DE69929128T2

DE69929128T2 - Nährstoffinfusionspräparat

Info

Publication number: DE69929128T2
Application number: DE69929128T
Authority: DE
Inventors: Ryohei Osaka-shi Namba; Shunzo Osaka-shi Yamashita; Takeo Osaka-shi Kikuchi; Makoto Osaka-shi Sato
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-30
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2019-08-31
Also published as: EP0988857B8; US6541029B1; EP0988857A1; EP0988857B1; DE69929128D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine integrierte Nährstoffinfusionszubereitung für eine totale parenterale Ernährungs(TPN)-Therapie. Durch die Infusionszubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Mangel an essentiellen Fettsäuren gebessert oder verhindert werden, indem mit verschiedenen Ernährungskomponenten supplementiert wird, die biologisch erforderlich sind. Zusätzlich ermöglicht eine nennenswerte Transparenz der Nährstoffinfusionszubereitung eine visuelle Identifizierung von unlöslichen Fremdkörpern, die in einem Infusionsbehälter vorhanden sind, sowie die Verabreichung an einen Patienten durch einen Sterilisationsfilter, wodurch ein deutlicher Vorteil ausgeübt wird.
Hintergrund der Erfindung
Ein Verfahren zum Supplementieren von Nahrung bei einem Patienten, der aufgrund einer Krankheit oder Verletzung in ein Krankenhaus eingewiesen wurde, war konventionellerweise eine orale Verabreichung, was das natürlichste und wünschenswerteste Verfahren ist. Bei einem Patienten jedoch, für den es für eine längere Zeitdauer vollständig unmöglich ist, Nahrung oral zu sich zu nehmen, wird eine TNP-Lösung, die verschiedene Ernährungskomponenten, wie Saccharide, Elektrolyte und Aminosäuren, enthält, allgemein über die Zentralvene des Patienten verabreicht.
Eine TPN-Lösung wird einem Patienten gewöhnlich verabreicht, nachdem Saccharide, Elektrolyte und Aminosäuren aseptisch in einem pharmazeutischen Labor in einem Hospital gemischt wurden, um die Infusionszubereitung zu erhalten. Da dieses Mischverfahren zum Erhalten der Infusions zubereitung kompliziert ist, ist die Infusionszubereitung in einem Mehrkammerbehälter enthalten, in dem die Saccharide, Elektrolyte und Aminosäuren zuvor hineingefüllt wurden, aber die Saccharide und die Aminosäuren wurden wegen ihrer Wechselwirkung getrennt eingefüllt. Der Mehrkammerbehälter, wie Kunststoffbehälter, der eine Vielzahl von Kammern hat, wurde bereits zu dem Zweck entwickelt und vermarktet, um den Aufwand des komplizierten, oben beschriebenen Verfahrens zu sparen, sowie ein Eindringen von Mikroorganismen während des Mischvorgangs zu verhindern.
Ein Patient jedoch, dem nur eine TPN-Lösung, die verschiedene Ernährungskomponenten, wie Saccharide, Elektrolyte und Aminosäuren, enthält, über eine längere Zeitdauer verabreicht wird, wird die Symptome eines Mangels an essentiellen Fettsäuren aufweisen, wie schuppende Effloreszenz (scale efflorescence), ekzemartiger Ausbruch, verzögerte Wundheilung, Thrombozytopenie, Fettschwellung (fat swelling), Anämie, Anfälligkeit für eine Infektion, erhöhte Wasseraufnahme ohne erhöhtes Urinvolumen, Wachstumsstörung, Impotentia generandi, und dergleichen, die während der TPN-Therapie problematisch sind. Zusätzlich wird ein Mangel an essentiellen Fettsäuren, der bei einem Mensch, der ein regelmäßiges Leben lebt, selten ist, häufig bei einem Patienten beobachtet, der nur transvenöse Nahrung erhält, und wird innerhalb einer Zeitdauer von 4 bis 6 Wochen entwickelt, insbesondere wenn eine Energiequelle nur Saccharide ist. Ein solcher Mangel an essentiellen Fettsäuren kann durch begleitendes Verabreichen einer an essentiellen Fettsäuren reichen Fettemulsion während einer TPN-Therapie vermieden werden.
Es wurde angenommen, dass der Mangel an essentiellen Fettsäuren durch tägliche Verabreichung von 50 bis 100 ml einer 10%igen Fettemulsion verhindert oder gebessert werden kann. In der klinischen Praxis werden 2 oder 3 mal pro Woche 200 bis 500 ml einer 10%igen oder 20%igen Fettemulsion gegeben (Mascioli et al., Eur. J. Clin. Nutr, 51, 232–242 (1997), Tsukamoto et al., JJPEN, 14, (2) 135–138 (1992), Saito et al., JJPEN, 14 (2), 143 (1992), Hiramatsu et al., NIPPON RINSHO, 49 (spezielle Auflage), 125–129 (1991), Yoshimoto et al., Medical Practice, 7, 114–122 (1990), A. Tashiro, PEN, 15 (2), 19–21 (1997)).
US 5 674 527 offenbart eine Nährstoffinfusionszubereitung, die einen Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und eine Fettemulsion umfasst, wobei diese Fettemulsion eine mittlere Partikelgröße von 0,17 μm oder weniger hat.
In einem Verfahren zum Verabreichen einer Fettemulsion während einer TPN-Therapie wird eine TPN-Lösung direkt mit einer Fettemulsion gemischt oder eine Fettemulsion wird über eine TPN-Infusionslinie eingeführt oder sie wird getrennt davon über die periphere Vene injiziert.
Während der Mangel an essentiellen Fettsäuren durch Kombinieren einer TPN-Lösung mit einer Fettemulsion, wie oben diskutiert, verhindert werden kann, verursacht das Mischen der Fettemulsion mit der Elektrolytinfusion eine Aggregation von Fettpartikeln aufgrund der Anwesenheit von divalenten Kationen, wie Calciumionen oder Magnesiumionen, in den Elektrolyten. Und Mischen der Fettemulsion mit Aminosäuren verursacht ebenfalls eine Aggregation von Fettpartikeln aufgrund der Anwesenheit von basischen Aminosäuren, wie Arginin, Lysin oder Histidin, ähnlich wie bei den Elektrolyten. Die resultierende Aggregation von Fett kann, wenn sie einem lebenden Körper verabreicht wird, schädliche Reaktionen verursachen, wie eine Embolie eines Lungenkapillargefäßes. Demgemäß sollte das Mischen einer TPN-Lösung mit einer Fettemulsion vorsichtig ausgeführt werden, z.B. durch Sicherstellen des Verbrauchs innerhalb von 24 Stunden.
Eine kommerziell erhältliche Fettemulsion ist opak wie Milch. Als ein Ergebnis erscheint auch eine hervorragende TPN-Lösung, in die die Fettemulsion eingearbeitet ist, opak, sogar wenn die Menge der Fettemulsion gering ist. Somit ist es unmöglich, unlösliche Fremdkörper in der TPN-Lösung, falls vorhanden, zu identifizieren. Demgemäß empfahl die Lebens- und Arzneimittel-Zulassungsbehörde der Vereinigten Staaten (United State Food and Drug Administration)(FDA) am 18. April 1994, dass eine Fettemulsion über einen von denjenigen für eine Infusionszubereitung, die Saccharide, Elektrolyte und Aminosäuren enthält, vollständig verschiedenen weg gegebenen werden sollte.
Eine TPN-Lösung wird einem Patienten allgemein nach Filtration durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 bis 0,45 μm hat, um eine Kontamination mit Mikroorganismen zu verhindern, verabreicht. Es ist jedoch schwierig, die Fettemulsion, die in der TPN-Lösung eingearbeitet sein soll, durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 bis 0,45 μm hat, zu filtrieren, da sie Fettpartikel enthält, die eine mittlere Partikelgröße von gewöhnlich etwa 0,200 bis 0,300 μm haben, zusammen mit rauen Partikeln, die eine Größe so groß wie 1,000 μm oder größer haben. Demgemäß gibt es praktisch keine Option, außer einen Filter zu verwenden, der eine Porengröße von 1,2 μm hat, der die Fettemulsion vor der Verabreichung filtern kann, um aggregierte Fettpartikel, Fremdkörper und große Mikroorganismen, wie Candida albicans-Spezies, zu entfernen.
Aus den oben beschriebenen Gründen war es schwierig, eine TPN-Lösung, die Fett als ein Einzelkomponenten-Produkt enthält, bereitzustellen, trotz der Tatsache, dass die Verabreichung der Fettemulsion wirkungsvoll bei dem Verhindern eines Mangels an essentiellen Fettsäuren während einer TPN-Therapie ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Im Verlauf des Formulierens einer TPN-Lösung, die eine Fettemulsion enthält, stellten wir fest, basierend auf der Tatsache, dass es notwendig ist, die Fettemulsion, die Elektrolyte und Aminosäuren bis kurz vor der Verwendung getrennt zu lagern, dass die oben diskutierten Probleme gelöst werden können, indem die Fettemulsion, die Elektrolyte und die Aminosäuren getrennt in einer Vielzahl von Kammern in einem flexiblen Kunststoffbehälter gelagert werden und eine Fettemulsion verwendet wird, die im Wesentlichen aus Fettpartikeln besteht, deren mittlere Partikelgröße kleiner als die einer konventionellen Fettemulsion ist, wobei somit die vorliegende Erfindung begründet wurde.
Somit ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Nährstoffinfusionszubereitung, die eine Fettemulsion, im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, und eine Lösung, die Elektrolyte und/oder Aminosäuren umfasst. Die erstgenannte Emulsion ist von der letztgenannten Lösung getrennt, und die Emulsion und die Lösung werden kurz vor der Verabreichung an einen Patienten miteinander gemischt.
Auch ist eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Nährstoffinfusionszubereitung, die eine Fettemulsion (A), im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, und eine Lösung (B), die Elektrolyte und Aminosäuren enthält, umfasst.
Weiterhin ist eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Nährstoffinfusionszubereitung, die eine Fettemulsion (A), im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, und eine Lösung (B-1), die Elektrolyte enthält, und eine Lösung (B-2), die Aminosäuren enthält, umfasst.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Behälter für eine Nährstoffinfusionszubereitung, der dadurch gekennzeichnet ist, dass er eine Vielzahl von Kammern hat, die voneinander durch Trennwände getrennt sind, die in der Lage sind, leicht geöffnet zu werden, wobei eine Kammer eine Fettemulsion, im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Größe von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, enthält, und die andere Kammer eine Lösung, die Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthält, enthält.
Weiterhin ist eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Behälter für eine Nährstoffinfusionszubereitung, der eine Vielzahl von Kammern hat, die voneinander durch Trennwände getrennt sind, die in der Lage sind, leicht geöffnet zu werden, wobei eine Kammer eine Fettemulsion (A), im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, enthalten, und die andere Kammer eine Lösung (B), die Elektrolyte und Aminosäuren enthält, enthält.
Weiterhin ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Behälter für eine Nährstoffinfusionszubereitung, der dadurch gekennzeichnet ist, dass er eine Vielzahl von Kammern hat, die voneinander durch Trennwände getrennt sind, die in der Lage sind, leicht geöffnet zu werden, wobei eine Kammer eine Fettemulsion (A), im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, und die anderen Kammern entsprechend eine Lösung (B-1), die Elektrolyte enthält, und eine Lösung (B-2), die Aminosäuren enthält, enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen von Fettemulsionen bereit, was das Rohemulgieren eines Fettes unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisators (high speed agitating homogenizer) in Gegenwart von Sacchariden und/oder mehrwertigen Zuckeralkoholen, das Zufügen von Wasser für die Injektion und das Fein-Emulgieren der resultierenden Rohemulsion umfasst, unter Verwendung eines Hochdruck-Sprüh-Homogenisators (high pressure spray homogenizer) unter einem Druck von 196130 bis 313810 kPa (2000 bis 3200 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 5 bis 20, um eine Fettemulsion, im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, zu erhalten.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Aufsicht eines Infusionsbehälters, der aus zwei Kammern besteht, die eine erfindungsgemäße Infusionszubereitung enthalten.
2 ist eine Aufsicht eines Infusionsbehälters, der aus drei Kammern besteht, die eine erfindungsgemäße Infusionszubereitung enthalten.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete Fettemulsion (A) besteht im wesentlichen aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium. Eine solche Fettemulsion ist eine Fettemulsion für ein Nahrungssupplement, die durch Emulgieren von Fett und, falls erforderlich, Sacchariden und/oder mehrwertigen Zuckeralkoholen unter Verwendung eines Emulgators erhalten wurde.
Fett schließt pflanzliche Öle, Fischöle und Triglyceride von mittelkettigen Fettsäuren oder chemisch synthetisierte Triglyceride ein. Diese beispielhaft Genannten umfassen typischerweise pflanzliche Öle, wie Sojabohnenöl, Distel- bzw. Safloröl, Olivenöl, Baumwollsaatöl, Getreide- bzw. Maisöl, Palmöl, Schwarznessel- bzw. Perilla frutescens-Öl (beefsteak plant oil), Sesamöl sowie Fischöle und synthetisierte Triglyceride von mittleren- oder langkettigen Fettsäuren. Zwei oder mehrere dieser Materialien können auch in Kombination verwendet werden. Die Konzentration des Fetts in Lösung (A) ist 0,15 bis 15,0 g/dl 0,5.
Ein in der vorliegenden Erfindung verwendeter Emulgator ist Eigelb-Phospholipid, hydriertes Eigelb-Phospholipid, Sojabohnen-Phospholipid, hydriertes Sojabohnen-Phospholipid oder ein nicht-ionisches Tensid. Diese beispielhaft Genannten umfassen typischerweise ein gereinigtes Eigelblecithin, gereinigtes Sojabohnenlecithin und hydrierte Derivate davon, nicht-ionische Tenside, wie Polysorbat 80 und HCO-60 (Handelsnamen), und dergleichen. Zwei oder mehr dieser Emulgatoren können auch in Kombination verwendet werden. Die Menge des Emulgators in der vorliegenden Erfindung ist 0,1 bis 0,5 Gewichtsteil, bevorzugt 0,3 bis 0,5 Gewichtsteil pro 1 Gewichtsteil Fett.
Ein in der vorliegenden Erfindung verwendetes Saccharid kann jedes von denjenigen sein, die üblicherweise in verschiedenen Infusionszubereitungen verwendet werden, wie Monosaccharide, wie Glucose und Fructose, und Disaccharide, wie Maltose. Unter diesen ist ein reduzierender Zucker, wie Glucose, Fructose und Maltose, besonders bevorzugt.
Ein in der vorliegenden Erfindung verwendeter mehrwertiger Zuckeralkohol kann z.B. Xylit, Sorbit, Mannit und dergleichen sein. Zwei oder mehr dieser Saccharide und mehrwertigen Zuckeralkohole können auch in Kombination verwendet werden. Die Konzentration der Saccharide oder der mehrwertigen Zuckeralkohole in Lösung (A) ist 2,5 bis 60 g/dl.
Die Fettemulsion (A) kann z.B. durch Emulgieren von Fett in Gegenwart von Sacchariden und/oder mehrwertigen Zuckeralkoholen hergestellt sein, um eine Fettemulsion, im wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, zu erhalten. Eine typische Vorgehensweise beinhaltet die Rohemulgation eines Fetts unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisators (high speed agitating homogenizer) "POLYTRON^®" (KINEMATICA), gefolgt von der Zugabe von Wasser für die Injektion, weiterhin gefolgt von der Fein-Emulgierung unter Verwendung eines Hochdruck-Sprüh-Homogenisators (high pressure spray homogenizer) "DeBEE" (BEE International) unter einem Druck von 196130 bis 313810 kPa (2000 bis 3200 kgf/cm²), z.B. 274590 kPa (2800 kgf/cm²), mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 5 bis 30. Nachfolgend wird eine resultierende Fettemulsion mittels eines Autoklaven, Heißwasseremulsion oder Sterilfiltration sterilisiert. Die grob emulgierten Fettpartikel haben eine mittlere Partikelgröße von bevorzugt mindestens 1 μm, stärker bevorzugt mindestens 3 μm.
In der vorliegenden Erfindung ist eine Fettkonzentration von 0,15 bis 15 g/dL ausreichend, um einen Mangel an essentiellen Fettsäuren zu verhindern. Bei einer solchen Konzentration kann, indem die Menge des zuzufügenden Emulgators, die Mengen der zuzufügenden Saccharide und mehrwertigen Zuckeralkohole, der Emulgierungsdruck, die Anzahl der Emulgierungszyklen so geregelt werden, dass eine mittlere Partikelgröße der Fettpartikel von 0,003 bis 0,100 μm erhalten werden kann, eine Fett-enthaltende TPN-Lösung, die eine zufriedenstellende Transparenz aufweist, erhalten werden kann, wenn entweder Lösung (A) allein oder nach Mischen mit Lösung (B), (B-1) oder (B-2) verwendet wird. Zu sätzlich kann eine Fett-enthaltende TPN-Lösung der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, gefiltert werden, bevor sie einem Patienten verabreicht wird.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Lösung (B), (B-1) oder (B-2) enthält Elektrolyte und/oder Aminosäuren. Solche Elektrolyte können z.B. ein wasserlösliches Salz von anorganischen Substanzen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Eisen, Kupfer, Mangan, Iod, Phosphor und dergleichen, sein, z.B. ein Chlorid, Sulfat, Acetat, Gluconat, Lactat und Glycerophosphat. Besonders sind Elektrolyte, wie Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Chlorid, Phosphat und Zink, bevorzugt.
Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete Aminosäure ist eine essentielle Aminosäure, eine nicht-essentielle Aminosäure und/oder Salze, Ester und N-Acyl-Derivate davon. Typischerweise sind L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Threonin, L-Tryptophan, L-Valin, L-Alanin, L-Arginin, L-Asparaginsäure, L-Cystein, L-Glutaminsäure, L-Histidin, L-Prolin, L-Serin, L-Thyrosin, L-Glycin und dergleichen beispielhaft dargestellt. Diese Aminosäuren können in der Form von Salzen einer anorganischen Säure, wie L-Argininhydrochlorid, L-Cysteinhydrochlorid, L-Glutaminhydrochlorid, L-Histidinhydrochlorid und L-Lysinhydrochlorid, von Salzen einer organischen Säure, wie L-Lysinacetat und L-Lysinmaleat, von Estern, wie L-Thyrosinmethylester, L-Methioninmethylester und L-Methioninethylester, von N-substituierten Derivaten, wie N-Acetyl-L-cystein, N-Acetyl-L-tryptophan und N-Acetyl-L-prolin, und von Dipeptiden, wie L-Tyrosyl-L-tyrosin, L-Alanin-L-tyrosin, L-Arginyl-L-tyrosin und L-Tyrosyl-L-arginin, sein.
In der vorliegenden Erfindung hat die Nährstoffinfusion die Bestandteile, die in der folgenden Tabelle 1 aufgelis tet sind. Die Lösung in der vorliegenden Erfindung wird in einer Standardweise hergestellt.
[Tabelle 1]
In der vorliegenden Erfindung kann die Fettemulsion, im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, oder die Lösungen, die Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthalten, auch Saccharide oder mehrwertige Zuckeralkohole enthalten. Wenn eine Lösung, die Aminosäuren enthält, Saccharide enthält, ist der pH vorzugsweise sauer. Die Fettemulsion, im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, können weiterhin Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthalten. Die Aminosäure ist bevorzugt eine neutrale Aminosäure oder eine saure Aminosäure.
In der vorliegenden Erfindung geht eine Saccharid-Komponente in der Fettemulsion selten eine Wechselwirkung mit dem Öl ein. Zusätzlich ermöglicht es eine Einarbeitung eines Saccharids in eine Fettemulsion, den Brechungsindex einer Ölphase der Fettemulsion nahe an demjenigen einer Wasserphase zu sein, was in einem transparenten Erscheinungsbild der Fettemulsion resultiert. Eine zusätzliche Einarbeitung von Glycerin, das ein mehrwertiger Alkohol ist, dient dem Sichern weiterer Transparenz. Die Lagerung von Sacchariden in einer von derjenigen für Aminosäuren verschiedenen Kammer dient dazu, eine Maillard-Reaktion zwischen den beiden zu vermeiden.
Es ist bekannt, dass es die Gegenwart von Sacchariden und mehrwertigen Alkoholen während eines Emulgierverfahrens eines Öls ermöglicht, die Fettpartikel zu mikronisieren (Patente der Vereinigten Staaten Nr. 5 626 880 und 5 674 527). Kleinere Fettpartikel in einer Fettemulsion verursachen geringeres Streuen des übertragenen bzw. eingestrahlten Lichtes, was in einer höheren Transparenz resultiert. Nichtsdestoweniger war eine untere Grenze einer Partikelgröße einer konventionellen Fettemulsion 0,14 μm groß. Andererseits verwendet die vorliegende Erfindung eine Fett emulsion, im wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, deren mittlere Partikelgröße 0,003 bis 0,100 μm klein ist, bevorzugt 0,010 bis 0,100 μm, und einem Dispersionsmedium. Es ist schwierig, eine Fettemulsion, im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, deren mittlere Partikelgröße weniger als 0,003 μm ist, und einem Dispersionsmedium, herzustellen, und die Verwendung einer Fettemulsion, deren mittlere Partikelgröße größer als 0,100 μm ist, resultiert in einer Trübung von 150 Graden oder höher, sogar wenn eine große Menge eines Saccharids und/oder eines mehrwertigen Zuckeralkohols zugefügt ist.
In der vorliegenden Erfindung ist eine Fettemulsionhaltige TPN-Lösung sogar nach dem Mischen der oben genannten Fettemulsion (A) und der Lösung (B), die Elektrolyte und Aminosäuren enthält, oder der Lösung (B-1), die Elek trolyte enthält, optional mit Lösung (B-2), die Aminosäuren enthält, transparent und kann durch einen Filter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, filtriert werden.
Eine Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Rohemulgation von Fett, gefolgt von Fein-Emulgation, unter Verwendung eines Hochdruck-Sprüh-Homogenisators (high pressure spray homogenizer) unter einem Druck von 196130 bis 313810 kPa (2000 bis 3200 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 5 bis 30, gefolgt von Sterilisation mittels eines Autoklaven, einer Heißwasserimmersion oder einer Sterilfiltration, erhalten werden. Die Fettemulsion wird in einer Kammer eines Infusionsbehälters gelagert, in dem ebenfalls eine Lösung, die Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthält, gelagert ist.
Ein Infusionsbehälter gemäß der vorliegenden Erfindung hat eine Vielzahl von Kammern, die voneinander durch Trennwände getrennt sind, die in der Lage sind, leicht geöffnet zu werden. Z.B. ist ein solcher Infusionsbehälter ein flexibler Kunststoffbehälter, der eine Vielzahl von Kammern hat, wobei alle oder ein Teil der Trennwände, die die Kammern voneinander trennen, extern geöffnet werden können, um zu ermöglichen, dass die Kammern miteinander in Verbindung treten. Einer, der typischerweise als Beispiel dient, ist ein Infusionsbehälter, der in 2 bis 3 Kammern mit abgedichteten Trennschichten aufgeteilt ist, die direkt vor der Verwendung durch Drücken der Außenseite mit der Hand geöffnet werden können (1 und 2 und wie in den offengelegten japanischen Patentveröffentlichungen mit den Nrn. 8-191873 und 8-182739 offenbart). In 1 werden die Kammern 1 und 2 zum Lagern einer Infusionszubereitung zusammen mit der Trennschicht 3, dem Einlass 4 und dem Auslass 5 für die Zubereitung bereitgestellt. In 2 werden die Kammern 1, 2 und 3, jede zum Lagern einer Infusionszubereitung, zusammen mit den Trennschichten 4 und 5, den Einlässen 6, 7 und 8 und dem Auslass 9 bereitgestellt. In solch einem Infusionsbehälter kann eine Kammer (A), die eine Fettemulsion, im wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, enthält, enthalten, und die andere Kammer kann Lösung (B), die Elektrolyte und Aminosäuren enthält, enthalten. Alternativ kann eine Kammer eine Fettemulsion (A), im Wesentlichen bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, enthalten, und die anderen Kammern können entsprechend Lösung (B-1), die Elektrolyte enthält, und Lösung (B-2), die Aminosäuren enthält, enthalten.
Ein Infusionsbehälter gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht auf einen beschränkt, der 2 oder 3 Kammern hat, und kann 4 oder mehr Kammern haben, um weiterhin, falls erforderlich, eine Lösung (C) zu enthalten, die Saccharide enthält.
In der vorliegenden Erfindung ist die Trübung einer gemischten Lösung nach dem Mischen von Emulsion (A), Lösung (B), (B-1) oder (B-2) und, falls erforderlich, Lösung (C), die wie oben beschrieben hergestellt wurde, gewöhnlich 20 bis 150 Grade, bevorzugt 20 bis 130 Grade, was es ermöglicht, die gemischte Lösung durch einen Sterilisationsfilter, dessen Porengröße 0,2 μm ist, zu filtrieren. Demgemäß können unlösliche Fremdkörper in der TPN-Lösung, falls vorhanden, leicht identifiziert werden. Zusätzlich ist es nicht nur möglich, aggregiertes Fett und unlösliche Fremdkörper zu entfernen, sondern auch Infektionen durch Mikroorganismen zu verhindern.
Die vorliegende Erfindung ist weiter im Detail in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Fettemulsion (A): 3,6 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 0,36 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und zusammen mit 240 g Glucose in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion gelöst. Die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) "POLYTRON^®" (KINEMATICA) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten. Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 1200 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) "DeBEE" (BEE International) unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0978 μm.
Lösung (B): Unter Verwendung einer Zusammensetzung, wie in Tabelle 3 gezeigt, wurde eine Lösung, die Aminosäuren und Elektrolyte enthielt, hergestellt und mittels eines Autoklaven sterilisiert.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der so erhaltenen Emulsion (A) sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Fettemulsion (A) und die Lösung (B) wurden in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert, um eine Mischung zu erhalten, deren Trübung und Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat (NIPRO, Filter-Set FG-20BY, Porengröße: 0,2 μm), sind ebenso in Tabelle 4 gezeigt.
Die mittlere Partikelgröße und Trübung, wie in Tabelle 4 gezeigt, wurden wie folgt bestimmt.
(1) Mittlere Fettpartikelgröße
Eine Vorrichtung zum Bestimmen einer Partikelgröße und einer Partikelgrößenverteilung, NICOMP Modell 380ZLS (Partikelgrößen-Bestimmungssystem), wurde verwendet, um die mittlere Partikelgröße eines Fettpartikels in einer Fettemulsion mittels einem dynamischen Laserlicht-Streuungsverfahren zu bestimmen.
(2) Transparenz der Fettemulsion
Unter Verwendung eines Lichtabsorptionsphotometers U-3000 (HITACHI) wurde eine Trübung einer Fettemulsion bestimmt, wobei die Absorption von 1 mg/l Kaolin bei 660 nm als 1 verwendet wurde.
Die Zusammensetzungen der Infusionszubereitungen, Fettemulsion (A), Lösungen (B) und (C), die in den Beispielen 1 bis 7 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 verwendet wurden, sind in Tabelle 2 gezeigt. Die numerischen Daten sind die Konzentrationen der entsprechenden Lösungen.
Die Zusammensetzungen der Lösungen (B) in den Beispielen und Vergleichsbeispielen sind identisch zueinander. Die Zusammensetzung ist in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Beispiel 2
Fettemulsion (A): 3,6 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 1,8 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und mit einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion vereinigt und dann einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten. Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 1200 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) "DeBEE" unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0519 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Lösung (C): 180 g Glucose wurden in einem geeigneten volumen mit Wasser für die Injektion gelöst, um insgesamt 360 ml zu ergeben. Die so erhaltene Glucoselösung wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A), der Lösungen (B) und (C), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt.
Beispiel 3
Fettemulsion (A): 5 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 1,25 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und zusammen mit 150 g Glucose in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion aufgelöst. Die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten.
Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0585 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A) und der Lösung (B), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt.
Beispiel 4
Fettemulsion (A): 5 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 2,5 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und zusammen mit 150 g Glucose in einer geeigne ten Menge Wasser für die Injektion aufgelöst. Die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten.
Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu erhalten, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0386 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A) und der Lösung (B), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt.
Referenzbeispiel 5
Fettemulsion (A): 5,0 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 2,5 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und zusammen mit 25 g konzentriertem Glycerin und 150 g Glucose in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion gelöst. Die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten.
Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0265 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A) und der Lösung (B), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt.
Beispiel 6
Fettemulsion (A): 75 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 37,5 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und zusammen mit 300 g Glucose in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion aufgelöst, und die Lösung wurde dann einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten.
Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0505 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Lösung (C): 180 g Glucose wurden in einem geeigneten Volumen Wasser für die Injektion gelöst, um insgesamt 600 ml zu ergeben. Die so erhaltene Glucoselösung wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A) und der Lösungen (B) und (C), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt.
Beispiel 7
Fettemulsion (A): 4,5 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 2,25 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden zusammen mit 90 g Glucose in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion gelöst und die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten.
Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 900 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE (BEE International) unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0502 μm.
Lösung (B): Unter Verwendung einer Zusammensetzung, wie in Tabelle 3 gezeigt, wurde eine Lösung, die Aminosäuren und Elektrolyte enthielt, hergestellt und mittels eines Autoklaven sterilisiert.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A) und der Lösung (B), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 1
Fettemulsion (A): 5 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 2,5 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und mit einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion vereinigt und einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten. Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0520 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Lösung (C): 180 g Glucose wurden in einem geeigneten volumen Wasser für die Injektion gelöst, um insgesamt 600 ml zu ergeben. Die so erhaltene Glucoselösung wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A), der Lösungen (B) und (C), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung der Fettemulsion (A) war 150 oder höher, und die Trübung nach dem Mischen war ebenfalls 150 oder höher.
Vergleichsbeispiel 2
Fettemulsion (A): 100 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 50 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und zusammen mit 250 g Glucose in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion gelöst, und die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten. Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 274590 kPa (2800 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,0777 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Lösung (C): 180 g Glucose wurden in einem geeigneten Volumen Wasser für die Injektion gelöst, um insgesamt 600 ml zu ergeben. Die so erhaltene Glucoselösung wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert.
Die mittlere Partikelgröße und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A), der Lösungen (B) und (C), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls gezeigt. Die Trübung der Fettemulsion (A) konnte nicht bestimmt werden, und die Trübung nach dem Mischen konnte ebenfalls nicht bestimmt werden.
Vergleich sbeispiel 3
Fettemulsion (A): 5,0 g eines gereinigten Sojabohnenöls und 2,5 g eines gereinigten Eigelblecithins wurden gleichmäßig vermischt und mit 25 g konzentriertem Glycerin und 150 g Glucose, gelöst in einer geeigneten Menge Wasser für die Injektion, vereinigt, und die Mischung wurde einer Behandlung mit einem Hochgeschwindigkeits-Rühr-Homogenisator (high speed agitating homogenizer) unterzogen, um eine Rohemulsion zu erhalten.
Die so erhaltene Rohemulsion wurde mit Wasser für die Injektion vereinigt, um insgesamt 500 ml zu ergeben, was einer Behandlung mit einem Hochdruck-Sprüh-Homogenisator (high pressure spray homogenizer) DeBEE unter einem Druck von 73550 kPa (750 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 25 unterzogen wurde, wodurch eine Fein-Emulgation bewirkt wurde. Die so erhaltene Fettemulsion wurde mittels eines Autoklaven sterilisiert. Die erhaltene mittlere Partikelgröße war 0,1731 μm.
Lösung (B): Lösung (B), hergestellt durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1.
Das mittlere Partikel und die Trübung der Fettemulsion (A), in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt, sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung und die Filtrationsmerkmale durch einen Sterilfilter, der eine Porengröße von 0,2 μm hat, der Fettemulsion (A) und der Lösung (B), die in einem Verhältnis, wie in Tabelle 2 gezeigt, kombiniert waren, sind ebenfalls in Tabelle 4 gezeigt. Die Trübung der Fettemulsion (A) konnte ebenfalls nicht bestimmt werden, und die Trübung nach dem Mischen konnte nicht bestimmt werden.
Tabelle 4
Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, war die Trübung 150 Grade oder höher, wenn kein Saccharid oder kein mehrwertiger Alkohol enthalten war, sogar wenn die Konzentration des Fetts in der Fettemulsion (A) 1,0 g/dl (Vergleichsbeispiel 1) war. Die Emulsion wurde trüb, wenn die Konzentration des Fetts hoch war, sogar wenn eine große Menge eines Saccharids und mehrwertigen Alkohols (Vergleichsbeispiel 2) enthalten war. Die Emulsion wurde auch trüb, wenn die mittlere Partikelgröße sehr viel größer als 0,100 μm wurde, sogar wenn die Zusammensetzung fast die gleiche war wie diejenige von Referenzbeispiel 5 (Vergleichsbeispiel 3). Eine erfinderische Nährstoffinfusionszubereitung ergab eine Trübung der Fettemulsion (A) von 30 bis 150 und eine Trübung der Lösung (B), optional gemischt mit Lösung (C), von 20 bis 150, wobei sie eine ausgezeichnete Transparenz aufweist, die in der mittleren Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm begründet ist.
Beispiel 8
Die Fettemulsion (A) und die Lösung (B), hergestellt in Beispiel 1, waren einzeln in den beiden Kammern in einem Infusionsbehälter, wie in 1 gezeigt, enthalten. Direkt vor der Verwendung wurden die Trennschichten mittels einer externen Kraft geöffnet, um die Inhalte miteinander zu vermischen, und die gemischte Lösung wurde durch einen Sterilisationsfilter passieren gelassen, der eine Porengröße von 0,2 μm hat.
Eine Infusionszubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die essentiellen Komponenten in einer konventionellen TPN-Lösung, wie Saccharide, Elektrolyte und Aminosäuren, zusammen mit Fetten, wodurch ein Heilmittel und eine Vorbeugung gegen einen Mangel an essentiellen Fettsäuren, der eine Nebenwirkung während einer TPN-Therapie ist, bereitgestellt werden. Sie ermöglicht auch die Verabreichung an einen Patienten nach Filtration durch einen Sterilisationsfilter, der eine Porengröße von 0,20 μm oder weniger hat, weshalb es nicht nur möglich ist, aggregierte Fettpartikel und unlösliche Fremdkörper zu entfernen, sondern auch Infektionen durch einen Mikroorganismus zu verhindern. Zusätzlich ermöglicht eine nennenswerte Transparenz der Fettemulsion (A) eine visuelle Identifikation von unlöslichen Fremdkörpern, die in einem Infusionsbehälter vorhanden sind. Eine hohe Transparenz von Fettemulsion (A) und von Lösung (B), (B-1) oder (B-2), optional gemischt mit Lösung (C), macht die Zubereitung für einen Patienten vertraut und erträglich. Ein solcher Vorteil ist nicht auf die TPN-Therapie beschränkt und kann sogar auch erzielt werden, wenn die Ernährung über eine periphere Vene zugeführt wird, vorausgesetzt, dass eine geeignete Zusammensetzung der Zubereitung ausgewählt wird.

Claims

Transparente Nährstoffinfusionszubereitung, umfassend eine Fettemulsion (A), bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, wobei die Fettemulsion 0,15 bis 15,0 g/dL an Fett, 2,5 bis 60 g/dL eines Saccharides und/oder eines mehrwertigen Zuckeralkohols und einen Emulgator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Eigelb-Phospholipid, hydriertem Eigelb-Phospholipid, Sojabohnen-Phospholipid, hydriertem Sojabohnen-Phospholipid, enthält, erhalten mittels Fein-Emulgieren einer Rohemulsion von Fett unter Verwendung eines Hochdruck-Sprüh-Homogenisators unter einem Druck von 196130 bis 313810 kPa (2000 bis 3200 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 5 bis 30, und eine Lösung (B), die Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthält.
Nährstoffinfusionszubereitung aus Anspruch 1, wobei die Elektrolyte-enthaltende Lösung und die Aminosäuren-enthaltende Lösung getrennte Lösungen sind.
Nährstoffinfusionszubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Lösung, die einen Fettemulgator enthält, weiterhin Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthält.
Nährstoffinfusionszubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Fettemulsion, bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, eine Fettemulsion zum Supplementieren von Nahrung ist, die durch Emulgieren eines Fettes in Wasser unter Verwendung eines Emulgators in der Gegenwart eines Saccharides und/oder eines mehrwertigen Alkohols erhalten wird.
Nährstoffinfusionszubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Fettemulsion, bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, eine Fettemulsion zum Supplementieren von Nahrung ist, die durch Emulgieren eines Fettes in Wasser erhalten wird und wobei 0,1 bis 0,5 Gewichtsteil des Emulgators pro 1 Gewichtsteil Fett eingearbeitet ist.
Nährstoffinfusionszubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, die die Bestandteile, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind, enthält:
Behälter für eine transparente Nährstoffinfusionszubereitung, umfassend einen Behälter, der eine Vielzahl von Kammern hat, die von einander durch Trennwände getrennt sind, die in der Lage sind, leicht geöffnet zu werden, wobei eine Kammer eine Fettemulsion (A), bestehend aus Fettpartikeln, die eine mittlere Partikelgröße von 0,003 bis 0,100 μm haben, und einem Dispersionsmedium, enthält, wobei die Fettemulsion 0,15 bis 15,0 g/dL an Fett, 2,5 bis 60 g/dL an Saccharid und/oder eines mehrwertigen Zuckeralkohols und einen Emulgator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Eigelb-Phospholipid, Sojabohnen-Phospholipid, hydriertem Sojabohnen-Phospholipid, enthält, erhalten mittels Fein-Emulgieren einer Rohemulsion von Fett unter Verwendung eines Hochdruck-Sprüh-Homogenisators unter einem Druck von 196130 bis 313810 kPa (2000 bis 3200 kgf/cm²) mit einer Durchgangszahl durch den Homogenisator von 5 bis 30, und die andere Kammer eine Lösung (B), die Elektrolyte und/oder Aminosäuren enthält, enthält.
Behälter für eine Nährstoffinfusionszubereitung gemäß Anspruch 7, wobei die andere Kammer eine Lösung enthält, die Elektrolyte und Aminosäuren enthält.
Behälter, für eine Nährstoffinfusionszubereitung gemäß Anspruch 7, wobei die anderen Kammern entsprechend eine Lösung enthalten, die Elektrolyte enthält, und eine Lösung, die Aminosäuren enthält.