DE69225421T2

DE69225421T2 - Sumatriptan enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE69225421T2
Application number: DE69225421T
Authority: DE
Inventors: John Malcolm Uxbridge Middlesex Ub11 1Bu Padfield; Anthony John Glaxo Group Research Ltd. Ware Hertfordshire Sg12 0Dg Phillips; Ian Keith Glaxo Group Research Ltd Ware Hertfordshire Sg12 0Dg Winterborn
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-02
Publication date: 1998-10-15
Anticipated expiration: 2012-03-03
Also published as: IE920726A1; SG169294G; US20020197318A1; IL101162A; US5863559A; ES2117015T3; GB2254784A; EP0503440B1; CZ282352B6; KR100202042B1; JPH06505020A; NZ241873A; JP2986546B2; GB9104890D0; FR2673538A1; ZA921690B; CA2105180A1; CA2105180C; HK19395A; ATE165973T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammen- Setzung, die als Wirkstoff 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid enthält, insbesondere eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung.
3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, das durch die Formel (I) dargestellt werden kann:
und seine physiologisch akzeptablen Salze und Solvate sind in GB-PS Nr. 2162522 offenbart. Die Verbindung der Formel (1) weist eine selektive Vasokonstriktoraktivität auf und ist bei der Behandlung von Migräne nützlich.
Die orale Verabreichung stellt den allgemein bevorzugten Weg für die Verabreichung von Pharmazeutika dar, da dieser Weg für Patienten besonders angenehm und akzeptabel ist. Unglücklicherweise können orale Zusammensetzungen mit gewissen Nachteilen bei der Behandlung von mit Kopfschmerz verbundenen Leiden verknüpft sein. Z.B. sind solche Leiden und insbesondere Migräne mit einer gastromtestinalen Funktionsstörung in Form einer verzögerten Magenentleerung verbunden. Dies führt sowohl zu einer Verzögerung als auch einer Beeinträchtigung der Arzneistoffabsorption, und es ist allgemein akzeptiert, daß orale Arzneistoff-Formulierungen für die Behandlung solcher Leiden in Form einer flüssigen Zubereitung verabreicht werden sollten. cephalalgia (1983), Band 3, Seiten 61-67, beschreibt, wie die Arzneistoffabsorption bei einem Migräneanfall beeinträchtigt werden kann, und daß lösliche Arzneistoffzubereitungen, die für die Behandlung von Migräne verwendet werden, während eines Migräneanfalls leichter absorbiert werden als die entsprechende feste Arzneiform.
Eine Vielzahl klinischer Studien hat die Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) bei Migränepatienten gezeigt. Bisher wurde der Arzneistoff immer entweder durch parenterale Injektion oder in Form einer dispergierbaren Tablette, die vor der oralen Verabreichung in Trinkwasser dispergiert wird, verabreicht. Von diesem Weg der oralen Verabreichung wurde geglaubt, daß er die potentiellen Probleme minimiert, die mit einer gastrointestinalen Funktionsstörung bei Migränepatienten, wie oben diskutiert, verbunden sind.
Es wurde jedoch gefunden, daß die Verbindung der Formel (I) einen besonders unangenehmen Geschmack hat. Wenn die Verbindung der Formel (I) oral verabreicht wird, kann dieser unangenehme Geschmack die mit Migräne verbundene Übelkeit und Erbrechen verschlimmern.
Die vorliegende Erfindung stellt eine besonders vorteilhafte Formulierung zur Verfügung, die zur oralen Verabreichung der Verbindung der Formel (I) geeignet ist.
Erfindungsgemäß wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung zur Verfügung gestellt, die eine filmüberzogene feste Arzneiform umfaßt, die 25 bis 200 mg 3-[2-[Dimethylamino)ethyl]-N-methyl- 1H-indol-5-methansulfonamid als Wirkstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon einschließt.
Der hier verwendete Begriff "filmüberzogene feste Arzneiform" meint einen festen Kern, der den Wirkstoff umfaßt, wobei der feste Kern im wesentlichen mit einem Filmüberzug bedeckt ist.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können z.B. Granalien, Tabletten oder Kapseln umfassen. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden bevorzugt Tabletten und am meisten bevorzugt verpreßte Tabletten umfassen.
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine filmüberzogene Tablette zur Verfügung gestellt, die einen Tablettenkern, der eine wirksame Menge 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon als Wirkstoff enthält, und einen Filmüberzug auf dem Tablettenkern umfaßt.
Wir haben gefunden, daß der mit der oralen Verabreichung der Verbindung der Formel (I) verbundene unangenehme Geschmack durch die erfindungsgemäßen Formulierungen im wesentlichen eliminiert wird. Der Filmüberzug macht es ebenfalls leichter, die Formulierungen zu handhaben, und reduziert die Bildung von möglicherweise gefährlichem Staub, die während des Verpackens oder der Verabreichung des Arzneistoffs auftritt. Überraschenderweise wurden diese Vorteile ohne einen signifikanten Verlust an Bioverfügbarkeit der Verbindung der Formel (I) erreicht, wenn diese mit wäßrigen Lösungen oder Formulierungen einer dispergierbaren Tablette zur oralen Verabreichung an den Migränepatienten verglichen wird. Erfindungsgemäße filmüberzogene Tabletten sind deshalb überraschenderweise wirksam bei der Behandlung von Migräne.
Es ist bevorzugt, daß 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid in den Zusammensetzungen der Erfindung in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes eingesetzt wird. Solche Salze schließen Salze von anorganischen oder organischen Säuren ein, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Formiat-, Mesylat-, Citrat-, Benzoat-, Fumarat-, Maleat-, Tartrat- und Succinatsalze. Am meisten bevorzugt wird 3-[2-(Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid in den Zusammensetzungen der Erfindung in Form seines Succinatsalzes (1:1) eingesetzt werden.
Der Filmüberzug umfaßt ein Polymer. Geeignete Polymere schließen Celluloseether, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose, und copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat ein.
Der Filmüberzug wird bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.
Die gesamten Filüberzugsfeststoffe werden im allgemeinen auf die feste Arzneiform, z.B. den Tablettenkern, in einer Menge von 2 bis 5 % G/G, bevorzugt von 3 bis 4 % G/G, aufgetragen, bezogen auf das Gewicht der festen Arzneiform.
Der Filmüberzug kann zusätzlich beliebige pharmazeutisch akzeptable Färbungsmittel oder opazifierungsmittel umfassen, einschließlich wasserlöslicher Farbstoffe, Aluminiumfarblacke von wasserlöslichen Farbstoffen und anorganischer Pigmente, wie Titandioxid und Eisenoxid. Geeignete Färbungsmittel oder opazifierungsmittel können 5 % bis 65 % GIG umfassen, bevorzugt 25 bis 50 % GIG, bezogen auf das Trockengewicht des Filmüberzugs.
Der Filmüberzug kann auch ein oder mehrere Weichmacher enthalten, die herkömmlich in polymeren Filmüberzügen verwendet werden, z.B. Polyethylenglykol, Propylenglykol, Dibutylsebacylat, Mineralöl, Sesamöl, Diethylphthalat und Triacetin. Geeignete Weichmacher können 1 bis 40 % GIG und bevorzugt 5 bis 20 % GIG umfassen, bezogen auf das Trockengewicht des Überzugs.
- Zusätzlich zur Verbindung der Formel (I) oder einem physiologisch akzeptablen Salz oder Solvat davon werden die Zusammensetzungen der Erfindung bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Träger und Arzneimittelzusatzstoffe umfassen, wie Bindemittel (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmittel (z.B. Stearinsäure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talkum oder Silica); Zersetzungsmittel (z.B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat oder Natrium-Croscarmellose); oder Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat).
Für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon mit geeigneten Arzneimittelzusatzstoffen gemischt und, falls erwünscht, granuliert werden. Bevorzugt wird 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid mit einem Füllstoff vor dem Vermengen mit den anderen Arzneimittelzusatzstoffen granuliert. Am meisten bevorzugt wird der eingesetzte Füllstoff Lactose sein. Tabletten in nicht-überzogener Form können z.B. durch Verpressen der Pulvermischung oder des Pulvergranulats unter Verwendung eines Gleitmittels als Tablettierungshilfe hergestellt werden. Verpreßte Tabletten sind bevorzugt.
Die feste Arzneiform wird dann unter Verwendung einer Suspension filmüberzogen, die ein geeignetes Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel umfaßt. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Filmüberzugskomponenten ist gereinigtes Wasser, aber unterschiedliche Klassen von organischen Lösungsmitteln, die gemeinhin auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Alkohole, Ketone, Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und dgl., können ebenfalls verwendet werden. Das Lösungsmittel tritt nicht im Endprodukt auf. Die Menge des Lösungsmittels kann gemäß dem zur Herstellung einer ästhetisch überzogenen Tablette verwendeten Gerätschaft und den Überzugsbedingungen variiert werden.
Die Menge des in Zusammensetzungen der Erfindung eingesetzen 3-[2- (Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamids, bevorzugt in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes, wird bevorzugt im Bereich von etwa 50 mg bis 100 mg liegen, ausgedrückt als Gewicht der freien Base.
Es ist ersichtlich, daß die exakte therapeutische Dosis des Wirkstoffs vom Alter und dem Zustand des Patienten und der Natur des zu behandelnden Leidens abhängt und in der letztendlichen Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird.
Im allgemeinen wird jedoch die effektive Dosis für die Behandlung von mit Kopfschmerz verbundenen Leiden, z.B. akuter Behandlung von Migräne, im Bereich von 10 bis 500 mg, bevorzugt 20 bis 300 mg, am meisten bevorzugt 25 bis 200 mg, liegen, z.B. 50 mg oder 100 mg des Wirkstoffs je Einheitsdosis, die in einzelnen oder verteilten Dosierungen, z.B. 1- bis 4-mal pro Tag, verabreicht werden könnte.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht, worin der Wirkstoff 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidsuccinat (1:1) ist.
Beispiel 1 Tablettenkerne
+ Das Wasser erscheint nicht im Endprodukt. Typischer Bereich 100 bis 140 g je kg der Mischung.
** Entsprechend 100 mg freier Base. Überzugssuspension
++ Das Wasser erscheint nicht im Endprodukt. Das maximale theoretische Gewicht der während der Umhüllung aufgebrachten Feststoffe beträgt 11 mg/Tablette.
# Opaspray weiß ist eine gesetzlich geschützte Filmüberzugssuspension, erhältlich von Colorcon Ltd., UK, die Hydroxypropylmethylcellulose und Titandioxid enthält.
Der Wirkstoff und Lactose wurden zusammen vermischt und durch Zugabe von gereinigten Wasser granuliert. Die nach dem Vermischen erhaltenen Granalien wurden getrocknet und durch ein Sieb geführt, und die resultierenden Granalien wurden dann mit den anderen Tablettenkernzusatzstoffen vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten wurden dann unter Verwendung der Überzugssuspension in einer herkömmlichen Filmüberzugsgerätschaft filmüberzogen.

Beispiel 2

Die Tablettenkerne wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Tabletten wurden dann unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Überzugssuspension und einer herkömmlichen Filmüberzugsgerätschaft filmüberzogen. Überzugssuspension
++ Das Wasser erscheint nicht im Endprodukt. Das maximale theoretische Gewicht der während des Umhüllens aufgebrachten Feststoffe beträgt 9 mg/Tablette.
## opadry pink ist ein gesetzlich geschütztes Filmüberzugsmaterial, erhältlich von Colorcon Ltd., UK, das Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, rotes Eisenoxid und Triacetin enthält.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend eine filmüberzogene feste Arzneiform, die 25 bis 200 mg 3-[2- (Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid als Wirkstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon einschließt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der Wirkstoff in Form des Succinatsalzes (1:1) ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form einer Tablette.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 in Form einer verpreßten Tablette.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Filmüberzug ein Polymer umfaßt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Filmüberzug 2 bis 5 % G/G, bezogen auf das Gewicht der festen Arzneiform, umfaßt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Filmüberzug zusätzlich ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Färbungsmittel oder opazifierungsmittel umfaßt.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Färbungsmittel oder opazifierungsmittel 5 bis 65 % G/G, bezogen auf das Trockengewicht des Filmüberzugs, umfassen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Filmüberzug ein Polymer und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Weichmacher umfaßt.

11. pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die Weichmacher 1 bis 40 % G/G, bezogen auf das Trockengewicht des Filmüberzugs, umfassen.

12. Filmüberzogene Tablette, umfassend einen Tablettenkern, der 25 bis 200 mg 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid als Wirkstoff in Form seines Succinatsalzes (1:1) enthält, zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Arzneimittelzusatzstoffen und einem polymeren Filmüberzug auf dem Tablettenkern.

13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, welches das Aufbringen eines Filmüberzugs auf eine feste Arzneiform des Wirkstoffs durch eine Filmüberzugstechnik umfaßt.