DE69019163T2 - Verwendung von Gamma-Interferon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Steroid-abhängigem Asthma. - Google Patents
Verwendung von Gamma-Interferon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Steroid-abhängigem Asthma.Info
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Description
- Steroid-abhängiges Asthma ist eine schwere Form von IgE- vermitteltem umweltbedingten (d. h. allergisch bedingten) Asthma. Diese Art von Asthma verlangt die häufige oder ständige Verwendung von systemischen Steroiden, um die Asthmasymptome unter Kontrolle zu halten.
- Es ist zwar bekannt, bestimmte Formen von Asthma (z. B. auf Salbutamol ansprechendes Asthma) mit Gamma-Interferon (gIFN) zu behandeln (siehe z. B. EP-A-181 455, WO-A-8701288 und WO-A-8707842), aber Steroid-abhängiges Asthma ist eine deutlich ausgeprägte Erkrankung, von der bisher nicht bekanntgeworden ist, daß sie auf gIFN anspricht.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gamma-Interferon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Individuums, das an Steroid-abhängigem Asthma leidet.
- γ-IFN kann als ein Hilfsmittel bei der Behandlung von allergischen Leiden verwendet werden. Beispielsweise kann eine Behandlung mit γ-IFN mit einer Behandlung mit einem oder mehreren antiallergischen Arzneistoffen, Bronchodilatoren, Cytokinen oder Immunmodulatoren kombiniert werden.
- γ-IFN ist, wenn es alleine oder als ein Hilfsmittel verwendet wird, ein besonders wirksamer Arzneistoff für die Behandlung von chronischem, schwerem Steroid-abhängigen Asthma. Das Dosierungsniveau von Gamma-Interferon ist von 0,01 mg/m² bis 0,1 mg/m² pro Tag, beispielsweise 0,05 mg/m² (m² bedeutet dabei Quadratmeter der Gesamthautoberfläche des Individuums).
- Bei der Erfindung werden Patienten, die an Steroid-abhängigem Asthma leiden, mit γ-IFN behandelt.
- Diese Verwendung umfaßt die Behandlung von Individuen durch Verabreichung einer ausreichenden Menge γ-IFN an das Individuum, um die klinischen Symptome der Krankheit zu verringern, zu mildern oder zu beseitigen.
- Bei dieser Verwendung kann γ-IFN oral, mittels subkutaner oder sonstiger Injektion, intravenös, parenteral, transdermal oder über ein implantiertes Reservoir oder eine γ-IFN enthaltende Arzneistoffabgabeeinrichtung vom Sustained- release-Typ verabreicht werden. Die Form, in der der Arzneistoff verabreicht wird (z. B. als Pulver, Kapsel, Lösung, Emulsion) hängt von der Verabreichungsroute ab.
- Die zu verabreichende Menge γ-IFN hängt zum Teil von der Größe des Individuums, der Schwere der zu behandelnden Symptome und dem gewünschten Ergebnis ab.
- Im allgemeinen wird das γ-IFN oder die γ-IFN enthaltende Zusammensetzung an ein Individuum periodisch nach Erfordernis zur Besserung der Symptome der behandelten Krankheit verabreicht. Der Zeitraum, über den der Arzneistoff verabreicht wird, und die Dosierung sind u. a. von dem Typ und der Schwere der Symptome sowie dem körperlichen Zustand des behandelten Individuums abhängig.
- γIFN jedes Ursprungs kann bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, einschließlicch γ-IFN, das aus natürlich vorkommenden Quellen isoliert ist, und rekombinantes γ-IFN (rγ-IFN). Im vorliegenden Fall umfaßt γ-IFN sämtliche Proteine, Peptide und Polypeptide, die durch die biologische Aktivität von γ-IFN charakterisiert sind, beispielsweise natürliches und rekombinantes γ-IFN oder Derivate davon. Diese umfassen γ-IFN-ähnliche Verbindungen von einer Vielzahl von Quellen wie etwa von natürlichem γ-IFN, rekombinantem γ-IFN und symthetischem γ-IFN oder Kombinationen davon. Beispielsweise umfaßt γ-IFN, das für die vorliegende Verwendung brauchbar ist, natürliches γ-IFN, das in vitro von etablierten oder transformierten Zellinien produziert wird, und natürliches γ-IFN, das in vitro von den verschiedensten Zellen als Antwort auf Interferon-Induktoren erzeugt wird. γ-IFN, das bei dem vorliegenden Verfahren einsetzbar ist, umfaßt außerdem γ-IFN, das durch Klonieren und Exprimieren verschiedener Wirts/Vektor-Systeme unter Anwendung der DNA-Rekornbinationstechnik erzeugt wird. Rekombinantes γ- IFN ist besonders nützlich, weil es ohne weiteres verfügbar und kostengünstig ist.
- Bei einer weiteren Ausführungsform kann γ-IFN oder rγ-IFN zur Zusatzbehandlung in Verbindung mit anderen Arzneistoffen zur Herabsetzung, Milderung oder Beseitigung der Symptome eingesetzt werden. γ-IFN wird gemeinsam mit anderen Arzneistoffen verabreicht, die Antiallergika (z. B. Antihistamine), topische oder systemische Steroide, Bronchodilatoren (z. B. Theophyllin), beta-adrenerge Arzneistoffe, Immunmodulatoren (z. B. Ciclosporin, Methotrexat) oder Cytokine (z. B. TNF, β-TGF, α-INF, IL-2) umfassen.
- Die zu verabreichende Zusammensetzung kann zusatzlich zu γ- IFN oder rγ-IFN fakultativ andere Komponenten aufweisen. Die in einer bestimmten Zusammensetzung enthaltenen Bestandteile werden primär durch die Art und Weise bestimmt, in der die Zusammensetzung verabreicht werden soll. Im Fall der Zusatzbehandlung mit γ-IFN wird γ-IFN entweder gleichzeitig oder in enger zeitlicher Nähe zu einem oder mehr Arzneistoffen verabreicht. Eine Zusammensetzung, die in flüssiger Form durch Injektion oder eine andere Methode verabreicht werden soll, kann beispielsweise das γ-IFN oder rγ-IFN, gegebenenfalls einen zusätzlichen Arzneistoff und fakultativ ein physiologisch kompatibles Lösungsmittel (z. B. PBS, isotonische Kochsalzlösung, Wasser, Dextrose), Emulgatoren oder Färbemittel enthalten. Eine oral zu verabreichende Zusammensetzung kann zusätzlich zu γ-IFN einen Füllstoff (z. B. Laktose), ein Bindemittel (z. B. Carboxymethylcellulose, Gelatine), ein Adjuvans, einen Geschmacksstoff, ein Färbemittel oder ein Überzugsmaterial aufweisen.
- Die Erfindung ist nützlich bei der Behandlung von chronischem, schwerem Steroid-abhängigen Asthma.
- ReKombinantes γ-IFN (Genentech, South San Francisco, CA; spezifische Aktivität ungefähr 2 x 10&sup7; U pro mg Protein [bezogen auf den Interferon-Standard Gg23901530 des National Institute of Health]) wurde als ein Endotoxin-freies Lyophilisat bereitgestellt und in destilliertem Wasser rekonstituiert. Das Untersuchungsprotokoll bestand aus zwei Teilen.
- Teil I war primär angeordnet, um die maximale Dosis von rγ- IFN zu bestimmen, die von diesem Patientenkollektiv gut tolerierbar ist. In diesem Teil wurden 14 Patienten mit rγ- IFN in drei aufeinanderfolgenden Dosishöhen (DL) behandelt: DL1 war 0,01 mg/m², DL2 war 0,05 mg/m², DL3 war 0,1 mg/m². Jede Dosis wurde einmal täglich mittels subkutaner Injektion über fünf Tage mit jeweils zwei dosisfreien Tagen zwischen jeder DL verabreicht. Der klinische Zustand, routinemäßige Laboruntersuchungen [was sind routinemäßige Laboruntersuchungen?] und die IgE-Produktion wurden zum Zeitpunkt des Screenings an den Tagen 1 und 5 jeder DL und dann 3 Tage nach der Behandlung ausgewertet.
- In Teil II erhielten acht Patienten rγ-IFN der Dosishöhe DL2 (0,05 mg/m²) täglich für 6 Wochen. Der klinische Zustand, routinemäßige Laboruntersuchungen und die IgE-Produktion wurden zum Zeitpunkt des Screenings und an den Tagen 7, 21 und 42 ausgewertet. Neun Patienten, und zwar einer aus Teil I und acht aus Teil II, wurden auf Erhaltungstherapie mit rγ-IFN gesetzt, um Langzeittoleranzdaten zu erhalten und die Auswirkungen der Langzeitverabreichung von rγ-IFN auf Serum- IgE-Spiegel zu untersuchen.
- 22 Patienten mit chronischer, schwerer atopischer Dermatitis (AD), einer häufigen entzündlichen Hauterkrankung, wurden in eine Phase-1/Pilotuntersuchung aufgenommen, um die rγ-IFN- Toleranz dieses Patientenkollektivs zu bestimmen. Die Eignung für diese Untersuchung verlangte, daß der Patient fünf Jahre alt oder älter sein mußte und eine Diagnose einer aktiven chronischen AD mit einer Dauer von wenigstens drei Monaten haben mußte. Diagnostische Kriterien für AD waren die von Hanifin und Rajka verwendeten. Hanifin und Rajka, Acta Dermatol. Venereol., 92(supp.):44-47 (1980). Außerdem mußten sämtliche Patienten einen erhöhten Serum-IgE-Spiegel (größer als 2 Standardabweichungen über dem Mittelwert für das jeweilige Alter) und eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte einer allergischen respiratorischen Erkrankung oder von AD haben. Die Patienten mußten innerhalb einer Woche vor der Teilnahme einen klinischen Schweregrad 6 oder höher (was einen Schweregrad von 2 oder höher sowohl für Erythem als auch Pruritus einschließt) haben. Der gesamte klinische Schweregrad (0-15) war definiert als die Summe der einzelnen Schweregrade, eingeteilt in 0 (nichts), 1 (schwach), 2 (mäßig) und 3 (schwer) für jeden von fünf Parametern: Pruritus, Erythem, Ödem/Erregerpopulation, Exkoriation und Abschuppung/Trockenheit.
- Das Ausmaß der Hauterkrankung wurde geschätzt unter Anwendung der Neunerregel. Barkin und Burrington In: Current Pediatric Diagnosis and Treatment, C.H. Kempe et al., eds., S. 207, Appleton and Lange, Norwalk (1987). Bei sämtlichen Patienten mußte wenigstens 20 % ihrer Körperoberfläche betroffen sein.
- Die klinischen und Labormerkmale der in dieses Protokoll aufgenommenen Patienten sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I Charakteristiken von AD-Patienten, die in die offene Studie (open label study) der Behandlung mit Gamma-Interferon aufgenommen wurden Charakteristik Teil Geschlecht (M/W) Mittl. Alter (Jahre) Serum-IgE (IU/ml) Dauer der AD (Jahre) % betroffene Körperfläche Gesamte klinische Schwere²
- Sämtliche Patienten hatten eine Vorgeschichte von chronischer, schwerer AD, die auf eine frühere Behandlung mit Standardtherapie einschließlich der Verwendung von Emollentia, starken topischen Steroiden und Antihistaminen nicht gut angesprochen hatte. Die meisten Patienten hatten bereits Krankenhausaufenthalte oder systemische Steroide benötigt, um ihre Hauterkrankungen unter Kontrolle zu halten.
- Für den Teil I wurden Änderungen zwischen Tag 1 und Tag 5 jeder DL für Serum-IgE, spontane IgE-Synthese und totale klinische Schwere analysiert unter Anwendung eines zweiseitigen Vorzeichentests oder des Wilcoxon-Tests für gepaarte Stichproben. Änderungen innerhalb jeder DL für jeden Patienten wurden außerdem gleichermaßen mit Grundlinienänderungen zwischen dem Screening und DL1, Tag 1, verglichen. Im Teil II wurden die zeitlichen Änderungen bei jedem Patienten in bezug auf Serum-IgE, spontane IgE-Synthese und totale klinische Schwere statistisch ausgewertet unter Anwendung des zweiseitigen Vorzeichentests oder des Wilcoxon-Tests für gepaarte Stichproben.
- Vierzehn AD-Patienten wurden in den Teil I des Protokolls aufgenommen. Alle 14 Patienten beendeten DL1 ohne irgendwelche nachteiligen Reaktionen. Bei DL2 hatten drei der 14 Patienten vorübergehende Kopfschmerzen oder Muskelschmerzen (4 % der Dosen). Ein Patient stieg aus persönlichen Gründen aus der Untersuchung bei DL2 aus. Bei DL3 traten bei neun der verbleibenden 13 Patienten vorübergehende Kopfschmerzen, Unwohlsein, Fieber/Frösteln, Muskelschmerzen, Übelkeit (25 % der Dosen) auf. Die einzige signifikante beobachtete Labor- Abnormalität war eine dosisabhängige reversible Verringerung der Anzahl der neutrophilen Granulozyten bei jeder DL. Jedoch entwickelte kein Patient absolute Neutropenie (< 1000 neutrophile Granulozyten pro mm³) während der Untersuchung.
- Einer der in Teil I der Untersuchung behandelten 22 Patienten litt zusätzlich zu atopischer Dermatitis an chronischem, schwerem Steroid-abhängigen Asthma. Bei diesem Patienten war über wenigstens sechs Jahre vor der Untersuchung die Behandlung mit systemischen Steroiden notwendig gewesen. Dieser Patient zeigte eine signifikante Besserung der Asthmasymptome und konnte nach der Behandlung mit γ-IFN die Behandlung mit systemischen Steroiden absetzen. Dieser Patient hat durch die prophylaktische oder Erhaltungstherapie mit γ- IFN seit mehr als einem Jahr keine systemischen Steroide benötigt.
Claims (5)
1. Verwendung von Gamma-Interferon zur Herstellung
eines Medikaments für die Behandlung eines
Individuums, das an Steroid-abhängigem Asthma
leidet.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das
Gamma-Interferon rekombinantes Gamma-Interferon ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das
Dosierungsniveau von Gamma-Interferon 0,01 mg/m² bis 0,1 mg/m²
pro Tag ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das
Dosierungsniveau van Gamma-Interferon etwa 0,05 mg/m² pro Tag
ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein
zusätzliches Arzneimittel zusammen mit
Gamma-Interferon angewendet wird und dieses aus der Gruppe
Antiallergika, Steroide, Bronchodilatoren,
betaadrenergische Agonisten, Immunmodulatoren und
Zytokine
ausgewählt ist.
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