CH647150A5

CH647150A5 - Zubereitung, enthaltend ein tranquillans und ein propiophenon.

Info

Publication number: CH647150A5
Application number: CH357/81A
Authority: CH
Inventors: Anthony Wilson Peck
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1980-01-21
Filing date: 1981-01-20
Publication date: 1985-01-15
Also published as: AU6633681A; FR2473884B1; SE8100276L; NZ196048A; NL8100259A; AU552261B2; BE887151A; IT8147598A0; US4571395A; DE3101644A1; FR2473884A1; IT1142259B; JPS56104819A; CA1166157A; US4798826A; ZA81380B

Description

Die Erfindung betrifft Kombinationen von einem m-Halogen-a-t-butylaminopropiophenon oder einem pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon mit einem Benzodiazepin-Tranquillans zu entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen, die Herstellung solcher Kombinationszubereitungen und die gleichzeitige Verwendung obiger Propiophenone oder deren Salze und einer Benzodiazepinverbindung in der Humanmedizin.

Es ist bekannt, dass m-Chlor-a-t-butylaminopropiophe-non, m-Fluor-a-t-butylaminopropiophenon und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nach Standardprüfungsverfahren antidepressive Eigenschaften zeigen (GB-PS 1 340 032).

Es ist auch bekannt, dass eine Anzahl von Benzodiazepin Verbindungen für die Verwendung als Tranquilizer (an-xiolytics) in der Humanmedizin, für die Behandlung, unter anderem von Angstzuständen, empfohlen wurden und unterschiedliche klinische Annahme erfahren haben. Einzelne solcher Verbindungen bewirken jedoch Müdigkeit, Schläf-

50 rigkeit, Dösigkeit und funktionelle Beeinträchtigung, welche unerwünschte Nebenwirkungen darstellen, da sie die Leistungsfähigkeit des Empfängers einschränken (siehe beispielsweise The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman L.S. und Gilman A. eds., Macmillan Publishing 55 Co., Inc., 5. Ausgabe (1975), Seiten 187 bis 193 und Martin-dale: The Extra Pharmacopoeia, Wade A. ed., The Pharma-ceutical Press, 27. Auflage (1977), Seiten 1515 bis 1570).

Die folgenden Benzodiazepin-Tranquilizer gehören zur 60 Gruppe, die Müdigkeit verursachen: 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridinyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-

2-on (Bromazepam); 7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin-4-oxid (Chlordiazepoxid) und dessen Salze; 65 7-Chlor-2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-lH-l,4-benzo-diazepin-3-carbonsäure (Chlorazepat) und dessen Salze; 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on (Diazepam);

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7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-

benzodiazepin-2-on (Lorazepam);

7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiaze-

pin (Medazepam) und dessen Salze;

7-Chlor-l ,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l ,4-benzodia-

zepin-2-on (Oxazepam); und 7-Chlor-1 -(cyclopropylmethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Prazepam).

Es wurde nun gefunden, dass die bei Menschen nach der Verabreichung von Müdigkeit bewirkenden Benzodiazepin-Tranquilizer entstehende funktionelle Beeinträchtigung, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Dösigkeit durch die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon, m-Fluor-a-t-butylami-nopropiophenon und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze verhindert werden kann. Geeignete Indikationen für die Verabreichung dieser beiden Mittel auf die genannte Art sind:

(a) Die Behandlung von Menschen mit gemischten Angstzuständen und Depressionen, insbesondere wenn die funktionelle Beeinträchtigung oder Müdigkeit unerwünscht ist und

(b) die Behandlung von Menschen mit Angstzuständen, wenn die funktionelle Beeinträchtigung oder Müdigkeit unerwünscht ist.

Die Propiophenon- und Benzodiazepinverbindungen können dem Menschen auf jedem geeigneten Weg, vorzugsweise oral oder parenteral, verabreicht werden, einschliesslich subcutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung. Vorzugsweise wird für beide Verbindungen der gleiche Verabreichungsweg gewählt.

Die erforderliche Dosierung der Propiophenon- und Benzodiazepinverbindungen ist von einer Anzahl Faktoren, einschliesslich von der Identität des Empfängers, der Schwere und der genauen Natur des zu behandelnden Zustandes und dem Verabreichungsweg abhängig und liegt letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes.

Die zur Vermeidung der durch die Benzodiazepinverbin-dung bewirkten funktionellen Beeinträchtigung und Müdigkeit wirksame Menge der Propiophenonverbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 15 bis 600 mg pro Tag und öfter im Bereich von 18,75 bis 450 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in zwei bis vier Einheiten in geeigneten Abständen während des Tages verabreicht, d.h. wenn drei Dosiseinheiten verwendet werden, wird jede im allgemeinen 5 bos 20 mg, öfter 6,25 bis 150 mg, enthalten. Für einen erwachsenen Menschen liegt eine geeignete Tagesdosis im allgemeinen im Bereich von 60 bis 600 mg und öfter im Bereich von 75 bis 450 mg. Wenn die Verabreichung in Dosiseinheiten erfolgt, wird jede im allgemeinen 20 bis 200 und öfter 25 bis 150 mg enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für ein Kind liegt in der Grössenordnung von 25 bis 50% von jener für Erwachsene, d.h. sie liegt im allgemeinen im Bereich von 15 bis 300 mg und öfter im Bereich von 18,75 bis 225 mg. Bei der Verabreichung in drei Dosiseinheiten liegen diese im allgemeinen im Bereich von 5 bis 100 mg, öfter im Bereich von 6,25 bis 75 mg.

Wenn die Propiophenonverbindung oral verabreicht wird, liegt die wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich von 60 bis 600 mg pro Tag, öfter im Bereich von 75 bis 450 mg pro Tag. Wenn diese in Form von drei Dosiseinheiten verabreicht wird, liegen letztere im Bereich von 20 bis 200 mg, öfter im Bereich von 25 bis 150 mg. Die tägliche orale Dosis für Erwachsene wird im Bereich von 225 bis 600 mg, öfter im Bereich von 300 bis 450 mg liegen, welche in drei Dosiseinheiten von 75 bis 200 mg, öfter von 100 bis 150 mg verabreicht werden können. Für ein Kind beträgt eine orale Tagesdosis im allgemeinen 60 bis 300 mg, öfter 75

bis 225 mg, die in drei Dosiseinheiten von 20 bis 100 mg bzw. von 25 bis 75 mg verabreicht werden können.

• Wenn die Propiophenonverbindung parenteral (subcutan, intradermal, intramuskulär oder intravenös) verabreicht s wird, beträgt die wirksame Dosis im allgemeinen 15 bis 375 mg, öfter 18,75 bis 300 mg pro Tag, die in drei Dosiseinheiten von 5 bis 125 mg bzw. 6,25 bis 100 mg verabreicht werden können. Eine parenterale Tagesdosis für einen Erwachsenen beträgt im allgemeinen 60 bis 350 mg, öfter 75 bis io 300 mg, welche in drei Dosiseinheiten von 20 bis 125 mg bzw. von 25 bis 100 mg verabreicht werden kann. Eine Tagesdosis für ein Kind, bei parenteraler Verabreichung, beträgt im allgemeinen 15 bis 180 mg, öfter 18,75 bis 150 mg, die in drei Dosiseinheiten von 5 bis 60 mg, öfter 6,25 bis 15 50 mg, verabreicht werden können.

Antidepressiv-wirksame Tagesdosen und Dosiseinheiten der Propiophenonverbindung, welche funktionelle Beeinträchtigung und Müdigkeit verhindern können, liegen im allgemeinen in den oben angegebenen Bereichen, welche mit 20 dem Ausdruck «öfter» bezeichnet wurden.

Eine vollständige Information bezüglich der Dosierung und Verabreichung von Benzodiazepinverbindungen kann in der Literatur gefunden werden, beispielsweise in ABPI Data Sheet Compendium 1979-80, Pharmind Publications Limi-25 ted und in Physicians' Desk Référencé, 33. Auflage (1979), Medicai Economies Company.

Die Propiophenon- und Benzodiazepinverbindungen können getrennt entweder als Verbindungen oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, 30 jedoch werden die beiden Verbindungen vorteilhaft zusammen in einer Kombination eingesetzt. Vorzugsweise werden die Verbindungen in Form einer Zubereitung, enthaltend (i) eine Verbindung aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylami-nopropiophenon, m-Fluor-a-t-butylaminopropiophenon 35 und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze und (ii) ein Müdigkeit bewirkendes Benzodiazepin-Tranquillans zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der (die) Träger muss (müssen) an-40 nehmbar sein, d.h. mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und nicht schädlich für den Empfanger sein.

Die Zubereitungen können in für die orale oder parenterale (einschliesslich subcutane, intradermale, intramuskuläre 45 und intravenöse) Verabreichung geeigneter Form vorliegen, obwohl der gewünschte Verabreichungsweg beispielsweise vom Zustand des Empfängers abhängig sein kann. Die Zubereitungen können in Dosiereinheiten vorliegen und können nach den dem Fachmann bekannten Methoden herge-50 stellt werden. Bei allen diesen Methoden werden die Propio-phenon- und Benzodiazepinverbindungen (die aktiven Bestandteile) mit dem Trägerstoff, welcher einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile bilden, zusammengebracht. Im allgemeinen werden die Zubereitungen durch gleichmässiges 55 und gründliches Zusammenbringen der aktiven Bestandteile mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn erforderlich, Überführung in die geeignete äussere Form, hergestellt.

Die erfindungsgemässen, für orale Verabreichung geeig-60 neten Zubereitungen können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, enthaltend die vorbestimmte Menge von jedem der aktiven Bestandteile; als ein Puder oder als Granulate; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder wasserfreien Flüssigkeit; 65 oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Die aktiven Bestandteile können auch als Bolus, Latwerge oder Paste vorliegen.

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Eine Tablette kann durch Kompression oder Pressen, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Kompression der aktiven Bestandteile, welche in freifliessender Form als Pulver, Granulen, gegebenenfalls gemischt mit Bindemitteln, Gleitmitteln, inneren Verdünnern, Schmiermitteln, oberflächenaktiven oder Dispergiermitteln, in einer geeigneten Maschine komprimiert werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen einer Mischung aus den pulverförmigen Bestandteilen, welche mit einem inerten flüssigen Verdünner befeuchtet wurden, in einer geeigneten Maschine gepresst werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug oder einer Kerbe versehen werden und können derart formuliert werden, dass eine langsame kontrollierte Abgabe der aktiven Bestandteile gewährleistet wird.

Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen sterilen Injektionslösungen vorliegen, welche Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, welche eine isotonische Zubereitung mit dem Blut des Empfängers ergeben, enthalten. Die wässrigen und nicht-wässrigen sterilen Suspensionen können Suspendier- und Verdickungsmittel enthalten. Die Zubereitungen können in Dosiereinheiten oder Multidosisbehältern dargeboten werden, beispielsweise in verschlossenen Ampullen oder Violen und können in gefriergetrocknetem Zustand gelagert werden, so dass nur der sterile flüssige Träger, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung zugegeben werden muss. Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pudern, Granulen und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.

Zusätzlich zu den oben ausdrücklich genannten Bestandteilen, können die erflndungsgemässen Zubereitungen auch andere, für solche Zubereitungen übliche Bestandteile enthalten, beispielsweise Geschmacksmittel für die orale Verabreichung.

Bevorzugte Dosiereinheiten enthalten eine Tagesdosis oder Dosiseinheit von beiden aktiven Bestandteilen oder einen geeigneten Bruchteil davon.

Für den Propiophenonbestandteil liegen die Dosiereinheiten im folgenden Bereich:

(a) für die orale Verabreichung: 25, 50, 75,100 und 150 mg;

(b) für die parenterale Verabreichung: 6,25, 12,5, 25, 50 und

100 mg.

Für den Benzodiazepinbestandteil liegen die einzelnen Dosiereinheiten im folgenden Bereich:

(a) für die orale Verabreichung:

Chlordiazepoxid und dessen Salze: 5, 10 und 25 mg;

Chlorazepat und dessen Salze:

3,75, 7,5, 11,25, 15 und 22,5 mg;

Diazepam: 2, 5 und 10 mg;

Lorazepam: 0,5, 1 und 2 mg;

Medazepam und dessen Salze: 5 und 10 mg;

Oxazepam: 10,15 und 30 mg; und

Prazepam: 10 mg;

(b) für die parenterale Verabreichung:

Chlordiazepoxid und dessen Salze: 100 mg;

Diazepam: 10 und 20 mg; und

Lorazepam: 4 mg.

Wenn die Benzodiazepinverbindung in Form von einem Salz eingesetzt wird, sollte letzteres selbstverständlich pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar sein.

Als Propiophenonverbindung wird vorzugsweise m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, vorzugsweise eines der Salze, eingesetzt.

Unter den Propiophenonverbindungen wird insbesondere m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid bevorzugt.

Vorzugsweise wird eine Benzodiazepinverbindung aus der Gruppe von 7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzo-diazepin-2-amin-4-oxid (Chlordiazepoxid) und dessen Salze, insbesondere das Hydrochloridsalz, und 7-Chlor-l,3-dihy-dro-1 -methyl-5-phenyI-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) eingesetzt.

Wie aus dem vorhergehenden hervorgeht, betrifft die Erfindung im wesentlichen alle hier beschriebenen neuen Merkmale. Im wesentlichen, jedoch nicht ausschliesslich, betrifft die Erfindung:

(a) eine Kombination, enthaltend (i) eine Müdigkeit bewirkende Menge eines Müdigkeit bewirkenden Benzodiazepin-Tranquillans und (ii) eine Verbindung aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon, m-Fluor-a-t-butylaminopropiophenon und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, in einer zur Verhinderung der durch das Tranquillans verursachten Müdigkeit wirksamen Menge;

(b) eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend (i) eine Müdigkeit bewirkende Menge eines Müdigkeit bewirkenden Benzodiazepin-Tranquillans und (ii) eine Verbindung aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon, m-Fluor-a-t-butylaminopropiophenon und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, in einer zur Verhinderung der durch das Tranquillans verursachten Müdigkeit wirksamen Menge, zusammen mit einem annehmbaren Träger;

(c) eine Zubereitung nach (b), worin ein Propiophenon aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze;

(d) eine Zubereitung nach (b), worin das Propiophenon ein pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophe-non ist;

(e) eine Zubereitung nach (b), worin das Propiophenon m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid ist;

(f) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (e), enthaltend ein Tranquillans aus der Gruppe: Bromaze-pam; Chlordiazepoxid und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze; Chlorazepat und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze; Diazepam; Lorazepam; Medazepam und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze; Oxazepam und Prazepam;

(g) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (e), enthaltend ein Tranquillans aus der Gruppe von Chlordiazepoxid und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze;

(h) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (e), die als Tranquillans Chlordiazepoxid enthält;

(i) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (e), enthaltend als Tranquillans Chlordiazepoxidhydrochlo-rid;

(j) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (e), enthaltend als Tranquillans Diazepam;

(k) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (j), die für die orale Verabreichung geeignet ist;

(1) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (j), die für die parenterale Verabreichung geeignet ist;

(m) Kombination oder Zubereitung nach (a) und nach einer der Ausführungen (b) bis (1), enthaltend Propiophenon in einer antidepressiv-wirksamen Menge;

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(n) eine Zubereitung nach einer der Ausführungen (b) bis (m), in Form einer Dosiereinheit, enthaltend Propiophenon und das Tranquillans, beide in einer nicht-toxischen Menge;

(o) ein Verfahren zur Herstellung einer Kombination oder Zubereitung gemäss (a) bis (n), durch Mischen der Bestandteile und gewünschtenfalls Formen des Produktes;

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Verabreichen von m-Chlor-a-t-butylaminopropio-phenonhydrochlorid und Diazepam an Menschen

1) Die Wirkung von einfachen oralen Dosen von a) m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid (100 mg),

b) Diazepam (2,5 oder 5 mg),

c) die unter a) genannte Propiophenonverbindung (100 mg) plus Diazepam (2,5 oder 5 mg) und d) Lactoseplacebo wurden getrennt in zwölf gesunden freiwilligen, unter Anwendung eines ausgewogenen Kreuzmusters (balanced cross over design) und doppelten Blindversuchen geprüft. Die Resultate wurden durch Analyse der Abweichungen ausgewertet und Werte von p < 0,05 wurden als signifikant betrachtet.

2) Eine signifikante Reduktion der Signale in dem Wil-kinsonvigilance-Test (Prog. Clin. Psychol., 8, 28-43 (1968)) erfolgte 2 Stunden nach Verabreichung von 5 mg Diazepam. Eine ähnliche Entwicklung, verglichen mit dem Placebo, erfolgte nach Verabreichung von 2,5 mg Diazepam. Nach Verabreichung von 100 mg der Propiophenonverbindung und nach Verabreichung von 100 mg der Propiophenonverbindung plus 5 mg Diazepam ergaben sich keine Leistungen, die sich von jenen nach Verabreichung des Placebos unterschieden.

Berechnungen zeigten, dass das Diazepam des Subjekts Fähigkeit zum Unterscheiden zwischen Signalen und Geräuschen eher vermindert hat, als seine Willigkeit zum Berichten.

3) Subjektive Wirkungen, welche durch visuelle Analogmassstäbe gemessen wurden, zeigten, dass die Versuchspersonen sich selber als wesentlich müder, schläfriger, zerstreuter und verträumter nach Verabreichung sowohl von 2,5 mg Diazepam, als auch 5 mg, beurteilt haben, als nach Verabreichung des Placebos. Nach Verabreichung von 100 mg der Propiophenonverbindung plus entweder 2,5 mg oder 5 mg Diazepam, hat sich die Beurteilung in keiner Weise von jener nach Verabreichung des Placebos unterschieden.

Die subjektiven Wirkungen verschwanden weitgehend 6 Stunden nach der Verabreichung.

4) Es wurde gefolgert, dass die Propiophenonverbindung die funktionelle Beeinträchtigung und Müdigkeit, welche nach Verabreichung von Diazepam beobachtet wurde, verhindert.

Beispiel 2 Pharmazeutische Zubereitungen Im nachfolgenden wird m-Chlor-a-t-butylaminopropio-phenonhydrochlorid als Propiophenonhydrochlorid bezeichnet.

A) Tabletten a) Propiophenonhydrochlorid plus Diazepam mg pro Tablette Propiophenonhydrochlorid 100

Diazepam 5

Lactose 200

Stärke 60

Methylcellulose 6

Microkristalline Cellulose 100

Magnesiumstearat 4

475

Propiophenonhydrochlorid, Diazepam, Lactose, Stärke und die Hälfte der microkristallinen Cellulose wurden vermischt. Das Gemisch wurde mit einer Lösung der Methylcellulose in Wasser granuliert. Die Körnchen wurden getrocknet und mit dem Rest an microkristalliner Cellulose und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten verpresst.

b) Propiophenonhydrochlorid plus Chlordiazepoxidhy-drochlorid mg pro Tablette

Propiophenonhydrochlorid 100

Chlordiazepoxidhydrochlorid 10

Lactose 200

Na-Stärke-glycolat 20

Polyvinylpyrrolidon 6

Microkristalline Cellulose 100

Stearinsäure 4

440

Propiophenonhydrochlorid, Chlordiazepoxidhydrochlorid, Lactose, Natriumstärkeglycolat und die Hälfte der microkristallinen Cellulose wurden vermischt, mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 50%igem wässrigem Alkohol granuliert und die Körnchen getrocknet. Letztere wurden mit dem Rest der microkristallinen Cellulose und der Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpresst.

B) Kapseln a) Propiophenonhydrochlorid plus Diazepam mg per Kapsel

Propiophenonhydrochlorid 50

Diazepam 2

Stärke 200

Talkum 2

254

Propiophenonhydrochlorid, Diazepam, Stärke und Talkum wurden vermischt und in Gelatinekapseln gefüllt.

b) Propiophenonhydrochlorid plus Chlordiazepoxidhydrochlorid mg pro Kapsel

Propiophenonhydrochlorid 50

Chlordiazepoxidhydrochlorid 5

Lactose 150

Stärke • 30

Gelatine 2

Magnesiumstearat 2

239

Propiophenonhydrochlorid, Chlordiazepoxidhydrochlorid, Lactose und Stärke wurden vermischt, mit einer Lösung von Gelatine in 50%igem wässrigem Alkohol granuliert und die Körnchen getrocknet. Letztere wurden mit Magnesiumstearat gemischt und in Gelatinekapseln gefüllt.

C) Sirup

Propiophenonhydrochlorid 12,5 mg

Diazepam 0,5 mg

Sucrose 3500 mg

Zitronensäure 25 mg

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Natriumbenzoat 5 mg

Methylhydroxybenzoat 5 mg

Glycerin 500 mg

Farbmittel 1,5 mg

Geschmacksstoff 0,005 ml

Gereinigtes Wasser auf 5 ml

Methylhydroxybenzoat, Natriumbenzoat und Zitronensäure wurden in gereinigtem Wasser gelöst. Dann wurden die Sucrose und das Farbmittel und darauf Propiophenonhydrochlorid und Diazepam zugegeben und gelöst. Nach Zugabe von Glycerin und Geschmacksstoff wurde mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gemischt. Um einen klaren hellen Sirup zu erhalten, wurde filtriert.

D) Injektionen a) Propiophenonhydrochlorid plus Diazepam

Propiophenonhydrochlorid 25 mg

Diazepam 10 mg

Propylenglycol 0,8 ml

Alkohol 0,2 ml

Natriumbenzoat 100 mg

Benzoesäure 100 mg

Benzylalkohol 0,03 ml

Wasser für Injektion auf 2 ml

Propiophenonhydrochlorid und Diazepam wurden im Propylenglycol und dem Alkohol gelöst. Benzylalkohol und dann Benzoesäure und Natriumbenzoat wurden zugegeben und gelöst. Es wurde mit Wasser für Injektion aufgefüllt.

Die Lösung wurde durch Filtrieren sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterilen Violen oder Ampullen abgefüllt.

s b) Propiophenonhydrochlorid plus Chlordiazepoxidhydrochlorid Viole 1

Propiophenonhydrochlorid, steril 100 mg

Chlordiazepoxidhydrochlorid, steril 100 mg io als Basis.

Steriles Propiophenonhydrochlorid und steriles Chlordiazepoxidhydrochlorid wurden unter aseptischen Bedingungen in Violen gefüllt.

15 Viole 2 (Verdünnungsmittel)

Polysorbat 80 80 mg

Benzylalkohol 0,03 ml

Propylenglycol 0,4 ml

Maleinsäure 32 mg

20 Natriumhydroxid qs auf pH 3

Wasser für Injektion auf 2 ml

Polysorbat 80 und Propylenglycol wurden vermischt und Benzylalkohol wurde zugegeben. Die Maleinsäure wurde in 25 70% des Wassers gelöst und die Lösung zur Polysorbat 80-Lösung gegeben. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid auf 3 eingestellt und mit Wasser auf das gewünschte Volumen für die Injektion aufgefüllt. Durch Filtrieren wurde die Lösung sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in ste-30 rile Violen oder Ampullen abgefüllt.

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Claims

647 150 PATENTANSPRÜCHE

1. Wirkstoff-Kombination enthaltend (i) ein Müdigkeit bewirkendes Benzodiazepin-Tranquillans und (ii) eine Pro-piophenonverbindung aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon, m-Fluor-a-t-butylaminopropio-phenon und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, welche zur Verhinderung der durch das Tranquillans verursachten Müdigkeit dient.

2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend (i) eine Müdigkeit bewirkende Menge eines Müdigkeit bewirkenden Benzodiazepin-Tranquillans und (ii) eine Propiophenonver-bindung aus der Gruppe von m-Chlor-a-t-butylaminopro-piophenon, m-Fluor-a-t-butylaminopropiophenon und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze in einer zur Verhinderung der durch das Tranquillans verursachten Müdigkeit genügenden Menge zusammen mit einem annehmbaren Träger.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Propiophenonverbindung m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon oder dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthält.

4. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Propiophenonverbindung ein pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon enthält.

5 durch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquil-lans Diazepam enthält.

5. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Propiophenon m-Chlor-a-t-butylaminopro-piophenonhydrochlorid enthält.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepin-Tranquillans aus der Gruppe: Bromäzepam; Chlordiazepoxid und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze; Chlorazepat und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze; Diazepam; Lorazepam; Me-dazepam und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze; Oxazepam; und Prazepam enthält.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquil-lans Chlordiazepoxid und/oder dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze enthält.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquillans Chlordiazepoxid enthält.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquillans Chlordiazepoxidhydrochlorid enthält.

10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, da-

11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquil-lans Lorazepam enthält.

io

12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquillans Oxazepam enthält.

13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 12, in Form von Einzeldosen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die i5 Propiophenonverbindung und das Benzodiazepin-Tranquillans in nicht-toxischen Mengen enthält.

14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 13, in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form.

15. Zubereitung nach Anspruch 14, in einer für die orale

16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquillans Chlordiazepoxid oder dessen pharmakologisch und pharmazeu-

25 tisch annehmbares Salz in einer Menge von 5,10 oder 25 mg enthält.

17. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquillans Diazepam in einer Menge von 2, 5 oder 10 mg enthält.

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18. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 bis 17 in Form einer Tablette.

19. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 bis 17 in Form einer Kapsel.

20. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 13, in

35 einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form.

20 Verabreichung geeigneten Form, dadurch gekennzeichnet,

dass sie 25 bis 150 mg der Propiophenonverbindung enthält.

21. Zubereitung nach Anspruch 13, in einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Propiophenonverbindung in einer Menge von 6,25 bis 100 mg enthält.

40

22. Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Benzodiazepin-Tranquillans Diazepam in einer Menge von 10 bis 20 mg enthält.

23. Zubereitung nach einem der Ansprüche 20 bis 22 in Form einer sterilen wässrigen Lösung.