RA-12-AXAまたはＲＡ2-RA-15-AXAが、独立して定義され、 ａ）-Ｈ、 ｂ）-ハロゲン、 ｃ）-ＮＯ2、 ｄ）-ＣＮ、 ｅ）０〜３個のハロゲンで置換された-Ｃ1-10アルキル、 ｆ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-フ ェニル、 ｇ）-ＯＨ、 ｈ）-Ｏ-Ｃ1-5アルキル、 ｉ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ1-6アルキル)、 ｊ）０〜３個のヒドロキシまたはハロゲンで置換された-(Ｃ0-6アルキル)-Ｏ- (Ｃ2-7アルケニル)、 ｋ）-ＣＨ(Ｏ)、 ｌ）-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6アルキル)、 ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、 ｎ）-Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、 ｏ）-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(ＨもしくはＣ1-6アルキル)2、 ｐ）-ＮＨ2、 ｑ）-ＮＨ-(Ｃ1-6アルキル)、 ｒ）モノまたはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、 ｓ）-ＮＨ-ＯＨ、 ｔ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-3アルキル)、 ｕ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-フェニル、 ｖ）-(Ｃ0-6アルキル)-ＮＨ-ＳＯ2-フェニル、 ｗ）０もしくは１個の-Ｎ(Ｃ1-Ｃ3アルキル)2で置換された-(Ｃ0-6アルキル)- Ｎ=Ｎ-フェニル、または ｘ）０〜３個のＣ1-Ｃ5アルキルで置換された-ＳＯ2-フェニル； Ｒ2およびＲ3が、一緒になって以下の基 ａ）(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｂ）１個のＲ3-9で置換された(Ｃ5-9シクロアルキル)、 ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ1-5アルキル)-Ｒ23-(Ｃ1-5アル キル)よりなる環を形成できる； である請求項１１記載の化合物。 １３．Ｒ1が-ＣＨ(Ｒ1-1)-Ｒ1-2、 Ｒ3-1が、 ａ）-(Ｃ1-5アルキル)、 ｂ）-(Ｃ2-5アルケニル)、 ｃ）-(Ｃ1-2アルキル)-(Ｃ3-7シクロアルキル)、 ｄ）-(Ｃ1-2アルキル)-Ｒ3-100、または ｅ）-(Ｃ1-2アルキル)-Ｒ3-500； Ｒ2-100およびＲ3-100が、独立して定義され、 フェニル、 ベンジル、または 以下の１〜３個の-(Ｃ1-5アルキル)、-ヒドロキシ、-Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)、ま たは-ハロゲンで置換されたフェニルまたはベンジル； あるいは、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、以下の基 ａ）(Ｃ6シクロアルキル)、 ｂ）１個のＲ3-9で置換された(Ｃ6シクロアルキル)、または ｃ）-(０もしくは１個のＲ3-9で置換されたＣ2アルキル)-Ｒ23-(Ｃ2アルキル) よりなる環を形成できる； である請求項１２記載の化合物。 １４．以下の化合物 ＢＸ-１） ５Ｈ-フラン-２-オン,５-ベンジル-３-シクロプロピルフェニルメ チル-４-ヒドロキシ-、 ＢＸ-２） ２(５Ｈ)-フラノン,３(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロ キシ-５-(２-フェニルエチル）-、 ＢＸ-３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＢＸ-４） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-プロピル-、 ＢＸ-５） ２(５Ｈ)-フラノン,５-(２-シクロヘキシルエチル）-３-(シクロプ ロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-、 ＢＸ-６） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(３-フェニル-２-プロペニル)-、 ＢＸ-７） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-ヒドロキシ-３-フェニル-２-プロペニル)-、 ＢＸ-８） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-ヒドロキシ-３-フェニルプロピル)-、 ＢＸ-９） ２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-(フェニルメチル)-３-(１- フェニルプロピル)-、 ＢＸ-１０） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(１-メチルエチル）-、 ＢＸ-１１） ２(５Ｈ)-フラノン,５-ブチル-３-(シクロプロピルフェニルメチ ル)-４-ヒドロキシ-、 ＢＸ-１２） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５,５-ジプロピル-、 ＢＸ-１３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５,５-ビス(１-メチルエチル）-、 ＢＸ-１４） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,５- ジエチル-４-ヒドロキシ-、 ＢＸ-１５） ２(５Ｈ)-フラノン,５,５-ジブチル-３-(シクロプロピルフェニ ルメチル)-４-ヒドロキシ-、 ＢＸ-１６） ２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-(２-フェニルエチル）-３ -(１-フェニルプロピル)- から選択される請求項１記載の化合物。 １５．以下の化合物、 ＣＸ-１） １-オキサスピロ[４.４]ノン-３-エン-２-オン,３-(シクロプロピ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-、 ＣＸ-２） １-オキサスピロ[４.７]ドデク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロ ピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-、 ＣＸ-３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-メチル-５-(２-フェニルエチル）- から選択される請求項１記載の化合物。 １６．以下の化合物、 ＤＸ-１） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(３-フェニルプロピル)-５-プロピル-、 ＤＸ-２） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-メチル-５-(フェニルメチル)-、 ＤＸ-３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５-エチ ル-４-ヒドロキシ-５-(フェニルメチル)-、 ＤＸ-４） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(フェニルメチル)-５-プロピル-、 ＤＸ-５） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５,５-ビス(フェニルメチル)-、 ＤＸ-６） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-プロピル-５-(３-ピリジニルメチル)-、 ＤＸ-７） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５-エチ ル-４-ヒドロキシ-５-(２-フェニル-エチル)-、 ＤＸ-８） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(２-フェニル-エチル)-５-プロピル-、 ＤＸ-９） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５,５-ビス(２-フェニルエチル)-、 ＤＸ-１０） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-メチル-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１１） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５-エ チル-４-ヒドロキシ-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１２） ２(５Ｈ)-フラノン,５-ブチル-３-(シクロプロピルフェニルメチ ル)-４-ヒドロキシ-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５,５-ビス(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１４） ２(５Ｈ)-フラノン,５-(シクロプロピルメチル)-３-シクロプロ ピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１５） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(フェニルメチル)-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１６） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(３-フェニルプロピル)-５-(２-プロペニル)-、 ＤＸ-１７） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(１-メチルエチル）-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１８） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(２-フェニルエチル）-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-１９） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(１-メチルプロピル)-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＤＸ-２０） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒ ドロキシ-５-(２-メチルプロピル)-５-(３-フェニルプロピル)- から選択される請求項１記載の化合物。 １７．以下の化合物、 ＦＸ-１） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(１,２-ジフェニルエチル)-４-ヒドロキシ- ５-(３-フェニルプロピル)-、 ＦＸ-２） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(ジフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-５-(３ -フェニルプロピル)-、 ＦＸ-３） ２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-２-プロペニ ル)-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＦＸ-４） ２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプ ロピル)-５-(３-フェニルプロピル)-、 ＦＸ-５） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(２,２-ジメチル-１-フェニルプロピル)-４ -ヒドロキシ-５-(３-フェニルプロピル)- から選択される請求項１記載の化合物。 １８．以下の化合物、 ＧＸ-１） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-(２-フェニルエチル）ペンチル)-、 ＧＸ-２） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-(２-フェニルエチル）ペンチル)-、 ＧＸ-３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-メチル-３-フェニルプロピル)-、 ＧＸ-４） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５-(１, ３-ジフェニルプロピル)-４-ヒドロキシ-、 ＧＸ-５） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５-(１- エチルペンチル）-４-ヒドロキシ-、 ＧＸ-６） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-フェニルプロピル)-、 ＧＸ-７） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒド ロキシ-５-(１-フェニルブチル)-、 ＧＸ-８） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５-(１- エチルプロピル)-４-ヒドロキシ- から選択される請求項１記載の化合物。 １９．以下の化合物、 ＨＸ-１） ２-フランプロパン酸,４-(シクロプロピルフェニルメチル)-２,５- ジヒドロ-３-ヒドロキシ-５-オキソ-.ベータ.-(２-フェニルエチル)-,メチルエ ステル、 ＨＸ-２）２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロ キシー(１-(２-ヒドロキシエチル)-３-フェニルプロピル)- から選択される請求項１記載の化合物。 ２０．以下の化合物、 ＩＸ-１） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(シクロプロピル(３-ニトロフェニル)メチ ル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-、 ＩＸ-２） ２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-３-(１-(３-ニトロフェニル)プ ロピル)-５,５-ジプロピル-、 ＩＸ-３） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロピ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-， ＩＸ-４） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロピ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル)-、 ＩＸ-５） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロピ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルエチル）-、 ＩＸ-６） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロピ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルメチル)-、 ＩＸ-７） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロピ ルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-６-(２-フェニルメチル)-、 ＩＸ-８） １-オキサスピロ[４.６]ウンデク-３-エン-２-オン,３-(シクロプ ロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-、 ＩＸ-９） ２(５Ｈ)-フラノン,５-エチル-４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１- フェニルプロピル)-５-(フェニルメチル)-、 ＩＸ-１０） ２(５Ｈ)-フラノン,５-エチル-４-ヒドロキシ-５-(フェニルメチ ル)-３-(１-フェニルプロピル)-、 ＩＸ-１１） ２(５Ｈ)-フラノン,３-((３-アミノフェニル)シクロプロピルメ チル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-、 ＩＸ-１２） ２(５Ｈ)-フラノン,３-((３-アミノフェニル)シクロプロピルメ チル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-塩酸、 ＩＸ-１３） ２(５Ｈ)-フラノン,３-(１-(３-アミノフェニル)プロピル)-４- ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-、 ＩＸ-１４） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル（ ２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチ ル)フェニル)-、 ＩＸ-１５） ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル) -、 ＩＸ-１６） ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル) -４-フルオロ-、 ＩＸ-１７） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル （２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メ チル)フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-１８） ８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジ ヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェ ニル)-、 ＩＸ-１９） １-ナフタレンスルホミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニ ル)-、 ＩＸ-２０） ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(２,５-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)プロピル)フェニル)-、 ＩＸ-２１） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ -２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-３-メチル-ブチ ル)-フェニル)-、 ＩＸ-２２） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロ キシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-３-メチル- ブチル)-フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-２３） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ -２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２-メチル-プロ ピル)-フェニル)-、 ＩＸ-２４） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロ キシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２-メチル- プロピル)-フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-２５） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ - ２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２,２-ジメチル- プロピル)-フェニル)-、 ＩＸ-２６） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロ キシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２,２-ジメ チル-プロピル)-フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-２７） ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(２,５-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５-(フェニルメチル)-５-プロピル-３-フラニル)-２-メチル プロピル)フェニル)-、 ＩＸ-２８） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-（２,５-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５-(フェニルメチル)-５-プロピル-３-フラニル)- ２-メチルプロピル)フェニル)-、 ＩＸ-２９） ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(２,５-ジヒドロ-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５-(フェニルメチル)-５-プロピル-３-フラニル)-２-メチル プロピル)フェニル)-４-フルオロ-、 ＩＸ-３０） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(２,５-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５-(フェニルメチル)-５-プロピル-３-フラニル )-２-メチルプロピル)フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-３１） ８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(２,５-ジヒドロ-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-５-(フェニルメチル)-５-プロピル-３-フラニル)-２-メチ ルプロピル)フェニル)-、 ＩＸ-３２） カルバミン酸,(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-,フェニルメ チルエステル、 ＩＸ-３３） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロ ピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-６-エチル-、 ＩＸ-３４） １-オキサスピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン,３-(シクロプロ ピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-６-エチル-、 ＩＸ-３５） ５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル （２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メ チル)フェニル)-、 ＩＸ-３６） １Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル (２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メ チル)フェニル)-、 ＩＸ-３７） １-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シク ロプロピル(２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フ ラニル)メチル)フェニル)-、 ＩＸ-３８） ２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジ ヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェ ニル)-、 ＩＸ-３９） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ -２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-２-フェニル- エチル)-フェニル)-、 ＩＸ-４０） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロ キシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２-フェニ ル-エチル)-フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-４１） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロペンチル(２ ,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル )フェニル)-、 ＩＸ-４２） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロペンチル (２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メ チル)フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-４３） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル-( ５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチ ル)フェニル)-、 ＩＸ-４４） ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベ ンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニ ル)-４-フルオロ-、 ＩＸ-４５） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル -(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メ チル)フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-４６） ８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジ ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェ ニル)-、 ＩＸ-４７） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-((５,５-ジプロピル -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-フェニル-メチル)フ ェニル)-、 ＩＸ-４８） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-((５,５-ジプロ ピル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-フェニル-メチル )フェニル-１-メチル-、 ＩＸ-４９） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-３-シクロペンチル-Ｎ-(３- (シクロペンチル(２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル- ３-フラニル)メチル)フェニル-、 ＩＸ-５０） １Ｈ-テトラゾール-５-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル -(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル )-メチル)-フェニル)-1-フェニル-、 ＩＸ-５１） １Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプ ロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン- ３-イル)-メチル)-フェニル)-、 ＩＸ-５２） ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル) -フェニル)-、 ＩＸ-５３） １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロ キシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-２,２-ジ メチル-プロピル)-フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-５４） ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ -２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-２,２-ジメチ ル-プロピル)-フェニル)-、 ＩＸ-５５） ２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル) -フェニル)-、 ＩＸ-５６） ベンゼンスルホンアミド４-シアノ-Ｎ-(３-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イルメチル)-フェニル)- 、 ＩＸ-５７） １Ｈ-テトラゾール-５-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル -(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル )-メチル)-フェニル)-１-メチル-、 ＩＸ-５８） ３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-１-オキサ-８-アザ-スピロ[４.５]デク-３-エン-８-カルボン酸 から選択される請求項１記載の化合物。 ２１．以下の化合物、 ＪＸ-１） ３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-５-(３-フ ェニル-プロピリデン)-５Ｈ-フラン-２-オン、 ＪＸ-２） ５-ベンジリデン-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒド ロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ＪＸ-３） ３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-５-プロピ リデン-５Ｈ-フラン-２-オン、 ＪＸ-４） ５-ブチリデン-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロ キシ-５Ｈ-フラン-２-オン、または ＯＸ-１） ３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-２-オキソ- １-オキサ-８-アザ-スピロ[４.５]デク-３-エン-８-カルボン酸 tert-ブチルエ ステル、 ＯＸ-２） ３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ--１-オキサ -８-アザ-スピロ[４.５]デク-３-エン-２-オン から選択される請求項１記載の化合物。 ２２．以下の化合物、 ａ）２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｂ）２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｃ）４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒドロ- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｄ）７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル(２,５-ジヒド ロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-３-フラニル)メチル)フェニル) -、 ｅ）ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｆ）２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｇ）５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５- ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フ ェニル)-、 ｈ）２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｉ）２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)-、 ｊ）２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジ ル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)- 、 ｋ）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-( ５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチ ル)フェニル)-、 １）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５- ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フ ェ ニル)-、 ｍ）４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジ ル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル)- 、 ｎ）７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベン ジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)メチル)フェニル) -、 ｏ）ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５- ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル )-、 ｐ）２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５, ５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｑ）５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-、 ｒ）２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５, ５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｓ）２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５, ５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｔ）２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５ ,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｕ）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキ シ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル -プロピル)-フェニル)-、 ｖ）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２- オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-、 ｗ）４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５ ,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｘ）７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-、 ｙ）ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル) -、 ｚ）ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-、 ａ１）１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-(３-(１-(５,５-ジベンジル -４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-１-メチル-、 ｂ１）２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｃ１）５-シアノ-２-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-、 ｄ１）２-キノリンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロ キシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-、 ｅ１）２-ピリミジンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-、 ｆ１）２-キナゾリンスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-、 ｇ１）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベ ンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチ ル-プロピル)-フェニル)-、 ｈ１）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-、 ｉ１）４-チアゾールスルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-、 ｊ１）７Ｈ-プリン-６-スルホンアミド,Ｎ-３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)- から選択される請求項１記載の化合物。 ２３．以下の化合物、 ａ）Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル- ２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホン アミド、 ｂ）４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ プロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼ ンスルホンアミド、 ｃ）１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４- ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル )-フェニル)-メチル-アミド、 ｄ）ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ -５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル- アミド、 ｅ）５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキ シ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニ ル)-メチル-アミド、 ｆ）キノリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ -５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル- アミド、 ｇ）ピリミジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル -アミド、 ｈ）キナゾリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル -アミド、 ｉ）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒド ロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フ ェニル)-メチル-アミド、 ｊ）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ- ２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル) -メチル-アミド、 ｋ）チアゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキ ソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチル -アミド、 ｌ）７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オ キソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ｍ）Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒド ロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンス ルホンアミド、 ｎ）４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２, ５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチルプロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベ ンゼンスルホンアミド、 ｏ）１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２ -オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-メチル-アミド、 ｐ）ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプ ロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ -メチル-アミド、 ｑ）５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ- ５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-メチル-アミド、 ｒ）キノリン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプ ロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-メ チル-アミド、 ｓ）ピリミジン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ プロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- メチル-アミド、 ｔ）キナゾリン-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ プロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- メチル-アミド、 ｕ）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オ キソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピ ル)-フェニル)-メチル-アミド、 ｖ）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５ ,５-ジプロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェ ニル)-メチル-アミド、 ｗ）チアゾール-４-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ プロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- メチル-アミド、 ｘ）７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジ プロピル-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- メチル-アミド、 ｙ）Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホン アミド、 ｚ）４-シアノ-Ｎ-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼ ンスルホンアミド、 ａ１）１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５ ,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチ ル)-フェニル)-メチル-アミド、 ｂ１）ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４- ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ｃ１）５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベ ンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェ ニル)-メチル-アミド、 ｄ１）キノリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４- ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ｅ１）ピリミジン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ｆ１）キナゾリン-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ｇ１）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５- ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)- フェニル)-メチル-アミド、 ｈ１）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベン ジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニ ル)-メチル-アミド、 ｉ１）チアゾール-４-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４ -ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メチ ル-アミド、 ｊ１）７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-メチル)-フェニル)-メ チル-アミド、 ｋ１）Ｎ-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒ ドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル-ベンゼン スルホンアミド、 ｌ１）４-シアノ-Ｎ-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)-Ｎ-メチル -ベンゼンスルホンアミド、 ｍ１）１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジ ル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プ ロピル)-フェニル)-メチル-アミド、 ｎ１）ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル)- メチル-アミド、 ｏ１）５-シアノ-ピリジン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒ ドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)- フェニル)-メチル-アミド、 ｐ１）キノリン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２ -オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニ ル)-メチル-アミド、 ｑ１）ピリミジン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル) -メチル-アミド、 ｒ１）キナゾリン-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル) -メチル-アミド、 ｓ１）１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル- ４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-フェニル)-メチル-アミド、 ｔ１）１Ｈ-イミダゾール-２-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒド ロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フ ェニル)-メチル-アミド、 ｕ１）チアゾール-４-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル) -メチル-アミド、 ｖ１）７Ｈ-プリン-６-スルホン酸(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ -２-オキソ-２,５-ジヒドロ-３-フラニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニル )-メチル-アミド から選択される請求項１記載の化合物。 ２４．以下の化合物、 ａ）３-((３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-シクロプロピル-メチル)- ４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｂ）４-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル- ２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ベンゾ ニトリル、 ｃ）３-(シクロプロピル-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニル メチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラ ン-２-オン、 ｄ）３-(シクロプロピル-(３-(ピリジン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-メ チル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｅ）６-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル- ２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ニコチ ノニトリル、 ｆ）３-(シクロプロピル-(３-(キノリン-２-スルホニルメチル)-フェニル)-メ チル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｇ）３-(シクロプロピル-(３-(ピリミジン-２-スルホニルメチル)-フェニル)- メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｈ）３-(シクロプロピル-(３-(キナゾリン-２-スルホニルメチル)-フェニル)- メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｉ）３-((３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル)-シ クロプロピル-メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ｊ）３-(シクロプロピル-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニルメチル)-フ ェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｋ ）３-(シクロプロピル-(３-(チアゾール-４-スルホニルメチル)-フェニル)-メチ ル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｌ）３-(シクロプロピル-(３-(７Ｈ−プリン-６-スルホニルメチル)-フェニル )-メチル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｍ）３-(１-(３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-２,２-ジメチル-プロ ピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｎ）４-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒド ローフラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)- ベンゾニトリル、 ｏ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホニ ルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン -２-オン、 ｐ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリジン-２-スルホニルメチル)-フェニル) -プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｑ）６-(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,５-ジプロピル-２,５-ジヒド ロ-フラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)-ニ コチノニトリル、 ｒ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キノリン-２-スルホニルメチル)-フェニル) -プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｓ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリミジン-２-スルホニルメチル)-フェニ ル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｔ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キナゾリン-２-スルホニルメチル)-フェニ ル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｕ）３-(１-(３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル) -２,２-ジメチル-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２- オン、 ｖ）４-ヒドロキシ-３-(１-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニルメチル)- フェニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ｗ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-（チアゾール-４-スルホニルメチル)-フェニ ル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｘ）３-(２,２-ジメチル-１-(３-(７Ｈ−プリン-６-スルホニルメチル)-フェ ニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５,５-ジプロピル-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｙ）３-((３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-シクロプロピル-メチル)- ５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｚ）４-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ- ２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ベンゾ ニトリル、 ａ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾ ール-４-スルホニルメチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン- ２-オン、 ｂ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(ピリジン-２-スルホニル メチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｃ１）６-(３-(シクロプロピル-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ -２,５-ジヒドロ-フラン-３-イル)-メチル)-フェニルメタンスルホニル)-ニコチ ノニトリル、 ｄ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(キノリン-２-スルホニル メチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｅ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(ピリミジン-２-スルホニ ルメチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｆ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-キナゾリン-２-スルホニル メチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｇ１）３-((３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニル)- シクロプロピル-メチル)-５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オ ン、 ｈ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２-ス ルホニルメチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｉ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(チアゾール-４-スルホニル メチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｊ１）５,５-ジベンジル-３-(シクロプロピル-(３-(７Ｈ-プリン-６-スルホニ ルメチル)-フェニル)-メチル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｋ１）３-(１-(３-ベンゼンスルホニルメチル-フェニル)-２,２-ジメチル-プ ロピル)-５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｌ１）４-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒ ドロ-フラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)- ベンゾニトリル、 ｍ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(１-メチル-１Ｈ-イミ ダゾール-４-スルホニルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ- ５Ｈ-フラン-２-オン、 ｎ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリジン-２-スルホニ ルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｏ１）６-(３-(１-(５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２,５-ジヒ ドロ-フラン-３-イル)-２,２-ジメチル-プロピル)-フェニルメタンスルホニル)- ニコチノニトリル、 ｐ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キノリン-２-スルホニ ルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｑ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(ピリミジン-２-スルホ ニルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｒ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(キナゾリン-２-スルホ ニルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｓ１）３-(１-(３-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-スルホニルメチル)-フェニ ル)-２,２-ジメチル-プロピル)-５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン- ２-オン、 ｔ１）５,５-ジベンジル-４-ヒドロキシ-３-(１-(３-(１Ｈ-イミダゾール-２- スルホニルメチル)-フェニル)-２,２-ジメチル-プロピル)-５Ｈ-フラン-２-オン 、 ｕ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-（チアゾール-４-スル ホニルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン、 ｖ１）５,５-ジベンジル-３-(２,２-ジメチル-１-(３-(７Ｈ-プリン-６-スル ホニルメチル)-フェニル)-プロピル)-４-ヒドロキシ-５Ｈ-フラン-２-オン から選択される請求項１記載の化合物。 ２５．医薬上許容される担体および式１で示される有効量の化合物よりなる医薬 組成物。 ２６．式１で示される有効量の化合物をそれを要する患者に投与することを特徴 とする、全てのＨＩＶ変異体によって引き起こされるＡＩＤＳおよび疾患を治療 する薬物を調製するための式１で示される化合物の使用。
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