DE69232811T2

DE69232811T2 - Infustionspräparat

Info

Publication number: DE69232811T2
Application number: DE69232811T
Authority: DE
Inventors: Shunichi Abe; Tadaaki Inoue; Hideto Kodaira; Ryoichiro Murashima; Yoshihito Nawa; Kazumasa Yokoyama
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1991-04-26
Filing date: 1992-04-24
Publication date: 2003-06-18
Anticipated expiration: 2012-04-25
Also published as: ES2188704T3; DK0752243T3; EP0510687A3; EP0671166B1; KR100244997B1; EP0671166A2; EP0510687A2; DE69232811D1; DK0510687T3; DE69232957T2; CA2067062C; DK0671166T3; CA2067062A1; DE69233437T2; DE69232957D1; EP0752243A3; EP0752243A2; EP0752243B1; KR100489158B1; EP0510687B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Infusionspräparate, insbesondere ein Infusionspräparat, das einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion umfasst. Das Präparat weist eine hervorragende Stabilität und Lagerbeständigkeit auf. Diese Erfindung betrifft auch einen Behälter zur Verwendung bei der Herstellung dieser Infusionspräparate, ein Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, und ein Infusionspräparat, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Intravenöse Infusion wird zum Zwecke der Bereitstellung von Nährstoffen durchgeführt, um einen Patienten am Leben zu halten, wenn orale oder nasale Nahrungsaufnahme unmöglich oder unzureichend ist, wenn die Verdauungs- und Absorptionsfunktionen des Patienten sich in einem schlechten Zustand befinden, selbst wenn solche Wege der Nahrungsaufnahme beschritten werden können, oder wenn die Durchleitung von Nahrung durch den Verdauungstrakt den Zustand des Patienten oder der Krankheit verschlechtert.
Beispiele von im Handel erhältlichen Infusionspräparaten schliessen eine Zuckerinfusionsflüssigkeit, die reduzierende Zucker und dergl. enthält, eine Aminosäureinfusionsflüssigkeit, die essentielle Aminosäuren und dergl. enthält, eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit, die Elektrolyte und dergl. enthält, eine Fettemulsion, die eine Pflanzenölemulsion und dergl. enthält, und eine Vitaminmischung ein. Diese Infusionspräparate werden geeignet ausgewählt in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und bei Verwendung gemischt.
Das Mischen dieser Präparate zum Zeitpunkt ihrer Verwendung erfordert jedoch eine komplexe Handhabung und vor allem führt es zu dem Problem der mikrobiellen Kontamination. Mit dem Ziel, solche Probleme zu überwinden, sind verschiedene Infusionspräparate, in denen einige der zuvor erwähnten Inhaltsstoffe vorher gemischt werden, vorgeschlagen worden. Infusionspräparate, die Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und Fettemulsionen, alle wesentliche Nährstoffe für die Versorgung, enthalten, sind unter klinischen Gesichtspunkten besonders nützlich.
Da jedoch diese Zuckerflüssigkeiten, Aminosäureflüssigkeiten, Elektrolytflüssigkeiten und die Fettemulsion voneinander bezüglich der Zustände ihrer stabilen Existenz unterschiedlich sind, treten verschiedene Probleme auf, wenn sie gemischt werden, und die Mischung wird in vielen Fällen unbrauchbar.
Z. B. bildet eine Fettemulsion aufgrund ihrer instabilen Natur leicht voluminöse Fettpartikel und eine Phasentrennung (Rahmen) wird bewirkt, wenn sie mit anderen Infusionsflüssigkeiten gemischt wird. Insbesondere bewirken zweiwertige Kationen in einer Elektrolytinfusionsflüssigkeit eine Aggregation und Desintegration von Fettemulsionsteilchen.
Eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit bildet leicht Kalziumphosphat durch die Reaktion von Kalzium mit Phosphorsäure, da sie Kalzium und Phosphorsäure als wesentliche Komponenten zur Beibehaltung des Elektrolytgleichgewichtes enthält, und sie entwickeln daher leicht eine Trübung und Ausfällung. Um die Bildung der Trübung und Ausfällung zu verhindern, wird eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit normalerweise auf einen niedrigen pH-Wert eingestellt (weniger als pH 5). Wenn eine solche Elektrolytinfusionsflüssigkeit mit einer Aminosäureinfusionsflüssigkeit gemischt wird, steigt der pH der Mischung zu dem Aminosäure-pH-Wert aufgrund der starken Pufferwirkung der Aminosäuren, was eine grosse Menge an sauren Materialien (z. B. Salzsäure, Essigsäure und dgl.) erfordert, um den pH-Wert auf einem niedrigen Niveau zu halten. Saure Materialien können jedoch nur in beschränkter Menge verwendet werden, weil eine grosse Menge an Säure das Gleichgewicht der Infusionskomponenten zerstört. Als eine Folge kann der pH-Wert der Mischung von Elektrolyt- und Aminosäureinfusionsflüssigkeiten nicht auf ein zufriedenstellendes Niveau erniedrigt werden, was in der Entwicklung einer Trübung und Ausfällung zum Zeitpunkt der Hitzesterilisation der Mischung resultiert.
Zusätzlich tritt eine beträchtlich Färbung aufgrund der Maillard-Reaktion auf, wenn eine Mischung einer Aminosäureinfusionsflüssigkeit mit einer Zuckerinfusionsflüssigkeit durch Erhitzen sterilisiert wird.
Wie oben beschrieben, ist es schwierig, ein lagerfähiges Infusionspräparat herzustellen, das einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion bereits enthält, weil das Mischen dieser verschiedenen Arten von Infusionsflüssigkeiten oder Emulsionen verschiedene Probleme wie z. B. eine Ausfällung, Phasentrennung, Denaturierung, Färbung und dgl. bewirkt. Aufgrund dieser Probleme werden normalerweise eine Fettemulsion, eine Zuckerinfusionsflüssigkeit, eine Aminosäureinfusionsflüssigkeit und eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit bei Verwendung gemischt. Als eine Folge ist ein Infusionspräpart erwünscht worden, das einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion enthält und stabil gelagert werden kann.
Gemäss Database WPIL, Sektion Ch, Week 8681, Derwent Publications Ltd., London, GB, AN 86-117187 wird eine Öl-in- Wasser-Emulsion, enthaltend Saccharide, Proteine oder ihre zersetzten Materialien, Lipide, Mineralien, Vitamine als Hauptkomponenten und höhere ungesättigte Fettsäuren enthaltend Lipide gebildet.
EP-A-0101185 offenbart ein Transfusionspräparat für die intravenöse Infusion, enthaltend Glukose und Elektrolyte und enthaltend ein Gelatisierungsmittel; das Präparat zeigt keine Entfärbung oder Ausfällung bei Sterilisation im Autoklaven.
DE-A-32 28 127 offenbart Infusionslösungen auf Aminosäurebasis für die parenterale Ernährung, die Arginin und Valin in einem Verhältnis von 1,9 bis 2,0/1 (bezogen auf das Gewicht) enthalten.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen bezüglich der Entwicklung eines stabilen Infusionspräparates durchgeführt, das einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion enthält. Als ein Ergebnis intensiver Forschung ist gefunden worden, dass Präparate, die die obigen Komponenten in einer bestimmten Kombination enthalten, stabil gelagert werden können, und ein erwünschtes Infusionspräparat kann leicht bei Verwendung durch Mischen der obigen Präparate ohne die Nachteile der Ausfällung, Denaturierung, Färbung und anderer Probleme durch Mischen der obigen Präparate erhalten werden.
Ein erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung eines Infusionspräparates, das einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion enthält, eine hervorragende Stabilität aufweist und stabil gelagert werden kann.
Ein weiteres erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung eines Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, der für das Mischen eines Infusionspräparates nützlich ist.
Der erfindungsgemässe Gegenstand ist daher ein intravenöses Infusionspräparat gemäss Anspruch 1.
Bevorzugte Ausführungsformen hiervon sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 7.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist ein Querschnitt eines Beispiels eines Behälters, der mit den erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist.
Fig. 2 ist ein Querschnitt eines weiteren Beispiels eines Behälters, der mit den erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist.
In den Fig. 1 und 2 bezeichnen die Bezugszeichen 1 und 11 die entsprechenden Behälter, 2 und 12 bezeichnen die ersten Fächer, 3 und 13 bezeichnen die zweiten Fächer, 4 und 14 bezeichnen die Infusionsflüssigkeit enthaltend Fettemulsionen und Zucker, 5 und 15 bezeichnen die Infusionsflüssigkeit enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, 6 bezeichnet ein Verbindungsstück, 7 und 16 bezeichnen ein Trennungsmittel und 8, 9, 10, 17, 18 und 19 bezeichnen Öffnungen.
Die Fig. 3 ist eine Graphik, die die Beziehung zwischen der durchschnittlichen Teilchengrösse einer Fettemulsionsprobe aufgezeichnet gegen die Anzahl von Durchläufen einer Probe durch einen Emulgator in bezug auf eine in Beispiel 3 erhaltene Fettemulsion zeigt. In Fig. 3 steht das Symbol für Glycerin, steht für Glucose, 0 steht für Sorbitol, steht für Xylitol, für Fructose und steht für eine Kontrolle.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein Infusionspräparat, umfassend einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion, wobei das Präparat Phosphor in Form eines Phosphorsäureesters eines mehrwertigen Alkohols oder eines Zucker oder als ein Salz des Esters enthält und auf einen pH-Wert von 5,0 bis 8,0 mit einer organischen Säure eingestellt ist, und wobei die Fettemulsion eine durchschnittliche Teilchengrösse von 0,17 um oder weniger aufweist.
Die Phosphorquelle des Elektrolyten ist vorzugsweise ein Phosphorsäureester eines mehrwertigen Alkohols oder eines Zuckers oder ein Salz des Esters.
Die erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten können in einen Behälter eingebracht werden, der erste und zweite Fächer umfasst, die voneinander durch ein Trennmittel getrennt sind. Die Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, kann in dem ersten Fach enthalten sein, und eine andere Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, können in dem zweiten Fach enthalten sein.
Verschiedene Arten von Zuckern können erfindungsgemäss verwendet werden. Reduzierende Zucker wie z. B. Glucose, Fructose, Maltose und dergl. werden besonders bevorzugt. Diese reduzierenden Zucker können allein oder als eine Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Diese reduzierenden Zucker können weiter mit mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitol, Xylitol, Glycerin und dergl. gemischt werden.
Beispiele der erfindungsgemäss verwendeten Aminosäuren schliessen verschiedene essentielle und nicht-essentielle Aminosäuren ein, die in herkömmlichen Aminosäureinfusionspräparaten zur Zufuhr eines lebenden Körpers mit Nährstoffen verwendet worden sind, wie z. B. L- Isoleucin, L-Leucin, L-Valin, L-Lysin, L-Methionin, L- Phenylalanin, L-Threonin, L-Tryptophan, L-Arginin, L- Histidin, Glycin, L-Alanin, L-Prolin, L-Asparaginsäure, L- Serin, L-Tyrosin, L-Glutaminsäure, L-Cystein und dergl. Diese Aminosäuren können nicht nur als freie Aminosäuren verwendet werden, sondern auch in verschiedenen anderen Formen, die z. B. umfassen: anorganische Säuresalze wie z. B. L- Lysinhydrochlorid und dergl.; organische Säuresalze wie z. B. L-Lysinacetat, L-Lysinmalat und dergl.; Ester, die in vivo hydrolysiert werden können, wie z. B. L-Tyrosinmethylester, L-Methioninmethylester, L-Methioninethylester und dergl.; N- substituierte Derivate wie z. B. N-Acetyl-L-tryptophan, N- Acetyi-L-cystein, N-Acetyl-L-prolin und dergl.; und Dipeptide der gleichen oder verschiedener Aminosäuren, wie z. B. L- Tyrosyl-L-tyrosin, L-Alanyl-L-tyrosin, L-Arginyl-L-tyrosin, L-Tyrosyl-L-arginin und dergl.
Verschiedene Arten von wasserlöslichen Salzen, die in Infusionspräparaten des Standes der Technik verwendet worden sind, können als erfindungsgemässe Elektrolyte verwendet werden, einschliesslich Chloride, Sulfate, Acetat, Gluconate, Lactate und dergl., wasserlösliche Salze von verschiedenen anorganischen Komponenten wie z. B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Zink, Eisen, Kupfer, Mangan, Jod, Phosphor und dergl., die für den Beibehalt von biologischen Funktionen und das Elektrolytgleichgewicht in der Körperflüssigkeit als wesentlich erachtet werden. Hydrate dieser wasserlöslichen Salze können auch verwendet werden.
In diesen Elektrolytkomponenten können Phosphorsäureester von mehrwertigen Alkoholen oder Zuckern oder Salze hiervon geeignet als Phosphorquelle verwendet werden. Beispiele der Phosphorsäureester von mehrwertigen Alkoholen schliessen Glycerophosphorsäure, Mannitol-1-phosphorsäure, Sorbitol-1- phosphorsäure und dergl. ein. Beispiele von Phosphorsäureestern von Zuckern schliessen Glucose-6- phosphorsäure, Mannose-6-phosphorsäure und dergl. ein. Als Salze dieser Phosphorsäureester können Alkalisalze, wie z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergl. und Erdalkalisalze, wie z. B. das Magnesiumsalz verwendet werden. Bevorzugte Beispiele der Phosphorsäureester schliessen ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz von Glycerophosphorsäure ein.
Die bevorzugten Elektrolytkomponenten sind wie folgt:
Natrium: Natriumchlorid, Natriumlactat, Natriumacetat, Natriumsulfat und Natriumglycerophosphat;
Kalium: Kaliumchlorid, Kaliumglycerophosphat, Kaliumsulfat, Kaliumacetat und Kaliumlactat;
Kalzium: Kalziumgluconat, Kalziumchlorid, Kalziumglycerophosphat, Kalziumlactat, Kalziumpantothenat und Kalziumacetat;
Magnesium: Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Magnesiumglycerophosphat, Magnesiumacetat und Magnesiumlactat;
Phosphor: Kaliumglycerophosphat, Natriumglycerophosphat, Magnesiumglycerophosphat und Kalziumglycerophosphat; und
Zink: Zinksulfat, Zinkchlorid, Zinkgluconat, Zinklactat und Zinkacetat.
Die erfindungsgemässe Fettemulsion kann eine Emulsion vom Öl- in-Wassertyp sein, die hergestellt wird durch Dispergieren eines Fettes auf Wasser unter Verwendung eines Emulgators. Die Fettemulsion kann auf jedem geeigneten Weg hergestellt werden, z. B. durch Zugabe eines Fettes und eines Emulgators zu Wasser, Rühren der Mischung, um eine Rohemulsion herzustellen, und dann Emulgieren der Rohemulsionen durch herkömmlich verwendete Mittel wie z. B. ein Hochdruckemulgierverfahren.
Wenn die Emulsion durch ein Hochdruckemulgierverfahren hergestellt wird, kann die Rohemulsion 5 bis 50 mal durch einen Homogenisator, wie z. B. ein Manton-Gaulin- Homogenisator bei einem Druck von im allgemeinen 20 bis 700 kg/cm² geleitet werden.
Jedes essbare Fett oder Öl kann als Fettquelle der Fettemulsion verwendet werden. Bevorzugte Beispiele der Fettquellen schliessen ein: Pflanzenöle, wie z. B. Sojabohnenöl, Baumwollöl, Safloröl, Maisöl, Kokosnussöl, Perillaöl und dergl.; Fischöle, wie z. B. Kabeljauleberöl und dergl.; Fettsäuretriglyceride mit mittlerer Kettenlänge, wie z. B. Panacet (Märke), ODO (Marke) und dergl.; und chemisch definierte Triglyceride, wie z. B. 2-Linoleoyl-1,3- dioctanoylglycerin (8L8), 2-Linoleoyl-1,3-Didecanoylglycerin (10L10) und dergl. Diese Fette und Öle können allein oder als eine Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden.
Jeder herkömmlich in pharmazeutischen Präparaten verwendete Emulgator kann erfindungsgemäss verwendet werden. Ein oder zwei Mittel können verwendet werden, die vorzugsweise ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Eigelb- Phospholipiden, hydrierten Eigelb-Phospholipiden, Sojabohnen- Phospholipiden, hydrierten Sojabohnen-Phospholipiden und nicht-ionischen Tensiden, wie z. B. Pluronic F68 (Marke, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Block-Copolymer und HCO-60 (Marke, Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl).
Eine aus Sojabohnenöl als Fettquelle und Eigelb-Phospholipid als Emulgator hergestellte Fettemulsion wird besonders bevorzugt.
Erfindungsgemäss wird die Fettemulsion so hergestellt, dass ihre durchschnittliche Teilchengrösse 0,17 um oder weniger wird. Durch Kontrollieren der Teilchengrösse auf diesem Niveau kann eine höhere Stabilität der Fettemulsion als die der derzeit verwendeten Fettemulsionen (durchschnittliche Teilchengrösse 0,2 bis 0,3 um) erreicht werden und eine Phasentrennung in der Fettemulsion, die durch einen Unterschied in den spezifischen Dichten bewirkt wird, kann wirksam verhindert werden.
Eine Fettemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 0,17 um oder weniger kann hergestellt werden durch Zugabe mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus Glycerin und Glukose und anschliessender Emulgierung. Gemäss dieser Technik kann eine Fettemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 0,17 um oder weniger leicht hergestellt werden aufgrund der spezifischen Fähigkeit von Glycerin und Glukose, die Bildung von feinen Teilchen zu verstärken.
Genauer gesagt kann eine Fettemulsion z. B. durch Zugabe zu Wasser einer Fettquelle und eines Emulgators zusammen mit Glycerin und/oder Glukose, Rühren der Mischung, wobei eine Rohemulsion erhalten wird, und dann Emulgieren der Rohemulsion durch ein herkömmliches Verfahren, wie z. B. das zuvor erwähnte Hochdruckemulgierverfahren, hergestellt werden. In diesem Fall kann Glycerin und/oder Glukose zum Zeitpunkt des Emulgierens hinzugefügt werden. Z. B. können Glycerin und/oder Glukose zu einer Rohemulsion, die aus einem Fett und einem Emulgator hergestellt wurde, hinzugefügt werden.
Die durchschnittliche Teilchengrösse der so hergestellten Emulsion kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie z. B. einem Lichtstreuverfahren, bestimmt werden.
In dem oben beschriebenen Emulsionsherstellungsverfahren können ein Fett, ein Emulgator und Glycerin und/oder Glukose in solchen Mengen verwendet werden, dass die resultierende Fettemulsion aus dem Fett in einer Menge von 0,1 bis 30% (Gewicht/Volumen) (sofern nicht anders bezeichnet, bedeutet der Ausdruck "%", wie hiernach verwendet, Gewicht/Volumen-%), vorzugsweise 1 bis 20%, dem Emulgator in einer Menge von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,05 bis 5%, Glycerin und/oder Glukose in einer Menge von 30 bis 70%, vorzugsweise von 40 bis 60%, und Wasser in einer geeigneten Menge besteht.
Die Arten, Mischverhältnisse und Konzentrationen der Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und Fettemulsionen, die in dem erfindungsgemässen Infusionspräparat verwendet werden, können in Abhängigkeit von der Verwendung der Präparates, den Krankheiten und den Symptomen des Patienten und anderen Bedingungen eingestellt werden. Die folgende Abbildung veranschaulicht die bevorzugte Zusammensetzung des erfindungsgemässen Infusionspräparates:

DIE FETTEMULSION UND DER ZUCKER

Fett 5-50 g/l;
Emulgator 0,5-10 g/l;
Zucker 50-250 g/l; DIE AMINOSÄUREN UND DIE ELEKTROLYTEN
Das erfindungsgemässe Infusionspräparat kann hergestellt werden durch Lösen oder Dispergieren jeder der obigen Komponenten in reinem Wasser (z. B. destilliertem Wasser für die Injektion und dergl.) oder, vorzugsweise, durch einzelnes Herstellen einer Zuckerflüssigkeit, einer Aminosäureflüssigkeit, einer Elektrolytflüssigkeit und einer Fettemulsion, Sterilisieren jeder der so hergestellten Flüssigkeiten und der Emulsion durch Hitzesterilisation oder dergl. und dann aseptisches Mischen geeigneter Mengen der sterilisierten Infusionsflüssigkeiten und Emulsion mit solch einem Mischverhältnis, dass die Konzentration jeder Komponente auf ein vorbestimmtes Niveau eingestellt wird.
Die Zuckerflüssigkeit, Aminosäureflüssigkeit und Elektrolytflüssigkeit können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden, und die Fettemulsion kann durch das zuvor erwähnte Verfahren hergestellt werden. Jeder der so hergestellten Infusionsflüssigkeiten und die Emulsion können in einem Glas- oder Plastikbehälter gelagert werden. Die Atmosphäre in dem Behälter wird durch ein Inertgas, wie z. B. Stickstoff, Helium oder dergl. ausgetauscht, und dann wird der resultierende Behälter versiegelt und einer geeigneten Sterilisationsbehandlung unterworfen. In diesem Fall können der Glas- oder Plastikbehälter in Form einer Tasche, einer Flasche oder dergl. aus Polypropylen, Polyethylen, Ethylenvinylacetatcopolymer, Polyvinylchlorid oder dergl. vorliegen. Die Sterilisation kann auf herkömmlichem Wege bewirkt werden, z. B. durch eine Hitzesterilisationsbehandlung, wie z. B. eine Hochdruckdampfsterilisation, Heisswasserimmersionssterilisation, Heisswasserduschsterilisation oder dergl. Wenn Plastikbehälter verwendet werden, wird es bevorzugt, ihre Sterilisation in einer Atmosphäre durchzuführen, die im wesentlichen frei ist von Sauerstoff.
Die erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten können in einen Behälter gefüllt werden, umfassend einen versiegelten Behälter, der zwei Fächer umfasst, die miteinander durch ein Verbindungsstück in Verbindung stehen. Diese zwei Fächer werden voneinander durch ein Trennmittel getrennt, das an dem Verbindungsstück angebracht ist. Eine Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion udn einen Zucker, wird in dem ersten Fach eingeschlossen, und eine andere Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, wird in dem zweiten Fach eingeschlossen, gefolgt von sofortiger Hitzesterilisation. Zu dem Zeitpunkt der Verwendung wird ein Infusionspräparat erhalten durch Entfernen des Trennmittels, was erlaubt, dass die ersten und zweiten Fächer miteinander in Verbindung stehen, wodurch die zwei Flüssigkeiten durch das Verbindungsstück gemischt werden.
Fig. 1 ist eine Querschnittszeichnung, die ein Beispiel eines mit den erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten gefüllten Behälters zeigt. In dieser Figur weist ein Behälter 1 aus einem Plastikmaterial zwei Fächer auf, d. h. ein erstes Fach 2 und ein zweites Fach 3. Eine Infusionsflüssigkeit 4, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, wird in das erste Fach 2 eingeschlossen, und eine andere Infusionsflüssigkeit 5, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, wird in das zweite Fach eingeschlossen. Die ersten und zweiten Fächer 2 und 3 werden voneinander durch ein Trennmittel 7 (in diesem Fall eine Schlauchklemme), die an dem Verbindungsstück 6 angebracht ist, getrennt, um das Mischen der in dem ersten Behälter 2 eingeschlossenen Infusionsflüssigkeit 4 mit der in dem zweiten Behälter 3 eingeschlossenen Infusionsflüssigkeit 5 zu verhindern. Zusätzlich ist der Behälter 1 mit einer Öffnung 8 zur Verwendung bei der Injektion der Infusionsflüssigkeit 4 in den ersten Behälter 2, eine Öffnung 9 zur Verwendung beider. Injektion der Infusionsflüssigkeit 5 in den zweiten Behälter 3 und eine Öffnung 10 zur Verwendung bei dem Herauslassen eines gemischten Präparates ausgestattet. Falls erforderlich, kann das Zumischen weiterer Mittel durch diese Öffnungen bewirkt werden.
Dieser mit Infusionsflüssigkeiten gefüllte Behälter wird in der folgenden Weise erhalten. Zuerst wird das Verbindungsstück 6 des Behälters 1 durch ein Trennmittel (in diesem Falle Schlauchklemme 7) abgeschlossen, um das erste und zweite Fach 2 und 3 voneinander zu trennen, anschliessend wird eine Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, in das erste Fach 2 durch die Öffnung 8 injiziert und die andere Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte in das zweite Fach 3 durch die Öffnung 9 injiziert. In diesem Fall wird bevorzugt, die Injektion der Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 in das erste und zweite Fach 2 und 3 unter einem Strom eines Inertgases, wie z. B. Stickstoff, Argon oder dergl., durchzuführen. Wenn die Injektion der Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 in das erste und zweite Fach 2 und 3 vervollständigt ist, werden die Öffnungen 8 und 9 versiegelt, und der resultierende Behälter wird sterilisiert, wobei ein Infusionsflüssigkeiten-enthaltender Behälter der Fig. 1 erhalten wird. Die Sterilisation kann herkömmlich bewirkt werden, z. B. durch eine Hitzesterilisation, wie z. B. eine Hochdruckdampfsterilisation, Heisswasserimmersionssterilisation, Heisswasserduschsterilisation oder dergl. Wenn ein Plastikbehälter, wie in diesem Fall, verwendet wird, wird es bevorzugt, die Sterilisation in einer Atmosphäre durchzuführen, die im wesentlichen frei ist von Sauerstoff.
Die so erhaltenen erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten können wie sie sind gelagert werden. Ein Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion, einen Zucker, Aminosäuren und Elektrolyte, können zum Verwendungszeitpunkt aseptisch durch Entfernen der Schlauchklemme 7 gemischt werden, um zu erlauben, dass das erste und zweite Fach 2 und 3 miteinander in Verbindung stehen und die in den Fächern eingeschlossenen Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 sich mischen. Hiernach wird das so gemischte Infusionspräparat aseptisch aus der Öffnung 10 gelassen und einen lebenden Körper durch eine Röhre (nicht in der Figur gezeigt) verabreicht.
Fig. 2 ist eine Querschnittszeichnung, die ein weiteres Beispiel eines mit den erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten gefüllten Behälters zeigt. In dieser Figur hat ein rechteckiger Behälter 11 aus einem Plastikmaterial und anderen Materialien zwei Fächer, d. h. ein erstes Fach 12 und ein zweites Fach 13, die voneinander durch einen grossen Schraubhahn 16 getrennt sind. Eine Infusionsflüssigkeit 14, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, wird in dem ersten Fach 12 eingeschlossen, und eine weitere Infusionsflüssigkeit 15, enthaltnd Aminosäuren und Elektrolyte, wird in dem zweiten Fach 13 eingeschlossen. Da das erste und zweite Fach 12 und 13 voneinander durch den Schraubhahn 16 getrennt sind, werden die in dem ersten Fach 12 eingeschlossene Infusionsflüssigkeit 14 und die in dem zweiten Fach 13 eingeschlossene Infusionsflüssigkeit 15 nicht gemischt. Zusätzlich ist der Behälter 11 mit einer Öffnung 17 zur Verwendung bei der Injektion der Infusionsflüssigkeit 14 in das erste Fach 12, eine Öffnung 18 zur Verwendung bei der Injektion der Infustionsflüssigkeit 15 in das zweite Fach 13 und einer Öffnung 19 zur Verwendung bei dem Herauslassen eines gemischten Präparates ausgestattet. Falls erforderlich, kann das Zumischen anderer Mittel durch die Öffnungen bewirkt werden. Das Herstellungsverfahren und die Verwendung des mit den Infusionsflüssigkeiten gefüllten, in Fig. 2 gezeigten Behälters sind im wesentlichen dieselben wie die des in Fig. 1 gezeigten Behälters. Das Mischen der Infusionsflüssigkeiten 14, 15 wird durch Drehen des Schraubhahnes 16 erreicht.
In dem obigen Verfahren kann die in dem ersten Fach einzuschliessende Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion und ein Zucker, durch verschiedene Massnahmen hergestellt werden. Z. B. kann ein Zucker zu einer Fettemulsion, die durch die zuvor erwähnte Vorgehensweise hergestellt worden ist, oder vorher zu einer zu emulgierenden Fett/Emulgatormischung hinzugefügt werden. Vorzugsweise wird ein Zucker zu einem Fett zum Zeitpunkt der Herstellung der Fettemulsion hinzugefügt, so dass eine durchschnittliche Teilchengrösse der Fettemulsion 0,17 um oder weniger ist. Eine solche Fettemulsion kann wie oben beschrieben hergestellt werden. Die Zusammensetzung der Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, kann variiert werden, wahlweise in Abhängigkeit von der Konzentration der in dem zweiten Fach einzuschliessenden Infusionsflüssigkeit (d. h. der Infusionsflüssigkeit enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte), dem volumetrischen Verhältnis der in das erste und zweite Fach zu injizierenden Flüssigkeiten und dergl. Ein bevorzugtes Beispiel der Zusammensetzung kann aus einem Fett in einer Menge von 0,1 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 20%, bevorzugter 2 bis 1.0%, einem Emulgator in einer Menge von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,05 bis 5%, bevorzugter 0,1 bis 1%, einem reduzierenden Zucker in einer Menge von 5 bis 60%, vorzugsweise 7 bis 40%, bevorzugter 10 bis 30% und Wasser in einer geeigneten Menge bestehen.
Die in dem zweiten Behälter einzuschliessende Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, kann durch verschiedene Massnahmen hergestellt werden. Z. B. kann jede der zu vermischenden Aminosäuren und Elektrolyte in reinem Wasser, wie z. B. destilliertem Wasser für die Injektion gelöst werden. Die Zusammensetzung der Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, kann variieren, wahlweise in Abhängigkeit von der Konzentration der in dem ersten Fach einzuschliessenden Infusionsflüssigkeit (d. h. eine Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker), dem volumetrischen Verhältnis der in das erste und zweite Fach zu injizierenden Flüssigkeiten und dergl. Ein bevorzugtes Beispiel der Zusammensetzung kann aus Aminosäuren in einer Gesamtmenge von 1 bis 15%, vorzugsweise 2 bis 13%, bevorzugter 3 bis 12% und, als Elektrolyten 50 bis 180 mÄq/l Natrium, 40 bis 135 mÄq/l Kalium, 10 bis 50 mÄq/l Kalzium, 5 bis 30 mÄq/l Magnesium, 0 bis 225 mÄq/l Chlor, 3 bis 40 mÄq/l Phosphor und 0 bis 100 mmol/l Zink zusätlich zu einer geeigneten Menge von Wasser bestehen.
Eine bevorzugte Zusammensetzung ist wie folgt: DIE ELEKTROLYTEN DIE AMINOSÄURE
Der pH-Wert des erfindungsgemässen Infusionspräparates wird auf 5,0 bis 8,0, vorzugsweise 5,5 bis 7,5 im Hinblick auf die Sicherheit des lebenden Körpers eingestellt. Insbesondere, wenn ein Phosphorsäureesters eines mehrwertigen Alkoholes oder eines Zuckers oder ein Salz des Esters als Phosphorquelle verwendet wird, kann die Ausfällung wirksam selbst bei einem relativ hohen pH-Wert verhindert werden.
Verschiedene saure Materialien, vorzugsweise organische Säuren, können als Mittel zum Einstellen des pHs des Infusionspräparates verwendet werden, sofern sie physiologisch annehmbar sind. Beispiele der pH-einstellenden Mittel schliessen zumindest eine organische Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure und Malonsäure ein. Von diesen organischen Säuren können Oxycarbonsäuren auch in Form des Lactons oder des Lactides verwendet werden. Zudem können diese organischen Säuren in ihren Salzformen oder als Mischungen mit ihren Salzen verwendet werden. Die Salze dieser organischen Säuren schliessen anorganische Salze (z. B. Alkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergl.) und organische Salze (z. B. Ethanolaminsalz, N- Methylglucaminsalz, Aminosäuesalz und dergl.) ein. Diese organischen Säuren können die Fettemulsion gegenüber zweiwertigen Metallionen stabilisieren. Somit, wenn eine Fettemulsion mit einer Lösung enthaltend zweiwertige Metallionen in Anwesenheit dieser organischen Säuren gemischt wird, ist die erhaltene Fettemulsion so stabil, dass eine Aggregation von Fettteilchen verhindert werden kann. Organische Säuren, die zweiwertige Metallionen chelatisieren können, werden erwünscht, wobei Zitronensäure besonders bevorzugt ist.
Zugabe des pH-einstellenden Mittels kann jederzeit bewirkt werden. Vorzugsweise wird jedoch eine vorbestimmte Menge des Mittels vorher zu einem oder beiden der Infusionsflüssigkeiten, wie z. B. einer Zuckerinfusionsflüssigkeit, hinzugefügt. Z. B., in dem Fall des Behälters von Fig. 1, kann das pH-einstellende Mittel zu einem oder beiden der Infusionsflüssigkeiten in dem ersten und zweiten Fach hinzugefügt werden.
Um eine Färbung zum Zeitpunkt der Sterilisation und während der Lagerung zu verhindern, kann ein Antifärbemittel, wie z. B. Thioglycerin, Dithiothreitol oder dergl., zu dem erfindungsgemässen Infusionspräparat hinzugefügt werden, im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1% oder weniger. Die Zugabe des Antifärbemittels kann jederzeit bewirkt werden. Vorzugsweise kann jedoch eine vorbestimmte Menge des Mittels vorher zu einem oder beiden Infusionsflüssigkeiten, wie z. B. einer Zuckerinfusionsflüssigkeit, zugefügt werden. Z. B., in dem Fall des Behälters von Fig. 1, kann das Antifärbemittel vorher zu einem oder beiden der Infusionsflüssigkeiten in dem ersten und zweiten Fach hinzugefügt werden.
Zusätzlich kann das erfindungsgemässe Infusionspräparat weiterhin gemischt werden mit Vitaminen, wie z. B. Vitamin A, den B-Vitaminen, Vitamin C, den D-Vitaminen, Vitamin E, den K-Vitaminen und dergl. Zudem kann die in dem ersten Fach einzuschliessende Infusionsflüssigkeit mit einem Puffer, wie z. B. L-Histidin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder dergl. in einer Menge von 0,001 bis 1,0%, vorzugsweise von 0,002 bis 0,5%, bevorzugter 0,005 bis 0,3% gemischt werden. L- Histidin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan können allein oder in Kombination, falls erforderlich in Form der Salze verwendet ewrden. Säureadditionssalze wie z. B. das Hydrochlorid und dergl. sind als Salze nützlich. In dem Fall von L-Histidin sind Metallsalze wie z. B. das Natriumsalz, Kaliumsalz und dergl. auch nützlich. Diese Puffer verhindern ein Absinken des pH's und die Entwicklung freier Fettsäuren während der Sterilisation und Konservierung des Infusionspräparates. Das so erhaltene Infusionspräparat ist stabil und weist eine verminderte Konzentration an freien Fettsäuren auf.
Um die Denaturierung der eingeschlossenen Komponenten zu verhindern, kann der mit den erfindungsgemässen Infusionsflüssigkeiten gefüllte Behälter mit einem Sauerstoff-undurchlässigen Folienmaterial umwickelt sein. Beispiele solcher Sauerstoff-undurchlässigen Folienmaterialien schliessen ein: Drei-Schicht-Laminatfolien, in denen ein Ethylenvinylalkoholcopoylmerfilm, ein Polyvinylalkoholfilm, ein Polyvinylidenchloridfilm oder dergl. als eine innere Schicht verwendet wird (z. B. eine Laminatfolie, die äussere Schichten eines Polyesterfilmes; eines gestreckten Nylonfilmes, eines gestreckten Polypropylenfilmes und dergl. und eine innere Schicht eines nicht-gestreckten Polypropylenfilmes umfasst); Laminatfolien mit einer Aluminiumschicht (z. B. eine Laminatfolie mit einer Aluminiumschicht zwischen einem Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm); und Laminatfolien mit einem mit anorganischen Material abgeschiedenen Film (z. B. eine Laminatfolie mit einem Silizium-abgelagerten Film zwischen einem Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm, eine Laminatfolie mit einem Silizium- abgeschiedenen Film zwischen einem gestreckten Nylonfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm, eine Laminatfolie mit einem Aluminium-abgeschiedenen Film zwischen einem Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm und eine Laminatfolie mit einem Polyvinylidenchloridfilm zwischen einem Alumina-abgeschiedenen Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm).
Ein Sauerstofffänger, wie z. B. Ageless (Handelsname), kann zwischen das Packmaterial und den Behälter gebracht werden, oder der mit dem Folienmaterial eingewickelte Behälter kann einem Vakuumverpacken oder einem Inertgas (z. B. Stickstoff)- Verpacken auf normalem Wege unterworfen werden.
Das so erhaltene Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion, einen Zucker, Aminosäuren und Elektrolyte, weist eine hervorragende Standzeit auf, ist frei von Ausfällungen, Denaturierungen, Färbungen und dergl. und kann ungefähr eine Woche lang gelagert werden. Das Infusionspräparat kann einem Patienten durch intravenöse Injektion so wie es ist oder nach Verdünnen mit gereinigtem Wasser, falls erforderlich durch Mischen mit anderen Arzneimitteln und dergl. verabreicht werden. Es kann auch über andere Verabreichungswege, wie z. B. orale oder rektale Verabreichung und dergl., verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Infusionspräparat, das einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion umfasst, führt nicht zu einer Ausfällung, Phasentrennung, Denaturierung, Verfärbung und dergl. trotz der Anwesenheit dieser Komponenten in einem Stück. Somit kann die Erfindung ein Infusionspräparat mit hervorragender Stabilität und Sicherheit bereitstellen. Zusätzlich werden gemäss dem mit den Infusionsflüssigkeiten gefüllten erfindungsgemässen Behälter eine Infusionsflüssigkeit enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker und eine andere Infusionsflüssigkeit enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte getrennt zuvor in zwei Fächer eingeschlossen, die voneinander getrennt sind, und das erfindungsgemässe Infusionspräparat kann durch einfaches Entfernen eines Trennmittels, das an dem Behälter angebracht ist, und Mischen der zwei aseptisch eingeschlossenen Flüssigkeiten bei Verwendung erhalten werden. Mit anderen Wort kann durch die Verwendung des erfindungsgemässen Behälters ein Infusionspräparat leicht und einfach ohne Bewirken einer mikrobiellen Kontaminierung zum Zeitpunkt des Mischens erhalten werden, weil es keinen Handhabungsschritt erfordert, um getrennt hergestellte Fettemulsion, Zuckerlösung, Aminosäurelösung und Elektrolytlösung zu mischen.
Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung angegeben, aber sollten nicht als den erfindungsgemässen Umfang beschränkend erachtet werden.

BEISPIEL 1

Ein disperses System, enthaltend Sojabohnenöl und Eigelb- Phospholipid wurde mit Glycerin oder einem Zucker (Glukose, Sorbitol, Xylitol oder Fruktose) gemischt, wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Sie wurde weiter mit einem Manton-Gaulin-Homogenisator (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) unter einem Druck von 550 kg/cm² und bei einer Temperatur von 70ºC oder weniger emulgiert, wobei eine Fettemulsion mit der in Tabelle 4 gezeigten Zusammensetzung erhalten wurde.
Während des Emulgierschrittes wurde periodische Veränderungen in der durchschnittlichen Teilchengrösse der Emulsion überprüft. Für die Messung der durchschnittlichen Teilchengrösse wurden 100 ml Wasser zu 0,1 ml jeder Emulsionsprobe hinzugefügt, um als Probenlösung zu dienen, und die durchschnittliche Teilchengrösse der Probenlösung wurde unter Verwendung eines Malvern-Autosizer 2C (hergestellt von Malvern) gemessen. Als eine Kontrolle wurde die gleiche Vorgehensweise wiederholt, nur dass Glycerin oder jeder Zucker durch die gleiche Menge Wasser ersetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt, in der ein Symbol für Glycerin, steht für Glucose, 0 steht für Sorbitol, steht für Xylitol, für Fructose und für eine Kontrolle steht.

TABELLE 4

Komponente Mengen (g)
Sojabohnenöl 30
Eigelb-Phospholipid 3,6
Glycerin oder Zucker 500
Destilliertes Wasser für die Injektion notwendige Menge um Gesamt-Volumen auf 1.000 ml einzustellen
Wie in Fig. 3 gezeigt, war in dem Kontrollsystem (ein System ohne Glycerin und Zucker), die durchschnittliche Teilchengrösse ungefähr 0,2 um, selbst nach 30 Wiederholungen des Durchleitens durch den Emulgator. Zudem waren die durchschnittlichen Teilchengrössen in den Sorbitol-, Xylitol- und Fruktose-haltigen Systemen 0,18 bis 0,2 um selbst nach 30 Wiederholungen des Durchleitens durch den Emulgator. Im Gegensatz hierzu sank in dem Falle der Glycerin- und Glukosehaltigen Systeme die durchschnittlichen Teilchengrössen schnell mit der Wiederholung des Emulgatordurchleitens. So erreichte die durchschnittliche Teilchengrösse 0,17 um nach ungefähr 8 Wiederholungen in dem Glycerin-haltigen System und nach ungefähr 20 Wiederholungen in dem Glukosehaltigen System. Die Ergebnisse offenbarten, dass Glycerin und Glukose eine hohe Kapazität besitzen, die Teilchengrösse der Emulsion zu vermindern.

BEISPIEL 2

Eine Rohemulsion wurde hergestellt durch Zugabe von 60 g Sojabohnenöl, 7,2 g Eigelb-Phospholipid und 500 g Glukose zu Wasser. Das Gesamtvolumen wurde auf 1.000 mit Wasser eingestellt. Die so erhaltene Rohemulsion wurde einem Emulgieren unter Verwendung eines Manton-Gaulin- Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) unterworfen, bis die durchschnittliche Teilchengrösse 0,15 um oder weniger erreichte, um eine Fettemulsion herzustellen. 500 ml der so erhaltenen Fettemulsion wurden mit 500 ml Wasser gemischt. Die Zusammensetzung der so hergestellten Fettemulsion ist in Tabelle 5 gezeigt. Ein 50 ml-Glasbehälter wurde mit diesem Präparat beladen, und die Luft in dem Behälter wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht und anschliessend wurde versiegelt. Hiernach wurde der so versiegelte Behälter, gefüllt mit dem Fettemulsionspräparat, durch Autoklavieren bei 115ºC 30 Minuten lang sterilisiert. Das Aussehen, die pH- Werte und die durchschnittlichen Teilchengrössen des Präparates vor und nach der Sterilisation wurden verglichen, wobei die Ergebnisse in Tabelle 6 gezeigt sind.

TABELLE 5

Komponente Mengen (g)
Sojabohnenöl 30
Eigelb-Phospholipid 3,6
Glukose 250
Destilliertes Wasser für die Injektion notwendige Menge um Gesamt-volumen auf 1.000 ml einzustellen TABELLE 6
Wie in Tabelle 6 gezeigt, waren die Emulsionszustände des Präparates nach der Sterilisation stabil, obwohl ihr pH-Wert leicht sank.

BEISPIEL 3

Nach Zugabe von 429 ml einer 70%igen Glukoselösung (70ºC) zu einer Mischung, bestehend aus 42,64 g Sojabohnenöl und 6,14 g Eigelb-Phospholipid (70ºC), wurde das Gesamtvolumen der resultierenden Mischung auf 500 ml mit Wasser eingestellt, wobei eine Rohemulsion hergestellt wurde. Die so erhaltene Rohemulsion wurde einem Emulgieren unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) unter einem Druck von 550 kg/cm² und bei einer Temperatur von 70ºC oder weniger unterworfen, wobei eine Fettemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 0,17 um oder weniger erhalten wurde.

BEISPIEL 4

150 ml der in Beispiel 3 erhaltenen Fettemulsion wurden mit destilliertem Wasser für die Injektion gemischt, wobei das Gesamtvolumen auf 500 ml eingestellt wurde. Ein 50 ml- Glasbehälter wurde mit diesem Präparat beladen, und die Luft in dem Behälter wurde durch Sticksotff ausgetauscht und anschliessend wurde versiegelt. Hiernach wurde der so versiegelte Behälter, gefüllt mit dem Präparat, durch Autoklavieren bei 115ºC 30 Minuten lang sterilisiert. Das so erhaltene Präparat zeigte gute Emulsionszustände über einen längen Zeitraum.

BEISPIEL 5

200 ml der in Beispiel 3 erhaltenen Fettemulsion wurden mit 304 ml destilliertem Wasser für die Injektion und 13,2 ml 70%-Glukoselösung gemischt. Ein 50 ml-Glasbehälter wurde mit diesem Präparat beladen, und die Luft in dem Behälter wurde durch Sticksotff ausgetauscht und anschliessend wurde versiegelt. Hiernach wurde der so versiegelte Behälter, gefüllt mit dem Präparat, unter Verwendung eines Autoklaven bei 115ºC 30 Minuten lang sterilisiert. Das so erhaltene Präparat zeigte gute Emulsionszustände über einen langen Zeitraum.

BEISPIEL 6

Eine Mischung, bestehend aus 60 g Sojabohnenöl, 7,2 g Eigelb- Phospholipid, 500 g Glukose und einer geeingeten Menge Wasser wurden unter Verwendung eines Mischers gerührt, und das Gesamtvolumen wurde auf 1.000 ml mit Wasser eingestellt, wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Die resultierende Rohemulsion wurde anschliessend unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) emulgiert. 500 ml der so erhaltenen Emulsion wurden mit 0,2 g L = Histidin und 1 g Thioglycerin gemischt, und das Gesamtvolumen wurde auf 1.000 ml mit Wasser eingestellt. Hiernach wurde der pH-Wert der resultierenden Emulsion auf 6 eingestellt, wobei ein Infusionspräparat erhalten wurde. Ein 50 ml-Glasbehälter wurde mit dem Infusionspräparat beladen, und die Luft in dem Behälter wurde durch Sticksstoffgas ausgetauscht, und anschliessend wurde versiegelt. Hiernach wurde der so versiegelte Behälter, gefüllt mit dem Infusionspräparat, durch Autoklavieren bei 115ºC üder 30 Minuten sterilisiert. Hiernach wurden das Aussehen, die pH-Werte, die durchschnittlichen Teilchengrössen und die Konzentrationen an freier Fettsäure vor und nach der Sterilisation mit den in Tabelle 10 gezeigten Ergebnissen gemessen. TABELLE 10
Wie in Tabelle 10 gezeigt, sank der pH-Wert leicht und die Konzentration an freier Fettsäure stieg ein wenig nach der Sterilisation, aber das Präparat behielt ihren emulgierten Zustand stabil bei.

BEISPIEL 7

(A) INFUSIONSPRÄPARATE UND STABILITÄTSTESTS

Vier Infusionspräparate, eingeschlossen in Glasbehältern (jeweils 3 Proben), mit den jeweils in Tabelle 11 gezeigten Zusammensetzungen wurden in einer Weise ähnlich der Vorgehensweise von Beispiel 6 hergestellt. Unter Verwendung dieser Präparate wurden Stabilitätstests unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
Lagertemperatur: 40ºC
Feuchtigkeit: 75%
Lagerzeitraum: 0, 1, 2 und 3 Monate

TABELLE 11

Komponente Mengen (g)
Sojabohnenöl 33
Eigelb-Phospholipid 4,8
Glukose 250
L-Histidin 0, 0,05, 0,1 oder 0,15
Destilliertes Wasser für die Injektion notwendige Menge um Gesamt-volumen auf 1.000 ml einzustellen

(B) TESTERGEBNISSE

Wie unten gezeigt, war die Stabilität, des Infusionspräparates, in der eine Fettemulsion mit einem reduzierenden Zucker vermischt war, beträchtlich durch die Zugabe von L-Histidin verbessert.

(i) AUSSEHEN

Alle getesteten Präparate zeigten ein weisses und homogen emulgiertes Aussehen über den Lagerzeitraum.

(ii) pH

Tabelle 12 zeigt die pH-Werte für jedes Präparat zum Zeitpunkt des Beginns des Tests und während der Lagerung. In der Tabelle wird jeder pH-Wert ausgedrückt als ein Durchschnitt von drei Proben.
Wie in Tabelle 12 gezeigt, wurde eine Verminderung des pH- Wertes proportional zu der Konzentration von L-Histidin unterdrückt. TABELLE 12

(iii) DURCHSCHNITTLICHE TEILCHENGRÖSSE

Tabelle 13 zeigt die durchschnittlichen Teilchengrössen für jedes Präparat zum Zeitpunkt des Testbeginns und während der Lagerung. In der Tabelle wird jede durchschnittliche Teilchengrösse (Einheit um) als ein Durchschnitt von drei Proben ausgedrückt.
Wie in Tabelle 13 gezeigt, verändert sich die durchschnittliche Teilchengrösse eines jeden Präparates während des Lagerzeitraumes kaum. TABELLE 13

(iv) KONZENTRATION AN FREIER FETTSÄURE

Tabelle 14 zeigt Konzentrationen an freier Fettsäure jedes Präparates zum Zeitpunkt des Testbeginns und während der Lagerung. In der Tabelle wird jede Konzentration an freier Säure (Einheit mÄq/l) als ein Durchschnitt von drei Proben ausgedrückt.
Wie in Tabelle 14 gezeigt, wurde eine Erhöhung in der Konzentration an freier Fettsäure proportional zu der Konzentration von L-Histidin unterdrückt. TABELLE 14

BETSPIEL 8

Eine Mischung, bestehend aus 79,2 g Sojabohnenöl, 11,4 g Eigelb-Phospholipid und 600 g Glukose wurden auf ein Gesamtvolumen von 1.000 ml mit destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt, und die resultierende Mischung wurde unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) emulgiert. Die so erhaltene Emulsion wurde mit 2,4 Volumina Wasser verdünnt. Eine 50 ml- Glasflasche wurde mit der so verdünnten Emulsion beladen, und die Luft in der Flasche wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht, und anschliessend wurde versiegelt. Hiernach wurde die so versiegelte Flasche, gefüllt mit der verdünnten Emulsion, durch Autoklavieren bei 115ºC üder 30 Minuten sterilisiert. Das so erhaltene Präparat wird hiernach "Zucker-versetzte Fettemulsion" genannt. Diese Fettemulsion zeigte eine durchschnittliche Teilchengrösse von 0,16 um.
2 ml des in Beispiel 13 erhaltenen Infusionspräparates, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, wurden aseptisch entnommen und in ein steriles 15 ml-Polystyrolröhrchen überführt. Anschliessend wurden 4 ml der oben beschriebenen Zucker-versetzten Fettemulsion aseptisch entnommen und in das Polystyrolröhrchen überführt, und das Präparat und die Emulsion wurden gemischt, und anschliessend wurde das Röhrchen versiegelt. Veränderungen in der Trübung, der durchschnittlichen Teilchengrösse und des Aussehens der so hergestellten Mischung wurden 48 Stunden lang gemessen, wobei die. Ergebnisse in Tabelle 21 gezeigt sind. In diesem Fall wurde die Trübung als Absorption bei 620 nm (1 cm-Zelle) ausgedrückt und die durchschnittliche Teilchengrösse der Fettemulsion wurde durch ein Lichtstreuverfahren gemessen. TABELLE 21
Wie aus den in Tabelle 21 gezeigten Ergebnissen offensichtlich, verdirbt das erfindungsgemässe Infusionspräparat die Stabilität einer Fettemulsion nicht nach dem Mischen mit der Lösung, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte.

BEISPIEL 9

(1) HERSTELLUNG EINER INFUSIONSFLÜSSIGKEIT, ENTHALTEND FETTEMULSION UND ZUCKER

66 g Sojabohnenöl, 9,5 g Eigelb-Phospholipit und 500 g Glukose wurden zu einem geeigneten Volumen Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Verwendung eines Mischers gerührt und dann auf ein Gesamtvolumen von 1.000 ml mit destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt, wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Die so erhaltene Rohemulsion wurde unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) emulgiert, wobei eine Emulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 0,17 um oder weniger erhalten wurde. Wasser wurde zu 500 ml der resultierenden Emulsion hinzugefügt, um ein Gesamtvolumen von 1.000 ml zu erhalten. Die Zusammensetzung der so erhaltenen Infusionsflüssigkeit ist in Tabelle 22 gezeigt.

TABELLE 22

Komponente Mengen (g)
Sojabohnenöl 33
Eigelb-Phospholipid 4,75
Glukose 250
Destilliertes Wasser für die Injektion notwendige Menge um Gesamt-volumen auf 1.000 ml einzustellen

(2) HERSTELLUNG EINER INFUSIONSFLÜSSIGKEIT, ENTHALTEND AMINOSÄUREN UNd ELEKTROLYTE

In einem Stickstoffstom wurden die in den Tabellen 23 und 24 gezeigten jeweiligen Mengen der Aminosäuren und Elektrolyte in destilliertem Wasser für die Injektion, gehalten auf 80ºC, gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf einen pH auf 6,2 mit Zitronensäure eingestellt.

TABELLE 23

Komponente Konzentration (pro Liter)
L-Isoleucin 8,000 g
L-Leucin 14,000 g
L-Valin 8,000 g
L-Lysiw·HCl 10,000 g
L-Methionin 4,000 g
L-Phenylalanin 8,000 g
L-Threonin 6,000 g
L-Tryptophan 1,200 g
L-Arginin 10,500 g
L-Histidin 5,000 g
Glycin 5,300 g
L-Alanin 8,500 g
L-Prolin 6,000 g
L-Asparaginsäure 1,500 g
L-Serin 3,000 g
L-Tyrosin 0,500 g
L-Glutaminsäure 1,500 g
N-Acetyl-L-cystein 1,100 g

TABELLE 24

Komponente Konzentration (pro Liter)
Natriumchlorid 1,949 g
Kaliumchlorid 4,302 g
Magnesiumsulfat·7H&sub2;O 2,054 g
Kalziumgluconat·H&sub2;O 6,352 g
Dikaliumglycerinphosphat (50%) 8,016 g
Natriumacetat·3H&sub2;O 11,340 g
Zinksulfat·7H&sub2;O 9,585 g

(3) STERILISATION UND HERSTELLUNG DER ERFIDNUNGSGEMÄSSEN INFUSION

Ein Polypropylenbehälter mit einer in Fig. 1 gezeigten Struktur wurde verwendet. Nach Schliessen des Verbindungsstückes 6 mit der Schlauchklemme 7 wurden 600 ml der Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, erhalten in dem obigen Schritt (1), in das erste Fach 2 von der Öffnung 8 mit Stickstoffbeladung injiziert, und anschliessend wurde die Öffnung 8 versiegelt. In der gleichen Weise wurden 300 ml der Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und Elektrolyte, erhalten in dem obigen Schritt (2), in das zweite Fach 3 von der Öffnung 9 unter Stickstoff injiziert, und anschliessend wurde die Öffnung 9 versiegelt. Der so hergestellte Behälter 1 wurde durch Autoklavieren bei 115ºC über 30 Minuten sterilisiert und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Nach der Sterilisation wurde die Schlauchklemme 7 von dem Verbindungsstück 6 entfernt, und die Infusionsflüssigkeiten in dem ersten und zweiten Fach 2 und 3 wurden gründlich durch das Verbindungsstück 6 gemischt, wobei ein erfindungsgemässes Infusionspräparat erhalten wurde. Die Zusammensetzung des so hergestellten Infusionspräparates ist in Tabelle 25 gezeigt. TABELLE 25

(4) STABILITÄTSTESTS DES INFUSIONSPRÄPARATES

Das erfindungsgemässe Infusionspräparat, erhalten in dem obigen Schritt (3), wurde bei 25ºC eine Woche lang gelagert, und Veränderungen im Aussehen, der durchschnittlichen Fettteilchengrösse und der Trübung während der Lagerung wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 26 gezeigt. In diesem Fall wurde ein Kontrollinfusionspräparat durch Wiederholen der obigen Schritte erhalten, nur dass 300 ml destilliertes Wasser für die Injektion in das zweite Fach 3 eingeschlossen wurden. Die durchschnittliche Teilchengrösse der Fettemulsion wurde durch ein Lichtstreuverfahren gemessen, und die Trübung wurde als Extinktion bei 620 nm ausgedrückt (1 cm-Zelle). TABELLE 26
Wie in Tabelle 26 gezeigt, wurden keine Veränderungen in dem Aussehen, der Teilchengrösse oder Trübung in dem erfindungsgemässen Präparat während der Lagerung gefunden, was die hohe Stabilität des erfindungsgemässen Präparates bestätigt.

BEISPIEL 10

Eine Infusionsflüssigkeit mit der in der folgenden Tabelle 27 gezeigten Zusammensetzung wurde gemäss dem Schritt (1) von Beispiel 9 hergestellt.

TABELLE 27

Komponente Mengen (g)
Sojabohnenöl 26
Eigelb-Phospholipid 3,74
Glukose 183
Destilliertes Wasser für Injektion die notwendige Menge um Gesamt-volumen auf 1.000 ml einzustellen
Ein Infusionspräparat wurde durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 9 erhalten, nur dass die zuckerhaltige Fettemulsion von Tabelle 27 anstelle der Fettemulsion von Tabelle 22 verwendet wurde, und eine Elektrolytlösung, gezeigt in der folgenden Tabelle 28, anstelle der Elektrolytlösung von Tabelle 24 verwendet wurde. Die Zusammensetzung des so erhaltenen Infusionspräparates ist in Tabelle 25 gezeigt.

TABELLE 28

Komponente Konzentration (pro Liter)
Natriumchlorid 1,949 g
Kaliumchlorid 3,500 g
Magnesiumsulfat·7H&sub2;O 2,054 g
Kalziumgluconat·H&sub2;O 6,352 g
Dikaliumglycerinphosphat (50%) 10,688 g Natriumacetat·3H&sub2;O 11,340 g
Zinksulfat·7H&sub2;O 9,585 mg
Stabilitätstests des so hergestellten Infusionspräparates wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 durchgeführt. Eine hervorragende Stabilität wurde für das Präparat gefunden, wie in dem Fall des Infusionspräparates von Beispiel 9.

BEISPIEL 18

Ein geeignetes Volumen an destilliertem Wasser für die Injektion wurde zu einer Mischung von 66 g Sojabohnenöl mit 9,5 g Eigelb-Phospholipid hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Verwendung eines Mischers gerührt und dann auf ein Gesamtvolumen von 1.000 ml mit destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt, wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Die so erhaltene Rohemulsion wurde unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin) emulgiert, wobei eine Fettemulsion erhalten wurde. 500 ml der resultierenden Emulsion wurden mit 250 g Glukose gemischt, und das Gesamtvolumen der Mischung wurde auf 1.000 ml mit destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt. Die Zusammensetzung der so erhaltenen Fettemulsion ist in Tabelle 29 gezeigt.

TABELLE 29

Komponente Mengen (g)
Sojabohnenöl 33
Eigelb-Phospholipid 4,75
Glukose 250
Destilliertes Wasser für Injektion die notwendige Menge um Gesamt-volumen auf 1.000 ml einzustellen
Ein Infusionspräparat wurde durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 9 erhalten, nur dass die Fettemulsion von Tabelle 29 anstelle der Fettemulsion von Tabelle 22 verwendet wurde.
Die Stabilitätstests des so erhaltenen Infusionspräparates wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 durchgeführt. Eine hervorragende Stabilität des Präparates wurde gefunden, wie in dem Fall des Infusionspräparates von Beispiel 9.

Claims

1. Intravenöses Infusionspräparat, umfassend einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion, wobei das Präparat Phosphor in Form eines Phosphorsäureesters eines mehrwertigen Alkohols oder eines Zuckers oder als ein Salz des Esters enthält und auf einen pH-Wert von 5,0 bis 8,0 mit einer organischen Säure eingestellt ist, und wobei die Fettemulsion eine durchschnittliche Teilchengrösse von 0,17 um oder weniger aufweist.

2. Infusionspräparat nach Anspruch 1, wobei die organische Säure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Maleinsäure und Malonsäure.

3. Infusionspräparat nach Anspruch 1 oder 2, wobei die organische Säure Zitronensäure ist.

4. Infusionspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin ein Fett in einer Menge von 0,1 bis 30% (G/V) enthalten ist, ein Emulgator in einer Menge von 0,01 bis 10% (G/V) enthalten ist, und ein reduzierender Zucker in einer Menge von 5 bis 60% (G/V) enthalten ist.

5. Infusionspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das zumindest ein Puffermittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Histidin und Tris- (hydroxymethyl)aminomethan, umfasst.

6. Infusionspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Fett mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pflanzenölen, Fischölen, Triglyceriden von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge und chemisch synthetisierte Triglyceride, ist, der Emulgator mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eigelbphospholipiden, hydrierten Eigelbphospholipiden, Sojabohnenphospholipiden, hydrierten Sojabohnenphospholipiden und nicht-ionischen Tensiden, ist, und der reduzierende Zucker als Zuckerquelle mindestens ein reduzierender Zucker, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Fructose und Maltose oder einer Mischung des reduzierenden Zuckers mit mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbit, Xylit und Glycerin, ist.

7. Infusionspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Präparat die folgenden Komponenten umfasst:

Fett 5-50 g/l;

Emulgator 0,5-10 g/l;

Zucker 50-250 g/l;

L-Isoleucin 0,5-5 g/l;

L-Leucin 0,5-7 g/l;

L-Valin 0,5-5 g/l;

L-Lysin 0,5-7 g/l;

L-Methionin 0,1-4 g/l;

L-Phenylalanin 0,3-5 g/l;

L-Threonin 0,3-5 g/l;

L-Tryptophan 0,1-1 g/l;

L-Arginin 0,3-7 g/l;

L-Histidin 0,2-3 g/l;

Glycin 0,2-3 g/l;

L-Alanin 0,3-5 g/l;

L-Prolin 0,2-5 g/l;

L-Asparaginsäure 0,03-2 g/l;

L-Serin 0,2-3 g/l;

L-Tyrosin 0,03-0,5 g/l;

L-Glutaminsäure 0,03-2 g/l;

L-Cystein 0,03-1 g/l;

Natrium 15-60 mÄg/l;

Kalium 10-50 mÄg/l;

Calcium 3-15 mÄg/l;

Magnesium 2-10 mÄg/l

Chlor 0-80 mÄg/l

Phosphor 1-15 mÄg/l; und

Zink 0-30 mÄg/l.