DE60124516T3

DE60124516T3 - Kombination des lezithins mit ascorbinsäure

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Publication number: DE60124516T3
Application number: DE60124516T
Authority: DE
Inventors: András JAVOR; Margit PELLIONISZNE PAROCZAI; Akosné SZEKELY
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2012-06-06
Anticipated expiration: 2021-03-02
Also published as: WO2001070206A3; HUP0000997A2; DE60124516D1; EP1272197B1; WO2001070206B1; HU227182B1; EP1272197A2; DE60124516T2; EP1272197B2; US20040006048A1; HU0000997D0; HUP0000997A3; WO2001070206A2

Description

Der Gegenstand der Erfindung ist die Anwendung der Kombination des Lezithins mit Ascorbinsäure zur Erhaltung und Verbesserung der physikalischen und geistigen Leistungsfähigkeit von kranken Menschen.
In der Handels- und Rechtspraxis versteht man unter Lezithin eine Mischung aus pflanzlichen oder tierischen polaren und nicht polaren Lipiden (Fetten), die mindestens 60% in Aceton unlösliche Komponenten enthält. Etwa 60% des in Aceton nicht löslichen Anteils sind eine Mischung von phosphorhaltigen Lipiden, deren Hauptbestandteil zumeist das L-Alpha-Phosphatidilcholin ist (Drug and Cosmetic Industry, February, 1992). Nach wissenschaftlicher Terminologie bezieht sich die Benennung Lezithin nur auf das L-Alpha-Phosphatidilcholin. In der Beschreibung der Erfindung wird Lezithin dem Handels- und Rechtssinne entsprechend benutzt.
In den Lebewesen, darunter in den Wirbeltieren und so auch im Menschen, spielen die Phospholipide und einige ihrer Zersetzungsprodukte eine lebenswichtige Rolle. Im menschlichen Organismus kann unter den Phospholipiden das L-Alpha-Phosphatidilcholin als das mit dem größten Anteil nachgewiesen werden. Es ist somit das bedeutendste Phospholipid sowohl in biologischer als auch in pharmazeutischer Hinsicht. Das L-Alpha-Phosphatidilcholin kommt vor allem in den Zellmembranen vor, einerseits als Strukturkomponente, andererseits als Vorläufer bioaktiver Substanzen. Diese Doppelrolle des L-Alpha-Phosphatidilcholins ist von grundlegender Bedeutung für die Integrität und Wirksamkeit der Zellen (Lezithin and health care, Semmelweis Verlag, Hoya, Germany 1985; Nutrition Reviews, Vol. 52. 327–339, 1994).
Zur optimalen Zellfunktion sind die richtige chemische Struktur der Membrankomponenten (Proteine, Lipide) wie auch deren Mengenverhältnis zueinander wichtig. Wenn sich das günstige Verhältnis verändert, z. B. durch äußeren Einfluss, wie mangelhafte oder ungesunde Ernährung, physisches Trauma, bakterielle oder Virusinfektion, oder wenn die Membrankomponenten eine chemische Veränderung z. B. durch Peroxidation der Phospholipide erleiden, kann das abhängig von der betroffenen Zelle bzw. von dem betroffenen Organ zur Entstehung von Krankheiten, wie Arteriosklerose führen.
Während der biologischen Alterung kommt es offenbar zur Veränderung der Zusammensetzung und Struktur der Zellmembranen; die Menge an Cholesterin nimmt zu, während die Menge von L-Alpha-Phosphatidilcholin sinkt. Das führt zur Einschränkung der Zellfunktion und erhöhter Gefahr der Zellbeschädigung.
Eine Möglichkeit zur Sicherung der optimalen Zusammensetzung, sowie zum Schutz der chemischen Struktur der Zellmembranen, vor allem gegen Peroxidation, ist ein ausreichendes Angebot der Hauptkomponente des Phospholipids bei gleichzeitigem Schutz gegen Peroxidation durch ein natürliches Antioxidans, wie z. B. Ascorbinsäure.
Die Medizin benutzt das Lezithin tierischen und pflanzlichen Ursprungs seit langem wegen seiner komplexen physiologischen Bedeutung als allgemeines Verstärkungsmittel für gesunde und kranke Menschen. Dazu wird es sowohl pur (Buerlezithin Erzeugnis) als auch in der Kombination mit Vitaminen und Spurenelementen verwendet (Gerovit Kapsel, Kondi Tablette, beides ungarische Produkte). Es wurde bewiesen, dass Lezithin neben der allgemeinen verstärkenden Wirkung einen therapeutischen Wert bei einigen Krankheiten besitzt, wie z. B. auf die auf reduzierte Acetylcholinsynthese zurückzuführende Gedächtnisstörung im Alter (senilis dementia), oder Bewegungskoordinations-Krankheiten (tardive diskinesia). Im letzteren Fall fördert Lezithin als günstige Cholinquelle die Synthese des Acethylcholins. Wahrscheinlich ist es auch dieser Eigenschaft zu verdanken, dass das Lezithin bei der Alzheimer-Krankheit, bei der die Zerstörung der Acetylcholin synthetisierenden Nervenzellen wegen der erhöhten freien Radikalbildung beobachtet werden kann, bei Verabreichung zusammen mit anderen Medikamenten, die die Acetylcholinkonzentration im Gehirngewebe erhöhen, deren Wirkung stärkt (Biological Psychiatry, Vol. 17. 275–280, 1982). Ein anderer therapeutischer Vorteil des Lezithins besteht in der Senkung des hohen Fett- und Cholesteringehaltes im Blut und des dadurch verringerten Risikos der Arteriosklerose (Lezithin and health care, Semmelweis Verlag, Hoya, Germany 1985; Clinical Cardiology Vol. 8. 547–551, 1985). Zur Steigerung der Arteriosklerose senkenden Wirkung wird Lezithin mit Ölen gemischt, die mehrfach ungesättigte natürliche Fettsäuren enthalten ( US patent, No. 4 780 456 ). Neulich wurde auch seine leberschützende Wirkung entdeckt, was ebenfalls zur therapeutischen Anwendung geführt hat (Nutrition Reviews, Vol. 52. 327–339, 1994).
Die Funktion der Ascorbinsäure, auch Vitamin C genannt, im menschlichen Organismus wurde seit ihrer Entdeckung (1928) jahrzehntelang so gesehen, dass sie zur Synthese des Kollagens und dadurch zur Vorbeugung gegen Skorbut notwendig ist. In den letzten Jahren wurden immer mehr ihrer biologischen Funktionen bekannt, besonders seitdem die Existenz freier Radikale in den Organismen festgestellt worden ist und die Wirkung von Ascorbinsäure als Antioxidans.
Die freien Radikale sind sehr reaktive Moleküle mit Elektronenüberschuss, die beim Stoffwechsel der Zellen andauernd entstehen. Solche Radikale sind z. B.: Das Superoxyd-Anion (02~), das Hydroxid-Radikal (OH) oder durch freie Radikale dargestelltes Wasserstoffperoxyd (H202), die mit den Makromolekülen, wie Proteinen, Lipiden, Desoxyribosenukleinsäuren in Reaktion treten und deren Struktur verändern. Diese chemischen und strukturellen Veränderungen gefährden die normale Funktion der Zellen in hohem Maße. Die Zellen verfügen über vorbeugende Abwehrmechanismen gegen die schädliche Wirkung der freien Radikale. So kann die Ascorbinsäure freie Elektronen abfangen. Dieser Abwehrmechanismus spielt eine besonders wichtige Rolle bei Stress-Situationen, wenn freie Radikale infolge erhöhter Zellfunktion in großer Menge im Organismus entstehen. Teilweise das zu kompensieren, zum Schutz der Zellen vor freien Radikalen strömt so während des Stresses eine große Menge Ascorbinsäure aus den Gewebespeichern in das Blut. Wenn natürlich das Ausmaß des Stresses das Potential der Abwehrmechanismen übertrifft, weil der Stress viel zu groß oder dauerhaft ist, oder zu wenig Ascorbinsäure oder andere Radikalabfänger anwesend sind, können die Zellen und die Gewebe eine Schädigung erleiden, die sich in Form verschiedener Krankheiten zeigt, z. B. Arteriosklerose, oder Verringerung der Aktivität des Immunsystems gegen Infektionen, oder Verringerung der Lebensfähigkeit der Nervenzellen, Parkinson-Krankheit.
Das Vitamin C kann nicht nur freie Radikale abfangen, sondern senktauch das zu hohe Serumcholes-terin, wodurch die Aderwand vor Arteriosklerose (Clinical Cardiology Vol. 8. 547–551, 1985) geschützt wird. Sie beeinflusst die Funktion der Nervenzellen. Z. B. steigert sie unter in vitro Bedingungen die Freisetzung der Neurotransmitter Acetylcholin und Noradrenalin aus den Nervenzellenpräparaten, sowie kann sie die Wirkung von Antipsychotika erhöhen, wenn sie bei schizophrenen Patienten in hohen Dosen, 1–3 g/Tag verwendet wird (Progress in Neurobiology Vol. 43, 537–565, 1994).
Das Vitamin C wird wegen seiner Unentbehrlichkeit im menschlichen Organismus und seiner positiven Wirkung bei zahlreichen Erkrankungen, sowohl pur als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. mit Antioxidantien (Karotine ( GB patent No. 2 280 110 ), Vitamin E), mit fiebersenkenden Stoffen (Acetylsalicilsäure, Paracetamol), mit Metallionen (Kalzium, Magnesium, Eisen) verabreicht.
Aufgrund der vorhandenen Kenntnisse kann angenommen werden, dass die Wirkung der anderen Komponente ergänzt wird, wenn Ascorbinsäure zusammen mit Lezithin (L-Alpha-Phosphatidilcholin) angewandt wird. Jedoch überraschend zeigen unsere Tierversuche, dass sich die biologischen Aktivitäten nicht nur einfach summieren, wenn die Kombination der beiden Komponenten den Nagetieren im geeigneten Verhältnis verabreicht wird, sondern es gibt eine wesentlich stärkende Wechselwirkung zwischen den beiden Stoffen. Diese stärkende Wechselwirkung kann als Steigerung der Lernfähigkeit und der körperlichen Aktivität der Tiere beobachtet werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt daher die Verwendung von Lezithin mit einem L-Alpha-Phosphatidilcholingehalt in der Konzentration von 10,00–99,99% (m/m) und Ascorbinsäure im Massenverhältnis 3:1, neben den bekannten Stoffen zur Herstellung eines Konsumartikels, eines Erfrischungsgetränks oder eines zu deren Herstellung geeigneten Konzentrats zur Verbesserung der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit von kranken Menschen.
Die Wirkung der Kombination und der einzelnen Komponenten allein wurde mit Blick auf den Lernprozess der Ratten im Wasserlabyrinth-Test (Brain Research Bulletin Vol. 45, 475–488, 1998) untersucht. Es wurde gezeigt, dass die Versuchstiere durch die Wirkung der Kombination mit weniger Fehlern und am ersten und dritten Tag nach kürzerer Zeit aus dem Labyrinthh schwimmend hinausfinden konnten als die Kontrolltiere oder die Ratten, die nur mit Ascorbinsäure oder nur mit Lezithin behandelt wurden (Tabelle I). Wurden die beiden Komponenten einzeln verwendet, waren sie wirkungslos (Tabelle I).
Tabelle I. Die Wirkung des Lezithins, der Ascorbinsäure (Vit. C) und deren Kombination auf den Lernprozess der Ratten im Wasserlabyrinth-Test
Zusammensetzung des Lezithins: 78,4% Phospholipid (darin: 63,1% L-Alpha-Phosphatidilcholin, 24,7% L-Alpha-Phosphatidilethanolamin, 7,6% L-Alpha-Phosphatidilinositol, 4,6% L-Alpha-Phosphatidsäure), 20% sonstige Lipide.
Mit dem Wasserlabyrinth-Test, der an Ratten durchgeführt wurde, deren Gedächtnis durch Scopolamin beschädigt war, konnte gezeigt werden, dass die Kombination der Häufung der Fehler und der Verlängerung der Schwimmdauer vorgebeugt hat (Tabelle II). Das Gemisch aus Lezithin und Ascorbinsäure hat die beiden gemessenen Parameter fast normalisiert (Tabelle II).

Es wurde durch die Untersuchung der Wirkung der Kombination und der einzelnen Komponenten auf die körperliche Aktivität von Mäusen im Schwimm-Test (Pharmacological Research Vol. 23, 149–155, 1991) gezeigt, dass die Versuchstiere durch die Wirkung der Kombination länger schwimmen konnten als diejenigen, die nur mit dem Hilfsmittel (Kontrolle), oder nur mit Ascorbinsäure oder nur mit Lezithin behandelt wurden (Tabelle III). In dieser Untersuchung war Ascorbinsäure allein wirkungslos (Tabelle III). Tabelle II. Die Wirkung der Kombination des Lezithins und der Ascorbinsäure (Vit. C) auf den Lernprozess von Ratten mit durch Scopolamin beschädigtem Gedächtnis im Wasserlabyrinth-Test

	Zahl der Untersuchungstage	Placebo	Scopolamin	Scopolamin Lezithin + Vit. C
Dosis (mg/kg/Tag) p. o.		Kontrolle	Kontrolle	2 × (30 + 10)
Zahl der Tiere		10	10	10
Zahl der Fehler Durchschnitt ± S.E.M.	1	14,0 ± 0,68	16,2 ± 0,83	13,9 ± 0,72
	2	6,6 ± 0,76	11,6 ± 0,52⁺⁺	8,8 ± 0,59**
	3	2,8 ± 0,53	8,9 ± 0,41⁺⁺	5,1 ± 0,50**
	4	2,0 ± 0,33	6,3 ± 0,26⁺⁺	3,9 ± 4,48**
Schwimmdauer (sec) Durchschnitt ± S.E.M.	1	96,4 ± 8,44	114,7 ± 9,45	78,1 ± 5,31^##
	2	57,5 ± 5,69	73,7 ± 6,22	59,7 ± 3,94
	3	37,6 ± 4,08	66,7 ± 6,47^nm	41,7 ± 3,21^##
	4	27,1 ± 1,36	42,4 ± 2,78^nm	40,5 ± 3,96
* p < 0,05, **p < 0,01 mit Mann-Whitney Test im Vergleich zur Scopolamin Kontrolle ^## p < 0,01 mit Student's t-Test im Vergleich zur Scopolamin Kontrolle ⁺⁺ p < 0,01 mit Mann-Whitney Test im Vergleich zur normalen Kontrolle ^nm p < 0,01 mit Student's t-Test im Vergleich zur normalen Kontrolle

Tabelle III Die Wirkung des Lezithins, der Ascorbinsäure (Vit. C) und deren Kombination auf die Schwimmdauer

	Dosis (mg/kg/Tag) p. o.	Zahl der Tiere	Zahl der Untersuchungstage
	Dosis (mg/kg/Tag) p. o.	Zahl der Tiere	1. Tag unbehandelte Ausgang	2. Tag	3. Tag	4. Tag	5. Tag
			Durchschnittliche Schwimmdauer ± S.E.M. (sec)
Kontrolle		10	77,4 ± 4,5	80,4 ± 3,9	82,2 ± 5,9	84,6 ± 7,3	84,0 ± 6,8
Vit. C	2 × 10	10	76,2 ± 3,7	70,8 ± 3,8	82,2 ± 3,4	88,8+6,1	90,0 ± 6,9
Lezithin	2 × 30	10	70,2 ± 3,6	100,2 + 6,9*	120,6 + 7,8**	126,0 ± 8,0**	126,6 + 9,1**
Lezithin + Vit. C	2 × (30 + 10)	10	72,0 ± 3,2	106,8 + 11,9*	132,6 + 9,4**	144,0 + 13,9**	141,0 + 13,0**
* p < 0,05, ** p < 0,01 mit Student's t-Test im Vergleich zur Kontrolle

Aufgrund unserer experimentellen Ergebnisse kann festgestellt werden: Wenn Lezithin mit Ascorbinsäure im geeigneten Mengenverhältnis gemischt und in günstiger Darreichungsform den Menschen verabreicht wird, wird ein Arzneipräparat erhalten, das auf allen Gebieten, wo früher diese Wirkstoffe einzeln oder evtl. zusammen, aber in getrennter Darreichungsform benutzt wurden, wesentlich vorteilhafter verwendet werden kann. Das bedeutet zugleich, dass das selbe Maß der Wirkung in der Kombination durch eine niedrigere Dosis an Ascorbinsäure und Lezithin erreicht werden kann, als wenn die Komponenten einzeln verabreicht würden, was wiederum zu einer Verminderung der Nebenwirkungen führt. Die größeren Dosen an Vitamin C sind wegen Begünstigung der Nierensteinbildung von Nachteil, während im Falle des Lezithins Appetitlosigkeit, Brechreiz, Bauchblähungen und Durchfall auftreten, wenn die tägliche Dosis 25 g übersteigt.
Das Mengenverhältnis Lezithin zu Ascorbinsäure beträgt in der Kombination 3:1, während die tägliche Dosis des Lezithins abhängig vom Anwendungszweck zwischen 1,5–500 mg/kg und die der Ascorbinsäure zwischen 1–60 mg/kg, liegen soll, wobei die Portionen geeignet zu dosieren sind.
In der günstigen Medikamentformulierung ist das Lezithin in dispergierter fester, emulgierter, gelöster Form oder in den Liposomen anwesend, während die Ascorbinsäure in fester (suspendierter) Form vorliegt. Die Mischung der beiden Stoffe kann sowohl in oraler als auch parentaler Darreichungsform verwandt werden, nötigenfalls zusammen mit den zur Medikamentformulierung benutzten Hilfsmitteln. Diese Darreichungsformen können die beiden einzelnen Wirkstoffe in 1–1000 mg Mengen enthalten.
Das nach dem unten stehenden 1. Beispiel hergestellte Präparat kann zur Vorbeugung von Erkrankungen vorteilhaft sein. Bei Erkrankungen kann eine tägliche Gabe von 2 × 2, 3 × 2 oder 4 × 2 Kapseln zur Verstärkung als Ergänzungstherapie günstig sein und zur gezielten Wirkung, z. B. zur Vorbeugung von Gedächtnisstörung im Alter oder bei Parkinson und Alzheimer Erkrankungen kann die Verabreichung von täglich 3 × 2, 4 × 2 oder 4 × 3 Kapseln vorteilhaft sein.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Sie ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt:
Beispiel 1
Kombination Lezithin und Ascorbinsäure im Mengenverhältnis 3:1, abgefüllt in harten Gelee Kapseln
2 Gewichtsanteile Lezithin werden in 4,5 Gewichtsanteilen Sonnenblumenöl bei 45–50°C suspendiert. Das Sonnenblumenöl soll 0,065 Gewichtsanteile Vitamin E enthalten. Nach Abkühlen der lezithinhaltigen Suspension auf –20°C werden darin 0,66 Gewichtsanteile gut pulverisierter (mikronisierter) Ascorbinsäure suspendiert und das Gemisch in 0,7 ml Kapseln aus hartem Gelee abgefüllt.
Beispiel 2 (nicht Gegenstand der Erfindung)
Kombination Lezithin und Ascorbinsäure im Mengenverhältnis 20:1 abgefüllt in harten Gelee Kapseln
2 Gewichtsanteile Lezithin werden in 4,5 Gewichtsanteilen Sonnenblumenöl bei 45–50°C suspendiert. Das Sonnenblumenöl soll 0,065 Gewichtsanteile Vitamin E enthalten. Nach Abkühlen der lezithinhaltigen Suspension auf ~20°C werden darin 0,1 Gewichtsanteile gut pulverisierter (mikronisierter) Ascorbinsäure suspendiert und das Gemisch in 0,7 ml Kapseln aus hartem Gelee abgefüllt.
Beispiel 3 (nicht Gegenstand der Erfindung)
Kombination Lezithin und Ascorbinsäure in Form von öliger Injektion
Die ölige Suspension der Kombination wird nach Beispiel 1 unter sterilen Bedingungen mit sterilen, pyrogenfreien Stoffen hergestellt, dann in 2 ml Ampullen abgefüllt. Die so hergestellte Injektion wird unter die Haut oder in den Muskel gespritzt.
Beispiel 4
Kombination Lezithin und Ascorbinsäure in Form von emulgierter Injektion
3 Gewichtsanteile Lezithin werden in 4,5 Gewichtsanteilen Sonnenblumenöl bei 45–50°C unter sterilen Bedingungen suspendiert. Es wird mit sterilen, pyrogenfreien Stoffen gearbeitet. Das Sonnenblumenöl soll 0,075 Gewichtsanteile Vitamin E enthalten. Dann wird die lezithinhaltige Suspension auf –20°C abgekühlt. Die Suspension wird im 1,5-fachen Volumen sterilen destillierten Wassers, das 0,66 Gewichtsanteile Ascorbinsäure im Verhältnis zu Lezithin im Öl enthält, suspendiert. Im Präparat ist das Lezithin selbst der Emulgator. Die so erhaltene Emulsion wird in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Verwendung von Lezithin mit einem Anteil von 10,00–99,99 Massen% L-Alpha-Phosphatidylcholin und Ascorbinsäure in einem 3:1-Massenverhältnis neben den bekannten Stoffen zur Herstellung eines Nahrungsmittelprodukts oder eines Erfrischungsgetränks oder eines Konzentrats zu ihrer Herstellung zur Verbesserung der physischen und kognitiven Leistungsfähigkeit von kranken Menschen.