DE69017559T2 - Stabile Lösung von Hyaluronat in einem isotonen Salzmilieu. - Google Patents
Stabile Lösung von Hyaluronat in einem isotonen Salzmilieu.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine beständige viskoelastische physiologische abgeglichene Salzlösung eines Hyaluronatsalzes, wie von Natriumhyaluronat, die sowohl Calciumionen als auch Magnesiumionen (aber keine Phosphate) enthält, um physiologische Verträglichkeit zu bekommen.
- Während der letzten zwanzig Jahre gab es zunehmende Erkenntnis der Bedeutung der Verwendung ionisch und osmotisch abgeglichener Spüllösungen während intraokularer Operationen. Ursprünglich war alles, was für diesen Zweck verfügbar war, einfache sterile Kochsalzlösung. Obwohl Kochsalzlösung als eine Spüllösung brauchbar war, wurde später erkannt, daß das Fehlen eines geeigneten Salzgleichgewichtes die intraokularen Gewebe beeinträchtigte. Über die Jahre wurden verschiedene Rezepturen für Spüllösungen in einem Versuch entwickelt, physiologisch verträglichere Lösungen zu bekommen.
- Ein großer Vorteil gegenüber einfacher Kochsalzlösung war die Einführung von phosphatgepufferten Lösungen, die sowohl osmotischen Abgleich als auch pH-Steuerung ergaben. Obwohl phosphatgepufferte Salzlösungen einen größeren Schritt zu weniger toxischen Spüllösungen darstellten, waren sie doch nicht vollständig physiologisch und erzeugten somit einige zytotoxische Wirkungen, da sie nicht das erforderliche Salzgleichgewicht enthalten.
- Phosphatgepufferte Kochsalzlösung wurde bald durch abgeglichene Salzlösungen ersetzt die sowohl ionisch als auch osmotisch abgeglichen waren. Außer Natriumchlorid enthielten diese Lösungen Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumacetat und Natriumcitrat. Solche ins Gleichgewicht gebrachten Salzlösungen wurden als physiologisch verträglicher mit Augengewebe beurteilt als einfache Kochsalzlösung oder phosphatgepufferte Kochsalzlösungen, da sie die wesentlichen Ionen für normalen Zellstoffwechsel enthielten. Verschiedene Publikationen in der medizinischen Literatur demonstrierten die Überlegenheit abgeglichener Salzrezepturen gegenüber einfachen Kochsalz- oder phosphatgepufferten Kochsalzlösungen, wie:
- 1. H. F. Edelhauser, D. L. van Horn, R. A. Hyndiuk, R. O. Schultz "Intraocular Irrigating Solutions: Their Effect on the Corneal Endothelium", Arch. Ophthalmol., 93: 648, 1975,
- 2. H. F. Edelhauser, D. L. van Horn, R. O. Schultz, R. A. Hyndiuk "Comparative Toxicity of Intraocular Irrigating Solutions on the Corneal Endothelium". Am. J. Ophthalmol., 81: 473, 1976,
- 3. L. C. Moorhead, D. A. Redburn, J. Merritt, C. A. Garcia "The Effects of Intravitreal Irrigation During Vitrectomy on the Electroretinogram", Am. J Ophthalmol., 88: 239, 1979.
- In der Entwicklung viskoelastischer Hyaluronatrezepturen als medizinische Mittel für Augenoperationsverfahren ist es wichtig, daß sie ein physiologisches Salzgleichgewicht enthalten, um Toxizität zu minimieren. Obwohl die Bedeutung einer solchen physiologisch abgeglichenen viskoelastischen Rezeptur von der ophthalmologischen Öffentlichkeit wohl erkannt wurde, ergeben bis heute die im Handel erhältlichen Hyaluronatprodukte noch immer keine vollständig physiologisch abgeglichenen Zusammensetzungen. Dr. James McCulley faßt in Ocular Surgery News, August 1987 die Bedeutung physiologisch abgeglichener Medien wie folgt zusammen:
- Die Zellen erfordern Elektrolyte. Wenn diese Elektrolyte nicht vorhanden sind, beginnt man, Toxizität oder offensichtliche Toxizität und Zellveränderungen zu sehen. Das durch viskoelastische Substanzen verursachte Fehlen von Calcium ist ein mögliches Hauptproblem.
- Alle der derzeit verfügbaren viskoelastischen Mittel werden in calciumfreien Lösungsmitteln bereitet. Dies ist offentlich wegen der Beständigkeit der viskoelastischen Präparte erforderlich. Wenn Calcium in der Rezeptur vorhanden ist, ist es offensichtlich schwierig, die Substanzen in Lösung zu halten, weswegen Calcium weggelassen wird.
- Wir stehen vor einer Situation, in der nicht nur Calcium, sondern auch Magnesium und andere kritische Ionen nicht vorhanden sind. Die Zellen können ohne Nährstoffe kurze Zeit gut funktionieren, doch tun sie dies nicht ohne die Ionen.
- Drei im Handel erhältliche Hyaluronate für die Verwendung bei Augenoperationen sind folgende:
- a) Healon - jeder Milliliter Healon , enthält 10 mg Natriumhyaluronat, 8,5 mg Natriumchlorid, 0,28 mg Dinatriumdihydrogenphosphatdihydrat, 0,04 mg Natriumdihydrogenphosphathydrat und q. s. Wasser für Injektion USP.
- J. L. Denlinger et al "Replacement of the Liquid Vitreus with Sodium Hyaluroante in Monkeys", Exp. Eye res. (1980) 31, 81 - 99, 101 - 117 schreiben, daß Healon Natriumhyaluronat (10 ± 1 mg/ml) "gelöst in physiologisch abgeglichener Salzlösung" (0,145 mg/ml NaCl, 0,34 mg/ml NaH&sub2;PO&sub4; und 1,5 mg/ml Na&sub2;HPO&sub4;, pH = 7,2 ± 0,2) enthält. Der Begriff "abgeglichene Salzlösung" meint somit eine mit Phosphat gepufferte isotonische Kochsalzlösung.
- b) Amvisc - jeder Milliliter von Amvisc , enthält 10 mg Natriumhyaluronat, das so eingestellt ist, daß man etwa 0,04 m²/s (40 000 Centistokes) bekommt, 9,0 mg Natriumchlorid und steriles Wasser für Injektion USPQS.
- c) Viscoat - jeder Milliliter von Viscoat -Lösung enthält nicht mehr als 40 mg Natriumchondroitinsulfat, 30 mg Natriumhyaluronat, 0,45 mg Natriumdihydrogenphosphathydrat, 2,00 mg Dinatriumhydrogenphosphat und 4,3 mg Natriumchlorid (mit Wasser für Injektion, USP-Qualität, q. s.).
- Keines dieser drei Produkte enthielt die wesentlichen Ionen, insbesondere Magnesium und Calcium, die als kritisch für physiologische Verträglichkeit beurteilt werden. Ohne diese essentiellen Ionen kann es erhebliche Zytotoxizität am Corneaendothel (Corneazellen) geben.
- Es ist eine abgeglichene Salzlösung verfügbar, die von Alcon Labs auf den Markt gebracht wird und die eine physiologische Spüllösung für die Verwendung während verschiedener Operationen des Augen, des Ohres, der Nase und/oder des Kehlkopfes ist und in PDR für Ophthalmologie 1988 wie folgt aufgeführt ist:
- "BSS ist eine sterile physiologische abgeglichene Salzlösung von Natriumchlorid (NaCl), Kaliumchlorid (KCl) Calciumchlorid (CaCl&sub2; 2H&sub2;O), Magnesiumchlorid (MgCl&sub2; 6H&sub2;O) Natriumacetat (C&sub2;H&sub3;NaO&sub2; 3H&sub2;O) und Natriumcitratdihydrat (C&sub6;H&sub5;Na&sub3;O&sub7; 2H&sub2;O). BSS ist isotonisch für die Gewebe der Augen. Es ist eine flusenfreie Lösung, die essentielle Ionen für normalen Zellstoffwechsel enthält. Jeder Milliliter enthält 0,64 % Natriumchlorid, 0,075 % Kaliumchlorid, 0,048 % Calciumchlorid, 0,03 % Magnesiumchlorid, 0,39 % Natriumacetat, 0,17 % Natriumcitrat, Natriumhydroxid und/oder Chlorwasserstoffsäure (um den pH einzustellen) sowie Wasser für Injektion. Der obige Prozentsatz kann durch jeweiligen Multiplizieren mit 10 in Milligramm/Milliliter umgewandelt werden."
- Die obige abgeglichene Salzlösung wurde niemals für die Verwendung mit Natriumhyaluronat verwendet oder vorgeschlagen.
- Bis heute wurde, wenn versucht wurde, Natriumhyaluronat in einer abgeglichenen Salzlösung herzustellen, die Calciumionen und Magnesiumionen enthielt, gefunden, daß die Natriumhyaluronatlösung nicht beständig war.
- Database WPIL/DERWENT, Zugang Nr. 87-1 94 483 (28), Derwent Publications Ltd., London, GB und JP-A-62/122 671 beschreibt eine gepufferte Lösung, die brauchbar ist, um Corneabeeinträchtigung in endotropen Operationen zu verhindern. In dem Beispiel enthielt der Puffer 0,7 g Natriumchlorid, 0,04 g Kaliumchlorid, 0,03 g Magnesiumsulfat, 0,15 g Glucose, 0,06 g Natriumacetat, 0,1 g Natriumcitrat und 0,02 g Calciumchlorid. Der bevorzugte Puffer ist ein solcher, dessen Zusammensetzung jener von wäßrigem Körpersaft ähnelt und Halogenide, Sulfat, Nitrat, Acetat, Citrat und Tartrat von Natrium, Kalium oder Calcium enthält.
- Nach einem Aspekt der Erfindung bekommt man eine physiologische viskoelastische Zusammensetzung, die Hyaluronatsalz in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% in einer osmolytisch abgeglichenen Salzlösung umfaßt, die Calciumionen in einer Konzentration im Bereich von 2,6 mM bis 3,9 mM und Magnesiumionen in einer Konzentration im Bereich von 1,2 mM bis 1,8 mM sowie Natriumionen, die von dem als Natriumhyaluronat vorhandenen Natrium verschiedenen sind, in einer Konzentration im Bereich von 90 mM bis 110 mM enthält, wobei diese Zusammensetzung frei von Phosphaten ist.
- Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man eine physiologische viskoelastische Zusammensetzung, die Natriumhyaluronat in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% in einer osmolytisch abgeglichenen wäßrigen Salzlösung umfaßt, die Chloridionen in einer Konzentration im Bereich von 59 mM bis 89 mM, Kaliumionen in einer Konzentration im Bereich von 8 mM bis 12 mM, Calciumionen in einer Konzentration im Bereich von 2,6 mM bis 3,9 mM, Magnesiumionen in einer Konzentration im Bereich von 1,2 mM bis 1,8 mM, Acetationen in einer Konzentration im Bereich von 23 mM bis 34 mM, Citrationen in einer Konzentration im Bereich von 4,6 mM bis 6,9 mM und von dem als Natriumhyaluronat vorhandenen Natrium verschiedene Natriumionen in einer Konzentration im Bereich von 90 mM bis 110 mM umfaßt, wobei diese Zusammensetzung frei von Phosphaten ist.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels für Augenoperationsbehandlung vorgesehen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung bekommt man eine sterile, stabile isotonische viskoelastische, nichtgiftige physiologische, osmotisch abgeglichene Salzlösung eines Hyaluronatsalzes, in welcher das Hyaluronatsalz in Lösung bleibt und welche ein Hyaluronatsalz, wie Natriumhyaluronat, Natriumionen, Chloridionen, Kaliumionen, Calciumionen, Magnesiumionen, Acetationen, Citrationen und Wasser bei einem pH-Wert von 7,3 ± 0,3 enthält.
- Das Natriumion, Kaliumion, Calciumion und Magnesiumion werden vorzugsweise als Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid vorliegen, während das Acetat und Citrat vorzugsweise als Natriumacetat bzw. Natriumcitrat vorliegen. Diese Ionen können jedoch die Form anderer Salze statt der obigen Salze oder zusätzlich zu diesen haben, wie die von Kaliumcitrat, Natriumcitrat, Calciumcitrat, Kaliumacetat, Magnesiumacetat, Magnesiumcitrat und dergleichen, vorausgesetzt daß die Konzentration von Na-Ion, K-Ion, Ca- Ion, Mg-Ion und Citrat innerhalb der Lehre der vorliegenden Erfindung liegt, wie sie hier definiert ist.
- Pro Milliliter der abgeglichenen Salzlösung nach der Erfindung wird das verwendete Natriumhyaluronat allgemein ein Molekulargewicht im Bereich von 0,2 x 10&sup6; bis 10,0 x 10&sup6; und vorzugsweise von 0,25 x 10&sup6; bis 4,0 x 10&sup6; haben und liegt in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise von 1,0 bis 3,0 Gew.-% vor. Andere Formen von Natriumhyaluronat, wie jene, die mit Vernetzungsmitteln behandelt sind, um das Molekulargewicht zu erhöhen, können auch verwendet werden.
- Die anderen Ionen, die die abgeglichene Salzlösung ergänzen, ausgedrückt in millimolarer Konzentration (10&supmin;³ mol/l) sind folgende:
- Natrium (Na&spplus;) wird in einer Konzentration im Bereich von 90 mM bis 110 mM vorliegen.
- Bei Kombination mit Natriumhyaluronat wird die Gesamtnatriumkonzentration nach der Erfindung im Bereich von 120 mM bis 195 mM und vorzugsweise von 130 mM bis 185 mM liegen.
- Chlorid (Cl&supmin;) wird in einem Konzentrationsbereich von 59 mM bis 89 mM und vorzugsweise von 69 mM bis 79 mM vorhanden sein.
- Kalium (K&spplus;) wird in einem Konzentrationsbereich von 8,0 mM bis 12,0 mM und vorzugsweise von 9,6 mM bis 10,5 mM vorliegen.
- Calcium (Ca&spplus;&spplus;) wird in einem Konzentrationsbereich von 2,6 mM bis 3,9 mM und vorzugsweise von 3,1 mM bis 3,4 mM vorliegen.
- Magnesium (Mg&spplus;&spplus;) wird in einem Konzentrationsbereich von 1,2 mM bis 1,8 mM und vorzugsweise von 1,4 mM bis 1,6 mM vorliegen.
- Acetat wird in einem Konzentrationsbereich von 23 mM bis 34 mM und vorzugsweise von 26 mM bis 31 mM vorliegen.
- Citrat wird in einem Konzentrationsbereich von 4,6 mM bis 6,9 mM und vorzugsweise von 5,1 mM bis 6,5 mM vorhanden sein.
- Der pH-Wert der Lösung wird auf 7,0 bis 7,6 und vorzugsweise auf 7,2 bis 7,4 mit Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid, wie erforderlich, eingestellt.
- Die abgeglichene Salzlösung kann auch andere herkömmliche Bestandteile enthalten, die in Augenspüllösungen verwendet werden, wie Bicarbonat, Dextrose und Glutathiondisulfid, Konservierungsmittel usw.
- Eine bevorzuge viskoelastische physiologische abgeglichene Salzlösung wird die folgende Zusammensetzung haben, die die geeignete lonenkonzentration ergibt.
- Jeder Milliliter einer 30 mg-Natriumhyaluronatlösung wird enthalten:
- Na-Hyaluronat 30 mg
- NaCl 3 bis 3,4 mg
- KCl 0,72 bis 0,78 mg
- CaCl&sub2; 2H&sub2;O 0,46 bis 0,5 mg
- MgCl&sub2; 6H&sub2;O O,28 bis 0,32 mg
- Na-Acetat 3H&sub2;O 3,6 bis 4,1 mg
- Na&sub3;-Citrat 2H&sub2;O 1,5 bis 1,9 mg
- H&sub2;O q. s. 1 ml
- In einer anderen bevorzugten Zusammensetzung wird jeder Milliliter einer 30 mg-Natriumhyaluronatlösung enthalten:
- Na-Hyaluronat 30 mg
- NaCl 4,3 bis 4,7 mg
- Na&sub3;-Citrat 1,3 bis 1,7 mg Na-Acetat 0,6 bis 0,9 mg K-Acetat 0,6 bis 1,2 mg Mg-(Acetat)&sub2; 4H&sub2;O 0,2 bis 0,4 mg Ca-(Acetat)&sub2; 2H&sub2;O 0,4 bis 0,8 mg
- Die obigen Zusammensetzungen ergeben die folgenden Konzentrationen:
- Hyaluronat 3,0 %
- Na&spplus; 167,9 bis 182,5 mM
- Cl&supmin; 69,9 bis 78,2 mM
- K&spplus; 9,6 bis 10 mM
- Ca&spplus;&spplus; 3,1 bis 3,4 mM
- Mg&spplus;&spplus; 1,4 bis 1,6 mM
- Acetat 26,5 bis 30,1 mM
- Citrat 5,1 bis 6,5 mM
- Sterilität der Erfindung kann durch jede aseptische Zusammensetzung unter Verwendung steriler Salze und sterilen Wassers oder durch Nachsterilisierung des Gemisches erhalten werden.
- Es liegt auf der Hand, daß ein physiologischer Abgleich der Lösungen nach der Erfindung erhalten werden kann, selbst wenn geringer (oder stärker) konzentrierte Hyaluronatlösungen zusammengestellt werden, indem man den Natriumchloridgehalt steigert (oder senkt), um die Verminderung (oder Steigerung) von Natrium von geringeren (oder größeren) Hyaluronatmengen auszugleichen.
- Andere Hyaluronatsalze, wie solche von Calcium, Magnesium oder Kalium, könnten verwendet werden, solange die Endkonzentration aller Salze in Lösung innerhalb des Gedankens der Erfindung liegt.
- Die physiologische viskoelastische abgeglichene Salzlösung nach der Erfindung kann leicht zusammengestellt werden, indem man die obigen Bestandteile in geeigneten Mengen von sterilem Wasser vermischt.
- Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
- Ein viskoelastisches Augenmittel für die Verwendung während einer Augenoperation mit der folgenden Zusammensetzung wurde durch einfaches Vermischen der folgenden Bestandteile hergestellt. Na-Hyaluronat (mittleres MG etwa 400 000) Na-Acetat 3H&sub2;O Na&sub3;-Citrat 2H&sub2;O H&sub2;O für Injektion USP
- Die obige Zusammensetzung ergibt die folgende Konzentration: Millimol (mM) Acetat Citrat Hyaluronat
- Die obige Natriumhyaluronatlösung ist eine beständige nichtgiftige isotonische und osmotisch abgeglichene Salzlösung, die als viskoelastisches Augenmittel für die Verwendung während einer Augenoperation benutzt werden kann.
- Ein viskoelastisches Augenmittel für die Verwendung während einer Augenoperation mit der folgenden Zusammensetzung wird durch einfaches Vermischen der folgenden Bestandteile hergestellt. Na-Hyaluronat (mittlere MG etwa 400 000) K-Acetat Ca-(Acetat)&sub2; 2H&sub2;O Mg-(Acetat)&sub2; 4H&sub2;O Na-Acetat Na&sub3;-Citrat H&sub2;O für Injektion USP
- Die obige Zusammensetzung ergibt die folgende Konzentration: Millimol (mM) Citrat Acetat Hyaluronat
- Die obige Natriumhyaluronatlösung ist eine beständige nichtgiftige isotonische und osmotisch abgeglichene Salzlösung, die als ein viskoelastisches Augenmittel für die Verwendung während einer Augenoperation verwendet werden kann.
Claims (13)
1. Physiologische viskoelastische Zusammensetzung, die Hyluronatsalz in einer Menge im
Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% in einer osmolytisch abgeglichenen Salzlösung umfaßt,
welche Calciumionen in einer Konzentration im Bereich von 2,6 mM bis 3,9 mM und
Magnesiumionen in einer Konzentration im Bereich von 1,2 mM bis 1,8 mM und von
als Natriumhyaluronat vorhandenes Natrium verschiedene Natriumionen in einer
Konzentration im Bereich von 90 mM bis 110 mM enthält, wobei die
Zusammensetzung frei von Phosphaten ist.
2. Physiologische viskoelastische Zusammensetzung, die Natriumhyaluronat in einer
Menge im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% in einer osmolytisch abgeglichenen wäßrigen
Salzlösung umfaßt, die Chloridionen in einer Konzentration im Bereich von 59 mM bis
89 mM, Kaliumionen in einer Konzentration im Bereich von 8 mM bis 12 mM,
Calciumionen in einer Konzentration im Bereich von 2,6 mM bis 3,9 mM, Magnesiumionen in
einer Konzentration im Bereich von 1,2 mM bis 1,8 mM, Acetationen in einer
Konzentration im Bereich von 23 mM bis 34 mM, Citrationen in einer Konzentration im
Bereich von 4,6 mM bis 6,9 mM und von als Natriumhyaluronat vorhandenem Natrium
verschiedene Natriumionen in einer Konzentration im Bereich von 90 mM bis 110 mM
umfaßt, wobei diese Zusammensetzung frei von Phosphaten ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die Natriumhyaluronat, Natriumchlorid,
Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumacetat, Natriumcitrat und Wasser
umfaßt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die Natriumhyaluronat, Natriumchlorid,
Natriumacetat, Kaliumacetat, Magnesiumacetat, Calciumacetat und Wasser umfaßt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, 3 oder 4, worin das Natriumhyaluronat ein
Molekulargewicht im Bereich von 0,2 x 10&sup6; bis 10 x 10&sup6; hat.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5 mit einem pH-Wert im Bereich
von 7 bis 7,6.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 3 mit der folgenden Zusammensetzung:
Na-Hyaluronat 30 mg
NaCl 3 bis 3,4 mg
KCl 0,72 bis 0,78 mg
CaCl&sub2; 2H&sub2;O 0,46 bis 0,5 mg
MgCl&sub2; 6H&sub2;O 0,28 bis 0,32 mg
Na-Acetat 3H&sub2;O 3,6 bis 4,1 mg
Na&sub3;-Citrat . 2H&sub2;O 1,5 bis 1,9 mg
H&sub2;O für Injektion USP q. s. 1 ml
8. Zusammensetzung nach Anspruch 3 mit der folgenden Zusammensetzung:
Na-Hyaluronat (mittleres MG etwa 400 000)
Na-Acetat 3H&sub2;O
Na&sub3;-Citrat 2H&sub2;O
H&sub2;O für Injektion USP
9. Zusammensetzung nach Anspruch 4 mit der folgenden Zusammensetzung:
Na-Hyaluronat 30 mg
NaCl 4,3 bis 4,7 mg
Na&sub3;-Citrat 1,3 bis 1,7 mg
Na-Acetat 0,6 bis 0,9 mg
K-Acetat 0,6 bis 1,2 mg
Mg-(Acetat)&sub2; 4H&sub2;O 0,2 bis 0,4 mg
Ca-(Acetat)&sub2; 2H&sub2;O 0,4 bis 0,8 mg
H&sub2;O für Injektion USP q. s. auf 1 ml
10. Zusammensetzung nach Anspruch 4 mit der folgenden Zusammensetzung:
Na-Hyaluronat 30 mg
NaCl 4,58 mg
Na&sub3;-Citrat 1,49 mg
Na-Acetat 0,75 mg
K-Acetat 0,99 mg
Mg-(Acetat)&sub2; 4H&sub2;O 0,32 mg
Ca-(Acetat)&sub2; 2H&sub2;O 0,63 mg
H&sub2;O für Injektion USP q. s. auf 1 ml
11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Hyaluronatsalz ein Magnesium-,
Calcium- oder Kaliumsalz von Hyaluronsäure ist.
12. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche für die Verwendung
bei Augenoperationsbehandlung.
13. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die
Herstellung eines Arzneimittels für Augenoperationsbehandlung.
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