DE69323759T2

DE69323759T2 - Verwendung von toremifene für die behandlung von sle

Info

Publication number: DE69323759T2
Application number: DE69323759T
Authority: DE
Inventors: Hisao Tokyo 115 Ekimoto; Granberg Christer Fin-02101 Espoo Granberg Christer; Junpei Fukushima-Ken 960 Itoh; Lauri Fin-02101 Espoo Kangas; Michinori Tokyo 120 Koyama; Osamu Kawaguchi-Shi Saitama 333 Miyazaki; Tetsushi Yono-Shi Saitama 338 Saino; Anni Fin-02101 Espoo Warri
Original assignee: Orion Yhtyma Oy; Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Orion Oyj; Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-26
Publication date: 1999-07-22
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: ES2128441T3; CN1100930A; WO1994009764A1; DE69323759D1; GR3029682T3; ATE177008T1; EP0776661A1; DK0667768T3; NO317544B1; EP0667768B1; US6355688B1; EP0667768A1; NO314533B1; NO951596L; KR940008677A; NO951596D0; AU5286693A; CN1053337C; US6387958B1; US6458848B1

Description

[Technisches Gebiet]

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Toremifen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes, der eine degenerative Autoimmunerkrankung der Nieren ist.
[W - Stand der Technik]
Immunsupressive Mittel, Nukleinsäureantagonisten, Antimetaboliten, etc. werden heute bei der medizinischen Behandlung von Automimmunerkrankungen verwendet. Entzündungshemmende Mittel, gerinnungshemmende Substanzen etc. werden auch bei der Therapie der Symptome dieser Erkrankungen verwendet. Die Wirkungen dieser Mittel sind jedoch noch nicht ausreichend.
Es ist bekannt, daß immunsupressive Mittel Nebenwirkungen wie das Hervorrufen von Diabetes, Nierenstörungen, Infektionserkrankungen, etc. aufweisen. Auch die Verwendung von Nukleinsäureantagonisten oder Anitmetaboliten ist häufig begleitet von Nebenwirkungen, wie Leberstörungen und medullären Störungen. Somit ist die medizinische Behandlungen von Automimmunerkrankungen bislang unzureichend.
Die EP-A-0415623 offenbart die Verwendung von Toremifen oder dessen Metabolit N-Demethyltoremifen oder des 4-Hydroxytoremifens für die Umkehrung der Mehrfacharzneimittelresistenz von Krebszellen gegenüber cytotoxischen Arzneimitteln in der Behandlung von Krebs mit mindestens einem cytotoxischen Arzneimittel.
Das British Journal of Dermatology (1989) 121, 135-137 offenbart die Verbesserung der Autoimmun-Progesteron-Dermatitis mit nicht-steroidalem Antioestrogen-Tamoxifen.
Die Behandlung der Autoimmun-Progesteron-Dermatitis mit Tamoxifen ist auch offenbart in Ann. Dermatol. Venerol. Bd. 118, Nr. 8, 1991, Seiten 551-555.
J. Clin. Lab. Immunol. Bd. 13, Nr. 1, 1984, Seiten 11-14 berichtet, das nach der Tamoxifenbehandlung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes eine Verbesserung eintritt.
Die Wirkung der Anti-Oestrogen-Nafoxidin auf die NZB/W Autoimmunerkrankung ist beschrieben in Arthritis and Rheumatism, Bd. 21, Nr. 4 (Mai 1978), Seite 414-417.
Es bestand der Wunsch nach der Entwicklung eines Mittels gegen systemischen Lupus erythematodes, das auf das Immunsystem wirkt das eine Funktionsweise besitzt, die von denen konventioneller Arzneimittel für dessen Behandlung verschieden ist, und das weniger ernste Nebenwirkungen aufweist.
[A - Aufgabe der Erfindung]
Nach intensiven Untersuchungen, die dem Zweck dienten, daß oben beschriebene Mittel zu finden, fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung, das Toremifen eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung gegen systemischen Lupus erythemados besitzt und schlossen auf Grundlage dieser Befunde die vorliegende Erfindung ab.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Toremifen oder eines pharmazeutisch erträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von systemischem Lupus erythematodes.

[Kurze Beschreibung der Anmeldung]

Fig. 1 zeigt die Überlebensdauern von Tieren (NZBxNZW F1 Mäuse: B/W F1 Mäuse), die verschiedene Dosierungen von Toremifen erhielten.
[A - Aufgabe der Erfindung]
Toremifen ist eine bekannte Verbindung (JP-B-4 19973). Es ist gut bekannt, daß diese Verbindung eine anti-neoplastische Wirkung aufweist (siehe Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 17, 109-113 (1986) und die oben erwähnte Patentveröffentlichung).
Die pharmazeutisch verträglichen Salze davon schließen z. B. Hydrochloride, Sulfate, Citrate, Tartrate und Phosphate ein.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung wird oral, parenteral oder intravenös verabreicht.
Gewöhnlich wird eine pharmazeutisch, wirksame Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit geeigneten medizinischen Trägern oder anderen Hilfsstoffen verwendet. Der Ausdruck "pharmazeutische wirksame Menge" bedeutet eine Menge die fähig ist, die beabsichtigte pharmakologische Wirkung ohne unvorteilhafte Nebenwirkungen zu zeigen. Die genauen Mengen variieren in jedem Fall abhängig von verschiedenen Faktoren wie der Verabreichungsmethode, der einzelnen Natur der Patienten und den Situationen, in denen die Patienten das Mittel erhalten.
Die Dosis des aktiven Mittels für Erwachsene beträgt gewöhnlich 10 bis 1000 mg/Tag, bevorzugt 20 bis 500 mg/Tag, noch bevorzugter 30 bis 300 mg/Tag.
Der medizinische Träger oder andere Hilfsmittel, die im allgemeinen in Kombination mit dem aktiven Bestandteil der vorlie genden Erfindung verwendet werden können, kann irgend ein fester oder flüssiger Bestandteil sein und wird gewöhnlich unter Berücksichtigung der Verabreichungsroute ausgewählt. Beispiele fester Träger schließen Lactose, Sucrose, Gelatine und Agar ein, und flüssige Träger schließen Wasser, Syrup, Erdnußöl und Olivenöl ein. Andere geeignete Träger und Hilfsmittel, die dem Fachmann bekannt sind, können auch verwendet werden. Der aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung kann mit einem Träger oder anderen Hilfsmitteln kombiniert werden, um irgend eine der verschiedenen gebräuchlichen Präparate wie Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Flüssigkeiten, Emulsionen und Pulver herzustellen.
In dem Medikament, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann die Menge des nichtsteroidalen Anti-oestrogens oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, abhängig von dem Präparat etc., stark variieren. Gewöhnlich beträgt die Menge 0,01-100% Gew.-%, bevorzugt 0,1~70 Gew.- %, und der Rest enthält den medizinischen Träger oder andere Hilfsmittel.
MRL/Mp-1pr/1pr Mäuse entwickeln spontan eine letale Glomerulonephritis, Angiitis, Sialadenitis, Polyarthritis, etc., gleichzeitig mit der Abscheidung eines Immunkomplexes beim Altern. Daher werden sie weithin als experimentelle Modelle für systemischen Lupus erythematodes, das Sjögren Symptom, rheumatoide Arthritis und Autoimmun-Angiitis wie multiple Arteriitis verwendet.
Die vorliegende Erfindung wird im Hinblick auf die Beispiele bezüglich der Unterdrückung der Lymphadenoptomie, der Glomerulonephritis, der Angiitis, der Sialadenitis und der Arthritis auf MRL/Mp-1pr/1pr Mäuse mit der nichtsteroidalen Antioestrogen-Verbindung Toremifen entsprechend der vorliegenden Erfindung erläutert.

Beispiel 1

Behandlung von spontanen Autoimmunerkrankungen von MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen durch Verabreichung von 2[4-(Z)-4-Chlor-1,2- diphenyl-1-butenyl]phenoxy-N,N-dimethylethylamin-citrat (Toremifencitrat)

Acht Wochen alte weibliche MRL/Mp-1pr/1pr Mäuse (Clea Japan, Inc.) wurden für diese Untersuchung verwendet.
Toremifencitrat (JP-B-4 19973) wurden in Carboxymethylcellulose suspendiert um eine 0,5%ige Suspension herzustellen. Diese Verbindung (100 mg/kg) wurde oral jeder Maus für drei Wochen verabreicht.

(A) Inhibierung des Anschwellens der Milz und der Lymphknoten von MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen mit Toremifencitrat

Die wiederholte Verabreichung von 100 mg/kg von Toremifencitrat einmal täglich für 13 Wochen inhibierte das Anschwellen der Milz und der Lymphknoten jeder Maus (siehe Tabelle 1).
Die Milz und die Lymphknoten von MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen schwellen im Alter stark an, infolge der Gegenwart des Lymphoproliferation-Gens (1pr). Das 1pr kodiert für das Fas-Antigen in jeder Maus. In den MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen stört jedoch eine Abnormalität der Gene die Expression des Fas-Antigens. Als Ergebnis unterliegen die autoreaktiven T-Zellen nicht der negativen Selektion durch das Fas-Antigen im Thymus und erscheinen in den peripheren Geweben, um das Anschwellen des lymphatischen Organs und Autoimmun-Symptome hervorzurufen.
Das Vorhandensein von autoreaktiven T-Zellen wurde auch bei Autoimmunerkrankungen beim Menschen, wie bei der rheumatoiden Arthritis festgestellt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß nichtsteroidale Anti-oestrogen Verbindungen wie Toremifencitrat fähig sind, das Auftreten von autoreaktiven T-Zellen zu inhibieren, wodurch sie das Anschwellen der Milz und der Lymphknoten unterdrücken, und Autoimmunerkrankungen behandelt werden können. Tabelle 1: Wirkung von Toremifencitrat1) auf das Anschwellen von Milz und Lymphknoten von MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen
1) Toremifencitrat (100 mg/kg) wurde oral acht Wochen alten Mäusen einmal am Tag für 13 Wochen verabreicht.
2) Nur 0,5%-ige Carboxymethylcellulose wurde der Maus der Kontrollgruppe verabreicht.
3) Standardabweichung
4) Milzgewicht/Körpergewicht = Gewicht der Milz/Körpergewicht der Maus · 100
5) Lymphknoten-/Körpergewicht = Gewicht der Lymphknoten/Körpergewicht der Maus · 100

(B) Unterdrückung von Nierenerkrankungen bei MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen mit Toremifencitrat

Eine Autopsie wurde an Mäusen der Kontrollgruppe und der Toremifen-Citrat-behandelten Gruppe nach Abschluß der Verabreichung durchgeführt, um deren Nieren pathohistologisch zu untersuchen. Der Blutharnstoffstickstoff (BUN) im Serum jeder Gruppe wurde untersucht, um Veränderungen der Nierenfunktion festzustellen. Wie in Tabelle 2 gezeigt, verbesserte Toremifencitrat die Glomerulonephritis und heilte die Nierenfunktion in MRL/Mp-1p/1pr Mäusen.
Die Glomerulonephritis von MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen wird verursacht durch Abscheidung von Immunkomplexen. Auch im Falle von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) beim Menschen leiden die Patienten gleichzeitig mit der Abscheidung des Immunkomplexes unter Glomerulonephritis. Die Ergebnisses zeigen, daß nicht-steroidale Anti-oestrogen-Verbindungen wie Toremifencitrat wirksame Mittel gegen degenerative Erkrankungen der Nieren sind, wie SLE mit Nierenerkrankungen und Glomerulonephritis. Tabelle 2: Verbesserung der Nierenfunktion und Verbesserung der Glomerulonephritis von MRL/Mp-1pr/1pr Mäusen mit Toremifenecitrat
1) Die Niere wurde mit 10%igem gepufferten Formalm fixiert und dann wurden Paraffinschnitte davon durch gewöhnliche Verfahren hergestellt, um HE- und PAS-gefärbte Stücke herzustellen. Das Ausmaß der Störungen der Nierenglomeruli wurde bewertet und in folgende Gruppen klassifiziert.
0 (keine Störung),
1 (schwache Störung),
2 (mittlere Störung), und
3 (starke Störung).
25 Nierenglomeruli wurde für jede Maus beobachtet, und der Durchschnitt davon wurde berechnet.
2) Der BUN wurde bestimmt mit einem Fuji Dry Chem Analyzer.
3) Standardabweichung.

Beispiel 2

Vergleich der Überlebensdauern

NZB · NZW Mäuse (B/W F1 Mäuse) wurden als pathologisches Modell von Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes) verwendet. Die Wirkung von Toremifencitrat auf die Überlebensdauern der Tiere wurde untersucht.

Experimentelle Tiere:

F1-Hybride von NZB (weiblich) und NZW (männlich) Mäusen (B/W F1 Mäuse): Importiert von Vomholtgaard, Dänemark, Alter: 5 Wochen.

Testgruppen und Dosierungen:

Kontrolle (männlich): Verabreichung von Polyethylenglycol (peg) 3 · pro Woche per os
Kontrolle (weiblich): Verabreichung von peg 3 · in der Woche per os
Toremifencitrat 30 mg/kg/Tag: Verabreichung von 70 mg/kg in Polyethylenglycol-Lösungen dreimal pro Woche per os an weibliche NZB · NZW F1 Mäuse
Toremifencitrat 3 mg/kg/Tag: Verabreichung von 7 mg/kg in Polyethylenglycol-Lösungen dreimal pro Woche per os an weibliche NZB · NZW F1 Mäuse.
Die Überlebensdauern der Tiere in verschiedenen Testgruppen ist in Fig. 1 dargestellt. Alle bis auf zwei weibliche Kontrolltiere starben während der annährend zwei Jahre dauernden Folgezeit. 50% der Tiere in dieser Gruppe starben vor/in einem Alter von 40 Wochen und 20% (4/20) waren nach einem Jahr noch am Leben.
In der männlichen Kontrollgruppe starben 5 Tiere während der ersten 24 Wochen (in Fig. 1 nicht gezeigt) infolge von aggressivem Verhalten und dadurch bedingten Infektionen. Diese 5 wurden von den Ergebnissen ausgenommen. 47% der männlichen Kontrollmäuse waren nach annährend 2 Jahren noch am Leben.
In beiden Toremifen-Behandlungsgruppen wurde die Lebensspanne der Tiere klar verlängert, verglichen mit den weiblichen Kontrolltieren. In der 3 mg/kg-Toremifen-Behandlungsgruppe starb nur ein (1/20) Tier vor oder im Alter von 40 Wochen und (3/20) Tiere in der 30 mg/kg Toremifengruppe.
Nach einem Jahr waren 80% und 85% der Tiere am Leben in der 3 mg/kg und der 30 mg/kg Toremifen-behandelte Gruppe, was näher am Prozentsatz der männlichen Kontrolltiere (ungefähr 90%) liegt als an der weiblichen Kontrollgruppe (20%).
Weiterhin waren 25% (5/20), 10% (2/20) der Tiere nach annährend 2 Jahren noch immer am Leben in der niedriger bzw. höher dosierten Toremifengruppe.
Die Folgedaten von 60 weiblichen und 15 männlichen F1-Hybriden der NZB · NZW F1 Mäuse (B/W F1 Mäuse) zeigen, daß die Toremifen-Behandlung die Lebensdauer der weiblichen Mäuse deutlich verlängert.

Beispiel 3

Beispiele von Präparaten, die Toremifen oder pharmakologische verträgliche Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten sind unten gegeben. Diese stellen jedoch keine Einschränkungen der Präparate der vorliegenden Erfindung dar.

Herstellungsbeispiel 1

Formulierung einer 200 mg Tablette
Toremifencitrat 20 mg
Stärke 85 mg
Lactose 90 mg
Magnesiumstearat 5 mg

Claims

1. Verwendung von Toremifen oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des systemischen Lupus erythemathodes.