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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CPB-I oder rekombinantem
CPB-I zur Herstellung eines Medikamentes für die Wundbehandlung.
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Es wurden bisher schon eine Reihe von Substanzen bereitgestellt, die einen
therapeutischen Effekt auf Haut und Hornhauterkrankungen, besonders bei Wunden, besitzen.
Beispielsweise sind Wachstumsfaktoren (BIO/Technology, 135-140, 1985) wie epidermaler
Wachstumsfaktor (EGF) (Exp. Cell Res., 164, 1-10, 1986); saurer und basischer
Fibroblastenwachstumsfaktoren (saure und basische FGFs) (J. Surg. Res., 45, 145-153, 1988),
transformierende Wachstumsfaktoren (TGF-α und TGF-β) (japanische Patentanmeldung
offengelegt Nr. 167231/1990; Science, 233, 532-534, 1986) und insulinähnliche
Wachstumsfaktoren (IGF-I und IGF-II), Adhäsionsfaktoren wie Fibronectin, Laminin und
Vitronectin (Ann. Rev. Biochem., 52, 961, 1983) und chemische Substanzen wie Retinoide und
analoge Verbindungen bekannt (Am. J. Ophthalmol., 95, 353-358, 1983; Ann. Ophthal., 19,
175-180, 1987). Der Heilungsprozeß der Haut wird begleitet von der Bildung von
Granulationsgewebe, Angiogenese und Neubildung des Epithels. Während dieser Prozesse
proliferieren und wandern Fibroblasten, vaskuläre Endothelzellen und epidermale Zellen
(Keratinocyten). Es ist bekannt, daß die oben erwähnten Faktoren und andere chemische
Substanzen die Hautheilung unterstützen.
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EP-A-0 330 396 beschreibt DNA-Sequenzen, rekombinante DNA-Moleküle und
Verfahren zur Produktion der Lipocortine III, IV, V und VI.
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Der Heilungsprozeß von Epithelien, Geweben und Endothelien der Hornhaut wird
von der Wanderung und Proliferation von Epithelzellen, der Phagocytose von Abfallmaterial
und der Produktion von extrazellulärer Matrix durch parenchymale Zellen begleitet sowie
von der Wanderung endothelialer Zellen.
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In den letzten Jahren wurden Schädigungen endothelialer Zellen nach
Linsentrübungsbehandlungen, Hornhautplastik und dem Tragen von Kontaktlinsen beobachtet.
Dadurch wurde die Bedeutung endothelialer Zellen betont. Man geht davon aus, daß
menschliche Endothelzellen nicht oder kaum proliferieren. Bei ihrem Heilungsprozeß könnte ihre
Migration und Adhäsion wichtig sein. Bis zum heutigen Zeitpunkt wurde berichtet, daß die
Verwendung von kultivierten Kaninchenendothelzellen mit Proliferierungsfähigkeit den
Umstand zeigte, daß EGF und FGFs ihre Proliferation fördern. Ein effektives Medikament
wurde jedoch bisher nicht beschrieben. Es gibt daher einen Bedarf an der Entwicklung eines
solchen Mittels zur Förderung der Migration und Adhäsion von endothelialen Zellen.
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Auf der anderen Seite zeigen klinische Aufnahmen von Hauterkrankungen,
besonders Psoriasis, welche eine chronische Hauterkrankung ist, Leukocyteninflltration (J. Invest.
Dermatol., 68, 43-50, 1977), eine Hyperplasie der Epidermis (J. Invest. Dermatol., 50, 254-
258, 1968) und eine abartige terminale Differenzierung (J. Invest. Dermatol, 70, 294-297,
1978), und als biochemische Befunde sind bekannt aus Untersuchungen der mit
Phorbolester (TPA), einem Carcinogen, das Psoriasis-ähnliche Befunde auslöst, behandelten
Mäusehaut die Aktivierung von Proteinkinase C (PKC) (J. Invest. Dermatol., 93, 379-386, 1989),
ein Ansteigen der Freisetzung von Arachidonsäure und Prostaglandin (Biochem. Biophys.
Res. Commun., 92, 749-756, 1980), die Induktion der Ornithindehydrogenase- und
Transglutaminase-Aktivität (Cancer Res., 39, 4183-4188, 1979; Biochem. Biophys. Res.
Commun., 97, 700-708, 1980) und ein Anstieg an Interleukin 1 (J. Invest. Dermatol., 88, 499A,
1987).
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Steroidsalben und PUVA-Therapie wurden zur lokalen Behandlung von Psoriasis
benutzt sowie diätetische Therapie, Vitamin D&sub2;, Vitamin B&sub1;&sub2;, Etretinoide etc. bei der
allgemeinen Behandlung. In den letzten Jahren wurden TGF-β, das einen antiproliferativen
Effekt auf Keratinocyten aufweist (japanische Patentanmeldung, offengelegt Nr. 167231/
1990) und Cyclosporin A, welches einen entzündungshemmenden Effekt besitzt (JAMA,
256, 3110-3116, 1986), ebenso als therapeutische Mittel gegen Psoriasis untersucht.
Allerdings sind die Wirkungsweisen hiervon bisher nicht klar.
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Obwohl die oben erwähnten Faktoren und chemischen Substanzen bekannt sind als
Mittel für Haut- und Hornhauterkrankungen, wie Wunden und Psoriasis, sind ihre Effekte
bisher nicht zufriedenstellend.
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Es wird darüber nachgedacht, ein Mittel mit unterschiedlichem Wirkmechanismus
zusätzlich einzusetzen, um den Effekt des konventionellen Mittels zu verstärken, schnell zu
heilen und eine komplette Heilung bei der Therapie von Haut- oder Hornhauterkrankungen
herbeizuführen. Irgendein zufriedenstellendes Mittel wurde bisher jedoch nicht
bereitgestellt.
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Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein therapeutisches Mittel zur
Behandlung einer Wunde bereitzustellen, welches einen Wirkmechanismus unterschiedlich von
dem des konventionellen Mittels und einen exzellenten therapeutischen Effekt besitzt.
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In Anbetracht der oben genannten Umstände führten die Erfinder intensive
Untersuchungen durch. Als ein Resultat wurde gefunden, daß das Antikoagulans CPB-I exzellent in
therapeutischer Wirkung auf Wunden ist und daß sein Wirkungsmechanismus sich von dem
des konventionellen Mittels unterscheidet, wodurch die vorliegende Erfindung komplettiert
wurde.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von CPB-I oder
rekombinantem CPB-I zur Herstellung eines Medikamentes zur Wundbehandlung.
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FIGS. 1(1)-(3) sind Diagramme, die jeweils die experimentellen Resultate als Effekt
auf die Migration von HNEK, HUVEK und Flow 2000 im experimentellen Beispiel 1
illustrieren.
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FIGS. 2(1)-(3) sind Diagramme, die die experimentellen Resultate als Effekt auf die
Adhäsion von Flow 2000, HUVEC und HNEK im experimentellen Beispiel 2 illustrieren.
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Fig. 3 ist ein Diagramm, welches die experimentellen Resultate als Effekt auf die
PKC-Aktivität im experimentellen Beispiel 4 illustriert.
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Fig. 4 ist ein Diagramm, welches die experimentellen Resultate als Effekt auf die
PKC-Aktivität im experimentellen Beispiel 5 illustriert.
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CPB-I, welches der vorliegenden Erfindung zufolge ein aktiver Bestandteil des
therapeutischen Mittels für Haut- oder Hornhauterkrankungen ist, ist ein ubiquitäres Protein im
Körper, einschließlich der humanen Placenta und sekretorischer Flüssigkeiten (Chem.
Pharma. Bull, 38, 1957-1960, 1990), es existiert in der cytosolischen Fraktion in den Zellen
und hat physiologische Eigenschaften wie etwa antikoagulante Aktivität.
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CPB-I kann aus menschlichen oder tierischen Organen extrahiert werden (Japanese
Patent No. 62-174023/1987). Auf diese Weise erhaltenes CPB-I hat die folgenden
Eigenschaften.
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(1) Molekulargewicht (SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese unter
reduzierenden Bedingungen):
34.000 ± 2.000
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(2) Isoelektrischer Punkt (isoelektrische Säulenelektrophorese unter Benutzung
eines Ampholits):
4,7 ± 0,1
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(3) Stabilität:
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(a) Deaktivierung durch Hitzebehandlung bei 50ºC für 30 Minuten
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(b) Stabil bei pH 4-10
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(c) Stabil bei 37ºC Ihr 30 Minuten in Plasma
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(4) Wirkungen auf das Blutgerinnungssystem:
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(a) Verlängerung der Recalcifizierungs- und Koagulationszeit
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(b) Verlängerung Prothrombinzeit
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(c) Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit
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(5) Aminosäureanalyse:
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Durch Aminosäureanalyse wurde gezeigt, daß Asparaginsäure, Threonin,
Serin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin, Alanin, Cystin, Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin,
Tyrosin, Phenylalanin, Histidin, Lysin und Arginin vorkommen.
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CPB-I kann in Escherichia coli entwickelt werden durch eine
Genrekombinationstechnologie, wobei ein Genfragment verwendet wird, das für menschliche oder tierische
CPB-I kodiert (Japanese Patent No. 1020095/1989). CPB-I, welches durch die
Genrekombinationstechnik in der oben beschriebenen Weise erhalten wird (im weiteren
"rekombinantes CPB-I" genannt) hat die folgende Aminosäuresequenz:
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Zusätzlich zu Escherichia coli kann rekombinantes CPB-I auch produziert werden
durch Verwendung von Hefe (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 219875/1990).
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Die so erhaltenen CPB-I und rekombinante CPB-I besitzen Wundheilungsaktivität.
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Beispielsweise zeigte die Untersuchung der therapeutischen Wirkung von CPB-I
oder der rekombinanten CPB-I auf eine Wundwiederherstellung unter Verwendung von
kultivierten Zellen eines verletzten Gewebes der menschlichen Haut, daß dieses die
Migration von Keratinocyten fördert und als ein Adhäsionsfaktor eine Aktivität vergleichbar oder
gleich zu der von Fibronectin auf die Keratinocyten und Gefäßendothelzellen besitzt. Im
Fall, daß CPB-I oder rekombinantes CPB-I benutzt wird für eine Wunde in der Rattenhaut,
wird die Regeneration der Epidermis und das Granulationsgewebe auch unterstützt.
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Ausgehend von diesen Resultaten wird vermutet, daß CPB-I und rekombinantes
CPB-I die Re-Epithelisierung bei der Wundwiederherstellung fördern und auf diese Weise
die Angiogenese und die Regeneration von Granulationsgewebe erleichtern und dadurch
eine allgemeine Förderung des Heilens bewirken. Es wird auch angenommen, daß ihre
Wirkungsweisen unterschiedlich sind von denen des konventionellen Mittels.
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Da die konventionellen Heilmittel ebenfalls bei der Hornhautverletzung, zusätzlich
zu Hautverletzungen, eingesetzt werden und da die Hornhaut ähnlich zur Haut ist, sogar in
der Art der embryologisch organisierten Zellen (Epithelien, parenchymale und endotheliale
Zellen), kann erwartet werden, daß CPB-I auch auf Hornhautwunden wirkt.
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Daher wurde der Effekt von CPB-I auf die Migration und Adhäsion unter
Verwendung von kultivierten Endothelzellen aus der Kaninchenhornhaut untersucht. Bei der
Migration wurde ein Effekt vergleichbar zu dem von EGF und Fibronectin gezeigt, und eine
kombinierte Verwendung mit EGF verstärkte diesen Effekt. Daher wurde vorgeschlagen,
daß der Wirkungsmechanismus sich von dem des EGF unterscheidet. Obwohl sein Effekt
auf die Adhäsion nicht dem von Fibronectin ähnelt, wurde erkannt, daß es die Aktivität
eines Adhäsionsfaktors besitzt. Ausgehend von diesen Resultaten kann erwartet werden, daß
CPB-I die Funktion von Hornhautendothelzellen aufrechterhält durch Zufügen von CPB-I
zu einer Konservierungsflüssigkeit für einen Hornhautblock eines Spenders vor einer
Keratoplastik, daß es endotheliale Zellen der Hornhaut schützt oder deren Wunden heilt durch
Hinzufügung desselben zu einer intraokularen Irrigationslösung oder einer Iniiisionslösung
zu einer vorne liegenden Kammer bei Hornhautoperation, um so die Wundheilung der
Hornhaut zu fördern.
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Es wird erwartet, daß die Behandlung mit CPB-I und rekombinantem CPB-I für sich
alleine effektiv sein könnte zur Behandlung einer Wunde und darüber hinaus, daß die
Behandlung, kombiniert mit anderen therapeutischen Mitteln, sogar noch effektiver sein
könnte.
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CPB-I und rekombinantes CPB-I sollten vorzugsweise enthalten sein in den
Verhältnissen von 0,01 bis 100 mg, und entsprechend der vorliegenden Erfindung im
besonderen von 1 bis 100 mg pro 100 g des therapeutischen Mittels zur Wundbehandlung.
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Die Art des therapeutischen Agens zur Wundbehandlung entsprechend der
vorliegenden Erfindung unterliegt keiner besonderer Beschränkung, solange es allgemeinem
Gebrauch bei pharmazeutischen Herstellungen unterliegt. Das Mittel kann in Form einer
Puf
ferlösung, eines Gels, einer Creme, einer Salbe, einer ophthalmischen Lösung, einer
ophthalmischen Salbe oder ähnlichen vorliegen.
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CPB-I kann beispielsweise zu EP-II hinzugefügt werden (ein Produkt der Kaken
Pharmaceutical Co., Ltd.), welches zur Zeit verwendet wird als Aufbewahrungslösung für
einen Hornhautblock eines Spenders. Zusätzlich kann CPB-I beispielsweise hinzugefügt
werden zu Opegard MA (ein Produkt von Senju Seiyaku K. K.), BSS (Produkt von Alcon
Labs., Inc.), BSS Plus (Produkt von Alcon Labs., Inc.) oder zu einer wäßrigen Lösung von
Hyaluronsäure, welche zur Zeit benutzt wird als eine intraokulare Perfusionslösung oder
eine Lösung zur Infusion, in einer vorne liegenden Kammer.
BEISPIELE
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Die vorliegende Erfindung wird im folgenden ausführlicher durch die nachfolgenden
experimentellen Beispiele und Beispiele beschrieben.
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Wir haben in den experimentellen Beispielen und Beispielen Untersuchungen
angestellt unter Benutzung von CPB-I oder rekombinantem CPB-I, welches in Übereinstimmung
mit Beispiel 1 in dem japanischen Patent Nr. 62-174023/1987 oder Beispiel 4 in dem
japanischen Patent Nr. 1020095/1989 erhalten wurde.
Experimentelles Beispiel 1 Wirkung auf Ausdehnung:
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(1) Menschliche normale epidermale Keratinocyten (HNEK), (2) menschliche
normale vaskuläre endotheliale Zellen (HUVEC), (3) fötale menschliche Lungenfibroblasten
(Flow 2000) und (4) Hornhautendothelzellen aus Kaninchen [kultiviert von der Hornhaut
von weißen Neuseeland-Kaninchen in Übereinstimmung mit der Methode von Raymond G.
M. et al. (Raymond G. M. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 27: 474-479 (1986))]
wurden bis zur Konfluenz inkubiert in jeweils einem Keratinocytenzellwachstumsmedium
(KGM) (Produkt von Clonetics Company), welches einen Extrakt aus der Hypophyse von
Rindern (BPE) enthält, in einem endothelialen Zellwachstumsmedium (EGM) (Produkt von
Clonetics Company), in einem Eagle's Minimalmedium (E'MEM) mit 10% fötalem
Kälberserum (FCS) und in Medium 199 mit 10% FCS und 10 ng/ml Maus-EGF. Zellen auf
gegenüberliegenden Seiten der Zentrallinie wurden mit einem Gummischaber herausgekratzt.
Nachdem jede Schale mit seinem entsprechenden Medium gewaschen wurde, wurde das
Medium durch ein Medium, welches CPB-I enthielt, welches entsprechend dem Beispiel 4
des japanischen Patentes mit der Nr. 1020095/1989 erhalten wurde, ersetzt. An diesem Tag
und nach zwei Tagen wurde jede Kavität durch ein Mikroskop aufgenommen. Auf dem
aufgenommenen Bild wurden die Entfernungen gemessen, die HNEK und
Kaninchenhornhaut-Endothelzellen vom Wundrand zurückgelegt hatten, und die Zellzahlen, die innerhalb
bestimmter Entfernungen vom Wundrand bei HUVEC und Flow 2000 vorkamen, wurden
bestimmt. Die Resultate betreffend die Kaninchenhornhaut-Endothelzellen und die Resultate
betreffend die anderen Zellen sind in Tabelle 1 bzw. Fig. 1 gezeigt.
Tabelle 1: Effekt auf die Migration von Kaninchenhornhaut-Endothelzellen
Entfernung vom Wundrand (um)
(Mittelwert ± S. A., n = 4)
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Kontrolle 69 + 11
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EGF*1 (5 ng/ml) 170 ± 8
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EGF (50 ng/ml) 218 ± 36
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EGF (500 ng/ml) 229 ± 16
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CBP-I (10 ug/ml) 138 ± 3 4
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CPB-I (50 ug/ml) 183 ± 27
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CPB-I (100 ug/ml) 201 + 30
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FN*2 (10 ug/ml) 111 ± 38
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FN (50 ug/ml) 142 ± 60
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FN (100 ug/ml) 222 + 25
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EGF (5 ng/ml) 170 ± 8
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EGF + CPB-I (10 ug/ml) 166 + 14
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EGF + CPB-I (50 ug/ml) 242 + 30
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EGF + CPB-I (100 ug/ml) 253 + 16
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*1: Maus-EGF
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*2: Kaninchenplasmaflbronectin [hergestellt in Übereinstimmung mit Int. J. Cancer, 20, 1-5
(1977)]
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Aus den obigen Resultaten ist ersichtlich, daß CPB-I die Migration von
Hornhautendothelzellen fördert und daß es bei Benutzung in Kombination mit EGF die Migration
weiter fördert. Es wurde ebenso in Fig. 1 gezeigt, daß CPB-1 die Migration von HNEK
fördert.
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Experimentelles Beispiel 2 Effekt auf die Adhäsion:
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HNEK, HUVEC, Flow 2000 und Kaninchenhornhaut-Endothelzellen, die in KGM,
MCDB 151, E'MEM bzw. Medium 199 suspendiert waren, wurden getrennt ausplattiert
(1000 Zellen/ Schale) auf einer Schale, beschichtet mit CPB-I, welches entsprechend dem
Beispiel 4 in dem japanischen Patent Nr. 1020095/1989 erhalten wurde, Fibronectin oder
Rinderserumalbumin (BSA). Nach festgesetzten Zeiteinheiten wurden Zellen, die nicht an
die entsprechende Schale adhärierten, mit Hanks-Pufferlösung abgewaschen, und die
adhärenten Zellen wurden mit einem 20%-igen neutralen gepufferten Formalinfixierungsmittel
fixiert und dann mit Hematoxylin und Eosin (H. E.) gefärbt, wonach die Anzahl der
adhären
ten Zellen durch ein Mikroskop gezählt wurde. Die Resultate betreffend die
Kaninchenhornhaut-Endothelzellen und die Resultate für die anderen Zellen sind in Tabelle 2 bzw.
Fig. 2 gezeigt.
Tabelle 2: Effekt auf die Adhäsion von Kaninchenhornhaut-Endothelzellen
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*3: Rinderserumalbumin
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*4: Kaninchenplasmafibronectin
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Tabelle 2 und Fig. 2 zeigen, daß CPB-I sicherlich auf die zelluläre Adhäsion wirkt.
Experimentelles Beispiel 3 Effekt auf eine Wunde bei Ratte:
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Acht Wochen alte männliche Wister-Ratten wurden mit Ether betäubt, und ihre
Rückenhaare wurden mit einem elektrischen Rasierapparat abrasiert. Danach wurde eine
runde Vollstärkewunde mit einem Durchmesser von 9 mm unter Verwendung eines Trepans
(Natsume Seisakusho) beigebracht. Beginnend mit dem Operationstag wurde eine
Phosphatpufferlösung (PBS), welche CPB-I enthielt (PBS in einer Kontrollgruppe) einmal am
Morgen und einmal am Abend jeweils in einer Menge von 50 ul für 4 Tage auf die
Wundstelle appliziert. Nach dem vierten Tag nach Verwundung wurden die Wunden
ausgeschnitten und in 10%-igen neutralem gepufferten Formalin fixiert. Die Gewebe wurden in Paraffin
eingebettet, im zentralen Teil der Wunde geschnitten und mit Hematoxylin und Eosin (H. E.)
gefärbt. Die Sektion wurde durch ein Mikroskop fotografiert, und die Länge der
epidermalen Regeneration wurde unter 23facher Vergrößerung gemessen. Die Fläche des
Granulationsgewebes wurde geschätzt durch Kopieren der 23fach vergrößerten Aufnahme,
Abschneiden einer Seite des Granulationsgewebes und Gewichtsbestimmung. Die Anzahl der
Kapillaren im Granulationsgewebe wurde durch das Mikroskop gezählt. Die Resultate sind
in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
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Tabelle 3 zeigt, daß CPB-I die Regeneration der Epidermis, die Granulation und die
Angiogenese fördert.
Experimentelles Beispiel 4 Effekt auf die PKC-Aktivität:
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70-80% konfluente HNEK wurden in KGM-Medium, enthaltend CPB-I, überführt
und es wurde für 30 Minuten inkubiert. Nach der Inkubation wuden die Zellen geerntet,
homogenisiert und in eine cytosolische und eine Membranfraktion fraktioniert, und ihre
PKC-Aktivität wurde gemessen unter Benutzung eines PKC-Testsystems (hergestellt von
Amersham Company). Jeder Wert in Fig. 3 zeigt den Durchschnittswert von drei
Experimenten. Fig. 3 zeigt, daß CPB-I die PKC-Aktivität verringert.
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Experimentelles Beispiel 5 Effekt auf PKC-Aktivierung:
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70-80% konfluente HNEK wurden in KGM-Medium, welches CPB-I, welches
erhalten wurde entsprechend Beispiel 4 des japanischen Patents Nr. 1020095/1989, separat
enthielt, überführt. Nach 30 Minuten Inkubation wurden 10 ng/ml TPA zugefügt und
weiterhin für die angegebenen Zeiteinheiten inkubiert. Die Zellen wurden geerntet,
homogenisiert, fraktioniert in eine cytosolische Fraktion und eine Membranfraktion, und die PKC-
Aktivität wurde gemessen unter Verwendung eines PKC-Assaysystems (hergestellt von
Amersham Company) (Fig. 4).
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Fig. 4 zeigt, daß CPB-I die Aktivierung von PKC durch TPA unterdrückt.
Beispiel 1:
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Eine cremige Präparation mit der folgenden Zusammensetzung wurde entsprechend
einer Standardmethode produziert.
(Zusammensetzung)
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CPB-I 1-100 mg
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Vaselinum album 4,0 g
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leichtflüssiges Paraffin 6,0 g
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Cetylalkohol 3,0 g
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Stearylalkohol 3,0 g
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Isopropylmyristat 4,0 g
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Emulgator 3,5 g
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Gereinigtes Wasser auf 100,0 g
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Eine ähnliche cremige Präparation wurde ebenso produziert unter Verwendung von
rekombinantem CPB-I anstelle von CPB-1.
Beispiel 2:
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Eine Gelpräparation mit der folgenden Zusammensetzung wurde produziert
entsprechend einer Standardmethode.
(Zusammensetzung)
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CPB-I 1-100 mg
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Carboxyvinylpolymer 0,5 g
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Methylcellulose 0,2 g
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Glycerin 5,0 g
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Natriumhydroxid geeignete Menge
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Gereinigtes Wasser auf 100,0 g
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Eine ähnliche Gelpräparation wurde ebenso produziert unter Verwendung von
rekombinantem CPB-I anstelle von CPB-1.
Beispiel 3:
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Eine ophthalmische Salbe mit der folgenden Zusammensetzung wurde produziert
entsprechend einer Standardmethode.
(Zusammensetzung)
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CPB-I 1-100 mg
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Gereinigtes Lanolin 10,0 g
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Vaselinum album auf 100,0 g
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Eine ähnliche Augensalbe wurde auch produziert unter Verwendung von
rekombinantem CPB-I anstelle von CPB-1.
Beispiel 4:
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Eine ophthalmische Lösung mit der folgenden Zusammensetzung wurde
entsprechend einer Standardmethode produziert.
(Zusammensetzung)
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CPB-I 1-100 mg
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10%ige Benzalkoniumchloridlösung 0,05 ml
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Isotonische Phosphatpufferlösung auf 100,0 g
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Eine ähnliche ophthalmische Lösung wurde ebenso produziert unter Verwendung
von rekombinantem CPB-I anstelle von CPB-1.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
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CPB-I und rekombinantes CPB-I, welche die aktiven Bestandteile in den therapeutischen
Mitteln zur Wundbehandlung entsprechend der vorliegenden Erfindung sind, haben
exzellente Aktivitäten zur Unterstützung der Regeneration von Granulationsgeweben, der
Migration von Hornhautendothel- und -epithelzellen usw. und bei der Verringerung der PKC-
Aktivität. Da diese Mittel einen Wirkmechanismus besitzen, der sich von dem
konventioneller Mittel unterscheidet, können sie zusammen mit konventionellen Mitteln eingesetzt
werden, um den therapeutischen Effekt zu verstärken.
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Daher sind die therapeutischen Mittel entsprechend der vorliegenden Erfindung
bemerkenswert nützlich zur Behandlung aller Arten von Haut- und Hornhautwunden.