JP2986546B2 - スマトリプタンを含有する組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタンスルホンアミ
ドを活性成分として含んでなる医薬組成物、特に経口投
与用組成物に関する。

式（Ｉ）： で表わすことができる３−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタンスル
ホンアミド並びにその生理学的に許容可能な塩および溶
媒和物は、英国特許第2162522号明細書に開示されてい
る。式（Ｉ）の化合物は選択的な血管収縮作用を示し、
偏頭痛の治療に有用である。

経口投与は、患者に特に都合よくかつ好ましい薬剤投
与経路であるので、薬剤の投与経路として一般的に好ま
しいものとなっている。しかし残念なことには、経口投
与の組成物には、頭痛に伴う症状を治療する際に、ある
種の欠点が伴う。例えばこれらの症状、特に偏頭痛に
は、胃排出の遅延という形の消化器機能障害が伴う。こ
れが薬剤吸収の遅延及び障害を引き起こすことから、こ
のような症状の治療には経口処方剤を液体製剤の形態で
投与すべきであると一般に考えられている。

多くの臨床的研究により、式（Ｉ）の化合物が偏頭痛
患者に有効であることが立証されている。従来、この薬
剤は常に、非経口注射、または経口投与前に飲料水に分
散させる分散性錠剤の形態のいずれかで投与されてき
た。このような経口投与は、偏頭痛患者における消化器
機能障害に関連したこのような潜在的な問題を最底限お
さえる考えられていた。

しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、非常に不快な味
覚を有することが知られている。式（Ｉ）の化合物を経
口投与する場合、この不快な味覚が偏頭痛に伴う吐気や
嘔吐などを悪化させることがある。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適した極め
て有利な処方剤を提供する。

本発明によれば、経口投与用の医薬組成物であって、
３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−
1H−インドール−５−メタンスルホンアミドまたは薬学
上許容可能なその塩もしくは溶媒和物を活性成分として
を含有するフィルムコーティングされた固形投与剤形を
含んで成る医薬組成物を提供する。本明細書で用いられ
る「フィルムコーティングした投与剤形」とは、活性成
分を含んで成る固形コアであって、その固形コアがフィ
ルムコーティングで実質的に覆われているもの、を意味
する。

本発明の組成物は、例えば顆粒、錠剤またはカプセル
であることができる。好ましくは、本発明の組成物は錠
剤であり、最も好ましくは圧縮した錠剤である。

本発明の好ましい態様においては、３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−
５−メタンスルホンアミドまたは薬学上許容可能なその
塩もしくは溶媒和物の有効量を活性成分として含む錠剤
コアおよびこの錠剤コアのフィルムコーティングから成
るフィルムコーティングされた錠剤が提供される。

我々は、式（Ｉ）の化合物の経口投与に伴う不快な味
覚が、本発明の処方剤により実質的に除去されることを
見出した。また、このフィルムコーティングによって処
方剤が扱い易くなり、薬剤の包装または投与の際に起こ
る有害となることがある微粉形成が減少する。驚くべき
ことに、これらの利点は、偏頭痛患者に経口投与する水
溶液または分散性の錠剤処方剤と比較した場合、式
（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーが何ら有意
に損なわれることなく得られる。それ故、本発明による
フィルムコーティングされた錠剤は、偏頭痛の治療に意
外なほど有効である。

３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
−1H−インドール−５−メタンスルホンアミドは、生理
学的に許容可能な塩の形態で本発明の組成物に用いるこ
とが好ましい。そのような塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、メシル酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩およびコハク酸塩などの無機または有機酸
の塩が挙げられる。最も好ましくは、３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−
５−メタンスルホンアミドは、そのコハク酸（1:1）塩
の形態で本発明の組成物に用いられる。

フィルムコーティングは、ポリマーから成っている。
好適なポリマーとしては、セルロースエーテル、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロースまたはメチルセルロース、メタクリル酸
およびメタクリル酸メチルのコポリマーが挙げられる。

好ましいフィルムコーティングは、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースである。

全フィルムコーティング用固形物は、通常は固形投与
剤形、例えば錠剤コアにその固形投与剤形の重量に対し
て２〜５％（重量／重量）、好ましくは３〜４％（重量
／重量）の量で適用される。

フィルムコーティングは、更に水溶性染料、水溶性染
料のアルミニウムレーキおよび二酸化チタンおよび酸化
鉄のような無機顔料を含んでなる任意の薬学上許容可能
な着色料または不透明化剤を含んでいても良い。好適な
着色料または不透明化剤は、フィルムコーティングの乾
燥重量の５％〜65％（重量／重量）、好ましくは25％〜
50％（重量／重量）であることができる。

フィルムコーティングは、ポリマーフィルムコーティ
ングに従来から用いられている１種類以上の可塑剤、例
えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジブチルセバケート、鉱油、ゴマ油、ジエチルフタレー
トおよびトリアセチンなどを含むこともできる。好適な
可塑剤は、フィルムコーティングの乾燥重量に対して１
〜40％（重量／重量）、好ましくは５〜20％（重量／重
量）であることができる。

式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩
もしくは溶媒和物に加え、本発明の組成物は、好ましく
は薬学上許容可能な担体および賦形剤、例えば、結合剤
（例えば予めゲル化したトウモロコシ澱粉、ポリビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、充填剤（例えばラクトース、スクロース、マンニ
トール、トウモロコシ澱粉、微晶質セルロースまたはリ
ン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸、
ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱
粉、ナトリウム澱粉グリコレートまたはクロスカメロー
スナトリウム）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナ
トリウム）を含む。

本発明による組成物を製造するには、３−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール
−５−メタンスルホンアミドまたは生理学的に許容可能
なその塩もしくは溶媒和物を好適な賦形剤と混合し、所
望ならば造粒しても良い。３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタ
ンスルホンアミドを充填剤で造粒した後に、他の賦形剤
と混合するのが好ましい。用いる充填剤はラクトースと
するのが最も好ましい。コーティングされていない形態
の錠剤は、例えば潤滑剤を錠剤成形の助剤として用い、
粉末混合物または粒質を圧縮して調製することができ
る。圧縮錠剤が好ましい。

次に、この固体の投与剤形を、好適なポリマーを好適
な溶媒に懸濁したものを用いてフィルムコーティングす
る。フィルムコーティング成分の好ましい溶媒は精製水
であるが、アルコール、ケトン、エーテルおよび塩素化
炭化水素のような当該技術分野で一般に用いられる各種
の有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、塩化メチレ
ン等、を用いることもできる。この溶媒は、最終的な製
品中には見られない。溶媒の量は、美的にコーティング
された錠剤の製造に用いる装置およびコーティング条件
に応じて変化させることができる。

本発明の組成物に用いる３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタ
ンスルホンアミド、好ましくは生理学的に許容可能な塩
の形態での量は、遊離塩基の重量で表すと好ましくは約
25mg〜約200mgの範囲にあり、最も好ましくは約50mgま
たは100mgである。

本発明の別の態様は群発性頭痛、慢性発作性の偏頭
痛、血管障害に伴う頭痛、物質またはそれらの投与中止
（例えば薬剤の投与中止）に伴う頭痛、緊張性頭痛およ
び特に偏頭痛のような頭部の痛みを伴う症状に罹ってい
るまたは罹りやすいヒトを含む哺乳類を治療する方法で
あって、活性成分として３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタンス
ルホンアミドまたは薬学上許容可能なその塩もしくは溶
媒和物のフィルムコーティングされた固形投与剤形を含
んで成る医薬組成物を経口投与することを含んでなる方
法を提供する。治療とは、予防並びに既に発現した症状
の軽減を意図するものであることが理解されるであろ
う。

活性成分の正確な治療投与量は、患者の年齢および症
状、および治療する症状の性質によって変化し、最終的
には担当医の裁量に任されることが理解されるであろ
う。

しかしながら、頭部の痛みに伴う症状の治療、例えば
偏頭痛を速やかに治療するのに効果的な用量は、例えば
単位投与量当たりの活性成分が通常10〜500mg、好まし
くは20〜300mg、最も好ましくは25〜200mgの範囲であ
り、例えば50mgまたは100mgであり、単回投与または例
えば１日１〜４回に分けて投与することができる。

本発明を、活性成分が３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタンス
ルホンアミド（1:1）スクシネートである下記の非制限
的な実施例によって更に説明する。

実施例１ 錠剤コア コーティング懸濁液 ％（重量／重量） ヒドロキシプロピルメチル セルロースPh Eur 10.0 オパスプレイホワイト^＃ 5.0 精製した水PhEur 100^{++ ++} この水は、最終生成物には見られない。コーティング
中に適用される固形物の最大理論重量は、11mg/錠剤で
ある。^＃ オパスプレイホワイト（登録商標）は、Colorcon Lt
d.（英国）から入手可能なフィルムコーティング懸濁液
であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二
酸化チタンを含む。

活性成分およびラクトースを混合し、精製水を追加し
て造粒した。混合して得た顆粒を乾燥させ、整粒し、そ
の結果得た顆粒を、次に他の錠剤コア賦形剤と混合し
た。混合物を圧縮して錠剤とした。次に、錠剤を、従来
のフィルムコーティング装置中でコーティング懸濁液を
用いてフィルムコーティングした。

実施例２ 錠剤コアーを実施例１に記載される方法で調製した。
次にこの錠剤を、下記のコーティング懸濁液および従来
のフィルムコーティング装置を使用してフィルムコーテ
ィングした。

コーティング懸濁液 ％（重量／重量） オパドリーピンク^＃＃ 5.3 精製水Ph Eurを加えて全量を100.0⁺⁺ とする。⁺⁺ この水は、最終生成物には見られない。コーティング
中に適用される固形部の最大理論重量は9mg/錠剤であ
る。^＃＃ オパドリーピンク（登録商標）は、Colorcon Ltd.
（英国）から入手可能なフィルムコーティング材料であ
り、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタ
ン、赤色酸化鉄およびトリアセチンを含む。

フロントページの続き (72)発明者 フィリップス，アントニー ジョン イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード、（番地なし）、 グラクソ、グループ、リサーチ、リミテ ッド内 (72)発明者 ウィンターボーン，イアン キース イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード、（番地なし）、 グラクソ、グループ、リサーチ、リミテ ッド内 (56)参考文献 特開 昭61−47464（ＪＰ，Ａ) 津田恭介編集代表「医薬品開発基礎講 座▲ＩＸ▼，Ｎｏ15．製剤設計法 （１）」，（1971），地人書館，ｐ. 185−192 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/40 A61K 9/28 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分として３−［２−（ジメチルアミ
   ノ）エチル］−Ｎ−メチル−1H−インドール−５−メタ
   ンスルホンアミドをまたはその薬理学的に許容可能な塩
   もしくは溶媒和物を25から200mg含有してなる、フィル
   ムコーティングされた固形投与剤形である、経口投与用
   医薬組成物。
2. 【請求項２】活性成分がそのコハク酸（1:1）塩の形態
   である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】錠剤の形態である、請求項１または２に記
   載の医薬組成物。
4. 【請求項４】圧縮錠剤の形態である、請求項３に記載の
   医薬組成物。
5. 【請求項５】フィルムコーティングがポリマーを含んで
   なるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の
   医薬組成物。
6. 【請求項６】ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースである、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】フィルムコーティングが固形投与剤形の重
   量に対して２〜５％（重量／重量）である、請求項１〜
   ６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】群発性頭痛、慢性発作性の偏頭痛、血管障
   害に関連した頭痛、物質の投与またはそれらの投与中止
   に伴う頭痛、緊張性頭痛に伴う症状、および頭部の痛み
   を伴う症状の治療に用いられる、請求の範囲第１項〜第
   ７項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】偏頭痛の治療に用いられる、請求項８に記
   載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】活性成分の固形投与形態にフィルムコー
    ティング技術によりフィルムコーティングを施すことを
    含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬
    組成物の製造法。