DE69520256T2

DE69520256T2 - Chelatbildende Gruppen enthaltende Somastotatin-Analoge und deren radiomarkierteZusammensetzungen

Info

Publication number: DE69520256T2
Application number: DE69520256T
Authority: DE
Inventors: Rainer Albert; Christian Bruns; Peter Smith-Jones; Barbara Stolz; Gisbert Weckbecker
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 2001-08-09
Anticipated expiration: 2015-09-05
Also published as: NO953457D0; AU3041495A; KR100364111B1; ES2157309T3; SK108895A3; EP0714911A3; SK283774B6; RU2156774C2; CN1127259A; NZ272919A; IL115154A; EP0714911A2; BR9503936A; GB9417873D0; PL310274A1; ATE199561T1; HU218284B; NO953457L; CN1185252C; US6277356B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Somatostatinpeptide, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung als radioaktives Pharmazeutikum, beispielsweise für die radioaktive Therapie von Sonmtostatinrezeptor-positiven Tumoren.
Die radioaktive Therapie von Tumoren mit radioaktiven Verbindungen hat den Vorteil der selektiven Zielrichtung auf 'Tumoren und ihre Metastasen, wobei die Bestrahlungsdosis auf normales Gewebe begrenzt wird. Ein radioaktives therapeutisches Mittel sollte eine schnelle Akkumulation und eine hohe Verweilzeit in den Zieloranen, beispielsweise dem Tumor, und eine schnelle Clearance aus dem Kreislauf aufweisen, um die Bestrahlungsdosis des gesamten Körpers zu beschränken. Ein radioaktives therapeutisches Mittel, das auf einem chelatgebundenem radioaktiven Metall basiert, sollte auch thermodynamisch und/oder kinetisch gegen den Verlust des radioaktiven Metalls stabil sein. Ein radioaktives therapeutisches Mittel, das wiederholt verabreicht wird, sollte nicht immunogen sein.
Die GB 2 225 579 A beschreibt Somatostatinpeptide, die zumindest eine Chelatgruppe tragen, die für in vivo diagnostische und therapeutische Anwendungen radioaktiv markiert werden kann. Diese Verbindungen sind zur Bindung an Somatostatinrezeptoren fähig, die beispielsweise von Tumoren oder Metastasen exprimiert oder überexprimiert werden. Die Verbindung von Beispiel I in EP 0 515 313 A umfaßt eine Chelatgruppe DOTA, die durch eine der -CH&sub2;- Gruppen über eine p-Isothiocyanatbenzylspacergruppe an die terminale Aminogruppe von Octreotid (Somalostatinoctapeptid) gebunden ist. Die EP 0 607 103 A beschreibt Somatostatinpeptide, die eine bifunktionelle Polyaminopolycarbonsäurechelatgruppe aufweisen, die an der terminalen Aminogruppe durch eine Spacergruppe gebunden ist. Obwohl das Vorkommen einer bifunktionellen Chelatgruppe (Octadentat) und einer Spacergruppe zur Verbesserung von bestimmten Eigenschaften des entstehenden Konjugats führte, besteht immer noch ein zwingender Bedarf für ein radioaktives Pharmazeutikum mit weiter verbesserten Eigenschaften, insbesondere einem hohen Ziel / Nieren-Verhältnis, um die Bestrahlungsdosis in den Nieren zu minimieren.
Es wurde nun gefunden, daß die hierin später beschriebenen Somatostatinpeptide, die eine monofunktionelle DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure) direkt das heißt ohne eine Spacergruppe an die teraninale Aminogruppe der Somatostatinpeptide gebunden aufweisen, verbesserte Eigenschaften haben. Insbesondere haben sie ein verbessertes Tumor / Nieren-Verhältnis und daher wird eine geringere Bestrahlungsdosis an die Nieren abgegeben.
Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I geliefert
worin
M für ein Kation steht, und
A für Tyr steht,
in freier Form, Salzform oder komplexiert mit einem Radionuklid.
Es ist auch ersichtlich, daß jede Bindung , die die 2 Stickstoffatome in der obigen DOTA Formel verbindet, Ethylen darstellt.
Wenn A für Phe steht, entspricht der Peptidrest der Verbindung der Formel I dem Octreotid. Wenn A für Tyr steht, entspricht der Peptidrest dem [Tyr³]-Octreodd.
M kann für H&spplus; oder jedes salzbildende Kation einer Carboxygruppe stehen, beispielsweise ein monovalentes oder ein Äquivalent eines polyvalenten Kations, beispielsweise ein Alkalimetallion, wie Natrium, Kalium oder ein substituierte oder unsubstituiertes Ammoniumion.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form eines inneren Salzes vorkommen, wenn M für H&spplus; steht oder in Form von Säureadditionssalzen. Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze, die durch die Zugabe einer organischen, polymeren oder anorganischen Säure erhalten werden, beispielsweise Hydrochlorid, Acetat, Trifluoracetat oder Lactat.
Mit Radlonuklid ist ein α- oder β-emmittierendes Nuklid oder ein Nuldid mit Auger-e Kaskaden gemeint.
Geeignete Nuklicle sind unter anderem &sup6;&sup4;Cu, &sup6;&sup7;Cu oder ein radioaktives Lanthanid, insbesondere &sup9;&sup0;Y, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup6;¹Tb, ¹&sup6;&sup9;Er,¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup6;&sup6;Dy, ¹&sup6;&sup6;Ho oder ¹&sup7;&sup5;Yb, vorzugsweise ¹&sup6;1Tb und &sup9;&sup0;Y, am bevorzugtesten &sup9;&sup0;Y.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Sie können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:
a) Entfernung von zumindest einer Schutzgruppe, die in einer Verbindung der Formel I in geschützter Form vorkommt, oder
b) Verbindung zweier Peptideinheiten durch eine Amidbindung, wobei eine zumindest einen Aminalkohol in geschützter oder ungeschützter Form und die andere der beiden die DOTA Gruppe enthält, worin die Amidbindung so gestaltet ist, daß die gewünschte Aminosäuresequenz der Formel I erhalten wird, und anschließende wahlweise Ausführung der Stufe a) des Verfahrens, oder
c) Verbindung von DOTA und [Tyr³]-Octreotid in geschützter oder ungeschützer Form, so daß die von DOTA stammende Gruppe an der N-terminalen Aminogruppe des Peptids gebunden wird, und anschließende wahlweise Ausführung der Stufe a), oder
d) Oxidation eines DOTA-Peptids, das die in Formel I angegebene Aminosäuresequenz aufweist, worin die Mercaptogruppen der Cys-Reste in freier Form vorkommen, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin die zwei Cys-Reste durch eine S-S-Brücke verbunden sind,
und Gewinnung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form, in Salzform oder in mit einem Radionuklid komplexierter Form.
Die obigen Reaktionen können analog zu bekannten Verfahren ausgeführt werden, wie sie beispielsweise in den folgenden Beispielen beschrieben sind. Falls gewünscht, können in dieser Reaktionen die Schutzgruppen, die zur Verwendung in den Peptiden oder für die DOTA Chelatgruppe geeignet sind, für funktionelle Gruppen verwendet werden, die nicht an der Reaktion teilnehmen. Der Ausdruck Schutzgruppe kann auch ein Polymerharz umfassen, das funktionelle Gruppen aufweist. DOTA kann in Verfahrensschritt c) in Form der freien Säure, als Anhydrid oder als aktivierter Ester verwendet werden, beispielsweise mit N-Hydroxysuccinimid.
Die Komplexierung mit dem Radionuklid kann bei Raumtemperatur gemäß den in der Technik bekannten Verfahren ausgeführt werden, das heißt durch die Umsetzung einer nicht konaplexierten Verbindung der Formel I mit einem Salz, das das gewünschte Radionuklid liefert.
Vorzugsweise wird die Komplexierung der nicht komplexierten Verbindung der Formel I mit einem Radionuklid-tragenden Salz bei einer Temperatur von 60ºC bis 120ºC, bevorzugter von 80 bis 100ºC ausgeführt. Wenn die Komplexierung bei einer Temperatur ≥ 100ºC ausgeführt wird, kann dies in einem Autoklaven erfolgen. Die Komplexierung unter Erhitzen kann bequemerweise für eine kurze Zeitspanne ausgeführt werden, beispielsweise von 10 bis 20 Minuten. Wenn das Radionuklid &sup9;&sup0;Y ist, ist das bevorzugte &sup9;&sup0;Y-enthaltende Salz &sup9;&sup0;YCl&sub3;.
Die oben erwähnten Reaktionen können bequem unter Bedingungen ausgeführt werden, die eine Metallspurenkontamination vermeiden. Vorzugsweise werden destilliertes entionisiertes Wasser, ultrareine Reagenzien, keine geträgerte Radioaktivität usw. verwendet, um die Auswirkungen von Metallspuren zu verringern.
Die Verbindungen der Formel I zeigen, wenn sie mit einem Radionuklid komplexiert sind, eine pharmazeutische Aktivität und sind daher als radioaktives Pharmazeutikum für die in vivo Behandlung von Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren und Metastasen brauchbar, wie dies durch Standardtest; gezeigt wird.
Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine Affinität für Somatostatinrezeptoren, die in in vitro Bindungstests ermittelt werden kann, die von J. C. Reubi, Life Sc. 36, 1829 (1985) und von C. Bruns et al. in Biochem. J., 265, 39 (1990) beschrieben sind.
Man beobachtet, daß die Verbindungen der Formel I, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, die mit &sup9;&sup0;Y oder ¹&sup6;¹Tb komplexien ist, mit einer guten Affinität und Spezifität an Somatostatinrezeptoren mit pKD Werten von etwa 8,0 bis 10,0 binden.
Die Verbindung von Beispiel 1 bindet mit einer hohen Affinität an Somatostatinrezeptoren, die in Rattencortex oder AR42J Pankreastumorzellen exprimiert werden: Sie hat einen pKi von 8,9 ± 0,1 mittels [¹²&sup5;I] [Tyr³]- Octreotid als spezifischen Liganden. Die Verbindung von Beispiel 2 ist ein für den Somatostatinrezeptor spezifischer Ligand, der von den Somatostatinrezeptoren durch Octreotid verdrängt werden kann: pHK&sup5;&sup0; = 9,0 ± 0,3.
Die Affinität der komplexierten Verbindungen der Formel I für Somatostatinrezeptoren kann auch durch in vivo Tests gemäß Standardtestverfahren gezeigt werden, wie dies beispielsweise in GB 2 225 579 A beschrieben ist. Beispielsweise ergibt die Verbindung von Beispiel 2 in einem Versuch eine signifikante Tumorakkumulation 2 Stunden nach der i.p. Injektion mit einer Dosis von 5 uCi in Mäuse, die einen exokrinen Pankreastumor aufweisen: 9,53 + 0,70% ID/g kommen im Somatostatin-positiven Tumor vor, während signifikant weniger Radioaktivität in Somatostatinrezeptor-positiven normalen Geweben vorkommt, beispielsweise kommt der Pankreas auf 1,52 ± 0,08 a/g. Mit % ID/g ist der Prozentsatz an injizierter Radioaktivitätsdosis pro g Gewebe gemeint. Die Verbindung von Beispiel 2 liefert 24 Stunden nach der Injektion nicht nur ein hohes Nieren / Tumorverhältnis, sondern auch ein hohes Tumor / Leber- und Tumor / Femur-Verhältnis. Da das Knochenmark als empfindlichstes Organ gegenüber Radioaktivität betrachtet wird, ist die geringe Radioaktivität, die im Knochen akkumuliert, besonders vorteilhaft.
Die Verbindungen der Formel I haben komplexiert mit einem Radionuklid einen antiproliferativen Effekt auf Tumorzellen, die Somatostatinrezeptoren tragen, wie dies beispielsweise in Tests mit Nacktmäusen gezeigt wird.
Die AR42J Pankreaszellen der Ratte werden mit Trypsin behandelt und 1 · 10&sup7; Tumorzellen (in 0,2 ml) werden subkutan in beide Flanken der Nacktmaus injiziert. Wenn die Tumoren ein signifikantes Volumen von 0,1 bis 2 ml erreicht haben, werden die Tiere zufällig in Kontroll- und Behandlungsgruppen eingeteilt. Die Kontrolltiere erhalten entweder eine unkomplexierte Verbindung der Formel I oder die entsprechende kalte komplexierte Verbindung der Formel I durch i.p. Injektionen in Dosen, die der höchsten Dosis der Behandlungsgruppe entsprechen. Dosen von 0,8 mCi bis 40 mCi/kg/100 ul werden pro Maus verabreicht. Die Größe der Tumoren wird mit einer Mikroschublehre bestimmt. Um das Tumorvolumen in ml zu berechnen wird die Gleichung "Volumen (Elypsoid) = Länge x Tiefe x Höhe · 0,52" verwendet. Für statistische Berechnungen wird der Student's T-Test angewendet. In diesem Test beobachtet man eine vorübergehende Tumorschrumpfung nach einer Woche und das Tumorwachstum wird nach einer einzigen Anwendung der Verbindung von Beispiel 2 um zwei Wochen verzögert. Im Gegensatz dazu zeigen die Kontrollgruppen ein kontinuierliches Tumorwachstum mit einer Volumenverdopplung alle sieben Tage. Die Überlebensrate der Behandlungsgruppen wird deutlich erhöht.
Ähnliche Ergebnisse erhält man mit der Verbindung von Beispiel 2, wenn Mäuse oder Ratten behandelt werden, die andere Tumorarten aufweisen, beispielsweise Mammacarzinome oder kleinzelligen Lungenkrebs.
Gemäß einer Reihe an spezifischen oder alternativen Ausführungsformen liefert die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeulisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer radioaktiven pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die bei der Anwendung der radioaktiven therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendeten Dosierungen hängen natürlich ab von beispielsweise dem einzelnen zu behandelnden Zustand, beispielsweise der bekannten Empfindlichkeit des Tumortyps gegenüber Radioaktivität, dem Volumen des Tumors und der gewünschten Therapie. Im allgemeinen wird die Dosis auf der Grundlage der Radioaktivitätsverteilung auf jedes Organ und einer beobachteten Zielaufnahme berechnet. Ein β-emittierender Komplex der Formel I kann zu mehreren Zeitpunkten verabreicht werden, beispielsweise über einen Zeitraum von 1-3 Wochen oder länger. Ein indizierter Dosisbereich reicht von 5 bis 100 ug Verbindung der Formel I komplexiert mit beispielsweise 10 bis 100 mCi Radionuklid, beispielsweise &sup9;&sup0;Y oder ¹&sup6;¹Tb, wobei der höhere Radioaktivitätsbereich für ¹&sup6;¹Tb, bevorzugt ist.
Die mit einem Radionuklid komplexierten Verbindungen der Formel. I können auf jede herkömmliche Art verabreicht werden, insbesondere intravenös, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Sie können vorteilhafterweise auch durch Infusion verabreicht werden, beispielsweise einer Infusion über 30 bis 60 Minuten. In Abhängigkeit der Stelle des Tumors können sie so nahe wie möglich an der Tumorstelle verabreicht werden, beispielsweise mittels eines Katheters. Sie können auch wiederholt in aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
Tumoren, die mit Verbindungen der Formel I behandelt werden können, sind beispielsweise Hirnanhangsdrüsen-, Gastroenteropankreas-, Carzinoid-, Zentralnervensystem-, Brust-, Prostata-, Ovar- oder Kolontumoren, kleinzelliger Lungenkrebs, Paragangliome, Nierenkrebs, Hautkrebs, Neuroblastome, Phäochromozytome, Medullathyreoidcarzinome, Myelome, Lymphome, Hodgkin und non-Hodgkin-Erlccankung, Knochentumoren und Metastasen hiervon.
Die Ausscheidung der radioaktiven Verbindungen findet im wesentlichen durch die Niere statt. Ein weiterer Schutz der Nieren vor Akkumulation der Radioaktivität kann durch die Verabreichung von Lysin oder Arginin oder einer Aminosäurelösung erreicht werden, die einen hohen Gehalt an Lysin und/oder Arginin aufweist, das heißt einer im Handel erhältlichen Aminosäurelösung, wie Vamina® 18EF oder Synthamin®-14 oder -10 vor der Injektion oder zusammen mit der komplexierten Verbindung der Formel I.
Die mit einem Radionuklid komplexierten Verbindungen der Formel I können in Form der freien Säure oder als pharmazeutisch annehmbare Salze vorkommen, die dieselbe Aktivität wie die Komplexe in Form der freien Säure aufweisen.
Die Verbindung von Beispiel 1 komplexiert mit &sup9;&sup0;Y ist bevorzugt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geliefert, die eine Verbindung; der Formel I oder eine mit einem Radionuklid komplexierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hierfür enthält. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen, die auf einer mit einem Radionuklid komplexierten Verbindung der Formel I basieren, ferner einen Stabilisator, beispielsweise einem Radikalfänger, der die Autoradiolyse des Peptidsrests verhindert. Geeignete Stabilisatoren sind unter anderem Serumalbumin, Ascorbinsäure, Retinol, Gentisinsäure oder ein Derivat hiervon, oder eine Aminosäureinfusionslösung, wie sie beispielsweise zur parenteralen Proteinernährung; verwendet wird, vorzugsweise ohne Elektrolyt und Glucose, beispielsweise eine im Handel erhältliche Aminosäwreinfusion, wie Proteinsteril® KE Nephro. Ascorbinsäure ist bevorzugt. Der Stabilisator kann herkömmlich in einem Gewichtsverhältnis von 1000 bis 10000 : 1, vorzugsweise 4000-7000 : 1 zur nicht komplexierten Verbindung der Formel I verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weitere Zusätze enthalten, beispielsweise ein Mittel, um den pH zwischen 7,2 und 7,4 einzustellen, wie Natrium- oder Ammoniumacetat oder Na&sub2;HPO&sub4;. Vorzugsweise wird der Stabilisator zur nicht komplexierten Verbindung der Formel I gegeben und die Komplexierung mit dem Radionuklid wird in Gegenwart des Stabilisators ausgeführt, beispielsweise bei Raumtennperatur, oder vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 120ºC. Die Komplexierung kann bequemerweise unter Luftausschlußbedingungen ausgeführt werden, wie unter N&sub2; oder Ar. Ein weiterer Stabilisator kann nach der Komplexierung zur Zusammensetzung gegeben werden.
Die mit einem Radionuklid komplexierten Verbindungen der Formel I können zur Behandlung der Autoimmmun- oder Entzündungsstörungen verwendet werden, die Somatosiatinrezeptoren tragen, beispielsweise rheumatoide Arthritis.
Die mit einem Radionuklid komplexierten Verbindungen der Formel I können als Zusatz oder Adjuvans zur cytostatischen Therapie verwendet werden, beispielsweise in Kombination mit einem cystostatischen Mittel, vorzugsweise einem cytostatischen Mittel, das die radioaktive Therapie durch die Wirkung als Radioaktivitätssensibilisierer beeinflußt. Beispiele für solche cytostatischen oder radioaktivitätssensibilisierenden Mittel sind unter anderem Cisplatin, 5-Fluoruracil, Cyclophosphamid und Doxorubicin.
Gemäß dem vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt einen Kit zur Behandlung der Tumorinvasivität oder der mit dem Tumorwachstum assoziierten Symptome, wobei der Kit eine pharmazeutisclte Zusammensetzung, die eine mit einem Radionuklid komplexierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeulisch annehmbares Salz hiervon umfaßt, und ferner zumindest eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein cytostatisches Mittel umfaßt.
Das cytostatische Mittel kann in jeder Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame cytostatische oder gegenüber Radioaktivität sensibilisierende Menge ist. Das cytostatische Mittel kann gleichzeitig oder in einem darauffolgenden Dosierungsplan mit dem radioaktiven Pharmazeutikum der Formel I verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Temperaturen sind in ºC. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
Boc = tert-Butoxycarbonyl
DOTA = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
DMF = Dimethylformamid
Octreotid = H-DPhe- -Thr-ot Beispiel 1:
6 g DOTA · 2 H&sub2;O (freie Säure) werden in 50 ml Wasser (pH -3,7) gelöst. Nach dem Verdünnen mit 60 ml DMF werden 1 g N-Hydroxysuccirumid, 2,7 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) und 3 g (Tyr³, &epsi;-Boc-Lys&sup5;]- Octreodd sofort zugegeben. Die Reaktion wird für 72 Stunden unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur gehalten. Die &epsi;-Lys&sup5; geschützte Verbindung wird durch Reinigung auf einer Silicagel-60 Säule mittels Methylenchlorid / Methanol / 50% Essigsäure (9 : 1 : 0,125) als mobile Phase isoliert.
Die anschließende Abspaltung der Lys&sup5;-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA, 100%) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur und eine Reinigung auf einer Silicagel-60 Säule (Mobile Phase: Methylenchlorid / Methanol / 50% Essigsäure (7 : 3 : 1 bis 7 : 5 : 2)) und auf einer RP18-HPLC Säule mittels Wasser / Acetonitril / 1% Essigsäure als Puffersystem führt zu einer reinen und homogenen Titelverbindung in der Acetatsalzform.
FAB-MH&spplus;: 1421 [α]D&sub2;&sub2; = -14,75 (95% AcOH, c = 0,52)

Beispiel 2: &sup9;&sup0;Y markierte Verbindung von Beispiel 1

Das &sup9;&sup0;Y markierte Chelat wird durch die Zugabe von 20 ul &sup9;&sup0;Y (1,2 mCi, 0,04 M HCl) zu 20 ul einer 50 uM Verbindung von Beispiel 1 (0,15 M NH&sub4;OAc, 0,3% BSA, pH 4,5) hergestellt. Diese Lösung wird für 15 Minuten bei 100ºC inkubiert. Es wird ein Aliquot entnommen und mit 4 ml DTPA (pH 4,5) verdünnt, bevor es durch C18 Umkehrphasen HPLC analysiert wird, um die Mengen an freiem nicht chelatl; ebundenem &sup9;&sup0;Y im Reaktionsgemisch sicherzustellen (wie dies durch die Anwesenheit von [&sup9;&sup0;YDTPA]²&supmin; angezeigt wird). Die Reinheit der radioaktiven Chemikalie beträgt typischerweise > 99,5% und das hergestellte Chelat ist in 4 mM DTPA (4 nM der Verbindung von Beispiel 1, pH 4,5) über einen Zeitraum von sieben Tagen kinetisch stabil.

Beispiel 3: &sup9;&sup0;Y-nnarkierte Verbindung von Beispiel 1

120 ut 0,23 M Ascorbinsäure, 0,15 M Ammoniumacetat (pH 4,8), 6 ul einer I mM Verbindung von Beispiel I und 120 ul &sup9;&sup0;Y (85 mCi/ml, 0,04 M HCl) werden für 15 Minuten in einem Kochwasserbad in einem Gläschen erhitzt. Die entstehende Lösung wird entweder mit 0,23 M Ascorbinsäure und 0,15 M NH&sub4;OAc oder Proteinsteril® KE Nephro Aminosäureinfusionslösung verdünnt und lange bei Umgebungstemperatur gelagert.
Die Proteinsteril® KE Nephro Aminosäurelösung umfaßt:
11,4 g/l Leu, 9,63 g/l Lys, 9,53 g/l Val, 7,76 g/l Phe, 7,52 g/l Ile, 6,78 g/l Thr, 6,59 g/l Met, 4,9 g/l His und 2,91 g/l Trp.

Beispiel 6: ¹&sup6;¹Tb markierte Verbindung von Beispiel 1

Das Markierungsverfahren von Beispiel 2 wird mittels eines ¹&sup6;¹Tb enthaltenden Salzes statt des &sup9;&sup0;Y enthaltenden Salzes wiederholt, wobei das ¹&sup6;¹Tb Chelat erhalten wird.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin

M für ein Kation steht,

A für Tyr steht,

in freier Form, Salzform oder komplexiert mit einem Radionuklid.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit &sup9;&sup0;Y komplexiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit ¹&sup6;¹Tb komplexiert ist.

4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin M für H&spplus; steht.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer radioaktiven pharmazeutischen Zusammensetzung.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I wahlweise mit einem Radionuklid komplexiert, nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hierfür enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, die zusätzlich einen Stabilisator enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Stabilisator aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Serumalbumin, Ascorbinsäure, Retinol, Gentisinsäure oder einem Derivat hiervon oder einer Aminosäurelösung.

9. Kit zur Verwendung bei der Behandlung der Somatostatinrezeptor-pesitiven Tumorinvasivität oder der mit dem Tumorwachstum assoziierten Symptome, wobei dieser Kit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine mit einem Radionuklid komplexierte Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und ferner zumindest eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst, die ein cytostatisches Mittel enthält.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung der Somatostatinrezeptor-positiven Tumorinvasivität oder der mit dem Tumorwachstum assoziierten Symptome, umfassend eine Verbindung der Formel. I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die mit einem Radionuklid komplexiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wobei all dies entweder zusammen mit einer oder im Anschluss an eine Aminosäurelösung verabreicht wird, welche einen hohen Gehalt an Lysin und/oder Arginin aufweist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die entweder zusammen mit einer oder im Anschluss an eine Aminosäurelösung verabreicht wird, welche einen hohen Gehalt an Lysin aufweist.