JP2901017B2 - γインターフエロンによるアトピー性疾患の処置 - Google Patents
γインターフエロンによるアトピー性疾患の処置Info
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Description
【発明の詳細な説明】 説明 背景 アトピー性皮膚炎（AD）は、ひどいかゆみ、頻繁な増
悪周期を伴う慢性再発性経過、皮膚損傷の明白な臨床的
形態及び分布により特徴付けられる良く知られた炎症性
皮膚疾患である。慢性ADは、皮膚疾患及び感染の制御の
ための入院、授業に出られないこと、物理的に外形が醜
くなることからくる心理的外傷、職業につけないこと及
び長期間薬剤を使用する必要を含む重大な罹患状態をも
たらす。ADの処理は、とても満足すべきものではなく、
この病気の症状又は合併症の症状軽減を目指している。
ジー・エム・ハナフィン（J.M.Hanafin）、ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・アカデミー・オブ・デルマト
ロジー（J.Amer.Acad.Dermaol）、6:1−13（1982）；デ
ー・ワイ・エム・ロイング（D.Y.M.Leung）等、デルマ
トロジー・アンド・ジェネラル・メディシン（Dermatol
ogy and General Medicine）、フィッツパトリック（Fi
tzpatrick）等（編者）、1385−1408頁、マクグローヒ
ル・インコーポレーテッド、ニューヨーク（1986）。
悪周期を伴う慢性再発性経過、皮膚損傷の明白な臨床的
形態及び分布により特徴付けられる良く知られた炎症性
皮膚疾患である。慢性ADは、皮膚疾患及び感染の制御の
ための入院、授業に出られないこと、物理的に外形が醜
くなることからくる心理的外傷、職業につけないこと及
び長期間薬剤を使用する必要を含む重大な罹患状態をも
たらす。ADの処理は、とても満足すべきものではなく、
この病気の症状又は合併症の症状軽減を目指している。
ジー・エム・ハナフィン（J.M.Hanafin）、ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・アカデミー・オブ・デルマト
ロジー（J.Amer.Acad.Dermaol）、6:1−13（1982）；デ
ー・ワイ・エム・ロイング（D.Y.M.Leung）等、デルマ
トロジー・アンド・ジェネラル・メディシン（Dermatol
ogy and General Medicine）、フィッツパトリック（Fi
tzpatrick）等（編者）、1385−1408頁、マクグローヒ
ル・インコーポレーテッド、ニューヨーク（1986）。
ADの一次的原因は未知であるけれども、多くの証拠
が、食品及び吸入アレルゲンに対するIgEの過剰の生産
がこの疾患の病因に寄与することを示唆している。エイ
チ・エー・サンプソン（H.A.Sampson）、ジャーナル・
オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー
（J.Allergy Clin.Immunol）、81:635−645（1988）；
エル・タフト（L.Tuft）等、ジャーナル・オブ・アレル
ギー（J.Allergy）、23:528−540（1952）。最近の研究
は、実験動物での生体内及び試験管内IgE合成及びヒト
末梢血細胞（PBMC）による試験管内IL−４誘発IgE合成
を抑制することを示唆している。ジー・エム・スナッパ
ー（G.M.Snapper）等、サイエンス（Science）、236:94
4−946（1987）；エフ・ピー・ハインツェル（F.P.Hein
zel）等、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディシン（J.Exp.Med）、169:59−72（1989）；アール
・エル・コフマン（R.L.Coffman）等、ジャーナル・オ
ブ・イムノロジー、（J.Immunol）、136:949−954（198
6）；エフ・デー・フィンクルマン（F.D.Finkleman）
等、ジャーナル・オブ・イムノロジー、140:1022−1027
（1988）。ADにかかっている患者は、サプレッサー／細
胞障害性Ｔ細胞機能が損なわれたり、多数の刺激に応答
してIFN−γを生産する能力の減少を含む多数のＴ細胞
異常を有することが報告された。デー・ワイ・エム・ロ
イング（D.Y.M.Leung）等、ジャーナル・オブ・イムノ
ロジー、130:1678−1682（1983;デー・ワイ・エム・ロ
イング等、Clin.Rev.Allergy、4）:67−86（1986）；ユ
ー／レインホールド（U.Reinhold）等、Int.Arch.Aller
gy Appl.Immunol、87:120−126（1988）。
が、食品及び吸入アレルゲンに対するIgEの過剰の生産
がこの疾患の病因に寄与することを示唆している。エイ
チ・エー・サンプソン（H.A.Sampson）、ジャーナル・
オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー
（J.Allergy Clin.Immunol）、81:635−645（1988）；
エル・タフト（L.Tuft）等、ジャーナル・オブ・アレル
ギー（J.Allergy）、23:528−540（1952）。最近の研究
は、実験動物での生体内及び試験管内IgE合成及びヒト
末梢血細胞（PBMC）による試験管内IL−４誘発IgE合成
を抑制することを示唆している。ジー・エム・スナッパ
ー（G.M.Snapper）等、サイエンス（Science）、236:94
4−946（1987）；エフ・ピー・ハインツェル（F.P.Hein
zel）等、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディシン（J.Exp.Med）、169:59−72（1989）；アール
・エル・コフマン（R.L.Coffman）等、ジャーナル・オ
ブ・イムノロジー、（J.Immunol）、136:949−954（198
6）；エフ・デー・フィンクルマン（F.D.Finkleman）
等、ジャーナル・オブ・イムノロジー、140:1022−1027
（1988）。ADにかかっている患者は、サプレッサー／細
胞障害性Ｔ細胞機能が損なわれたり、多数の刺激に応答
してIFN−γを生産する能力の減少を含む多数のＴ細胞
異常を有することが報告された。デー・ワイ・エム・ロ
イング（D.Y.M.Leung）等、ジャーナル・オブ・イムノ
ロジー、130:1678−1682（1983;デー・ワイ・エム・ロ
イング等、Clin.Rev.Allergy、4）:67−86（1986）；ユ
ー／レインホールド（U.Reinhold）等、Int.Arch.Aller
gy Appl.Immunol、87:120−126（1988）。
ADのような慢性アレルギー関連疾患の有効な処理が必
要とされる。
要とされる。
発明の要約 本発明は、IFN−γを使用して慢性アトピー性皮膚炎
（AD）を処理する方法に関する。本方法においては、IF
N−γを、上記疾患のような臨床的症状の改善を生じさ
せるのに充分な量で患者に生体内に投与する。この方法
は、ステロイド依存性喘息のような重い状態の喘息を処
理するのにも有効である。
（AD）を処理する方法に関する。本方法においては、IF
N−γを、上記疾患のような臨床的症状の改善を生じさ
せるのに充分な量で患者に生体内に投与する。この方法
は、ステロイド依存性喘息のような重い状態の喘息を処
理するのにも有効である。
IFN−γは、アレギー疾患の処理における補助薬（adj
unct）として使用することができる。例えば、IFN−γ
処理は、１種又は１種より多くの抗アレルギー薬、気管
支拡張剤、サイトカイン又はイムノモジュレーターによ
る処理と組み合わせることができる。
unct）として使用することができる。例えば、IFN−γ
処理は、１種又は１種より多くの抗アレルギー薬、気管
支拡張剤、サイトカイン又はイムノモジュレーターによ
る処理と組み合わせることができる。
単独で又は補助薬として使用されるIFN−γは、慢性
の重いAD及びステロイド依存性喘息を処理するための特
に有効な薬剤である。
の重いAD及びステロイド依存性喘息を処理するための特
に有効な薬剤である。
図面の簡単な説明 第１図は、毎日のIFN−γ処理（0.05mg/M2）の６週間
にわたるアトピー性皮膚炎患者からの末梢血単核細胞に
よる自発的IgE合成の減少を示すグラフである。
にわたるアトピー性皮膚炎患者からの末梢血単核細胞に
よる自発的IgE合成の減少を示すグラフである。
第２図は、６週間毎日のIFN−γ処理（0.05mg/M2）、
続く維持IFN−γ処理（１週間当たり３用量の0.05mg/
M2）に対するアトピー性皮膚炎にかかっている患者の血
清IgEレベルを示すグラフである。
続く維持IFN−γ処理（１週間当たり３用量の0.05mg/
M2）に対するアトピー性皮膚炎にかかっている患者の血
清IgEレベルを示すグラフである。
第３図は、６週間毎日のIFN−γ処理（0.05mg/M2）、
続く維持IFN−γ処理（１週間当たり３用量の0.05mg/
M2）に対するアトピー性皮膚炎にかかっている患者の全
体の臨床的重さの評価点を示すグラフである。
続く維持IFN−γ処理（１週間当たり３用量の0.05mg/
M2）に対するアトピー性皮膚炎にかかっている患者の全
体の臨床的重さの評価点を示すグラフである。
発明の詳細な説明 本方法においては、慢性の重いアレルギー疾患、特に
アトピー性皮膚炎（AD）又ステロイド依存性喘息に苦し
む患者を、IFN−γで処理する。本明細書で使用した、
“アトピー性”疾患という用語は、血清中のIgEの増加
したレベルと関連している、一般に、例えば、食品、鱗
屑（dander）又は昆虫毒（insect venom）のようなアレ
ルゲンにより一般に引き起こされるＩ型アレルギー反応
を指す。
アトピー性皮膚炎（AD）又ステロイド依存性喘息に苦し
む患者を、IFN−γで処理する。本明細書で使用した、
“アトピー性”疾患という用語は、血清中のIgEの増加
したレベルと関連している、一般に、例えば、食品、鱗
屑（dander）又は昆虫毒（insect venom）のようなアレ
ルゲンにより一般に引き起こされるＩ型アレルギー反応
を指す。
本方法は、慢性の重いADにかかっている個体にこの疾
患の臨床的症状を減少、軽減又は消失させるのに十分な
量のIFN−γを投与することにより、上記個体を処理す
ることを含む。ADは、Ｉ型アレルギー反応により引き起
こされ得る慢性又は内因性形態の皮膚炎である。ADに対
する治効ある治療は知られていない。ADは、IgEで仲介
されない急性の形態の皮膚炎［例えば、接触皮膚炎（co
ntact dermatitis）又は乾せん（psoriasis）］と異な
りそしてアレルゲンによりトリガーされるIgEの生産の
増加に関係する。接触皮膚炎及び乾せんは、それらがア
レルギー性疾患ではないという点でADとは異なり、そし
てＴ細胞で仲介される疾患であるという点で免疫学的に
異なる。
患の臨床的症状を減少、軽減又は消失させるのに十分な
量のIFN−γを投与することにより、上記個体を処理す
ることを含む。ADは、Ｉ型アレルギー反応により引き起
こされ得る慢性又は内因性形態の皮膚炎である。ADに対
する治効ある治療は知られていない。ADは、IgEで仲介
されない急性の形態の皮膚炎［例えば、接触皮膚炎（co
ntact dermatitis）又は乾せん（psoriasis）］と異な
りそしてアレルゲンによりトリガーされるIgEの生産の
増加に関係する。接触皮膚炎及び乾せんは、それらがア
レルギー性疾患ではないという点でADとは異なり、そし
てＴ細胞で仲介される疾患であるという点で免疫学的に
異なる。
本方法において、IFN−γは、経口的に、皮下又は他
の注射により、静脈内に、非経口的に、経皮的に又は移
植したレザバー（reservoir）又はIFN−γを含む徐放性
薬剤送り出し装置を介して投与することができる。この
薬剤が投与される形態（例えば、粉末、カプセル、溶
液、乳液）は、それが投与される経路に依存するであろ
う。
の注射により、静脈内に、非経口的に、経皮的に又は移
植したレザバー（reservoir）又はIFN−γを含む徐放性
薬剤送り出し装置を介して投与することができる。この
薬剤が投与される形態（例えば、粉末、カプセル、溶
液、乳液）は、それが投与される経路に依存するであろ
う。
投与されるべきIFN−γの量は、個体の大きさ、処理
されるべき症状の重さ及び求められる結果の考慮に一部
依存するであろう。一般に、ADの臨床的症状を減少、軽
減又は消失させるのに十分な量のIFN−γが投与される
であろう。例えば、１用量又は多数の小さな用量で与え
られる、１日当たり約0.01mg/M2乃至薬剤0.1mg/M2（M2
は、個体の全皮膚表面の平方メートルを示す）の投与量
レベルは、所望の効果を生じさせるのに大抵の個体にお
いて十分であろう。皮下投与は好ましい経路である。と
いうのは、それは効果的であると共に、家庭で患者によ
り行うことができ、それ故入院を必要としないからであ
る。
されるべき症状の重さ及び求められる結果の考慮に一部
依存するであろう。一般に、ADの臨床的症状を減少、軽
減又は消失させるのに十分な量のIFN−γが投与される
であろう。例えば、１用量又は多数の小さな用量で与え
られる、１日当たり約0.01mg/M2乃至薬剤0.1mg/M2（M2
は、個体の全皮膚表面の平方メートルを示す）の投与量
レベルは、所望の効果を生じさせるのに大抵の個体にお
いて十分であろう。皮下投与は好ましい経路である。と
いうのは、それは効果的であると共に、家庭で患者によ
り行うことができ、それ故入院を必要としないからであ
る。
一般に、IFN−γ又はIFN−γを含む組成物は、処理さ
れるべき疾患の症状を改善するために、必要に応じて周
期的に個体に投与される。薬剤が投与される時間の長さ
及び投薬量は、中でも、症状の型及び重さ及び処理され
るべき個体の物理的状態に依存するであろう。
れるべき疾患の症状を改善するために、必要に応じて周
期的に個体に投与される。薬剤が投与される時間の長さ
及び投薬量は、中でも、症状の型及び重さ及び処理され
るべき個体の物理的状態に依存するであろう。
天然に依存するソース及び組換え体IFN−γ（rIFN−
γ）から単離されたIFN−γを含むいかなるソースから
のIFN−γでも本方法では使用することができる。本明
細書で使用したIFN−γは、IFN−γの生物学的活性によ
り特徴付けられるすべてのタンパク質、ペプチド及びポ
リペプチド、例えば、天然及び組換え体IFN−γ又はそ
れらの誘導体を包含する。これらは、天然IFN−γ、組
換え体IFN−γ及び合成IFN−γ又はそれらの組み合わせ
のような種々のソースからのIFN−γ様化合物を包含す
る。例えば、本方法において有用なIFN−γは、樹立さ
れた又は形質転換された細胞系統により試験管内で生産
された天然のIFN−γ及びインターフェロン誘導物質に
応答して種々の細胞により試験管内で生産された天然の
IFN−γを包含する。本方法において有用なIFN−γは、
組換え体DNA技術を使用して種々の宿主／ベクター系の
クローニング及び発現により生産されたIFN−γも包含
する。組換え体IFN−γは、それが容易に入手可能であ
り且つ費用効果があるので、特に有用である。
γ）から単離されたIFN−γを含むいかなるソースから
のIFN−γでも本方法では使用することができる。本明
細書で使用したIFN−γは、IFN−γの生物学的活性によ
り特徴付けられるすべてのタンパク質、ペプチド及びポ
リペプチド、例えば、天然及び組換え体IFN−γ又はそ
れらの誘導体を包含する。これらは、天然IFN−γ、組
換え体IFN−γ及び合成IFN−γ又はそれらの組み合わせ
のような種々のソースからのIFN−γ様化合物を包含す
る。例えば、本方法において有用なIFN−γは、樹立さ
れた又は形質転換された細胞系統により試験管内で生産
された天然のIFN−γ及びインターフェロン誘導物質に
応答して種々の細胞により試験管内で生産された天然の
IFN−γを包含する。本方法において有用なIFN−γは、
組換え体DNA技術を使用して種々の宿主／ベクター系の
クローニング及び発現により生産されたIFN−γも包含
する。組換え体IFN−γは、それが容易に入手可能であ
り且つ費用効果があるので、特に有用である。
本方法の他の態様では、IFN−γ又はrIFN−γを、AD
の症状を減少、軽減又は消失させるための他の薬剤と組
み合わせて補助的処理に使用することができる。この方
法では、IFN−γは、抗アレルギー剤（例えば抗ヒスタ
ミン剤）、局所的又は全身系ステロイド、気管支拡張剤
（例えばテオフィリン）、β−アドレナリン作動薬、イ
ムノモジュレーター（例えば、シクロスポリン、メトト
レキセート）又はサイトカイン（例えば、TNF、TGF−
β、IFN−α、IL−２）を包含する他の薬剤と共に投与
される。
の症状を減少、軽減又は消失させるための他の薬剤と組
み合わせて補助的処理に使用することができる。この方
法では、IFN−γは、抗アレルギー剤（例えば抗ヒスタ
ミン剤）、局所的又は全身系ステロイド、気管支拡張剤
（例えばテオフィリン）、β−アドレナリン作動薬、イ
ムノモジュレーター（例えば、シクロスポリン、メトト
レキセート）又はサイトカイン（例えば、TNF、TGF−
β、IFN−α、IL−２）を包含する他の薬剤と共に投与
される。
投与されるべき組成物は、IFN−γ又はrIFN−γに加
えて、随意に他の成分を含むことができる。特定の組成
物に含まれる成分は、主として、組成物が投与される方
式により決定される。IFN−γによる補助的処理の場合
には、IFN−γは、１種又は１種より多くの薬剤と同時
に又は時間的に非常に近接して投与される。例えば、注
射又は他の方法により液体の形態で投与されるべき組成
物は、IFN−γ又はrIFN−γ、もし適当ならば補助薬及
び随意に生理学的に適合性の溶媒（例えば、PBS、等張
性生理的食塩水、水、デキストロース）、乳化剤又は着
色剤を含むことができる。経口的に投与されるべき組成
物は、IFN−γの外に、充填剤（例えば、ラクトー
ス）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、
ゼラチン）、補助薬、嬌味・嬌臭剤、着色剤又はコーテ
ィング材料を含むことができる。
えて、随意に他の成分を含むことができる。特定の組成
物に含まれる成分は、主として、組成物が投与される方
式により決定される。IFN−γによる補助的処理の場合
には、IFN−γは、１種又は１種より多くの薬剤と同時
に又は時間的に非常に近接して投与される。例えば、注
射又は他の方法により液体の形態で投与されるべき組成
物は、IFN−γ又はrIFN−γ、もし適当ならば補助薬及
び随意に生理学的に適合性の溶媒（例えば、PBS、等張
性生理的食塩水、水、デキストロース）、乳化剤又は着
色剤を含むことができる。経口的に投与されるべき組成
物は、IFN−γの外に、充填剤（例えば、ラクトー
ス）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、
ゼラチン）、補助薬、嬌味・嬌臭剤、着色剤又はコーテ
ィング材料を含むことができる。
本方法は、患者のAD症状が、皮膚緩和薬、効能の良い
局所的又は全身系ストロイド及び抗ヒスタミン剤のよう
な慣用の処理に応答しない患者を処理するのに有用であ
る。
局所的又は全身系ストロイド及び抗ヒスタミン剤のよう
な慣用の処理に応答しない患者を処理するのに有用であ
る。
本方法は、IFN−γの生体内投与により、慢性の重い
ステロイド依存性喘息を処理するのにも有用である。ス
テロイド依存性喘息は、IgE仲介外因性（即ち、アレル
ギー性）喘息の重い状態である。この型の喘息には、喘
息症状を制御するために患者による全身系ステロイドの
煩雑な又は絶え間のない使用が必要である。この態様で
は、ステロイド依存性喘息の症状を減少、軽減又は消失
させるのに充分な量のIFN−γが投与される。
ステロイド依存性喘息を処理するのにも有用である。ス
テロイド依存性喘息は、IgE仲介外因性（即ち、アレル
ギー性）喘息の重い状態である。この型の喘息には、喘
息症状を制御するために患者による全身系ステロイドの
煩雑な又は絶え間のない使用が必要である。この態様で
は、ステロイド依存性喘息の症状を減少、軽減又は消失
させるのに充分な量のIFN−γが投与される。
本発明を下記の例示により更に説明する。
例示 材料及び方法 検討案 組換え体IFN−γ［ジェネンテク、カリフォルニア
州、サウスサンフランシスコ；タンパク質１ミリグラム
当たりの比活性約２×107Ｕ（アメリカ予防衛生研究所
インターフェロン標準Gg23901530を基準とした）］を、
内毒素不含有親液物質（endotoxin−free lyophil）と
して供給しそして蒸留水中で再構成した。この研究プロ
トコルは、２つの部分から成る。
州、サウスサンフランシスコ；タンパク質１ミリグラム
当たりの比活性約２×107Ｕ（アメリカ予防衛生研究所
インターフェロン標準Gg23901530を基準とした）］を、
内毒素不含有親液物質（endotoxin−free lyophil）と
して供給しそして蒸留水中で再構成した。この研究プロ
トコルは、２つの部分から成る。
第１部は、主として、この患者母集団において十分に
許容されるであろうrIFN−γの最大用量を決定するため
に考察された。この部では、14人の患者を、３つの引き
続く用量レベル（DL）でrIFN−γにより処理した。DL1
は0.01mg/M2であり、DL2は0.05mg/M2であり、DL3は0.1m
g/M2であった。各用量を、各DLの間は２日間あけて、１
日１回皮下注射により５日間投与した。臨床的状態、ル
ーチンな実験室的研究（何がルーチンな実験室的研究か
？）及びIgE生産を、スクリーニングの時点、各DLの１
日目及び５日目、次いで処理を中止して３日目に評価し
た。
許容されるであろうrIFN−γの最大用量を決定するため
に考察された。この部では、14人の患者を、３つの引き
続く用量レベル（DL）でrIFN−γにより処理した。DL1
は0.01mg/M2であり、DL2は0.05mg/M2であり、DL3は0.1m
g/M2であった。各用量を、各DLの間は２日間あけて、１
日１回皮下注射により５日間投与した。臨床的状態、ル
ーチンな実験室的研究（何がルーチンな実験室的研究か
？）及びIgE生産を、スクリーニングの時点、各DLの１
日目及び５日目、次いで処理を中止して３日目に評価し
た。
第II部においては、８人の患者が、毎日DL2（0.05mg/
M2）で６週間rIFN−γを受けた。臨床的状態、ルーチン
な実験室的研究及びIgE生産を、スクリーニングの時
点、７日目、21日目及び42日目に評価した。第Ｉ部から
１人と第II部から８人の９人の患者を、長期間耐性デー
タを集める目的で及び血清IgEレベルに対する長期rIFN
−γ投与の効果を検討する目的で維持治療（maintenanc
e therapy）に付した。
M2）で６週間rIFN−γを受けた。臨床的状態、ルーチン
な実験室的研究及びIgE生産を、スクリーニングの時
点、７日目、21日目及び42日目に評価した。第Ｉ部から
１人と第II部から８人の９人の患者を、長期間耐性デー
タを集める目的で及び血清IgEレベルに対する長期rIFN
−γ投与の効果を検討する目的で維持治療（maintenanc
e therapy）に付した。
患者及び彼らの病気の活動性（Disease Activity）の評
価 慢性の重いADにかかっている22人の患者を、この患者
母集団におけるrIFN−γの耐性及び効力を決定するため
に、段階1/パイロット研究に参加させた。この研究に対
する適性は、患者が５才又はそれより高齢であること及
び少なくとも３カ月の期間活動性の（active）慢性ADの
診断をされたことを必要とした。ADに対する診断基準
は、ハニフィン（Hanifin）及びライカ（Rajka）により
用いられた診断基準であった。ハニフィン（Hanifin）
及びライカ（Rajka）、Acta Dermatol.Venereol、92
（補遺）:44−47（1980）。更に、すべての患者は、高
められた血清IgEレベル（年令に対する平均より２標準
偏差以上大きい）及びアレルギー性呼吸器疾患又はADの
個人歴又は家庭歴を持っていなければならなかった。患
者は、開始する前の１週間以内に６又はそれより大きい
臨床的重さの評点（紅斑又びかゆみの両方の場合には２
又はそれより大きい評点を含む）を持っていなければな
らなかった。全臨床的重さの評点（０−15）は、５つの
パラメーター：かゆみ、紅斑、浮腫／母集団（edema/po
pulation）、瘡痕（excoriation）及び落屑（scaling）
／乾燥状態（dryness）の各々について、０（なし）、
１（軽い）、２（普通）及び３（重い）のように等級付
けられた個々の評点の和として定義された。
価 慢性の重いADにかかっている22人の患者を、この患者
母集団におけるrIFN−γの耐性及び効力を決定するため
に、段階1/パイロット研究に参加させた。この研究に対
する適性は、患者が５才又はそれより高齢であること及
び少なくとも３カ月の期間活動性の（active）慢性ADの
診断をされたことを必要とした。ADに対する診断基準
は、ハニフィン（Hanifin）及びライカ（Rajka）により
用いられた診断基準であった。ハニフィン（Hanifin）
及びライカ（Rajka）、Acta Dermatol.Venereol、92
（補遺）:44−47（1980）。更に、すべての患者は、高
められた血清IgEレベル（年令に対する平均より２標準
偏差以上大きい）及びアレルギー性呼吸器疾患又はADの
個人歴又は家庭歴を持っていなければならなかった。患
者は、開始する前の１週間以内に６又はそれより大きい
臨床的重さの評点（紅斑又びかゆみの両方の場合には２
又はそれより大きい評点を含む）を持っていなければな
らなかった。全臨床的重さの評点（０−15）は、５つの
パラメーター：かゆみ、紅斑、浮腫／母集団（edema/po
pulation）、瘡痕（excoriation）及び落屑（scaling）
／乾燥状態（dryness）の各々について、０（なし）、
１（軽い）、２（普通）及び３（重い）のように等級付
けられた個々の評点の和として定義された。
皮膚疾患の程度は、９の規則を使用して評価した。バ
ーキン（Barkin）及びバーリントン（Burrington）、現
代小児診断及び処理（Current Pediatric Diagnosis an
d Treatment）、シー・エイチ・ケンプ（C.H.Kempe）等
編、207頁、アプレトン（Appleton）及びランゲ（Lang
e）、ノルワルク（Norwalk）（1987）。すべての患者
は、身体表面積の少なくとも20％の病変発生率（involv
ement）を持っていなければならなかった。
ーキン（Barkin）及びバーリントン（Burrington）、現
代小児診断及び処理（Current Pediatric Diagnosis an
d Treatment）、シー・エイチ・ケンプ（C.H.Kempe）等
編、207頁、アプレトン（Appleton）及びランゲ（Lang
e）、ノルワルク（Norwalk）（1987）。すべての患者
は、身体表面積の少なくとも20％の病変発生率（involv
ement）を持っていなければならなかった。
このプロトコルに参加した患者の臨床的及び実験室的
特徴を表Ｉに示す。
特徴を表Ｉに示す。
すべての患者は、皮膚緩和薬、効能の良い局所用ステ
ロイド及び抗ヒスタミン剤の使用を含む標準治療による
従来の処理に対しては満足には応答しない慢性の重いAD
の病歴を有していた。大抵の患者は、かれらの皮膚疾患
の制御のために過去に入院又は全身系ステロイドを必要
としていた。
ロイド及び抗ヒスタミン剤の使用を含む標準治療による
従来の処理に対しては満足には応答しない慢性の重いAD
の病歴を有していた。大抵の患者は、かれらの皮膚疾患
の制御のために過去に入院又は全身系ステロイドを必要
としていた。
血清免疫グロブリンレベルの定量 血清IgEレベルを、商業的に入手可能な固相の、ツー
サイト・イムノエンザイメトリックアッセイ（two−sit
e immunoenzymetric assay）［ハイブリテク社（Hybrii
tech Inc）カリフォルニア州、サンジエゴ］により測定
した。血清IgG、IgM及びIgAは、マンシニの単純放射免
疫拡散法（Mancini Single Radial Immunodiffusion te
chnique）［カレスタッド・ラブス（Kallestad lab
s）；テキサス州、オースチン］により測定した。
サイト・イムノエンザイメトリックアッセイ（two−sit
e immunoenzymetric assay）［ハイブリテク社（Hybrii
tech Inc）カリフォルニア州、サンジエゴ］により測定
した。血清IgG、IgM及びIgAは、マンシニの単純放射免
疫拡散法（Mancini Single Radial Immunodiffusion te
chnique）［カレスタッド・ラブス（Kallestad lab
s）；テキサス州、オースチン］により測定した。
PBMCによる自発的IgE生産の評価 アトピー性末梢血単核細胞（PBMC）による自発的IgE
生産の評価に使用された方法は、サリアン（Saryan）
等、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲー
ション（J.Clin.Invest）、71:556−564（1983）及びヤ
ング（Young）等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
イムノロジー（Eur.J.Immunol）、16:985−991（1986）
に詳細に記載されている。簡単に言えば、血液試料を、
保存剤不含有ヘパリン中に集めそしてPBMCを、フィコー
ル・ハイペーク（Ficoll−Hypaque）での遠心分離によ
り分離した。PBMCを、ペニシリン（100U/ml）、ストレ
プトマイシン（50g/ml）及び10％熱不活性化FBS［ハイ
クロン（Hyclone）、ステリル・システムス社（Sterile
Systems,Inc）、ユタ州、ローガン］を補充したRPMI−
1640［エム・エー・バイオプロダクツ（M.A.Bioproduct
s）、メリーランド州、ウォーカースビレ］中に、1.5百
万個細胞/mlの細胞濃度で懸濁させた。これらのPBMC
を、５％CO2の給湿大気中で37℃に培養した。10日の
後、培養上澄液を回収しそして前述のようにそれらのIg
E含有率を固相ラジオイムノアッセイ（RIA）により評価
した。サリアン等の上記文献及びヤング等の上記文献参
照。このアッセイの感度の下限は、150pg/mlであった。
IgEについてのこのアッセイのの感度及び特異性は、細
胞培養上澄液中の少量のIgEの測定のために使用される
アッセイの最近のマルチセンターの共同評価により確認
した。ヘルム（Helm）等、ジャーナル・オブ・アレルギ
ー・アンド・クリニカル・イムノロジー（J.Allergy Cl
in.Immunol）、77:880−890（1986）。培養０日目及び
培養10日目の細胞ペレットと関連したIgEを、ターナー
等により以前に記載された如くして細胞ペレットの酸処
理により決定した。ターナー（Turner）等、クリニカル
・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Clin.E
xp.Immunol）、51:387−394（1983］。ドゥノボ（de no
vo）又は正味（net）IgE合成は、10日目の培養上澄液＋
10日目の細胞ペレットのIgE値から、０日目の酸処理細
胞ペレットにおいて得られたIgEの値、即ち、生体内パ
ーホームドIgE（in vivo performed IgE）の値を引くこ
とにより計算した。
生産の評価に使用された方法は、サリアン（Saryan）
等、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲー
ション（J.Clin.Invest）、71:556−564（1983）及びヤ
ング（Young）等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
イムノロジー（Eur.J.Immunol）、16:985−991（1986）
に詳細に記載されている。簡単に言えば、血液試料を、
保存剤不含有ヘパリン中に集めそしてPBMCを、フィコー
ル・ハイペーク（Ficoll−Hypaque）での遠心分離によ
り分離した。PBMCを、ペニシリン（100U/ml）、ストレ
プトマイシン（50g/ml）及び10％熱不活性化FBS［ハイ
クロン（Hyclone）、ステリル・システムス社（Sterile
Systems,Inc）、ユタ州、ローガン］を補充したRPMI−
1640［エム・エー・バイオプロダクツ（M.A.Bioproduct
s）、メリーランド州、ウォーカースビレ］中に、1.5百
万個細胞/mlの細胞濃度で懸濁させた。これらのPBMC
を、５％CO2の給湿大気中で37℃に培養した。10日の
後、培養上澄液を回収しそして前述のようにそれらのIg
E含有率を固相ラジオイムノアッセイ（RIA）により評価
した。サリアン等の上記文献及びヤング等の上記文献参
照。このアッセイの感度の下限は、150pg/mlであった。
IgEについてのこのアッセイのの感度及び特異性は、細
胞培養上澄液中の少量のIgEの測定のために使用される
アッセイの最近のマルチセンターの共同評価により確認
した。ヘルム（Helm）等、ジャーナル・オブ・アレルギ
ー・アンド・クリニカル・イムノロジー（J.Allergy Cl
in.Immunol）、77:880−890（1986）。培養０日目及び
培養10日目の細胞ペレットと関連したIgEを、ターナー
等により以前に記載された如くして細胞ペレットの酸処
理により決定した。ターナー（Turner）等、クリニカル
・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Clin.E
xp.Immunol）、51:387−394（1983］。ドゥノボ（de no
vo）又は正味（net）IgE合成は、10日目の培養上澄液＋
10日目の細胞ペレットのIgE値から、０日目の酸処理細
胞ペレットにおいて得られたIgEの値、即ち、生体内パ
ーホームドIgE（in vivo performed IgE）の値を引くこ
とにより計算した。
統計的解析 第Ｉ部については、血清IgE、自発的IgE合成及び全体
的臨床的重さについての各DLの１日目と５日目との変
化、両側符号検定（two−sided sign test）又はウイル
コクソン・サインド・ランク検定（Wilcoxon signed−r
ank test）を使用して解析した。各患者について各DL内
の変化もまた、同様に、DL1、１日目に対するスクリー
ニング間のベースライン変化と比較した。第II部につい
ては、血清IgE、自発的（SPONTANEOUS）IgE合成及び全
体的臨床的重さの各患者についての時間に対する変化
を、両側符号検定又はウイルコクソン・サインド・ラン
ク検定により統計的に評価した。
的臨床的重さについての各DLの１日目と５日目との変
化、両側符号検定（two−sided sign test）又はウイル
コクソン・サインド・ランク検定（Wilcoxon signed−r
ank test）を使用して解析した。各患者について各DL内
の変化もまた、同様に、DL1、１日目に対するスクリー
ニング間のベースライン変化と比較した。第II部につい
ては、血清IgE、自発的（SPONTANEOUS）IgE合成及び全
体的臨床的重さの各患者についての時間に対する変化
を、両側符号検定又はウイルコクソン・サインド・ラン
ク検定により統計的に評価した。
結果 14人のAD患者がプロトコルの第Ｉ部に参加した。すべ
ての14人の患者は、なんらの不利な反応なしにDL1を完
了した。DL2では、14人の患者の内３人が一過性頭痛又
は筋肉痛（用量の４％）にかかった。１人の患者は、個
人的理由でDL2での研究から抜けた。DL3では、13人の残
りの患者の内の９人が一過性頭痛、倦怠感、熱／悪寒、
筋肉痛、悪心（nausea）（用量の25％）を経験した。気
付かれた唯一の有意な臨床検査による異常は、各DLにお
いて好中球の数の用量依存性の可逆的減少であった。し
かしながら、この研究期間に絶対的好中球減少症（好中
球＜1000/mm3）が発生した患者はいなかった。
ての14人の患者は、なんらの不利な反応なしにDL1を完
了した。DL2では、14人の患者の内３人が一過性頭痛又
は筋肉痛（用量の４％）にかかった。１人の患者は、個
人的理由でDL2での研究から抜けた。DL3では、13人の残
りの患者の内の９人が一過性頭痛、倦怠感、熱／悪寒、
筋肉痛、悪心（nausea）（用量の25％）を経験した。気
付かれた唯一の有意な臨床検査による異常は、各DLにお
いて好中球の数の用量依存性の可逆的減少であった。し
かしながら、この研究期間に絶対的好中球減少症（好中
球＜1000/mm3）が発生した患者はいなかった。
IgE生産の２つのパラメーター、即ち、第１には、血
清IgGレベル、第２には、単離されたばかりのPBMCによ
る自発性IgE生産、をこの研究中に順次に測定した。後
者の研究において、患者のPBMCがこの研究に参加する前
に＞01000pg/ml IgEを新規に（de movo）自発的に生産
したところの患者についてのみ順次の決定がなされた。
プロトコルの第Ｉ部においてrIFN−γで処理された14人
の患者の内、12人の患者からPBMCが＞1000pg IgE/mlを
生産した（平均IgE生産＝3794pg/ml、範囲、1340−880
0）。PBMCによるベースライン自発的新規IgE合成の抑制
が、各用量のrIFN−γ処理で、１日目と５日目との間で
観察された。DL1では、自発的IgE生産は、12人の患者の
内10人が抑制された。この抑制レベルは、0.038のＰ値
で有意であった。DL2では、IgE合成の更なる抑制は認め
られなかった（Ｐ＝1.0）。しかしながら、DL3では、研
究した９人乃至11人の患者からPBMCが、rIFN−γによる
生体内処理の後自発的IgE合成の抑制を示した（Ｐ＝0.0
66）。
清IgGレベル、第２には、単離されたばかりのPBMCによ
る自発性IgE生産、をこの研究中に順次に測定した。後
者の研究において、患者のPBMCがこの研究に参加する前
に＞01000pg/ml IgEを新規に（de movo）自発的に生産
したところの患者についてのみ順次の決定がなされた。
プロトコルの第Ｉ部においてrIFN−γで処理された14人
の患者の内、12人の患者からPBMCが＞1000pg IgE/mlを
生産した（平均IgE生産＝3794pg/ml、範囲、1340−880
0）。PBMCによるベースライン自発的新規IgE合成の抑制
が、各用量のrIFN−γ処理で、１日目と５日目との間で
観察された。DL1では、自発的IgE生産は、12人の患者の
内10人が抑制された。この抑制レベルは、0.038のＰ値
で有意であった。DL2では、IgE合成の更なる抑制は認め
られなかった（Ｐ＝1.0）。しかしながら、DL3では、研
究した９人乃至11人の患者からPBMCが、rIFN−γによる
生体内処理の後自発的IgE合成の抑制を示した（Ｐ＝0.0
66）。
プロトコルの第Ｉ部の期間のPBMCによる自発的IgE生
産の減少にもかかわらず、いかなるDLでも血清IgEレベ
ルの減少は認められなかった（Ｐ＝0.36）。長期の治療
経過により血清IgEレベルに対するいかなる効果が観察
され得るかを決定するために、８人の追加の患者をプロ
コトルでの第II部に参加させた。このプロトコルの第II
部は、プロトコルの第Ｉ部の期間に充分に耐性となった
DL2（0.05mg/M2）での６週間の毎日のIFN−γ処理から
成っていた。更に、合計９人の患者を、処理プロトコル
の完了後すぐに長期間維持治療を続けた。第Ｉ部からの
１人の患者は、14カ月間１週間当たり３回0.1mg/M2のrI
FN−γを受け取り、第II部からすべての８人の患者は、
１カ月乃至６カ月の間１週間当たり３回0.05mg/M2のrIF
N−γを受け取った。
産の減少にもかかわらず、いかなるDLでも血清IgEレベ
ルの減少は認められなかった（Ｐ＝0.36）。長期の治療
経過により血清IgEレベルに対するいかなる効果が観察
され得るかを決定するために、８人の追加の患者をプロ
コトルでの第II部に参加させた。このプロトコルの第II
部は、プロトコルの第Ｉ部の期間に充分に耐性となった
DL2（0.05mg/M2）での６週間の毎日のIFN−γ処理から
成っていた。更に、合計９人の患者を、処理プロトコル
の完了後すぐに長期間維持治療を続けた。第Ｉ部からの
１人の患者は、14カ月間１週間当たり３回0.1mg/M2のrI
FN−γを受け取り、第II部からすべての８人の患者は、
１カ月乃至６カ月の間１週間当たり３回0.05mg/M2のrIF
N−γを受け取った。
プロトコルの第II部に参加した８人の患者の内６人か
らのPBMCが、高められたレベルのIgEを自発的に生産し
た。第１図に示されたように、これらの６人の患者の内
５人からのPBMCは、６週間のrIFN−γ処理の後自発的Ig
E生産の減少を示した。しかしながら、抑制の程度は、1
2％から85％の抑制率の範囲は可変であり、有意ではな
かった（Ｐ＝0.12）。第２図は、患者が６週間毎日のrI
FN−γ処理をされている間の順次の血清IgEレベルを示
す。血清IgEレベルについては、抑制効果は認められな
かった。更に、維持rIFN−γ治療で14カ月まで処理され
たいかなる患者においても、血清IgEレベルの変化は認
められなかった。
らのPBMCが、高められたレベルのIgEを自発的に生産し
た。第１図に示されたように、これらの６人の患者の内
５人からのPBMCは、６週間のrIFN−γ処理の後自発的Ig
E生産の減少を示した。しかしながら、抑制の程度は、1
2％から85％の抑制率の範囲は可変であり、有意ではな
かった（Ｐ＝0.12）。第２図は、患者が６週間毎日のrI
FN−γ処理をされている間の順次の血清IgEレベルを示
す。血清IgEレベルについては、抑制効果は認められな
かった。更に、維持rIFN−γ治療で14カ月まで処理され
たいかなる患者においても、血清IgEレベルの変化は認
められなかった。
この試験期間中、患者は方法のところで述べた臨床的
重さの５つのパラメーターの変化について監視された。
各患者は、彼自身の病歴対照として役立った。プロトコ
ルの第Ｉ部の期間中３週間の処理期間にわたり各DLにつ
いて臨床的重さの有意な減少が観察された（Ｐ＜0.0
4）。DL3が中止されてから３日後全臨床的重さの殆ど有
意な（Ｐ＝0.10）悪化もあった。更に、第II部の期間
中、患者が維持治療を受けて後、臨床的改善の水準化
（Leveling off）を伴って、毎日のIFN−γ治療の６週
間にわたり全臨床的重さの漸進性の且つ有意な減少があ
った。維持療法を受けている患者は、治療の前に経験し
た臨床的症状と比べてADの実質的な臨床的改善がなされ
た。
重さの５つのパラメーターの変化について監視された。
各患者は、彼自身の病歴対照として役立った。プロトコ
ルの第Ｉ部の期間中３週間の処理期間にわたり各DLにつ
いて臨床的重さの有意な減少が観察された（Ｐ＜0.0
4）。DL3が中止されてから３日後全臨床的重さの殆ど有
意な（Ｐ＝0.10）悪化もあった。更に、第II部の期間
中、患者が維持治療を受けて後、臨床的改善の水準化
（Leveling off）を伴って、毎日のIFN−γ治療の６週
間にわたり全臨床的重さの漸進性の且つ有意な減少があ
った。維持療法を受けている患者は、治療の前に経験し
た臨床的症状と比べてADの実質的な臨床的改善がなされ
た。
ステロイド依存性喘息の処理 研究の第Ｉ部で処理された22人の患者の内１人は、ア
トピー性皮膚炎に加えて、慢性の重いステロイド依存性
喘息に悩まされていた。この患者は、この研究に先立ち
少なくとも６年間の全身系ステロイドによる処理を必要
とした。この患者は、IFN−γによる処理の後、喘息症
状の有意な改善を示しそして全身系ステロイド処理を中
止することができた。この患者は、IFN−γによる予防
又は維持治療において、１年以上にわたり全身系ステロ
イドを必要としなかった。
トピー性皮膚炎に加えて、慢性の重いステロイド依存性
喘息に悩まされていた。この患者は、この研究に先立ち
少なくとも６年間の全身系ステロイドによる処理を必要
とした。この患者は、IFN−γによる処理の後、喘息症
状の有意な改善を示しそして全身系ステロイド処理を中
止することができた。この患者は、IFN−γによる予防
又は維持治療において、１年以上にわたり全身系ステロ
イドを必要としなかった。
毎日のrIFN−γ治療を受けた患者は、皮膚疾患の臨床
的重さの有意な減少を経験した。これらの患者は他の形
態の治療に対しては応答性の乏しい長く続く重いADの病
歴を持っていたので、彼らの持続した臨床的改善（rIFN
−γ治療を受けている間）は単にプラシボ効果によるも
のではないようである。更に、rIFN−γ治療をプロトコ
ルの第Ｉ部のDL3の後中止したとき、患者の臨床的症状
は悪化した（跳ね返り効果）。
的重さの有意な減少を経験した。これらの患者は他の形
態の治療に対しては応答性の乏しい長く続く重いADの病
歴を持っていたので、彼らの持続した臨床的改善（rIFN
−γ治療を受けている間）は単にプラシボ効果によるも
のではないようである。更に、rIFN−γ治療をプロトコ
ルの第Ｉ部のDL3の後中止したとき、患者の臨床的症状
は悪化した（跳ね返り効果）。
均等物 当業者は、本明細書に記載の発明の主題態様に対する
多くの均等物を、ルーチンな実験だけで認識するか又は
確認することができる。かかる均等物は、下記の請求の
範囲に包含されることを意図するものである。
多くの均等物を、ルーチンな実験だけで認識するか又は
確認することができる。かかる均等物は、下記の請求の
範囲に包含されることを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/21 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】γ−インターフェロンを有効成分として含
有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の処置剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44476389A | 1989-12-01 | 1989-12-01 | |
| US444,763 | 1989-12-01 | ||
| PCT/US1990/006971 WO1991007984A1 (en) | 1989-12-01 | 1990-11-29 | Treatment of atopic disorders with gamma-interferon |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05501716A JPH05501716A (ja) | 1993-04-02 |
| JP2901017B2 true JP2901017B2 (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=23766250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50194191A Expired - Lifetime JP2901017B2 (ja) | 1989-12-01 | 1990-11-29 | γインターフエロンによるアトピー性疾患の処置 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0502997B1 (ja) |
| JP (1) | JP2901017B2 (ja) |
| AT (1) | ATE121945T1 (ja) |
| CA (1) | CA2069870E (ja) |
| DE (1) | DE69019163T2 (ja) |
| DK (1) | DK0502997T3 (ja) |
| ES (1) | ES2071977T3 (ja) |
| WO (1) | WO1991007984A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5859000A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | University Of Utah Research Foundation | Method for reducing mast cell mediated allergic reactions |
| JP3834084B2 (ja) * | 1995-09-07 | 2006-10-18 | 第一アスビオファーマ株式会社 | 痒疹治療剤 |
| AU734887B2 (en) * | 1997-03-06 | 2001-06-28 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic agent and treatment for canine intractable dermatitis |
| CA2325442C (en) | 1998-04-02 | 2011-10-11 | Genentech, Inc. | Treatment of cardiac hypertrophy using interferon-gamma |
| CA2387089A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Mondobiotech Sa | Interferon gamma for the treatment of asthma |
| JP4435465B2 (ja) * | 2002-08-05 | 2010-03-17 | 長岡 均 | 抗アレルギー剤 |
| EP1430902A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-23 | Mondobiotech Laboratories Anstalt | Pharmaceutical composition of interferon gamma with molecular diagnostics for the improved treatment of asthma bronchiale |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL76591A0 (en) * | 1984-10-05 | 1986-02-28 | Bioferon Biochem Substanz | Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof |
| GB8522336D0 (en) * | 1985-09-09 | 1985-10-16 | Biogen Nv | Composition for treatment of allergies |
| EP0311616B1 (en) * | 1986-06-17 | 1991-09-25 | Biogen, Inc. | Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP50194191A patent/JP2901017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 WO PCT/US1990/006971 patent/WO1991007984A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-11-29 AT AT91901503T patent/ATE121945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 CA CA002069870A patent/CA2069870E/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 DK DK91901503.2T patent/DK0502997T3/da active
- 1990-11-29 ES ES91901503T patent/ES2071977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 EP EP91901503A patent/EP0502997B1/en not_active Revoked
- 1990-11-29 DE DE69019163T patent/DE69019163T2/de not_active Revoked
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．１（１９８４）ｐ．３０−３４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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