KR100489158B1 - 정맥 주사 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수액제제, 더욱 상세하게는 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 포함하는 수액제제에 관한 것이다. 본 제제는 안정성 및 저장 수명(shelf life)이 우수하다. 또한, 본 발명은 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제, 유화제로 지방을 유화시킴으로써 수득될 수 있는 영양-공급용 지방 유액 및 이의 제조방법, 및 지방 유액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

정맥 주사 제제{Intravenous injection preparation}

본 발명은 수액제제, 더욱 상세하게는 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 포함하는 수액제제에 관한 것이다. 본 제제는 안정성 및 저장 수명(shelf life)이 우수하다. 또한, 본 발명은 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제, 유화제로 지방을 유화시킴으로써 수득될 수 있는 영양-공급용 지방 유액 및 이의 제조방법, 및 지방 유액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

경구 또는 비강내 공급이 불가능하거나 불충분할 경우, 그러한 공급이 가능할 지라도 환자의 소화 및 흡수 기능이 불량한 상태일 경우, 또는 소화관을 통한 음식물의 통과가 환자의 상태 또는 질병을 더욱 악화시킬 경우 환자의 생명을 유지시키기 위한 영양소를 공급하기 위한 목적으로 정맥내 주입을 수행한다.

시판되는 수액제제의 예로는 환원당 등을 함유하는 당 수액, 필수 아미노산 등을 함유하는 아미노산 수액, 전해질 등을 함유하는 전해질 수액, 식물성 오일 유액 등을 함유하는 지방 유액, 및 비타민 혼합물이 있다. 이들 수액제제는 환자의 상태에 따라 적절히 선택하며 사용시 혼합한다.

그러나, 이들의 사용시 이들 제제를 혼합시키는데는 복잡한 취급 조건이 요구되며, 무엇보다도 미생물 오염 문제를 야기시킨다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 상기한 몇가지 성분들을 먼저 혼합시킨 각종 수액제제가 제안된 바 있다. 모두 공급되어야 할 필수 영양소인 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 수액제제는 특히 임상적 관점에서 유용하다.

그러나, 상기한 당 액, 아미노산 액, 전해질 액 및 지방 유액은 각자 안정한 상태로 존재하기 위한 조건이 서로 다르기 때문에, 이들을 혼합할 경우 각종 문제들이 발생하고 그 혼합물은 대부분의 경우 무용하다.

예를 들어, 불안정한 특성으로 인하여, 지방 유액은 벌크성 지방 입자를 형성하고, 다른 수액과 혼합할 경우 상 분리(크리밍)를 야기시키기 쉽다. 특히, 전해질 수액 중 2가 양이온은 지방 유액 입자의 응집 및 분해를 일으킨다.

전해질 수액의 경우에 있어서, 이는 전해질의 밸런스를 유지하기 위한 필수 성분으로서 칼슘 및 인산을 함유하기 때문에, 칼슘과 인산의 반응에 의해 인산칼슘이 형성됨으로써 혼탁해지고 침전물이 생성되기 쉽다. 혼탁해지고 침전물이 형성되는 것을 방지하기 위해, 상기한 전해질 수액을 통상적으로 낮은 pH 값(pH 5 미만)으로 조절한다. 상기한 전해질 수액을 아미노산 수액과 혼합시킬 경우, 이 혼합물의 pH는 아미노산의 강한 완충 작용에 의해, 아미노산의 pH 값으로 증가하게 되며, 따라서 pH 값을 낮은 수준으로 유지하기 위해서는 다량의 산성 물질(예: 염산 및 아세트산 등)을 필요로 한다. 그러나, 산성 물질은, 다량의 산이 수액 성분의 밸런스를 파괴시키기 때문에, 제한된 양으로만 사용될 수 있다. 결과적으로, 전해질과 아미노산 수액의 혼합물의 pH 값은 만족스러운 수준으로 감소시킬 수 없으며, 따라서, 상기 혼합물을 가열 멸균시킬때 혼탁해지고 침전물이 생성되는 것이다.

또한, 아미노산 수액과 당 수액의 혼합물을 가열 멸균시킬 경우, 마일러드 반응(Maillard's reaction)에 의해 상당히 착색된다.

상기한 바와 같이, 사전에 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 저장성 수액제제는, 상이한 유형의 이들 수액 또는 유액을 혼합시킬 경우 침전, 상 분리, 변성 및 착색 등의 각종 문제들이 야기되므로, 제조하기가 어렵다. 상기한 문제들로 인하여, 지방 유액, 당 수액, 아미노산 수액 및 전해질 수액은 통상적으로 사용시에 혼합시킨다. 그 결과, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하고 안정하게 저장할 수 있는 수액제제가 바람직하다.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 안정한 수액제제를 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행해왔다. 본 발명자들은, 상기와 같은 모든 성분을 함유하고 있는 수액제제의 경우에서 조차, 침전, 상 분리, 변성 및 착색 등과 같은 문제들이 각각의 성분 특성을 개선시키고 특정하게 달리 변형시킴으로써 해결될 수 있음을 발견하였다.

추가로, 이러한 수액제제의 제조 방법에 대한 집중적 연구 결과, 특정 배합된 상기 성분을 함유하는 제제가 안정한 상태로 저장될 수 있고, 사용시 상기 제제를 혼합시킴에 의해 침전, 변성, 착색 및 기타 문제점을 일으키지 않으면서 목적하는 수액제제를 용이하게 수득할 수 있음이 밝혀졌다.

발명의 목적은, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하고, 안정성이 우수하며, 안정하게 저장될 수 있는 수액제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 수액제제를 혼합하는데 유용한, 수액으로 충전된 용기를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 지방 유액 및 당을 함유하는 수액제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제를 제공하는 것이다.

도 1 및 도 2에서, (1) 및 (11)은 추정적 용기를 나타내고, (2) 및 (12)는 제1 격실을 나타내며, (3) 및 (13)은 제2 격실을 나타내고, (4) 및 (14)는 지방 유액 및 당을 함유하는 수액을 나타내고, (5) 및 (15)는 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액을 나타내며, (6)은 소통 수단을 나타내고, (7) 및 (16)은 분리 수단을 나타내며, (8), (9), (10), (17), (18) 및 (19)는 포트를 나타낸다.

도 3에서, ●는 글리세롤, ◆는 글루코오즈, ○는 솔비톨, □는 크실리톨, ▽는 프럭토즈 및 ▲는 대조군을 나타낸다.

본 발명은 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 포함하는 수액제제에 관한 것이며, 이 제제는 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 형태 또는 이 에스테르의 염의 형태로 인을 함유하고, 유기산에 의해 pH 값이 5.0 내지 8.0으로 조절되어 있다. 본 발명은 또한 수액제제를 혼합하는데 유용한, 수액으로 충전된 용기에 관한 것이다. 더우기, 본 발명은 지방 유액 및 당을 함유하는 수액제제와 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제에 관한 것이다.

특히, 평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 지방 유액을 사용하는 것이 바람직하다. 전해질의 인 공급원으로 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 이 에스테르의 염이 바람직하다.

수액으로 충전된 본 발명의 용기는 제1 및 제2 격실이 각각 서로 분리 수단에 의해 분리된 용기이다. 지방 유액 및 당을 함유하는 수액은 제1 격실내에 담기며, 아미노산 및 전해질을 함유하는 또 다른 수액은 제2 격실에 담기게 된다.

본 발명에서는 각종 유형의 당들이 사용될 수 있다. 글루코오즈, 프럭토즈 및 말토즈 등과 같은 환원당이 특히 바람직하다. 이 환원당은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 이들 환원당은 솔비톨, 크실리톨 및 글리세롤 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 하나 이상과 더 혼합시킬 수 있다.

본 발명에 사용된 아미노산의 예에는 L-이소루이신, L-루이신, L-발린, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-아르기닌, L-히스티딘, 글리신, L-알라닌, L-프롤린, L-아스파르트산, L-세린, L-티로신, L-글루탐산 및 L-시스테인 등과 같은, 영양소를 생체에 공급하기 위한 통상적인 아미노산 수액제제 중에 사용되어온 다양한 필수 아미노산 및 비-필수 아미노산이 포함된다. 이들 아미노산은 유리 아미노산 형태 뿐만 아니라 다양한 다른 형태, 예를 들면, L-리신 하이드로클로라이드 등과 같은 무기산 염; L-리신 아세테이트 및 L-리신 말레이트 등과 같은 유기산 염; L-티로신 메틸 에스테르, L-메티오닌 메틸 에스테르 및 L-메티오닌 에틸 에스테르 등과 같은 생체내에서 가수분해가능한 에스테르; N-아세틸-L-트립토판, N-아세틸-L-시스테인 및 N-아세틸-L-프롤린 등과 같은 N-치환된 유도체; 및 L-티로실-L-티로신, L-알라닐-L-티로신, L-아르기닐-L-티로신 및 L-티로실-L-아르기닌 등과 같은 동일하거나 상이한 아미노산의 디펩티드를 포함한다.

선행기술에서 사용되어온 다양한 형태의 수용성 염이 본 발명의 전해질로서 사용될 수 있으며, 생물학적 작용 및 체액중 전해질의 밸런스 유지에 필수적인 것으로 간주되는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 철, 구리, 망간, 요오드 및 인 등과 같은 다양한 무기 성분의 수용성 염의 클로라이드, 설페이트, 아세테이트, 글루코네이트 및 락테이트 등이 포함된다. 이들 수용성 염의 수화물도 사용될 수 있다.

이들 전해질 성분들중, 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 이의 염이 인의 공급원으로서 적합하게 사용될 수 있다. 다가 알콜의 인산 에스테르는 글리세로인산, 만니톨-1-인산 및 솔비톨-1-인산 등을 포함한다. 당의 인산 에스테르의 예는 글루코오즈-6-인산 및 만노즈-6-인산 등을 포함한다. 이들 인산 에스테르의 염으로서, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염 등) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 염)이 사용될 수 있다. 인산 에스테르 염의 바람직한 예는 글리세로인산의 나트륨 염 및 칼륨 염을 포함한다.

바람직한 전해질 성분은 하기와 같다:

나트륨: 염화나트륨, 나트륨 락테이트, 나트륨 아세테이트, 황산나트륨 및 나트륨 글리세로포스페이트;

칼륨: 염화칼륨, 칼륨 글리세로포스페이트, 황산칼륨, 칼륨 아세테이트 및 칼륨 락테이트;

칼슘: 칼슘 글루코네이트, 염화칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 판토테네이트 및 칼슘 아세테이트;

마그네슘: 황산마그네슘, 염화마그네슘, 마그네슘 글리세로포스페이트, 마그네슘 아세테이트 및 마그네슘 락테이트;

인: 칼륨 글리세로포스페이트, 나트륨 글리세로포스페이트, 마그네슘 글리세로포스페이트 및 칼슘 글리세로포스페이트; 및

아연: 황산아연, 염화아연, 아연 글루코네이트, 아연 락테이트 및 아연 아세테이트.

본 발명의 지방 유액은 지방을 유화제를 사용하여 물중에 분산시켜 제조한 수중유 형태의 유액일 수 있다. 지방 유액은 적합한 방법, 예를 들어 지방 및 유화제를 물에 가하고, 혼합물을 교반시켜 조 유액을 제조한 후, 조 유액을 고압 유화 방법과 같은 통상 사용되는 방법으로 유화시켜 제조할 수 있다.

유액을 고압 유화 방법으로 제조하는 경우, 조 유액을 일반적으로 20 내지 700kg/cm²의 압력 조건에서 만톤-가울린 균질화기(Manton-Gaulin homogenizer)와 같은 균질화기를 통해 5 내지 50회 통과시킬 수 있다.

어떠한 식용 지방 및 오일도 지방 유액의 지방 공급원으로서 사용될 수 있다. 지방 공급원의 바람직한 예는 식물성 오일(예: 대두유, 면실유, 잇꽃유, 옥수수유, 코코넛유 및 들기름 등); 어유(예: 대구간유 등); 중-쇄 지방산 트리글리세라이드[예: Panacet(상품명), ODO(상품명) 등]; 화학적으로 정의된 트리글리세라이드[예: 2-리놀레오일-1,3-디옥타노일 글리세롤(8L8), 2-리놀레오일-1,3-디데카노일 글리세롤(10L10) 등]를 포함한다. 이들 지방 및 오일은 단독으로 사용되거나, 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

약제학적 제제에 통상 사용되는 어떠한 유화제도 본 발명에 사용될 수 있다. 난황 인지질, 수소화된 난황 인지질, 대두 인지질, 수소화된 대두 인지질 및 비이온성 표면 활성제[예: Pluronic F68(상품명, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체) 및 HCO-60(상품명, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유)]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 제제를 사용하는 것이 바람직하다.

지방 공급원으로서의 대두유 및 유화제로서의 난황 인지질로부터 제조된 지방 유액이 특히 바람직하다.

본 발명에 따라, 지방 유액은 바람직하게는 이의 평균 입자 크기가 0.17μm 이하가 되도록 제조할 수 있다. 이 정도의 크기 수준으로 입자 크기를 조절함으로써, 통상적으로 사용되고 있는 지방 유액(평균 입자 크기가 0.2 내지 0.3μm) 보다 안정성을 높일 수 있으며, 비중의 차이로 인해 지방 유액중에서 생겨날 수 있는 상 분리가 효과적으로 방지될 수 있다.

평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 지방 유액은 글리세롤과 글루코오즈로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 가하고 이어서 유화시켜 제조할 수 있다. 이 방법에 따라, 미립자의 형성을 증강시키는 글리세롤과 글루코오즈의 특이적인 능력으로 인해, 평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 지방 유액이 용이하게 제조될 수 있다.

보다 상세히 설명한다면, 상기와 같은 지방 유액은 예를 들어 물에 글리세롤 및/또는 글루코오즈와 함께 지방원과 유화제를 가하고, 이 혼합물을 교반시켜 조 유액을 수득한 후 이를 상기 언급한 바와 같은 고압 유화방법과 같은 통상적인 방법으로 유화시켜 제조할 수 있다. 이때, 글리세롤 및/또는 글루코오즈는 유화시에 가할 수 있다. 예를 들어, 글리세롤 및/또는 글루코오즈는 지방과 유화제로부터 제조한 조 유액에 가할 수 있다.

이로써 제조한 유액의 평균 입자 크기는 광 산란법과 같은 통상적인 방법으로 측정할 수 있다.

상기 기술한 유액 제조 방법에서, 지방, 유화제 및 글리세롤 및/또는 글루코오즈는 생성된 지방 유액이 0.1 내지 30(w/v; 달리 언급이 없는 한, 본원에서 사용하는 용어 는 w/v 를 나타낸다), 바람직하게는 1 내지 20의 지방, 0.01 내지 10, 바람직하게는 0.05 내지 5의 유화제, 30 내지 70, 바람직하게는 40 내지 60의 글리세롤 및/또는 글루코오즈와 적당량의 물로 구성되도록 하는 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 수액제제에 사용될 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액의 유형, 혼합비 및 농도는 제제의 용도, 환자의 질병 및 증상, 및 기타 조건에 따라 조절할 수 있다. 다음은 본 발명의 수액제제의 바람직한 조성을 나타낸 것이다:

지방 유액 및 당

지방 5 - 50 g/l

유화제 0.5 - 10 g/l

당 50 - 250 g/l

아미노산 및 전해질

L-이소루이신 0.5 - 5 g/l

L-루이신 0.5 - 7 g/l

L-발린 0.5 - 5 g/l

L-리신 0.5 - 7 g/l

L-메티오닌 0.1 - 4 g/l

L-페닐알라닌 0.3 - 5 g/l

L-트레오닌 0.3 - 5 g/l

L-트립토판 0.1 - 1 g/l

L-아르기닌 0.3 - 7 g/l

L-히스티딘 0.2 - 3 g/l

글리신 0.2 - 3 g/l

L-알라닌 0.3 - 5 g/l

L-프롤린 0.2 - 5 g/l

L-아스파르트산 0.03 - 2 g/l

L-세린 0.2 - 3 g/l

L-티로신 0.03 - 0.5g/l

L-글루탐산 0.03 - 2 g/l

L-시스테인 0.03 - 1 g/l

나트륨 15 - 60 mEq/l

칼륨 10 - 50 mEq/l

칼슘 3 - 15 mEq/l

마그네슘 2 - 10 mEq/l

염소 0 - 80 mEq/l

인 1 - 15 mEq/l

아연 0 - 30μmol/l

본 발명의 수액제제는, 정제수(예: 주사용 증류수 등)중에 상기 성분을 용해 또는 분산시키거나, 바람직하게는, 당 액, 아미노산 액, 전해질 액 및 지방 유액을 독립적으로 제조하고, 이렇게 제조한 액 및 유액을 가열 멸균 등으로 멸균처리한 후, 멸균처리한 수액 및 유액을, 각각의 성분이 예정된 농도 수준까지 조절되도록 하는 혼합비로 적절하게 무균상태로 혼합시켜 제조할 수 있다.

당 액, 아미노산 액 및 전해질 액은 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며 지방 유액은 상기 언급한 방법으로 제조할 수 있다. 이렇게 제조한 각각의 수액 및 유액을 유리 또는 플라스틱 용기에 담는다. 용기내의 대기는 질소 또는 헬륨 등의 불활성 가스로 대체시킨 후 처리한 용기를 밀봉하며 적절히 멸균 처리한다. 이런 경우, 유리 또는 플라스틱 용기는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 또는 폴리비닐 클로라이드 등으로 제조한 백 또는 병 등의 형태일 수 있다. 멸균은 통상적인 방법, 예를 들어, 고압 증기 멸균, 열수 침지 멸균 또는 열수 샤워 멸균 등의 방법으로 가열 멸균 처리하여 수행한다. 플라스틱 용기가 사용될때, 멸균은 실질적으로 무산소 대기중에서 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 수액으로 충전된 용기는 소통 수단을 통해 서로 소통될 수 있는 2개의 격실로 이루어진 밀봉된 용기를 포함한다. 상기 2개의 격실은 소통 수단에 부착되어 있는 분리 수단에 의해 각각으로부터 분리되어 있다. 지방 유액 및 당을 함유하는 수액은 제1 격실에 넣고 아미노산 및 전해질을 함유하는 또 다른 수액은 제2 격실에 넣은 후 즉시 가열 멸균시킨다. 사용시, 분리 수단을 제거하여 제1 격실과 제2 격실이 서로 소통되도록 함으로써 소통 수단을 통해 2개의 액을 혼합하여 수액제제를 수득한다.

도 1은 수액으로 충전된 본 발명의 용기의 횡단면도이다. 도 1에서, 플라스틱 물질로 제조된 용기(1)는 제1 격실(2)과 제2 격실(3)의 2개의 격실을 갖는다. 지방 유액 및 당을 함유하는 수액(4)은 제1 격실(2)에 포함되어 있고 아미노산 및 전해질을 함유하는 또 다른 수액(5)은 제2 격실(3)에 포함되어 있다. 제1 격실(2) 및 제2 격실(3)은 소통 수단(6)에 부착되어 있는 분리 수단(7)(이 경우에는 핀치 콕)에 의해 서로 분리되어 있어서, 제1 격실(2)에 포함되어 있는 수액(4)과 제2 격실(3)에 포함되어 있는 수액(5)이 혼합되는 것을 방지한다. 또한, 용기(1)는 수액(4)을 제1 격실(2)로 주입하는 경우 사용하기 위한 포트(8), 수액(5)을 제2 격실(3)로 주입하는 경우 사용하기 위한 포트(9) 및 혼합 제제의 배출시 사용하기 위한 포트(10)를 갖추고 있다. 필요한 경우, 상기 포트를 통해 기타 약제를 혼합시킬 수 있다.

수액으로 충전된 용기는 하기 방법으로 수득된다. 우선, 용기(1)의 소통 수단(6)을 분리 수단[이 경우에는 핀치 콕(7)]으로 폐쇄시켜 제1 격실(2)과 제2 격실(3)이 서로 분리되도록 한 다음, 지방 유액 및 당을 함유하는 수액을 포트(8)를 통해 제1 격실(2)로 주입하고, 아미노산 및 전해질을 함유하는 또 다른 수액을 포트(9)를 통해 제2 격실(3)로 주입한다. 이 경우에, 제1 격실(2) 및 제2 격실(3)로의 수액(4) 및 수액(5)의 주입은 불활성 가스(예: 질소 또는 아르곤 등)의 스트림하에서 수행하는 것이 바람직하다. 제1 격실(2) 및 제2 격실(3)로의 수액(4) 및 수액(5)의 주입이 완결된 경우, 포트(8) 및 포트(9)를 밀봉하고 수득된 용기를 멸균하여 도 1의 수액을 포함하는 용기를 수득한다. 멸균은 통상의 방법, 예를 들어, 가열 멸균 방법(예: 고압 증기 멸균, 열수 침지 멸균 또는 열수 샤워 멸균 등)에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에서와 같이 플라스틱 용기가 사용되는 경우, 실질적으로 무산소 대기중에서 멸균을 수행하는 것이 바람직하다.

따라서 이렇게 수득된 본 발명의 수액이 담겨진 용기는 그 자체로 저장될 수 있다. 지방 유액, 당, 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제는 제1 격실(2) 및 제2 격실(3)이 서로 소통되어 격실에 담겨진 수액(4) 및 수액(5)가 혼합되도록 핀치 콕(7)을 제거함으로써 사용시 무균적으로 혼합시킬 수 있다. 그후, 혼합된 수액제제는 포트(10)으로부터 무균적으로 배출되어 튜브(도면에는 나타나 있지 않음)를 통해 생체내에 투여된다.

도 2는 수액으로 충전된 본 발명의 또 다른 용기의 횡단면도이다. 도 2에서, 플라스틱 물질 및 기타 물질로 제조된 직사각형 용기(11)은 2개의 격실, 즉 큰나사 콕(16)에 의해 서로 분리되는 제1 격실(12) 및 제2 격실(13)을 갖는다. 지방 유액 및 당을 함유하는 수액(14)은 제1 격실(12)속에 담겨지고 아미노산 및 전해질을 함유하는 또 다른 수액(15)은 제2 격실(13)내에 담겨진다. 제1 격실(12) 및 제2 격실(13)은 나사 콕(16)에 의해 서로 분리되기 때문에, 제1 격실(12)에 담겨진 수액(14) 및 제2 격실(13)에 담겨진 수액(15)은 섞이지 않는다. 또한, 용기(11)에는 제1 격실(12) 속에 수액(14)를 주입하는데 사용하기 위한 포트(17), 제2 격실(13) 속에 수액(15)를 주입하는데 사용하기 위한 포트(18) 및 혼합 제제를 배출하는데 사용하기 위한 포트(19)가 설치된다. 경우에 따라, 다른 제제를 이들 포트를 통하여 혼합할 수 있다. 도 2에서 나타낸 수액으로 충전된 용기의 제조방법 및 사용은 도 1에서 나타낸 용기에서와 사실상 동일하다. 수액(14) 및 수액(15)의 혼합은 나사 콕(16)을 회전시켜 완성한다.

도 1 및 도 2에서 나타낸 수액이 담겨진 용기는 본 발명의 측면이며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 분리 수단과 마찬가지로 용기의 모양 및 크기 등은 변화될 수 있다. 예를 들면, 도 1에서, 클립은 핀치 콕(7) 대신에 사용될 수 있거나 제1 격실(2) 및 제2 격실(3)은 소통 수단(6) 내부에 볼 콕을 설치하여 서로 분리할 수 있다. 열 가용성 필름 또는 깨지기 쉬운 연결관을 또한 사용할 수도 있다.

상기 과정에서, 제1 격실내에 담겨질 지방 유액 및 당을 함유하는 수액은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 당은 전술한 방법에 의해 제조된 지방 유액 또는 유화시킬 지방/유화제 혼합물에 미리 가할 수 있다. 바람직하게는, 지방 유액의 제조시에 당을 지방에 가하여 지방 유액의 평균 입자 크기가 0.17μm 이하가 되도록 할 수 있다. 이러한 지방 유액은 상기 기술된 것과 같이 제조할 수 있다. 지방 유액 및 당을 함유하는 수액의 조성은 제2 격실내에 담겨질 수액(즉, 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액)의 농도 및 제1 격실 및 제2 격실에 주입될 액체의 용적비 등에 따라 임의로 변할 수 있다. 바람직한 조성물의 예는 0.1 내지 30%, 바람직하게는 1 내지 20%, 보다 바람직하게는 2 내지 10%의 지방, 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.05 내지 5%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1%의 유화제, 5 내지 60%, 바람직하게는 7 내지 40%, 보다 바람직하게는 10 내지 30%의 환원당 및 적당량의 물로 이루어질 수 있다.

제2 격실에 담겨질 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 배합될 각각의 아미노산 및 전해질은 주입용 증류수와 같은 정제수에 용해시킬 수 있다. 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액의 조성은 제1 격실에 담겨질 수액(즉, 지방 유액 및 당을 함유하는 수액)의 농도, 및 제1 격실 및 제2 격실에 주입될 액체의 용적비 등에 따라 임의로 변할 수 있다. 바람직한 조성물의 예는 적당량의 물과 함께, 총 1 내지 15%, 바람직하게는 2 내지 13%, 보다 바람직하게는 3 내지 12%의 아미노산 및, 전해질로서 50 내지 180mEq/l의 나트륨, 40 내지 135mEq/l의 칼륨, 10 내지 50mEq/l의 칼슘, 5 내지 30mEq/l의 마그네슘, 0 내지 225mEq/l의 염소, 3 내지 40mEq/l의 인 및 0 내지 100mmol/l의 아연으로 이루어질 수 있다.

바람직한 조성은 하기와 같다:

전해질:

나트륨 50 - 180mEq/l

칼륨 40 - 135mEq/l

칼슘 10 - 50mEq/l

마그네슘 5 - 30mEq/l

염소 0 - 225mEq/l

인 3 - 40mEq/l

아연 0 - 100μmol/l

아미노산

L-이소루이신 1 - 15g/l

L-루이신 1 - 20g/l

L-발린 1 - 15g/l

L-리신 하이드로클로라이드 1 - 20g/l

L-메티오닌 0.5 - 10g/l

L-페닐알라닌 1 - 15g/l

L-트레오닌 1 - 15g/l

L-트립토판 0.3 - 3g/l

L-아르기닌 1 - 20g/l

L-히스티딘 0.5 - 10g/l

글리신 0.5 - 10g/l

L-알라닌 1 - 15g/l

L-프롤린 0.5 - 15g/l

L-아스파르트산 0.1 - 5g/l

L-세린 0.5 - 10g/l

L-티로신 0.1 - 1g/l

L-글루탐산 0.1 - 5g/l

L-시스테인 0.1 - 3g/l

본 발명의 수액제제의 pH 값은 생체 안전성의 측면에서 5.0 내지 8.0, 바람직하게는 5.5 내지 7.5로 조절될 수 있다. 특히, 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 에스테르의 염이 인의 공급원으로서 사용되는 경우, 비교적 높은 pH 값에서 조차도 효과적으로 침전을 방지할 수 있다.

각종 산 물질, 바람직하게는 유기산은, 이들이 생리학적으로 허용되는 한, 수액제제의 pH를 조절하기 위한 제제로서 사용될 수 있다. pH-조절제의 예에는 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 말레산 및 말론산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기산 하나 이상이 포함된다. 이들 유기산중에서, 옥시카복실산은 락톤 또는 락타이드의 형태로 또한 사용될 수 있다. 또한, 이들 유기산은 이의 염 형태 또는 이의 염과의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들 유기산의 염에는 무기 염기 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속염) 및 유기 염기 염(예: 에탄올 아민염, N-메틸글루카민염 및 아미노산염 등)이 포함된다. 이들 유기산은 지방 유액이 2가 금속 이온에 대해 안정하게 되도록 만들 수 있다. 따라서, 지방 유액을 이들 유기산의 존재하 2가 금속 이온을 함유하는 용액과 혼합하는 경우, 수득된 지방 유액은 지방 입자의 응집을 방지할 수 있을만큼 안정하다. 2가 금속이온과 킬레이트 화합물을 형성할 수 있는 유기산이 바람직하며, 시트르산이 특히 바람직하다.

pH-조절제는 언제든지 가할 수 있다. 그러나, 예정된 양의 제제를 당 수액과 같은 수액 중의 하나 또는 둘 다에 미리 가하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 도 1의 용기의 경우, pH-조절제를 제1 격실 및 제2 격실의 수액 중의 하나 또는 둘 다에 가할 수 있다.

멸균기간 및 저장기간 동안 착색을 방지하기 위해, 티오글리세롤 또는 디티오트레이톨 등과 같은 항착색제를 일반적으로 약 1% 이하의 양으로 본 발명의 수액제제에 가할 수 있다. 항착색제는 언제든지 가할 수 있다. 그러나, 예정된 양의 제제를 당 수액과 같은 수액 중의 하나 또는 둘 다에 미리 가하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 도 1의 용기의 경우, 항착색제는 제1 격실 및 제2 격실의 수액 중의 하나 또는 둘 다에 미리 가할 수 있다.

또한, 본 발명의 수액제제를 비타민 A, 비타민 B군, 비타민 C, 비타민 D군, 비타민 E 및 비타민 K군 등과 같은 비타민과 추가로 혼합할 수 있다. 또한, 제1 격실에 담겨질 수액을 L-히스티딘 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등과 같은 완충제 약 0.001 내지 1.0%, 바람직하게는 0.002 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 0.3%와 혼합할 수 있다. L-히스티딘 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 경우에 따라 염 형태로서 단독으로 또는 배합물로 사용할 수 있다. 하이드로클로라이드 등과 같은 산부가염이 염으로서 유용하다. L-히스티딘의 경우에, 나트륨염 및 칼륨염 등과 같은 금속염이 또한 유용하다. 이들 완충제는 수액제제의 멸균 및 보존 동안 pH의 감소 및 유리 지방산의 생성을 방지한다. 이렇게-수득한 수액제제는 안정하며 유리 지방산의 농도가 감소되어 있다.

담겨진 성분의 변성을 방지하기 위해, 본 발명에 따른 수액이 충전된 용기를 산소-불투과성 필름 물질로 감쌀 수 있다. 이러한 산소-불투과성 필름 물질의 예는 다음을 포함한다: 에틸렌-비닐 알콜 공중합체 필름, 폴리비닐 알콜 필름 또는 폴리비닐리덴 클로라이드 필름 등이 내부층으로서 사용되는 3층 라미네이트 필름(예: 폴리에스테르 필름, 신장된 나일론 필름 및 신장된 폴리프로필렌 필름 등의 외부층과 신장되지 않은 폴리프로필렌 필름의 내부층을 포함하는 라이네이트 필름); 알루미늄 층을 갖는 라미네이트 필름(예: 폴리에스테르 필름과 신장되지 않은 폴리프로필렌 필름 사이에 위치한 알루미늄 층을 갖는 라미네이트 필름); 및 무기 물질이 침착된 필름을 갖는 라미네이트 필름(예: 폴리에스테르 필름과 신장되지 않은 폴리프로필렌 필름 사이에 위치한 규소-침착된 필름을 갖는 라미네이트 필름, 신장된 나일론 필름과 신장되지 않은 폴리프로필렌 필름 사이에 위치한 규소-침착된 필름을 갖는 라미네이트 필름, 폴리에스테르 필름과 신장되지 않은 폴리프로필렌 필름 사이에 위치한 알루미늄-침착된 라미네이트 필름 및 폴리에스테르 필름과 신장되지 않은 폴리프로필렌 필름 사이에 위치한 폴리비닐리덴 클로라이드 필름을 갖는 라미네이트 필름).

에이지레스(Ageless)(상표명)와 같은 산소 스캐빈저(oxygen scavenger)를 감싸는 물질과 용기사이에 배치시키거나, 필름 물질로 감싸여진 용기를 진공 패킹 또는 불활성 가스(예: 질소)로 충전된 패키징에 통상의 방법으로 적용시킬 수 있다.

이와 같이 수득한, 지방 유액, 당, 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제는 저장 수명이 우수하며, 침전, 변성 및 착색 등을 일으키지 않고, 약 1주 동안 저장될 수 있다. 상기 수액제제는 그 자체로서 또는 정제수로 희석시킨 후에, 필요한 경우, 다른 약물 등과 혼합하여 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 경구 투여 또는 직장 투여 등과 같은 그밖의 투여 경로를 통해 투여할 수도 있다.

당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 포함하는 본 발명의 수액제제는, 이들 성분이 덩어리 상태로 존재함에도 불구하고, 침전, 상 분리, 변성 또는 착색 등을 일으키지 않는다. 따라서, 본 발명은 안정성 및 안전도가 우수한 수액제제를 제공할 수 있다. 또한, 수액으로 충전된 본 발명의 용기에 따라서, 지방 유액 및 당을 함유하는 수액과 아미노산 및 전해질을 함유하는 다른 수액을 서로 분리되는 2개의 격실내에 미리 독립적으로 담고, 사용시 용기에 부착된 분리 수단을 단순히 제거하여 무균적으로 담겨진 2개의 액을 혼합함으로써 본 발명의 수액제제를 수득할 수 있다. 다시 말해서, 독립적으로 제조된 지방 유액, 당 용액, 아미노산 용액 및 전해질 용액을 혼합하기 위한 취급 단계를 필요로 하지 않으므로, 본 발명의 용기를 사용함에 의해서, 혼합하는 동안 미생물 오염을 유발시키지 않으면서도 용이하고 간단하게 수액제제를 수득할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 더 한층 예시하나, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.

실시예 1

대두유 60g, 난황 인지질 7.2g 및 주입용 증류수 적당량을 함유하는 혼합물을 혼합기를 사용하여 교반했다. 조 유액을 수득하기 위해 주사용 증류수를 사용하여 총 용적이 1,000ml가 되게 했다. 이어서, 생성된 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켰다. 이와 같이 수득한 유액 500ml 분획을 글루코오즈 250g과 혼합한 다음, 주사용 증류수를 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절했다. 이어서, 생성된 유액의 pH를 6으로 조절하여 수액제제를 수득했다. 이와 같이 수득된 수액제제의 조성은 표 1에 명시한 바와 같다.

50ml들이 유리 용기에 수액제제를 충전시키고, 용기내의 공기를 질소 가스로 대체시켰다. 이어서, 수액제제를 충전시킨 용기를 밀봉하고 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균처리했다. 멸균 전 후의 수액제제의 외형, pH 값 및 평균 입자 크기는 표 2에 명시한 바와 같다.

성분	양(g)
대두유	30
난황 인지질	3.6
글루코오즈	250
주사용 증류수	총 용적이 1,000ml가 되도록 하는 양

시험 항목	멸균 전	멸균 후
외형	백색의 균질 유액	백색의 균질 유액
pH	5.60	5.03
평균 입자 크기	0.22μm	0.22μm

표 2에 나타낸 바와 같이, 수액제제는 안정한 유액을 유지했지만, 멸균 후 pH 값이 약간 감소했다.

실시예 2

글루코오즈 대신 프럭토즈를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법과 유사하게 하기 표 3에 기재된 수액제제를 수득하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 오토클레이빙하여 멸균시켰다. 수액제제는 멸균 후 양호한 상태의 유액을 유지했다.

실시예 3

대두유 및 난황 인지질을 함유하는 분산 시스템을 글리세롤 또는 당(글루코오즈, 솔비톨, 크실리톨 또는 프럭토즈)와 혼합하여 조 유액을 수득했다. 수득된 조 유액을 550kg/cm²의 압력하, 70℃ 이하의 온도에서 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 추가로 유화시켜 조성이 표 4에 기재한 바와 같은 지방 유액을 수득했다.

유화 단계 동안, 유액의 평균 입자 크기에 있어 주기적 변화를 체크했다. 평균 입자 크기를 측정하기 위해, 물 100ml를 샘플 용액으로 사용되는 각각의 유액 샘플 0.1ml에 가하여 샘플 용액의 평균 입자 크기를 말번 오토사이저(Malvern Autosizer) 2C[Malvern]를 사용하여 측정했다. 대조용으로서, 동일한 과정을 반복하나 글리세롤 또는 각각의 당을 동일한 양의 물로 대체했다.

결과를 도 3에 도시하였고, 여기서 ●는 글리세롤, ◆는 글루코오즈, ○는 솔비톨, □는 크실리톨, ▽는 프럭토즈 및 ▲는 대조군을 나타낸다.

도 3에 도시된 바와 같이, 대조군 시스템(글리세롤 및 당을 사용하지 않은 시스템)에서는, 평균 입자 크기가 유화기를 30회 반복 통과시킨 후에도 약 0.2μm이었다. 또한, 솔비톨-, 크실리톨- 및 프럭토즈-함유 시스템의 평균 입자 크기는 유화기를 30회 반복 통과 후에도 0.18 내지 0.2μm이었다. 대조적으로, 글리세롤- 및 글루코오즈-함유 시스템의 경우, 평균 입자 크기는 유화기-반복통과시 급속히 감소했다. 이렇게 해서, 글리세롤-함유 시스템의 경우 약 8회 반복 후 및 글루코오즈-함유 시스템의 경우 약 20회 반복 후 평균 입자 크기는 0.17μm가 되었다. 이러한 결과는 글리세롤 및 글루코오즈가 유액의 입자 크기를 감소시킬 수 있는 능력이 큼을 시사해준다.

실시예 4

조 유액을 대두유 60g, 난황 인지질 7.2g 및 글루코오즈 500g을 물에 가하여 제조했다. 총 용적을 물을 사용하여 1000ml로 조절했다. 이렇게 수득한 조 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 평균 입자 크기가 0.15μm 이하가 될 때까지 유화시켜 지방 유액을 제조했다. 이렇게 수득한 지방 유액 500ml 분획을 물 500ml와 혼합했다. 이렇게 제조된 지방 유액의 조성은 표 5에 기재되어 있다. 50ml들이 유리 용기에 이 제제를 충전시키고 용기 내의 공기를 질소 가스로 대체하여 밀봉시켰다. 그런 후에, 지방 유액 제제로 충전시킨 밀봉 용기를 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균했다. 멸균 전후의 제제의 외형, pH 값 및 평균 입자 크기를 비교하여 그 결과를 표 6에 기재하였다.

표 6에서 보는 바와 같이, 제제의 유액 상태는 멸균 후에 안정했지만, pH 값은 약간 감소하였다.

실시예 5

대두유 42.64g 및 난황 인지질 6.14g으로 이루어진 혼합물(70℃)에 70% 글루코오즈 용액(70℃) 429ml를 가한 후에, 생성 혼합물의 총 용적을 물을 사용하여 500ml로 조절하여 조 유액을 제조했다. 이렇게 수득한 조 유액을 550kg/cm²의 압력하 및 70℃ 이하의 온도에서 만톤 가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켜 평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 지방 유액을 수득했다.

실시예 6

실시예 5에서 수득한 지방 유액 150ml 분획을 주사용 증류수와 총 500ml의 용적이 되도록 혼합했다. 50ml들이 유리 용기에 이 제제를 충전시키고, 용기 중의 공기를 질소 가스로 대체한 다음 밀봉시켰다. 그런 후에, 제제로 충전시킨 밀봉된 용기를 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균했다. 이렇게 수득한 제제는 장시간 동안 우수한 유액 상태를 나타냈다.

실시예 7

실시예 5에서 수득한 지방 유액 200ml 분획을 주사용 증류수 304ml 및 70% 글루코오즈 용액 13.2ml와 혼합했다. 50ml들이 유리 용기에 이 제제를 충전시키고 용기내의 공기를 질소 가스로 대체시킨 후 밀봉했다. 그런 후에, 제제로 충전시킨 밀봉 용기를 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균했다. 수득한 제제는 장시간 동안 우수한 유액 상태를 나타냈다.

실시예 8

대두유 60g, 난황 인지질 7.2g 및 적당량의 물로 이루어지는 혼합물을 혼합기를 사용하여 교반하고 물로 총 용적을 1000ml로 조절하여 조 유액을 수득했다. 수득한 조 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켰다. 이렇게 수득한 유액 500ml를 글루코오즈 250g 및 표 7에 기재된 각각의 완충제 예정량과 혼합하고, 주입용 증류수를 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절했다. 그 후에, 생성된 유액의 pH를 6으로 조절하여 수액제제를 수득했다. 50ml들이 유리 용기에 수액제제를 충전시키고 용기내의 공기를 질소 가스로 대체한 후 밀봉했다. 그 후에, 수액제제로 충전된 밀봉용기를 115℃에서 30분간 오토클레이빙하여 멸균시켰다. 이렇게 멸균된 수액제제를 48시간 동안 80℃에서 가속화된 보존시험을 수행하여 pH 값, 평균 입자 크기 및 유리 지방산 농도의 주기적인 변화를 측정했다. 결과는 표 7에 기재되어 있다.

표 7에 제시된 결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제제는 pH 값의 감소 및 유리 지방산의 증가를 방지하는데 우수한 효과가 있으며, pH 값의 더욱 현저한 감소 및 유리 지방산의 급작스런 증가를 대조군 및 비교 실시예에서 관찰할 수 있다. 따라서, 본 발명의 수액제제는 안정성이 뛰어나게 우수하다.

실시예 9

대두유 60g, 난황 인지질 7.2g 및 적당량의 물로 이루어지는 혼합물을 혼합기를 사용하여 교반하고, 물로 총 용적을 1000ml로 조절하여 조 유액을 수득했다. 수득한 조 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켰다. 이렇게 수득한 유액 500ml 분획을 글루코오즈 250g, L-히스티딘 0.2g 및 티오글리세롤 1g과 혼합하고, 주사용 증류수를 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절했다. 그후에, 생성된 유액의 pH를 6으로 조절하여 수액제제를 수득했다. 수득한 수액제제의 조성은 표 8에 기재되어 있다.

50ml들이 유리 용기에 수액제제를 충전시키고 용기내의 공기를 질소 가스로 대체한 후 밀봉했다. 그 후에, 수액제제로 충전된 밀봉용기를 115℃에서 30분간 오토클레이빙하여 멸균시켰다. 그 후에, 멸균 전후의 외형, pH 값, 평균 입자 크기 및 유리 지방산 농도를 측정하여 그 결과를 표 9에 기재했다.

표 9로부터, 멸균에 의해 pH 값이 약간 감소하고 유리 지방산 농도가 약간 증가했지만, 본 제제는 이의 유화 상태를 안정하게 유지함을 알 수 있다.

실시예 10

대두유 60g, 난황 인지질 7.2g, 글루코오즈 500g 및 적당량의 물로 이루어지는 혼합물을 혼합기를 사용하여 교반시킨 다음, 물을 사용하여 총 용적을 1000ml로 조절하여 조 유액을 수득했다. 수득한 조 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켰다. 이로써 수득된 유액 500ml 분획을 L-히스티딘 0.2g 및 티오글리세롤 1g과 혼합시키고, 총 용적을 물로 1,000ml로 조절했다. 이어서, 생성된 유액을 pH 6으로 조절하여 수액제제를 수득했다. 이 수액제제를 50ml들이 유리 용기에 충전시키고, 용기내의 공기를 질소 가스로 대체시킨 다음 밀봉시켰다. 이어서, 수액제제를 충전시켜 밀봉한 용기를 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균시켰다. 이어서, 멸균 전후의 외형, pH 값, 평균 입자 크기 및 유리 지방산 농도를 측정하고 그 결과를 표 10에 기재하였다.

표 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 멸균 후 pH 값은 약간 감소하고 유리 지방산 농도가 멸균 후 약간 증가하였지만, 본 제제는 이의 유화된 상태를 안정하게 유지했다.

실시예 11

(A) 수액제제 및 안정성 시험

표 11에 기재한 각각의 조성을 갖는 유리 용기(각각에 대한 3개의 샘플)내에 담겨진 4개의 수액제제는 실시예 10과 유사한 방법으로 제조했다. 하기 조건하에서, 이들 제제를 사용하여 안정성 시험을 수행했다.

저장 온도 : 40℃

습도 : 75

저장 기간 : 0, 1, 2 및 3개월

(B) 시험 결과:

하기에서 처럼, 지방 유액을 환원 당과 혼합시킨 수액제제의 안정성은 L-히스티딘을 가함에 의해 매우 향상되었다.

(i) 외형

모든 시험 제제들은 저장 기간동안 백색의 균질하게 유화된 외형을 나타냈다.

(ii) pH

표 12에는 시험의 개시 시기와 저장하는 동안 각각의 제제의 pH 값을 기재하였다. 표 12에서, 각각의 pH 값은 3개 샘플의 평균값으로서 기재하였다.

표 12에서 볼 수 있는 바와 같이, pH 값은 L-히스티딘의 농도에 비례하여 감소하였다.

(iii) 평균 입자 크기

표 13에는 시험 개시 시기와 저장 기간 동안 각각의 제제의 평균 입자 크기를 기재하였다. 표 13에서, 각각의 평균 입자 크기(단위, μm)는 3개 샘플의 평균값이다.

표 13에서 볼 수 있는 바와 같이, 각각의 제제의 평균 입자 크기는 저장 기간동안 거의 변화하지 않았다.

(iv) 유리 지방산 농도

표 14는 시험의 개시 시점 및 저장 동안에서의 각각의 제제의 유리 지방산 농도를 나타낸다. 표 14에서, 각각의 유리산 농도(단위, mEq/l)는 3개의 샘플의 평균값으로 나타낸다.

표 14에 나타낸 바와 같이, 유리 지방산 농도의 증가는 L-히스티딘의 농도에 비례하여 억제되었다.

실시예 12

대두유 79.2g, 난황 인지질 9.5g 및 글루코오즈 600g으로 이루어진 혼합물을 물을 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절한 다음, 수득한 혼합물은 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켰다. 이렇게 수득된 유액은 2.4용적의 물로 희석시키고 여과했다. 50ml들이 유리병에 이렇게 수득된 희석 유액을 충전시키고, 유리 병속의 공기는 질소 가스로 대체시킨 다음 밀봉시켰다. 그 후에, 희석된 유액을 충전시켜 수득한 밀봉 유리병을 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균 처리했다. 이렇게 수득된 제제는 이후에 "당이 첨가된 지방 유액"이라고 부른다.

이와는 별개로, 표 15에 나타낸 바와 같이 아미노산 및 전해질을 함유하는 용액을 제조하여 별개의 분획으로 나누었다. 0 내지 80mEq/l의 시트르산을 용액의 각각의 분획에 가한 후에, 수득한 용액 각각을 여과시켰다. 50ml들이 유리 병에 수득된 여액을 충전시키고, 유리병 속의 공기는 질소 가스로 대체시킨 다음 밀봉했다. 그 후에, 희석된 유액을 충전시킨 수득한 밀봉 유리병을 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균처리했다. 이렇게 수득된 제제는 이후에 "아미노산+전해질 용액"이라고 부른다. 이렇게 제조된 각각의 용액의 pH를 6.3 내지 6.4로 조절했다.

2ml 분획의 아미노산+전해질 용액을 병으로부터 무균적으로 취하여 15ml들이 멸균된 폴리스티렌 튜브 속으로 이동시켰다. 그 후에, 4ml의 당이 가해진 지방 유액을 이의 병으로부터 무균적으로 취하여 폴리스티렌 튜브 속으로 이동시킨 다음, 상기 용액과 유액을 혼합하여 튜브를 밀봉시켰다. 혼탁도, 평균 입자 크기 및 이렇게 제조된 혼합물의 외형에 있어서의 변화를 1주간에 걸쳐 아미노산+전해질 용액 중의 시트르산의 농도에 대하여 측정하였고, 그 결과를 표 16에 나타내었다. 이러한 경우에, 지방 유액의 평균 입자 크기는 광산란법에 의해 측정했고, 혼탁도는 620nm(1cm 셀)에서의 흡수도로서 나타냈다.

표 16에 나타낸 바와 같이, 혼탁도 및 평균 입자 크기의 증가는 시트르산을 가함으로써 억제되었고, 외형이 약간만 변했다.

실시예 13

질소 스트림에서, 표 17 및 18에 나타낸 예정된 양의 아미노산 및 전해질을 80℃로 유지시킨 주입용 증류수 속에 용해시키고, 수득한 용액은 시트르산을 사용하여 pH를 6.2로 조절했다. 용액을 여과시킨 후에, 수득한 여액은 질소 대체된 유리 병 속에 둔 다음, 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균처리했다. 이렇게 멸균시킨 제제를 사용하여, 가속화된 보존시험을 수행했다. 따라서, 여액의 외형, 착색도 및 pH 값은 멸균처리 직후 및 80℃에서 48시간 동안 보존시킨 후에 측정했다. 결과를 표 19에 나타내었다. 이경우, 착색도는 450nm(5cm 셀)에서의 흡광도로서 나타냈다.

표 19에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 멸균된 수액제제는 침전이 없이 무색 및 투명하였고, 색상 및 pH 변화가 양호하게 억제되었다. 심지어 80℃에서 48시간 동안 보존한 후에도, 본 발명의 제제는 무색이고 투명하였으며, 색상 및 pH 변화가 억제되었다. 따라서, 본 발명의 수액제제는 안정성이 매우 높다.

실시예 14

표 18의 전해질 조성을 표 20에 나타낸 다른 조성으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 13의 방법과 동일한 방법으로 수액제제를 수득했다. 이렇게 수득된 제제를 사용하여, 가속화된 보존 시험을 수행했다. 즉, 여액의 외형, 착색도 및 pH 값을 멸균직후 및 80℃에서 48시간 동안 보존시킨 후에 측정했다. 실시예 13의 수액제제의 경우와 마찬가지로, 본 실시예의 제제는 안정성이 매우 높았다.

실시예 15

대두유 79.2g, 난황 인지질 11.4g 및 글루코오즈 600g으로 이루어진 혼합물을 주사용 증류수를 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절한 다음, 수득한 혼합물은 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켰다. 이렇게 수득된 유액을 2.4용적의 물로 희석시켰다. 50ml들이 유리 병에 이렇게 희석된 유액을 충전시키고 유리병 속의 공기는 질소 가스로 대체시킨 다음 밀봉시켰다. 그 후에, 희석된 유액을 충전시켜 수득한 밀봉 유리병을 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균처리했다. 이렇게 수득된 제제는 이후에 "당이 가해진 지방 유액"이라고 부른다. 이러한 지방의 유액은 지방의 평균 입자 크기가 0.16μm인 것으로 나타났다.

실시예 13에서 수득한 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액제제 2ml 분획을 무균적으로 취하여 15ml들이 멸균 폴리스티렌 튜브 속으로 옮겼다. 이후에, 4ml의 상기한 당이 가해진 지방 유액을 무균적으로 취하여 폴리스트렌 튜브 속으로 옮기고, 상기 제제와 유액을 혼합한 다음 튜브를 밀봉시켰다. 이렇게 제조된 혼합물의 혼탁도, 평균 입자 크기 및 외형에 있어서의 변화를 48시간에 걸쳐 측정하였고, 결과는 표 21에 나타내었다. 이경우, 혼탁도는 620nm(1cm 셀)에서의 흡광도로서 나타냈고 지방 유액의 평균 입자 크기는 광산란법으로 측정했다.

표 21에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 수액제제는 아미노산 및 전해질을 함유하는 용액과 혼합된 후에 지방 유액의 안정성을 저해하지 않는다.

실시예 16

(1) 지방 유액 및 당을 함유하는 수액의 제조

대두유 66g, 난황 인지질 9.5g 및 글루코오즈 500g을 적합한 용적의 물에 가하고, 혼합물을 혼합기를 사용하여 교반시킨 다음, 주사용 증류수를 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절함으로써 조 유액을 수득했다. 이렇게 수득한 조 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, Gaulin)를 사용하여 유화시킴으로써 평균 입자 크기가 0.17μm 미만인 유액을 수득했다. 500ml 분획의 수득한 유액에 물을 가하여 총 용적을 1,000ml로 만들었다. 이렇게 수득된 수액의 조성을 표 22에 나타내었다.

(2) 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액의 제조

질소 스트림에서, 표 23 및 24에 나타낸 아미노산 및 전해질의 각각의 양을 80℃로 유지시킨 주사용 증류수 중에 용해시켰다. 수득한 용액은 시트르산을 사용하여 pH를 6.2로 조절했다.

(3) 본 발명의 수액의 멸균 및 제조

구조가 도 1에 나타낸 바와 같은 폴리프로필렌 용기를 사용했다. 소통 수단(6)을 핀치 콕(7)를 사용하여 폐쇄한 후에, 상기 방법(1)에서 수득한 지방 유액 및 당을 함유하는 수액 600ml를 질소 가스를 충전시키면서 포트(8)로부터 제1 격실(2) 속에 주입시킨 다음, 계속하여 포트(8)을 밀봉시켰다. 동일한 방법으로, 상기 방법(2)에서 수득한 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액 300ml를 질소 가스를 충전시키면서 포트(9)로부터 제2 격실(3)속에 주입시킨 후, 포트(9)를 밀봉했다. 이렇게 제조한 용기(1)는 115℃에서 30분 동안 오토클레이빙하여 멸균시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다.

멸균시킨 후에, 핀치 콕(7)을 소통 수단(6)으로부터 제거시킨 다음, 제1 격실(2) 및 제2 격실(3)속의 수액을 소통 수단(6)을 통해 완전히 혼합하여 본 발명의 수액제제를 수득했다. 이렇게 수득된 수액제제의 조성은 표 25에 나타내었다.

(4) 수액제제의 안정성 시험

상기의 공정(3)에서 수득한 본 발명의 수액제제를 25℃에서 1주일동안 저장하고 저장 동안 외형, 평균 지방 입자 크기 및 혼탁도의 변화를 측정했다. 결과는 표 26에 나타내었다. 이경우, 주사용 증류수 300ml를 제2 격실(3)에 담는 것을 제외하고는, 상기의 과정을 반복하여 대조용 수액제제를 수득했다. 지방 유액의 평균 입자 크기는 광 산란법으로 측정했고, 혼탁도는 620nm(1cm 셀)에서의 흡광도로서 나타냈다.

표 26에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 제제에서는 보존기간 동안에 외형, 입자 크기 또는 혼탁도에 있어 변화가 나타나지 않았으며, 따라서 본 발명 제제의 안정성이 높다는 것이 확인된다.

실시예 17

하기 표 27에 나타낸 조성을 갖는 수액을 실시예 16의 공정(1)에 따라 제조했다.

표 22의 지방 유액 대신에 표 27의 당 함유 지방 유액을 사용하고, 표 24의 전해질 용액 대신에 표 28의 전해질 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16의 공정을 반복하여 수액제제를 제조했다. 이렇게 하여 수득한 수액제제의 조성은 표 25에 나타내었다.

이렇게 하여 제조된 수액제제의 안정성 시험은 실시예 16에서와 동일한 방법으로 수행했다. 실시예 16의 수액제제의 경우와 같이 상기 제제에서 우수한 안정성이 발견되었다.

실시예 18

적합한 용적의 주사용 증류수를 대두유 66g과 난황 인지질 9.5g의 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 혼합기를 사용하여 교반한 다음 주사용 증류수를 사용하여 총 용적을 1,000ml로 조절함으로써 조 유액을 수득했다. 이렇게 하여 수득한 조 유액을 만톤-가울린 균질화기(15M-85TA, Gaulin)를 사용하여 유화시켜 지방 유액을 수득했다. 생성된 유액 500ml 분획을 글루코오즈 250g과 혼합하고, 주사용 증류수를 사용하여 혼합물의 총 용적을 1,000ml로 조절했다. 이렇게 하여 수득한 지방 유액의 조성은 표 29에 나타내었다.

표 22의 지방 유액 대신에 표 29의 지방 유액을 사용하여 실시예 16의 방법을 반복함으로써 수액제제를 수득했다.

이렇게 하여 제조된 수액제제의 안정성 시험은 실시예 16에서와 동일한 방법으로 수행했다. 상기 제제에서 실시예 16의 수액제제의 경우에서와 같은 우수한 안정성이 발견되었다.

본 발명을 이의 특정 실시예를 참고하여 상세하게 기술하였지만, 당해 분야의 전문가에게는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한도내에서 여러가지 변화 및 변형이 가능하다는 사실이 명백할 것이다.

본 발명의 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 포함하는 수액제제는 안정성 및 저장 수명이 우수하다. 상기 실시예의 결과에서 알 수 있듯이, 특정 배합된 성분을 함유하는 제제가 안정한 상태로 저장될 수 있으며 상기 제제를 혼합시킴에 의해 침전, 변성, 착색 및 기타 문제점을 일으키지 않으면서 목적하는 수액제제를 용이하게 수득할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 안정성 및 안전도가 우수한 수액제제를 제공할 수 있다. 상기 수액제제는 그 자체로서 또는 정제수로 희석시킨 후에, 필요한 경우, 다른 약물 등과 혼합하여 정맥내 주사에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 경구 투여 또는 직장 투여 등과 같은 그밖의 투여 경로를 통해 투여할 수도 있다.

또한, 본 발명의 지방 유액 안정화 방법에 따라, 평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 지방 유액은 글리세롤과 글루코오즈로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 가하고 이어서 유화시켜 제조할 수 있다. 이 방법에 따라, 미립자의 형성을 증강시키는 글리세롤과 글루코오즈의 특이적인 능력으로 인해, 평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 지방 유액이 용이하게 제조될 수 있다.

본 발명에 따라, 지방 유액은 바람직하게는 이의 평균 입자 크기가 0.17μm 이하가 되도록 제조되며, 이 정도의 크기 수준으로 입자 크기를 조절함으로써, 통상적으로 사용되고 있는 지방 유액(평균 입자 크기가 0.2 내지 0.3μm) 보다 안정성을 높일 수 있으며, 비중의 차이로 인해 지방 유액중에서 생겨날 수 있는 상 분리가 효과적으로 방지될 수 있다.

도 1은 수액으로 충전된 본 발명의 용기의 횡단면도이다.

도 2는 수액으로 충전된 본 발명의 또 다른 용기의 횡단면도이다.

도 3은 실시예 3에서 수득한 지방 유액에 있어서, 샘플이 유화기를 통과한 시간의 횟수에 대해 지방 유액 샘플의 평균 입자 크기의 관계를 플롯팅한 그래프이다.

Claims (21)

1. 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 인의 공급원으로서 함유하고, 유기산에 의해 pH가 5.0 내지 8.0으로 조절된, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 포함하는 정맥 주사 제제.
2. 제1항에 있어서, 지방 유액의 평균 입자 크기가 0.17μm 이하인 정맥 주사 제제.
3. 제1항에 있어서, 유기산이 시트르산인 정맥 주사 제제.
4. 제1항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 정맥 주사 제제.

   지방 5 내지 50 g/l;

   유화제 0.5 내지 10 g/l;

   당 50 내지 250 g/l;

   L-이소루이신 0.5 내지 5 g/l;

   L-루이신 0.5 내지 7 g/l;

   L-발린 0.5 내지 5 g/l;

   L-리신 0.5 내지 7 g/l;

   L-메티오닌 0.1 내지 4 g/l;

   L-페닐알라닌 0.3 내지 5 g/l;

   L-트레오닌 0.3 내지 5 g/l;

   L-트립토판 0.1 내지 1 g/l;

   L-아르기닌 0.3 내지 7 g/l;

   L-히스티딘 0.2 내지 3 g/l;

   글리신 0.2 내지 3 g/l;

   L-알라닌 0.3 내지 5 g/l;

   L-프롤린 0.2 내지 5 g/l;

   L-아스파르트산 0.03 내지 2 g/l;

   L-세린 0.2 내지 3 g/l;

   L-티로신 0.03 내지 0.5 g/l;

   L-글루탐산 0.03 내지 2 g/l;

   L-시스테인 0.03 내지 1 g/l;

   나트륨 15 내지 60 mEq/l;

   칼륨 10 내지 50 mEq/l;

   칼슘 3 내지 15 mEq/l;

   마그네슘 2 내지 10 mEq/l;

   염소 0 내지 80 mEq/l;

   인 1 내지 15 mEq/l; 및

   아연 0 내지 30 μmol/l
5. 제1항에 있어서, 당이 환원 당인 정맥 주사 제제.
6. 제1항에 있어서, 인산 에스테르가 글리세로인산, 만니톨-1-인산, 솔비톨-1-인산, 글루코오즈-6-인산 또는 만노즈-6-인산인 정맥 주사 제제.
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