DE69231955T2 - Verwendung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid zur Behandlung von Demenz - Google Patents
Verwendung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid zur Behandlung von DemenzInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-(2,6- Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid (im Folgenden als Verbindung A bezeichnet), das in Formel (I) dargestellt ist,
- oder ein Salz davon.
- In entwickelten Ländern, wozu Japan, die Vereinigten Staaten und europäische Länder zählen, hat sich die Zahl von Demenz-Patienten mit der plötzlichen Zunahme der älteren Bevölkerungsschicht schnell vergrößert. Da keine wirksamen Therapeutika für diese Krankheit existieren, stellen die Behandlung und Pflege dieser Patienten ein bedeutendes soziales Problem dar. Dementsprechend ist eine Reihe von Substanzen im Hinblick auf die Entwicklung eines wirksamen Heilmittels gegen Demenz untersucht worden. Bisher ist jedoch noch kein klinisch geeignetes Medikament dafür gefunden worden.
- Andererseits ist bekannt, daß die Verbindung A bezüglich der Verlängerung der Überlebensdauer bei abnehmendem Sauerstoffspiegel im Blut und der Linderung des Gedächtnisverlusts aufgrund von Zerebropathie wirksam ist, wie in der JP-B 62-5404 beschrieben wird (Die Bezeichnung "JP-B" wird hier für eine geprüfte japanische Patentveröffentlichung verwendet) (entspricht der GB-A 2 053 909). Weitere Studien anhand von Tierversuchen bezüglich der Verbindung A sind in Kojima et al., Advances in Behavioral Biology, Vol. 38B: 367-370 (1990) und Seiten 371-374 beschrieben.
- Bisher ist jedoch noch nicht beschrieben worden, daß die Verbindung A zur Verbesserung von Demenzsymptomen klinisch geeignet wäre.
- Die Erfinder haben gefunden, daß die Verabreichung der Verbindung A an Patienten mit Demenz, z. B. Demenz vom Alzheimer-Typ oder zerebrovaskulärer Demenz, eine ausgezeichnete Wirkung bezüglich der Verbesserung der Symptome dieser Krankheitstypen zeigt, was von keinem der konventionellen Therapeutika erwartet worden war; dieser Befund führte zur vorliegenden Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung A zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verbesserung der Symptome der Demenz vom Alzheimer-Typ oder der zerebrovaskulären Demenz.
- In der vorliegenden Erfindung wird Demenz grob eingeteilt in Demenz vom Alzheimer-Typ und in zerebrovaskuläre Demenz. Die Demenz vom Alzheimer-Typ kann in senile Demenz und Alzheimer-Erkrankung eingeteilt werden. Es wird erwartet, daß die Verbindung A ausgezeichnete Wirkungen bezüglich dieser Erkrankungen aufweist.
- Die Verbindung A kann entweder oral oder parenteral (beispielsweise intravenös) in einer Dosis von 60 bis 900 mg/Tag pro Erwachsenen (bei oraler Verabreichung) verabreicht werden. Beispiele für Zubereitungen, die die Verbindung A enthalten, umfassen Tabletten, Kapseln, Pillen, Emulsionen, Suspensionen, feine Subtilae und Injektionen. Diese Zubereitungen können mittels bekannter pharmazeutischer Techniken unter Verwendung üblicher Hilfstoffe (beispielsweise Füllstoffe, Bindemittel (Hydroxypropylcellulose, etc.), Inhaltssoffe (Laktose, Maisstärke, etc.) formuliert werden.
- Die Verbindung A ist sehr sicher. Bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Mäuse wies sie eine akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) von 2005 mg/kg beziehungsweise 1940 mg/kg auf. Somit ist klinisch bestätigt, daß die Verbindung A sehr sicher ist.
- Die Verbindung A ist hochwirksam bei der Verbesserung nachlassender mentaler Funktionen wie Orientierungsschwäche (Ort, Zeit), die die Hauptsymptome von Demenz darstellen, sowie der Verbesserung allgemeiner Nebensymptome wie verminderte Spontanität, emotionale Störungen, Kontaktstörungen, anormale Verhaltensweisen, Störungen, die die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Motivation betreffen. Dementsprechend ist die Verbindung A ein ausgezeichnetes Mittel zur Verbesserung von Demenzzuständen.
- Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele genauer beschrieben.
- 300 mg/Tag der Verbindung A wurden 8 bis 12 Wochen lang an 5 Patienten verabreicht (außer bei zerebrovaskulärer Demenz aufgrund einer zerebro-ischämischen Hachinski-Kerbe), die eine Enzephalotrophie oder eine ventrikuläre Vergrößerung im CT (Computertomographie) oder MRI (Magnetische Resonanzbildgebung) aufwiesen, so daß bei ihnen Demenz vom Alzheimer-Typ aufgrund der in DSM-III-R (Handbook for the Diagnosis of Mental Diseases von der U.S. Society of Psychopathy) beschriebenen klinischen Symptome diagnostiziert wurde. Vor der Verabreichung und 4, 8 und 12 Wochen danach wurden die Demenzzustände dieser Patienten mittels üblicher Verfahren zur Demenz-Evaluierung, nämlich der Klassifizierung der Schwere der Erkrankung durch schnelle Stadieneinteilung (nachfolgend vereinfachend als Fast (engl.: fast staging) bezeichnet), den Kriterien zur Evaluierung kognitiver Funktionen (modifizierte GBS), der minimentalen Zustandsuntersuchung (nachfolgend vereinfachend als MMS (engl.: mini-mental state examination) bezeichnet), der vereinfachten Demenzskala nach Hasegawa (nachfolgen vereinfachend als HDS (engl.: Hasegawa's simplified dementia scale) bezeichnet) und den Kriterien zur Verhaltungsevaluierung nach Crichton, klinisch evaluiert. Aufgrund der auf diese Weise erhaltenen Daten wurde die Gesamt-Endverbesserungsrate (nachfolgend vereinfachend als FGIR (engl.: final global improvement rate)bezeichnet) und die allgemeine Sicherheitsrate (nachfolgend vereinfachend als OSR (engl.: overall safety rate) bezeichnet) in jedem einzelnen Fall evaluiert.
- In Tabelle 1 sind die Ergebnisse der FGIR und OSR dargestellt, während Tabelle 2 die Anzahl an Patienten mit verbesserten oder verschlechterten Symptomen bezüglich jedes einzelnen Symptoms zeigt. Die Tabellen 3 und 4 zeigen jeweils einen Patienten, der eine Verbesserung bezüglich FGIR aufweist. Tabelle 1
- FGIR I: deutlich verbessert
- II: verbessert
- III: etwas verbessert
- IV: unverändert
- V: etwas verschlechtert
- VI: verschlechtert
- OSR I: keine Sicherheitsprobleme
- II: Auftreten vernachlässigbarer Sicherheitsprobleme
- III: Auftreten von Sicherheitsproblemen
- IV: Auftreten signifikanter Sicherheitsprobleme Tabelle 2 Verbesserte oder verschlechterte Punkte (Symptome) Tabelle 3 Liste der Symptome der Demenz vom Alzheimer-Typ Tabelle 3 Evaluierung der kognitiven Funktion Tabelle 3 (Fortsetzung)
- **: Desorientierungsgrad; II: verbesert; III: etwas verbesert; IV: unverändert Tabelle 3 (Fortsetzung) Modifizierte Verhaltensstrukturen nach Crichton
- *: Gehen; 2: Orientirung; 3: Konversation; 4: zwischenmenschlichen Kontakt; 5: Unruhe; 6: Kleidungswechsel; 7: Essen; 8: Inkontinenz; 9: Schlafen; 10: objektive Stimmung; 11: subjektive Stimmung Tabelle 4 Liste der Symptome der Demenz vom Alzheimer-Typ Tabelle 4 (Fortsetzung) Evaluierung der kognitiven Funktionen Tabelle 4 (Fortsetzung)
- **: Desorientierungsgrad; II: verbessert; III: etwas verbessert: IV: unverändert Tabelle 4 (Fortsetzung) Modifizierte Verhaltensstrukturen nach Crichton
- *: 1: Gehen; 2: Orientierung; 3: Konversation; 4: zwischenmenschlicher Kontakt; 5: Unruhe; 6: Kleidungswechsel; 7: Essen; 8: Inkontinenz; 9: Schlafen; 10: objektive Stimmung; 11: subjektive Stimmung
- Wie die obigen Tabellen deutlich zeigen, ist die Verbindung A bezüglich der Verbesserung mentaler Symptome (beispielsweise verminderte Spontaneität, emotionale Störungen, Kontaktstörungen, nachlassende mentale Funktionen, anormale Verhaltensweisen) bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ wirksam. Bei der Evaluierung der Wirkung bezüglich der Verbesserung dieser Symptome ergibt die Verbindung A eine Gesamt-Verbesserungsrate von 40% (2 (verbesserte Fälle) von insgesamt 5 untersuchten Fällen). Außerdem ergibt sich aus Tabelle 1, daß sich die mentalen Symptome in 2 von 5 Fällen nicht verschlechtert haben. Darüber hinaus wurden bei keinem der untersuchten Patienten Nebenwirkungen beobachtet.
- Allgemein ist bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ kennzeichnend, daß sich die Symptome dieser Erkrankung immer weiter verschlimmern, wobei es bisher noch keine Medikamente gab, die eine klinische Wirkung auf diese Erkrankung gezeigt hätten.
- Daher war diese klinische Wirkung der Verbindung A auf die Demenz vom Alzheimer-Typ, das heißt der Verbesserungseffekt auf die Symptome, der Unterdrückungseffekt auf eine Verschlechterung der Symptome und die Wirkung im Hinblick auf die Sicherheit, aufgrund des klinischen Verhaltens herkömmlicher Medikamente für diese Erkrankung nicht erwartet worden.
- 150 bis 450 mg/Tag der Verbindung A wurden 8 Wochen lang an 14 Patienten mit zerebrovaskulärer Demenz, bei denen im CT (Computertomogramm) ein Infarkt oder hämorrhagische Läsionen sichtbar waren und die weniger als 22 Punkte in der vereinfachten Demenz-Skala nach Hasegawa (HDS), die häufig zur vereinfachten Diagnose von Demenz verwendet wird, erzielten, verabreicht. Der klinische Zustand jedes Patienten wurde vor der Verabreichung und 4 und 8 Wochen danach mit der HDS, die häufig zur Evaluierung der Wirkung von Nootropika verwendet wird, evaluiert. Aufgrund dieser Daten wurde die Gesamt-Endverbesserungsrate (FGIR) und die allgemeine Sicherheitsrate (OSR) bestimmt.
- Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der FGIR und OSR und Tabelle 2 die Verbesserungsrate (%) für jedes Symptom. Tabelle 1
- *: Verbesserungsrate = (I+II+III)/139 x 100
- **: Sicherheitsrate = (I+II)/145 x 100
- FGIR I: deutlich verbessert; II: mäßig verbessert; III: etwas verbessert; IV: unverändert;
- V: verschlechtert; DP: fällt heraus
- OSR I: keine Sicherheitsprobleme; II: Auftreten vernachlässigbarer Sicherheitsprobleme;
- III: zweifelhafte Sicherheit; IV: Auftreten von Sicherheitsproblemen Tabelle 2
- Wie die obigen Tabellen deutlich zeigen, ist die Verbindung A bezüglich der Verbesserung von mentalen Symptomen (beispielsweise verminderte Spontaneität, emotionale Störungen, Kontaktstörungen, nachlassende mentale Funktionen, anormale Verhaltensweisen) bei Patienten mit zerebrovaskulärer Demenz wirksam. Die Gesamt- Verbesserungsrate, die durch die allgemeine Evaluierung dieser Ergebnisse erhalten wird, beträgt 72,7%, was eine ausgezeichnete Wirkung bedeutet.
- Im Allgemeinen geht man davon aus, daß die Wirkung medikamentöser Behandlungen auf die zerebrovaskuläre Demenz im Vergleich zu den Wirkungen auf die Folgeerkrankungen zerebrovaskulärer Störungen, das heißt das Vorläuferstadium der ersteren, untergeordnet sind. Jedoch führt die Verbindung A bei zerebrovaskulärer Demenz zu einer hoher Gesamt-Verbesserungsrate (72,7%), die mit der Gesamt- Verbesserungsrate (etwa 70%) herkömmlicher Nootropika bei Folgeerkrankungen zerebrovaskulärer Störungen vergleichbar ist oder sie sogar übersteigt.
- Des weiteren wird bezweifelt, ob die medikamentöse bei nachlassenden mentaler Funktionen, dem Hauptsymptom von Demenz, eine Wirkung zeigen. Die Gesamt-Verbesserungsrate der Verbindung A bei diesem Symptom beträgt 46% und ist höher als die Rate, die mit einem Placebo (25%) und anderen Nootropika (etwa 35%) erzielt wird.
- Zum anderen ist bestätigt worden, daß die Verbindung A sehr sicher ist (OSR = 97,9%) wobei nur vorübergehende Nebenwirkungen in 4 Fällen (3%) beobachtet wurden.
- Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung A bezüglich der Wirkungen auf die Verbesserung der zerebrovaskulären Demenz den herkömmlicherweise verwendeten Medikamenten weit überlegen ist.
Claims (5)
1. Verwendung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid der
Formel (I):
oder eines Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Linderung von Symptomen einer Demenz vom Alzheimer-Typ oder einer
cerebrovaskulären Demenz.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Symptomen um
nachlassende mentale Funktionen handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei sich die nachlassenden mentalen
Funktionen als Orientierungsschwäche äußern.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Symptome
ausgewählt sind unter verminderter Spontaneität, emotionalen Störungen,
Kontaktstörungen, anormalen Verhaltensweisen und Störungen, die Aktivitäten des
täglichen Lebens und die Motivation betreffen.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine orale
Dosis von 60 bis 900 mg/Tag einem Erwachsenen verabreicht wird.
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