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KR100364111B1 - 소마토스타틴펩타이드,이의제법및이를함유하는약학적조성물 - Google Patents

소마토스타틴펩타이드,이의제법및이를함유하는약학적조성물 Download PDF

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KR100364111B1
KR100364111B1 KR1019950028905A KR19950028905A KR100364111B1 KR 100364111 B1 KR100364111 B1 KR 100364111B1 KR 1019950028905 A KR1019950028905 A KR 1019950028905A KR 19950028905 A KR19950028905 A KR 19950028905A KR 100364111 B1 KR100364111 B1 KR 100364111B1
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South Korea
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compound
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tumor
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radionuclide
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라이너알버트
크리스티안브룬스
페터스미스-존즈
바바라스톨츠
기스버트베크베커
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노바르티스아게
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Abstract

유리 형태 또는 염 형태인 하기 일반식(I)의 화합물은 α선- 또는 β선-방출 방사성핵종 또는 오오제-전자-캐스캐이드를 가지는 핵종과 착화합물을 형성했을때 방사성 의약품으로서 유용한다.
상기식에서,
M 은 양이온 등가물이고,
A 는 페닐알라닌 또는 타이로신이다.

Description

소마토스타딘 펩타이드, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 소마토스타틴 펩타이드, 상기 펩타이드의 제조방법, 상기 펩타이드를 함유하는 약학적 제제, 및 방사성 의약품으로서 상기 펩타이드를 사용하는 것(예, 소마토스타틴 수용체 양성 종양의 방사선 치료)에 관한 것이다.
방사성 화합물로 종양을 방사선 치료하면, 방사선이 종양 및 그 전이부만을 선택적으로 표적화하기 때문에 정상 조직에 대해서는 방사선 용량이 감소된다는 이점이 있다. 그러기 위해서는, 방사성 치료제는 표적 장기(예, 종양)에 빨리 축적되고 고농도로 보유되어야 하며, 혈중으로 부터 빨리 소실되어 신체내 총 방사성 용량을 감소시켜야 한다. 또한 킬레이트된 방사성 금속을 주성분으로 한 방사성 치료제는 열역학적 및/또는 속도론적으로 안정하여 방사성 금속의 손실량이 없어야 한다. 반복 투여되는 방사성 치료제는 생체내의 면역 반응을 야기하지 않아야 한다.
영국 특허 제 GB-A-2, 225,579 호에는 생체내(in vivo) 진단용 및 치료용으로 방사성 표지될 수 있는 킬레이트기를 하나 이상 함유하는 소마토스타틴 펩타이드들이 개시되어 있다. 상기 화합물들은 소마토스타틴 수용체에 결합될 수 있는데, 여기서 소마토스타틴 수용체는 종양 또는 그 전이부에 발현되어 있거나 과다 발현되어 있다. 유럽 특허 제 EP-A2-607,103 호에는 스페이서(spacer)기에 의해 소마토스타틴의 말단 아미노기에 부착된 양기능성(bifunctional) 폴리아미노 폴리카르복실산 킬레이트기를 포함하는 소마토스타틴 펩타이드가 개시되어 있다. 그러나, 양기능성 킬레이트기(옥타덴테이트) 및 스페이서 기가 의해 생성되는 결합체의 일부 특성을 개선시킨다 해도, 방사성 의약품의 특성을 더 개선시켜야 할 필요가 절실하며, 특히 방사선의 장기/신장 축적 비율을 높여서 신장에서의 방사선량을 최소화시킬 필요가 있다.
소마토스타틴 펩타이드의 말단 아미노기에 직접 결합된, 즉 스페이서 기 부재하에 결합된 단일기능성 DOTA(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산)을 포함하는, 하기 본원에 개시된 소마토스타틴 펩타이드가 개선된 특성을 가진다는 것이 최근에 발견되었다. 특히 이 소마토스타틴 펩타이드는 종양/신장 축적 비율이 높아서, 소량의 방사선만이 신장으로 운반된다.
본 발명에 따라 유리(free) 형태, 염 형태 또는 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 형태의 하기 일반식(I)의 화합물이 제공된다.
상기식에서, M 은 H 또는 양이온이고, A 는 페닐알라닌 또는 타이로신이다.
알려진 바와 같이, 상기 DOTA 일반식에서 2 개의 질소원자를 연결하는 각각의결합은 에틸렌을 나타내는 것이다.
A 가 페닐알라닌인 경우에, 일반식(I)의 화합물의 펩타이드 부분은 옥트레오타이드에 대응한다. A 가 타이로신인 경우에, 일반식(I)의 화합물의 펩타이드 부분은 [Tyr3]-옥트레오타이드에 대응된다.
A 는 타이로신인 것이 바람직하다.
M 은 H+, 또는 카르복시기와 염을 형성하는 양이온일 수 있는데, 예컨대 일가 양이온, 또는 다가 양이온의 일당량일 수 있고, 또 그것의 예로는 알칼리 금속이온(예, 나트름, 칼륨), 또는 치환되거나 치환되지 않은 암모늄 이온을 들 수 있다.
또한 M 이 H+또는 산부가염의 형태일 때, 일반식(I)의 화합물은 예컨대 내부(internal)염의 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염으로서는 유기산, 중합성산 또는 무기산을 부가하여 얻어지는 염등이 있으며, 이러한 것들의 예로는 클로르히드레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 락테이트가 있다.
방사성 핵종은 α 선- 또는 β 선- 방출 핵종, 또는 오오제(Auger)-전자 캐스캐이드를 가지는 핵종이다. 적합한 핵종으로는64CU,67CU 또는 방사성란타니드를 들 수 있는데, 그 방사성 란타니드로서는 특히90Y,140La,161Tb,169Er,153Sm,177Lu,166Dy,166Ho 또는175Yb 를 들 수 있다.1617b 및90Y가 더 바람직하며,90Y가 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 하기 방법에 의해 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다 :
a) 보호된 형태의 일반식(I)의 화합물내에 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거하는 방법; 또는
b) 2 개의 펩타이드 단위를 아미드 결합에 의해 연결하는 방법, [여기서 하나의 펩타이드 단위는 하나 이상의 아미노 알콜을 보호된 형태 또는 보호되지 않은 형태로 함유하고 있고, 다른 펩타이드 단위는 DOTA 기를 함유하고 있으며, 아미드 결합에 의해 일반식(I)의 소정의 아미노산 서열을 얻고, (a) 단계의 방법을 차후에 임의로 선택하는 것도 가능함] ; 또는
c) 보호된 형태 또는 보호되지 않은 형태의 소정의 소마토스타틴 펩타이드와 DOTA 를 연결하여, DOTA 에서 유도된 기를 펩타이드의 말단 아미노기상에 고정시키고, (a) 단계의 방법을 차후에 임의로 선택하는 방법 ; 또는
d) 일반식(I)에 나타낸 아미노산 서열을 가지는 DOTA-펩타이드를 산화시키는 방법 [여기서 시스테인 라디칼의 머캅토기가 유리(free) 형태로 존재하여, 2 개의 시스테인 라디칼이 S-S- 다리에 의해 결합된 형태의 일반식(I)의 화합물이 제조됨].
상술한 a) b) c) 또는 d) 방법후에, 상기와 같이 유리 형태, 염 형태 또는 방사성 핵종과 착화합된 형태로 얻어진 일반식(I)의 화합물을 회수한다.
상기 반응은 공지된 방법과 유사한 방법, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 소정의 경우에, 이러한 반응에서 펩타이드 또는 DOTA 킬레이트기로 사용되기에 적합한 보호기는, 반응에 참여하지 않는 작용기로 사용될 수 있다. 보호기라는 용어에는 작용기를 지니는 중합체 수지가 포함되기도 한다. (c) 단계 방법에서 DOTA 가 무수물 또는 활성화된 에스테르(예, N-히드록시숙신이미드와 결합됨)로서 유리산 형태로 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물과 방사성 핵종과의 착화합물 형성반응은, 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라서 실온에서 수행될 수 있는데, 공지된 방법의 예를 들면, 소정의 방사성 핵종을 산출하는 염과 일반식(I)의 비착화합물을 반응시키는 것이다.
방사성 핵종-산출 염과 일반식(I)의 비착화합물을 착화합 반응시키는데 있어서 온도는 60 내지 120℃ 인 것이 바람직하며, 80 내지 100℃ 가 더 바람직하다, 100℃ 이상의 온도에서 착화합물 형성 반응을 시키는 경우에는, 오토클레이브내에서 반응을 수행할 수 있다. 가열하면 착화합물 형성 반응이 단기간(예, 10 내지 20 분)내에 용이하게 일어날 수 있다. 방사성 핵종이90Y 인 경우에,90Y 를 산출하는 염은90YCl3가 바람직하다.
미량 금속 오염을 방지하는 조건하에서 전술한 반응이 용이하게 일어날 수있다. 미량 금속의 영향을 감소시키기 위해 증류된 탈이온수, 고정제(ultrapure) 시약, 방사성이 부가되지 않은 담체를 사용하는 것이 바람직하다.
방사성 핵종과 착화합물을 형성한 경우에 일반식(I)의 화합물은 약학적 활성을 나타내었고, 표준 테스트에 의해 나타나는 바와 같이 소마토스타틴 수용체 양성인 종양 및 그 전이부를 생체내 치료하는 방사성 의약품으로서 유용하게 사용가능하다.
특히, 일반식(I)의 화합물은 소마토스타틴 수용체에 대해 친화성을 가지는데, 이 친화성은 제이.씨.뢰비[Life Sc. 36, 1829 (1985)] 및 씨. 브룬스 등[Biochem. J., 265, 39(1990)]에 의해 개시된 바와 같은 생체외(in vitro) 결합 분석법으로 평가할 수 있다.
일반식(I)의 화합물, 예를들어90Y 또는161Tb 와 착화합된 일반식(I)의 화합물은 소마토스타틴 수용체와의 결합시에 양호한 친화성 및 특이성을 가지는데 pKD값은 약 8.0 내지 10.0 이다.
실시예 1 의 화합물은, 랫트 피질(cortex) 또는 AR42J 췌장 종양 세포내 발현된 소마토스타틴 수용체와 결합함에 있어 친화도가 높다 : 특정 리간드로서 [l25I] [Tyr3]-옥트레오타이드를 사용한 경우에 pKi 값은 89 ± 0.1 이다. 실시예 2 의 화합물은 옥트레오타이드에 의해 소마토스타틴 수용체로부터 치환될 수 있는, 소마토스타틴 수용체 특이적인 리간드로서 pIC50값은 9.0 ±0.3 이다.
표준 테스트 방법(예, 제 GB-A-2, 225, 579 호에 개시된 방법)에 따른 생체내 테스트에 의해서도, 일반식(I)의 착화합물의 소마토스타틴 수용체에 대한 친화도를 나타낼 수 있다. 예를 들면 한 시도에서, 외분비성 췌장 종양을 가지는 마우스에 5μCi 용량의 실시예 2 의 화합물을 복강투여하면, 2 시간후예 실시예 2의 화합물이 종양에 상당량 축적된다. 즉 소마토스하틴 수용체 양성인 종양에는 방사성이 9.53 ±0.70 % ID/g 존재하고, 소마토스타틴 수용체 양성인 정상 조직에는 훨씬 더 낮은 방사성이 축적되는데, 예를들면 췌장에는 1.52 ±0.08 % ID/g 이 존재한다. % ID/g 란 조직 1g 당 주사된 방사성 용량의 백분율을 의미한다. 실시예 2 의 화합물이 주사된 후 24 시간이 경과한 때에도 화합물의 종양/신장 비율뿐만 아니라 종양/간 및 종양/대퇴골 비율도 높다. 골수는 방사성에 가장 예민한 장기로 여겨지므로, 뼈에 축적되는 방사성량이 낮으면 특히 유리하다.
방사성 핵종과 착화합된 일반식(I)의 화합물은, 소마토스타틴 수용체를 지니는 종양 세포를 증식 억제하는데, 예를 들면 누드 마우스 테스트에서 이러한 사실이 나타난다.
AR42J 랫트 췌장 종양 세포를 트립신으로 처리한 후 1 x 107종양세포(0.2ml 내)를 누드 마우스의 옆구리(flank) 양쪽에 피하주사한다. 종양이 0.1 내지 2ml 의 상당한 부피로 커졌을 때, 동물들을 무작위 추출하여 대조군과 처리군으로 나눈다. 대조군 동물에 대해서는, 일반식(I)의 비착화합물 또는 일반식(I)의 대응되는 냉각(old) 착화합물을 복강내 주사하되, 처리군의 가장 높은 용량과 일치하는 용량을 주사한다. 마우스당 0.8 내지 40 mCi/kg/100㎕ 의 용량을 주사한다. 종양의 크기를 캘리퍼로 측정한다. 종양 부피를 ㎖ 로 계산하기 위해서, "부피(타원체) = 길이 x 깊이 x 높이 x 0.52" 식을 사용한다. 통계적 계산을 위해서는 스튜던트 t-테스트를 적용한다. 이 테스트에서, 실시예 2 의 화합물을 한번 투여함으로써 일주일 후에 일시적으로 종양이 70% 까지 축소되는 것이 관찰되었고, 2 주동안 종양 성장이 지연되었다. 반면에 대조군은 종양이 계속 성장하여 약 7 일 동안 2 배의 부피가 되었다. 처리군의 생존율이 상당히 증가되었다.
다른 형태의 종양(예, 유방암 또는 소(small) 세포 폐암)을 가진 마우스나 랫트를 실시예 2 의 화합물로 처리한 경우에도, 유사한 결과가 나타났다.
따라서 일련의 특정한 또는 대안의 구체예에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1. 소마토스타틴 수용체 양성인 종양 및 그 전이부의 생체내 치료를 위한 방사성 의약품으로서, 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물, 또는 그 약학적 허용염의 용도.
2. 소마토스타틴 수용체 양성인 종양 및 그 전이부를 생체내 치료하는 방법, 즉 이러한 치료가 필요한 개체에 대해서 종양 성장과 관련된 증후군, 또는 이러한 종양의 침윤성을 치료하는 방법으로서, 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 치료 유효량을 상기 개체에 투여하는 방법을 포함하는 방법.
3. 방사성 의약품 조성물을 제조하는데 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 염의 용도.
본 발명에서 방사성 치료 용도로 사용되는 경우의 용량은, 치료될 구체적 조건(예, 종양 형태의 공지된 방사성 감도, 종양의 부피 및 필요한 치료법)에 따라 매우 다양하다. 일반적으로, 각 장기에 대한 방사성 분포 및 관찰된 표적 포획(uptake)양에 따라 용량을 계산한다. 일반식(I)의 β선-방출 착화합물은 1 내지 3 주 또는 그 이상의 기간 동안 일정 시간 간격으로 여러번 투여될 수 있다. 예를들어 10 내지 100mCi 의 방사성 핵종(예,90Y 또는161Tb)과 착화합물을 형성한 5 내지 100μg 의 일반식(I)의 화합물이 지시된 용량범위 이다.161Tb 에 대해서는 방사성 범위가 더 높은 것이 바람직하다.
방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물은 통상적인 경로로 투여할 수 있는데, 특히 정맥내 주사할 수 있으며 예를 들어 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 정맥내 주사된다. 또한 정맥내 주입(infusion)으로 투여하는 것이 유리할 수 있는데, 예를들어 30 내지 60 분 동안 주입(infusion)한다. 종양 부위에 따라서, 예를 들어 카테터에 의해 종양 부위에 가능한한 가깝게 직접 투여할 수 있다. 또한 분할된 용량으로 반복투여할 수도 있다.
방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물로 치료할 수 있는 종양의 예로서는, 뇌하수체 종양, 위-장췌장(gastro-enteropancreatic) 종양, 카시노이드(carcinoid), 중추 신경계 종양, 유방 종양, 전립선 종양, 난소 종양 또는 결장 종양, 소(small) 세포 폐암, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경아세포종, 크롬친화성 세포종, 갑상성 수질암, 골수종(myeloma), 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종, 골(bone) 종양 및 그 전이부를 들 수 있다.
방사성 화합물은 주로 신장을 통해서 배출된다. 일반식(I)의 착화합물과 함께 또는 일반식(I)의 착화합물을 주사하기 전에, 리신 또는 아르기닌, 또는 고용량의 리신 및/또는 아르기닌을 함유하는 아미노산 용액(예, 바미나R18EF, 또는 신사민R-14 또는 -10 과 같은 상업적으로 시판되는 아미노산 용액)을 투여하여 방사능 축적으로부터 신장을 보호할 수 있다.
방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물은 유리산 형태 또는 약학적 허용염 형태로 존재할 수 있는데, 약학적 허용염 형태는 유리 산 형태의 착화합물과 동일한 강도의 활성을 나타낸다.
90Y 와 착화합물을 형성한 실시예 1 의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라서, 일반식(I)의 화합물 또는 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물, 또는 그 약학적 허용염을 포함하고 그에 대한 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함한 약학 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물을 주성분으로 하는 약학 조성물은 또한 유리 라디칼 스캐빈저와 같은 안정화제를 포함하는데, 상기 안정화제는 펩타이드 부분의 자가 방사성 분해를 억제한다. 적절한 안정화제의 예로서는 혈청 알부민, 아스코르빈산, 레티놀, 겐티신산 또는 그 유도체, 또는 아미노산 주입 용액(예, 비경구적 단백질 공급용)을들 수 있으며, 상기 아미노산 주입 용액으로서는 전해질 및 포도당이 존재하지 않는 것이 바람직하며, 그 예로는 상업적으로 시판되는 프로테인스터릴RKE 네프로(Nephro) 가 있다. 안정화제로서는 아스코르빈산이 바람직하다. 일반식(I)의 비착화합물 대 안정화제의 중량 비율은 1000 : 1 내지 10000 : 1 의 비가 사용될 수 있으며, 4000 : 1 내지 7000 : 1 이 바람직하다. 약학 조성물은 다른 첨가제들을 포함할 수 있는데, 예를 들면 pH 를 7.2 내지 7.4 로 조정하기 위한 pH 조절제(예, 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 또는 Na2HPO4) 이다. 안정화제를 일반식(I)의 비착화합물에 첨가한 후 안정화제의 존재하에 실온 또는 바람직하게는 60 내지 120℃ 의 온도에서 방사성 핵종과 착화합물을 형성시키는 것이 바람직하다. 공기가 부재하는 조건하에서, 예를 들면 N2또는 아르곤 대기하에서 착화합물을 용이하게 형성시킬 수 있다. 착화합물 형성후에 조성물에 다른 안정화제를 첨가할 수도 있다.
또한 소마토스타틴 수용체가 존재하는 자가면역성 또는 염증성 질병(예, 류마티스성 관절염)에 대한 치료에, 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따라, 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물을 세포증식 억제제와 병용하여 세포증식억제 치료의 보조치료제로서 사용할 수 있는데, 그 세포증식 억제제는 방사선 감작물질로 작용함으로써 방사선 치료 효과를 증진시키는 것이 바람직하다. 세포증식 억제제 또는 방사선 감작물질의 적합한 예로서는 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 시클로포스파마이드 및 독소루비신이 있다.
전술한 바에 따라서, 본 발명은 또한 다음을 제공한다 :
4. 소마토스타틴 수용체 양성인 종양 침윤성 또는 이러한 종양 성장과 관련한 증후군을 치료하는 방법, 즉 이러한 치료가 필요한 개체에 대해서 유효량의 a) 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염, 및 b) 세포증식 억제제인 제 2 의 약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
5. 종양 침윤성 또는 종양 성장과 관련된 증후군을 치료하는데 사용되는, 키트와 같은 치료 조합물, 여기서 상기 조합물은 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물을 함유하고, 세포증식 억제제를 포함하는 하나 이상의 약학 조성물을 추가로 함유한다.
세포증식 억제제는 세포증식억제 또는 방사선을 감작하는데 유효한 것으로 공지된 양만큼 사용할 수 있다. 세포증식 억제제는 일반식(I)의 방사성 의약품과 동시에 또는 순서대로 부가될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 모든 온도는 ℃ 로 나타내고, 하기의 약자를 사용하였다.
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카르보닐
Boc = 3 차-부톡시카르보닐
DOTA - 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
DMF = 디메틸포름아미드
실시예 1
6g 의 DOTA x 2H2O(유리산)을 50ml 의 물(pH∼3.7)에 용해시켰다. 60ml 의 DMF 로 희석시킨 후에, 즉시 1g 의 N-히드록시숙신이미드, 2.7g 의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCCI) 및 3g 의Tyr3, ε-Boc-Lys5]-옥트레오타이드 를 부가했다. 계속 교반시키면서 72 시간동안 실온에서 반응시켰다. 이동상으로서 염화메틸렌/메탄올/50% 아세트산(9/1/0,125)을 사용하여 실리카겔 60 컬럼으로 정제하여 ε-Lys5보호된 화합물을 분리했다.
차후에 실온에서 10 분 이상 Lys5보호기를 트리플루오로아세트산(TFA, 100%) 으로 분해시킨 후 실리카겔 60 컬럼(이동상으로 염화메틸렌/메탄올/50% 아세트산 (7/3/1 내지 7/5/2) 사용함)상에서 및 완충액 시스템으로서 물/아세토니트릴/ 1% 아세트산을 사용하여 RP 18-HPLC 컬럼상에서 정제하여 순수하고 균일한 표제 화합물을 아세테이트 염 형태로 얻었다.
FAB-MH+: 1421 [α]D 22= -14.75° (95% AcOH ; c = 0.52)
실시예 2 : 실시예 1 의 90 Y표지된 화합물.
50μM 의 실시예 1 의 화합물 20μL(0.l5M NH4OAc, 0.3% BSA, pH 4.5)에 20㎕ 의90Y(1.2mCi, 0.04M HCI)을 부가하여90Y 표지된 킬레이트를 제조했다. 이 용액을 15 분 동안 100℃ 에서 배양했다. 일정량을 제거하고 4mM DTPA(pH4.5)로 희석시킨 후에, 반응 혼합물중의 비착화합된 유리90Y 의 양([90YDTPA]2-의 존재에 의해 나타남)을 확인하기 위해 C18 역상 HPLC 로 분석했다. 방사화학적 순도는 통상적으로 99.5% 이상이었고 생성된 킬레이트는 7일 동안 4 mM DTPA(4nM 의 실시예 1 의 화합물, PH 4.5) 내에서 속도론적으로 안정했다.
실시예 3 : 실시예 1 의 90 Y-표지된 화합물
120㎕ 의 0.23 M 아스코르빈산, 0.15M 암모늄 아세테이트(pH 4.8), 6㎕ 의 1mM 실시예 1 의 화합물 및 120㎕ 의90Y(85mCi/ml, 0.04M HCI)을 15 분 동안 끓는 물 배스내의 바이알 중에서 가열하였다. 생성되는 용액을 0.23M 아스코르빈산 및 0.15M NH4OAc 로, 또는 프로테인스터릴RKE 네프로 아미노산 주입 용액으로 희석하여 1ml 로 한 후에 장기간 상온에서 저장했다.
프로테인스터릴RKE 네프로 아미노산 용액은 다음을 포함한다 :
11.4g/ℓ 류신, 9.63g/ℓ 리신, 9,53g/ℓ 발린, 7,76g/ℓ 페닐알라닌, 7.52g/ℓ 아이소류신, 6.78g/ℓ 트레오닌, 6.59g/ℓ 메티오닌, 4,9g/ℓ 히스티딘 및 2.91g/ℓ 트립토판.
실시예 4 :
ε-Boc-Lys5-옥트레오타이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 의 공정을 반복함으로써 표제 화합물을 얻었다.
MS(이온 분무) : 1403(M-H)
실시예 5 : 실시예 4 의 90Y표지된 화합물
실시예 2 의 표지화 공정을 되플이하여90Y 킬레이트를 얻었다.
실시예 6 : 실시예 1 또는 4의 161Tb표지된 화합물
90Y 산출 염 대신에161Tb 산출염을 사용하여 실시예 2 의 표지화 공정을 되풀이함으로써161Tb 킬레이트를 수득했다.

Claims (8)

  1. 유리형태, 염 형태 또는 방사성 핵종과 착화합된 형태의 일반식(I)의 화합물.
    상기식에서
    M 은 양이온이고, A 는 타이로신이다.
  2. 제1항에 있어서,
    90Y 또는161Tb 와 착화합물을 형성한 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    M 이 H+인 화합물.
  4. 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 제 1 항의 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하고, 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제도 함께 포함하는, 소마토스타틴 수용체 양성 종양 및 그 전이부 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    안정화제를 더 포함하는 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    안정화제가 혈청 알부민, 아스코르빈산, 레티놀, 겐티신산 또는 그 유도체, 및 아미노산 용액으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 일반식(I)의 화합물, 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물을 함유하면서 추가로 세포증식 억제제를 포함하는 하나 이상의 약학 조성물을 함유하는, 소마토스타틴 수용체 양성 종양 침윤성 또는 종양 성장과 관련된 증후군 치료용 조합물.
  8. 방사성 핵종과 착화합물을 형성한 제1항의 일반식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 고농도의 리신 및/또는 아르기닌을 함유한 아미노산과 함께 투여하거나 또는 상기 아미노산 투여후에 투여하는, 소마토스타틴 수용체 양성 종양 침윤성 또는 종양성장과 관련한 증후군 치료용 약학 조성물.
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