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CN103442721A - 含透明质酸或透明质酸盐的水溶液 - Google Patents

含透明质酸或透明质酸盐的水溶液 Download PDF

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CN103442721A
CN103442721A CN2012800111107A CN201280011110A CN103442721A CN 103442721 A CN103442721 A CN 103442721A CN 2012800111107 A CN2012800111107 A CN 2012800111107A CN 201280011110 A CN201280011110 A CN 201280011110A CN 103442721 A CN103442721 A CN 103442721A
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CN
China
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hyaluronate
aqueous solution
hyaluronic acid
acid
solution containing
Prior art date
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CN2012800111107A
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English (en)
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能见健司
岛田贤太郎
守川忠志
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Denka Co Ltd
Original Assignee
Denki Kagaku Kogyo KK
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Abstract

本发明揭示了稳定性高的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。其中，2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下，且包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐。并且，所述透明质酸或者透明质酸盐的浓度为5～15mg/mL。

Description

含透明质酸或透明质酸盐的水溶液
技术领域
本发明涉及含透明质酸（hyaluronic acid）或透明质酸盐的水溶液，所述透明质酸的2价溶解性铁的含有率低，且包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐。
背景技术
已知透明质酸是指N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸的二糖单元结合而构成的多糖。透明质酸通常可用作医药品、化妆品、食品等的原材料。作为透明质酸的生产方法，有利用来自鸡的鸡冠等的提取物来进行制造的方法，或者，利用使用微生物的发酵法来进行生产的方法。
例如，专利文献1中记载了使用兽疫链球菌（Streptococcus zooepidemicus），利用发酵法来生产透明质酸。该专利文献1中记载到，在培养中添加硫酸亚铁以使浓度变为其3倍的浓度时（实施例3），相较于不添加时（实施例1）的透明质酸的收率以及分子量会增加。
另外，专利文献2中记载到，使用马链球菌（Streptococcus equi）（ATCC9527）、并利用发酵法来生产透明质酸粉末。专利文献3中记载有实验数据，其显示了在基于专利文献2的方法生产的透明质酸钠结晶中大量含有钙、镁以及铁。另外，专利文献3中记载到，通过使基于专利文献2的方法而得到的透明质酸含有液进一步与螯合树脂接触，从而得到钙、镁以及铁的含有率减少为低于10ppm的透明质酸钠结晶。
先行技术文献
专利文献
[专利文献1]日本专利申请特开平9-56394
[专利文献2]日本专利公告特公平7-2117
[专利文献3]日本专利申请特开2008-280430
发明内容
发明所要解决的问题
然而，上述文献记载的现有技术在以下方面具有改善的余地。
第一：专利文献1的生产方法中，由于在培养基中大量添加硫酸亚铁（硫酸铁（II），FeSO4），所以认为在精制后的含有透明质酸的溶液中易于混入铁。另外，为了从大量含有硫酸亚铁的培养基中除去铁，需要比以往更多的成本。
第二：专利文献2的生产方法中，在透明质酸粉末中大量含有钙、镁以及铁，透明质酸钠的纯度低。
第三：专利文献3的生产方法中记载到，使透明质酸钠结晶中的钙、镁以及铁的含有率减少至低于10ppm，但是，具体含有率是多少并不明确。另外，其分析结果为ppm程度，精密性欠缺。此外，通过减少钙、镁以及铁的含有率来具体得到怎样的效果也并没有记载。
本发明鉴于上述情况而完成，其目的在于提供含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，在所述透明质酸中，2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下，且包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐，因此，其稳定性高。
解决问题的技术手段
本发明人等对含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的杂质进行研究，结果首次发现在透明质酸盐水溶液中混入的2价溶解性铁的含有率越高透明质酸分子的稳定性越降低。另外，本发明人等还惊奇的发现即使3价的溶解性铁的含有率大，透明质酸分子的稳定性也不会降低，只有在2价的溶解性铁的含有率大的情况下，才会引起透明质酸分子的稳定性降低的现象。
因此，本发明人等在减少含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中混入的2价的溶解性铁的含有率的同时，探寻可抑制由2价的溶解性铁引起的透明质酸分子的稳定性降低的添加物，结果首次发现通过添加不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐，从而能够抑制因2价的溶解性铁引起的透明质酸分子的稳定性降低的现象。另外，本发明人等还惊奇的发现即使是还原性的化合物也当添加甘氨酸（Glycine）、L-天冬氨酸钠、溴化钠、亚硫酸氢钠、硫化钠、巯基乙酸钠、葡萄糖、精制白糖以及抗坏血酸时，也无法抑制因2价的溶解性铁引起的透明质酸分子的稳定性的降低，反而，因添加而降低稳定性的情况更多，从而完成本发明。
即，根据本发明，提供2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下，且含有不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。该含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，保存后的特性粘度（limiting viscosity）残留率良好，这在后述的实施例中进行证实。因此，适于医药品、化妆品、食品等的原材料。
另外，根据本发明，提供包含含有上述透明质酸或透明质酸盐的水溶液的医药组合物。该医药组合物包含保存后的特性粘度残留率良好的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。因此，不易发生随着时间流逝而产生的粘度降低或者品质降低。
另外，根据本发明，提供包含含有上述透明质酸或透明质酸盐的水溶液的关节病治疗用注射剂。该关节病治疗用注射剂包含保存后的特性粘度残留率良好的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。因此，在关节内或者其周边投给药剂的情况下，能够得到良好的滞留性。
另外，根据本发明，提供一种包含含有上述透明质酸或透明质酸盐的水溶液的化妆品组合物。该化妆品组合物包含保存后的特性粘度残留率良好的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。因此，不易发生随着时间流逝而产生的粘度降低或者品质降低。
另外，根据本发明，提供一种含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的生产方法，该生产方法包括：将含有透明质酸或透明质酸盐以及2价的溶解性铁的组合物和，不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐溶解在水溶液中的工序，以透明质酸或透明质酸盐的浓度成为10mg/mL的方式溶解于水溶液时,上述组合物的水溶液中的2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下。根据该生产方法，能够生产保存后的特性粘度残留率良好的透明质酸或透明质酸盐。
另外，根据本发明，提供一种含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定化促进方法，所述方法包括：将含有透明质酸或透明质酸盐以及2价的溶解性铁的组合物和，不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐溶解在水溶液中的工序，上述组合物以透明质酸或透明质酸盐的浓度成为10mg/mL的方式溶解在水溶液时的、水溶液中的2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下。如果2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中含有上述不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐，则保存后的特性粘度残留率显著提高，这在后述的实施例中得到证实。因此，根据该稳定化促进方法，能够显著促进含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定。
另外，根据本发明，提供一种稳定剂，该稳定剂用于将2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液稳定，所述水溶液包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐。如果2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中含有上述不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐，则保存后的特性粘度残留率显著提高，这在后述的实施例中得到证实。因此，在2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中含有该稳定剂时，则能够显著稳定。
发明效果
根据本发明，2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下，且包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐，所以能够得到稳定性高的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。
附图说明
图1是表示在含有2价的溶解性铁以及柠檬酸钠的水溶液中添加透明质酸钠粉末时的特性粘度残留率的变化的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。应予说明，为了避免重复相同内容，适当省略说明。
＜含透明质酸或透明质酸盐的水溶液＞
本发明的一个实施方式涉及的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下，包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐。对于由这样的组成构成的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，如后述的实施例中证实的那样，保存后的特性粘度残留率高，物理稳定性优异。另外，长期保存后或者经过长期时间后粘度和品质的降低也不易产生，例如，可适于医药品、化妆品、食品等的原材料。
作为上述不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐，例如，可以为选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸、以及醋酸中的1种以上的化合物及其盐。在此，作为盐，例如，可例举结合钠、钾、锌、铁、钙、或铵的盐。并且，上述柠檬酸盐可以为柠檬酸氢钾。另外，所谓羧酸是指具有R-COOH结构的化合物。所述羧酸中的碳数可以为2、3、4、5、6、7、12、或15个。该碳数可以为在此例示的值以上，也可以为任意两个值的范围内。并且，在上述羧酸的分子内的羧基的个数可以为1、2、3、4、5、或10个。该羧基的个数可以为在此例示的值以上，也可以为任意两个值的范围内。并且，所述羧酸可以为饱和羧酸和不饱和羧酸中的任意一种。并且，所述羧酸还可以含有羟基。该羟基的个数可以为1、2、3、4、5、或10个。并且，该羟基的个数可以为在此例示的值以上，也可以为任意两个值的范围内。
上述5ppb以下，例如，可以是0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、4或者5ppb。并且，该含有率是此处例示的值以下，或者是任意2个值的范围内。对于该含有率而言，从提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定性的这一观点出发，含有率越少越好。
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的上述不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐的含有率，例如，可以是5、10、30、50、100、150、300、500、800、1000、1500、2000、5000或者10000μg/mL。另外，该含有率也可以是此处例示的任意2个值的范围内。另外，从进一步提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定性的这一观点出发，该含有率优选为10μg/mL以上，更优选为500μg/mL以上。另外，从生产成本降低或者操作性提高的观点出发，该含有率优选为2000μg/mL以下，更优选为1500μg/mL以下。
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的透明质酸钠或者透明质酸盐的平均分子量，例如，可以是50万、80万、100万、150万、180万、200万、250万、300万、500万或者800万。该平均分子量也可以是此处例示的任意2个值的范围内。从进一步提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的粘性的这一观点出发，优选为100万以上，更优选为150万以上。粘性高的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液作为关节病治疗用的注射剂使用时，在患部的滞留性优异。含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的透明质酸或者透明质酸盐的平均分子量是在测定特性粘度后，可采用Laurent公式（LAURENT et al.,BiochimBiophys Acta.1960Aug26;42:476-485.）进行计算。
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的透明质酸或者透明质酸盐的含量，例如，可以是0.1、1、5、8、9、10、11、12、15或者20mg/mL。该含有率也可以是此处例示的任意2个值的范围内。从治疗效果或者用于注射剂等时的操作性的观点出发，优选在5与15mg/mL的值的范围内，更优选在8与12mg/mL的值的范围内。
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的pH，例如，可以是5.5、6、6.5、6.8、7、7.8、8、8.5或者9。该pH也可以是此处例示的任意2个值的范围内。另外，从稳定性的观点出发，该pH优选在6.5与8的值的范围内，更优选在6.8与7.8的值的范围内。
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液可通过例如含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的生产方法获得，所述生产方法包括将含有透明质酸或者透明质酸盐以及2价的溶解性铁的组合物和，不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐溶解在水溶液中的工序，上述组合物以透明质酸或者透明质酸盐的浓度成为10mg/mL的方式溶解于水溶液中时的水溶液中的2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下。该生产方法不需要复杂的工序，在生产性或者成本方面优异。
在本说明书中，所谓的“透明质酸盐”是指，例如，可以为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌、透明质酸钙、透明质酸镁、或者透明质酸铵。其中，从所希望的粘性或者期待对关节病的治疗效果的观点出发，优选透明质酸钠。透明质酸钠的化学名例如可用[→3）-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-（1→4）-β-D-sodiumglucopyranosyluronate-（1→]n（IUPAC）表示。
本说明书中，“2价的溶解性铁”是处于溶解性状态且为2价的铁。也可用Fe2＋或2价铁表记。
＜医药组合物等＞
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液可用作医药组合物的原材料。此时，由于上述医药组合物含有稳定性优异的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，所以也不易发生长期保存后的粘度和品质下降。另外，例如，向关节内或者其周边投给药剂的情况下，能够在患部滞留很长时间或者所希望的时间。该医药组合物的剂形没有特别限定，从能够向关节等的患部直接投给药剂的观点出发，优选注射剂。作为注射剂的容器，例如，可使用针筒、西林瓶或者安瓶。投给药剂时，可单独投给药剂，但是，优选与药理学可允许的一个或一个以上的担体或者与赋形剂一同混合，得到利用制剂学的技术领域中熟知的任意方法制造的医药制剂而提供。该医药组合物可以与投给药剂形态相匹配地和缓冲剂（例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液）、舒缓剂（例如，盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因等）、稳定剂（例如，人血清白蛋白、聚乙二醇等）、保存剂（例如，苯甲醇、苯酚等）、抗氧化剂等配合。另外，该医药组合物可以含有作为添加剂的磷酸氢钠、结晶磷酸二氢钠、氯化钠。制备而成的医药组合物，例如，可以对人或哺乳动物（例如大鼠、小鼠、兔子、狗、猴、羊、猪、牛、猫等）投给药剂。此外，医药组合物包含以预防为目的而使用的组合物。
该医药组合物的投给药剂方法可以根据受检者的年龄、症状、患部等适当地选择。用于变形性膝关节病的治疗时，例如，成人可以每周1次，一次2.5mL，连续5次对膝关节腔内投给药剂。或者，以症状的维持为目的时，可以以2～4周间隔投给药剂。另外，用于肩周炎的治疗时，例如，成人可以每周1次，一次2.5mL，连续5次对肩关节（肩关节腔，肩峰下滑囊或者上臂肱二头肌腱长头肌腱鞘）内投给药剂。另外，用于类风湿关节炎的膝关节痛的治疗时，例如，成人可以每周1次，一次2.5mL，连续5次对膝关节腔内投给药剂。另外，可以与适当的化学疗法药物并用来投给药剂。
作为该医药组合物的药理作用，例如可举出如下作用，即，a）因透明质酸盐与软骨组织结合而覆盖表面引起的粘弹性或润滑作用，b）因软骨基质的稳定而引起的关节软骨保护作用（变性抑制作用、修复作用等），c）因覆盖炎性细胞以及滑膜细胞的表面，或因致痛增强物质的产生抑制等引起的镇痛作用，或者d）对与伴随滑膜以及软骨变性而引起的关节炎具有紧密关系的滑膜细胞、软骨细胞或中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞带来影响而被发现的炎性的作用。通过这些作用，可期待对例如疼痛的减轻、或者日常生活活动、关节可动区域改善。
本实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液可用作化妆品组合物的原材料。此时，上述化妆品组合物包含稳定性优异的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，所以在长期保存后粘度和品质也不易下降。另外，用作保湿用的化妆品组合物时，保湿效果易于持续。
＜稳定化方法等＞
其他实施方式的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定化促进方法，该方法包括将含有透明质酸或透明质酸盐以及2价的溶解性铁的组合物和，不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐溶解于水溶液的工序，上述组合物以透明质酸或透明质酸盐的浓度成为10mg/mL的方式溶解于水溶液时的水溶液中的2价溶解性铁的含有率为5ppb以下。根据该方法，能够得到物理稳定性高的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。另外，该方法不需复杂的工序，便利性优异。
另外，上述不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐可用作含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定剂的原材料。如果使用该稳定剂，则可提高2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的物理稳定性。该稳定剂可以为粉末状或液态。另外，液态时还可以含有缓冲剂。
实施例
以下，通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不限定于这些。
＜实施例1＞
按以下的顺序调整透明质酸钠水溶液。首先，对1升由葡萄糖5％、磷酸二氢钾（potassiumprimary phosphate）0.2％、多聚蛋白胨（Polypeptone）1.0％、酵母提取物0.5％构成的培养基进行加热杀菌后，对马链球菌（Streptococcus equi）FM-100（微工研条寄第9027号）进行接种。边以1vvm通入空气，边以200转/分钟搅拌，在温度33℃、pH8.5（自动滴加20％氢氧化钠的方式进行控制）下培养20小时。将该溶液用细菌过滤装置过滤后，对水透析12小时来回收透析膜内的透明质酸溶液。为了防止铁的混入，回收容器使用内表面为玻璃制的容器。向其中添加氯化钠以成为2.5％，加入透明质酸溶液的2倍量的乙醇使透明质酸钠沉淀。用乙醇清洗沉淀5次，充分冲洗杂质后在40℃下风干10小时，得到透明质酸钠的粉末。
接下来，将得到的透明质酸钠粉末溶解于包含2mM磷酸缓冲液和0.9％氯化钠的水溶液，得到分别包含5、8、10、12、15mg/mL的透明质酸钠的透明质酸钠水溶液。进而，测定特性粘度，用Laurent公式求得透明质酸钠的分子量，结果为253万。
＜比较例1＞
按实施例1记载的顺序培养马链球菌（Streptococcus equi）FM-100，以与专利文献3（特开2008-280430）的实施例1中记载的顺序相同的顺序精制透明质酸钠水溶液。具体而言，首先，对1升由葡萄糖5％、磷酸二氢钾0.2％、多聚蛋白胨1.0％、酵母提取物0.5％构成的培养基进行加热杀菌后，对马链球菌（Streptococcus equi）FM-100进行接种。边以1vvm通入空气，边以200转/分钟搅拌，在温度33℃、pH8.5（20％氢氧化钠的自动滴加的控制）下培养20小时。将培养液用离子交换水稀释10倍，向该2.5L水溶液添加5g活性炭（武田药品公司制的白鷺RW50-T）、30g珍珠岩（三井金属矿业株式会社的ROKAHELP#409）处理1小时，用布氏漏斗进行过滤。反复进行2次该操作除去培养基中的有机成分，调整透明质酸钠含有液。接下来，向内径15mm、高度300mm的色谱柱填充68ml三菱化学公司制Diaion CR11，使树脂再生。以SV＝18（1200ml/hr）向该色谱柱通入上述透明质酸钠含有液2.5L。将2g的食盐溶解于色谱柱通过液1L中，调整至pH7后，以2-丙醇进行析出，在40℃下真空干燥，得到透明质酸钠的粉末。
接下来，将得到的透明质酸钠粉末溶解于包含2mM磷酸缓冲液和0.9％氯化钠的水溶液，得到分别包含5、8、10、12、15mg/mL的透明质酸钠的透明质酸钠水溶液。进而，测定特性粘度，用Laurent公式求得透明质酸钠的分子量，结果为240万。
＜评价例1＞
（1）溶解性铁的分析
将实施例1和比较例1中制备的透明质酸钠的粉末溶解于包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液，分别制备含有5、8、10、12或者15mg/mL透明质酸钠的透明质酸钠水溶液（No.1～10）。接下来，对各水溶液以下述（1-1）～（1-3）的顺序测定铁量2价的溶解性铁量、2价以及3价的溶解性铁量以及总铁量。总铁量包含溶解性以及不溶解性的铁量。铁量2价的溶解性铁量、2价以及3价的溶解性铁量以及总铁量的检测极限为5ppb。
（1-1）2价的溶解性铁的分析方法
a）将透明质酸钠水溶液2.75g取出到样品瓶中。
b）添加硫氰酸钾溶液0.1mL、1,10-邻菲咯啉溶液0.05mL并混合。
c）稀释至约10mL后，放置约10分钟。
d）加入氯仿5mL后，密闭。晃动5分钟，提取。
e）静置后，取出4mL氯仿相，移至其它样品瓶。
f）在热板上蒸发干燥固化后，加入浓硝酸0.5mL进行分解。
g）加入稀硝酸（1＋100）2mL，溶解残余成分。
h）用ICP发光分析对Fe进行定量。
（1-2）2价以及3价的溶解性铁的分析方法
a）将透明质酸钠水溶液2.75g取出到样品瓶中。
b）添加盐酸羟胺溶液0.2mL。
c）添加1，10-邻菲咯啉溶液0.2mL、硫氰酸钾溶液0.5mL。
d）稀释至约10mL后，放置约10分钟。
e）加入4-甲基-2-戊酮5mL后，密闭。晃动1分钟，提取。
f）静置后，取出4mL的4-甲基-2-戊酮相，移至其它的样品瓶。
g）在热板上蒸发干燥固化后，加入浓硝酸0.5mL进行分解。
h）加入稀硝酸（1＋100）2mL，溶解残余成分。
i）用ICP发光分析对Fe进行定量。
（1-3）全铁的分析方法
a）将透明质酸钠水溶液2.75g取出到样品瓶中。
b）加入HCl（1＋1）0.1mL用热板加热。
c）进行上述（1-2）2价以及3价的溶解性铁的分析方法中的b）以下的操作。
（1-4）铁量的分析结果
将上述（1-1）～（1-3）的分析结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0000374829910000091
（2）特性粘度测定
以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL的方式在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中分别溶解实施例1或者比较例1中制备的透明质酸钠的粉末（No.11～12）。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度和特性粘度残留率（％），将其结果示于表2。应予说明，特性粘度根据第十五改正日本药局方第二追补“精制透明质酸钠”的粘度一栏的记载进行测定。
[表2]
Figure BDA0000374829910000092
在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表3所示氯化铁（II）（FeCl2）（No.13～19）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。将其结果示于表3。
[表3]
在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表4所示氯化铁（III）（FeCl3）（No.20～22）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。将其结果示于表4。
[表4]
根据以上结果可知：1）如果使用实施例1记载的方法，则能够调整2价的溶解性铁的混入量为5ppb以下的透明质酸钠水溶液，2）通过2价的溶解性铁来降低透明质酸钠水溶液的保存后的特性粘度，3）3价的溶解性铁不对透明质酸钠水溶液的保存后的特性粘度给予影响。
＜评价例2＞
在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表5所示各种添加物（No.23～36）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。作为添加物，使用了柠檬酸钠、乳酸钠、酒石酸钠、水杨酸钠、甘氨酸（Glycine）、L-天冬氨酸钠、溴化钠、亚硫酸氢钠、硫化钠、巯基乙酸钠、葡萄糖、精制白糖、以及抗坏血酸。
[表5]
·添加剂
柠檬酸钠：和光纯药公司，194-13245
乳酸钠：和光纯药公司，195-05965
酒石酸钠:和光纯药公司，190-03455
水杨酸钠:和光纯药公司，191-03142
甘氨酸：和光纯药公司，036435
L-天冬氨酸钠：和光纯药公司，193-01262
溴化钠：和光纯药公司，193-01505
亚硫酸氢钠：和光纯药公司，190-01375
硫化钠：和光纯药公司，197-03362
巯基乙酸钠：和光纯药公司，590-11762
葡萄糖：和光纯药公司，076-05705
精制白糖（蔗糖）：和光纯药公司，196-13705
抗坏血酸钠：和光纯药公司，196-01252
由以上结果可知，如果溶解有实施例1中制备的透明质酸钠的粉末的水溶液含有柠檬酸钠、乳酸钠、酒石酸钠、或水杨酸钠，则提高透明质酸钠水溶液的稳定性。这些是不含氨基及巯基的羧酸盐。并且，在添加溴化钠、亚硫酸氢钠、硫化钠、巯基乙酸钠、葡萄糖、或抗坏血酸的情况下，反而稳定性降低。
＜评价例3＞
在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表6所示各种添加物（No.37～45）。进而，在各水溶液中添加11.3ppb（作为2价的溶解性铁，5ppb）氯化铁（II）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。其后，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。
[表6]
Figure BDA0000374829910000121
由以上结果示出实施例1中制备的溶解有透明质酸钠的粉末的水溶液如果含有5ppb的2价的溶解性铁，则透明质酸钠水溶液的稳定性降低。此外，可知其稳定性的降低因柠檬酸钠、乳酸钠、酒石酸钠、或水杨酸钠而被显著抑制。
＜评价例4＞
在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中以表7所示的浓度溶解柠檬酸钠（No.46～52）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。
[表7]
Figure BDA0000374829910000131
根据以上结果可知，实施例1中制备的溶解有透明质酸钠的粉末的水溶液如果含有10μg/mL以上的柠檬酸钠，则透明质酸钠水溶液的稳定性提高。另外，含有1000μg/mL左右柠檬酸钠时其稳定性的提高变缓慢。
＜评价例5＞
在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解柠檬酸钠以使其浓度成为1000μg/mL。进而，在各水溶液中添加表8所示的浓度的氯化铁（II）（No.53～58）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。其后，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。
[表8]
Figure BDA0000374829910000132
将表8的结果和表3的结果绘制成图表就如图1所示。根据该图1可知，在含有低浓度2价的溶解性铁浓度的透明质溶液中如果含有1000μg/mL的柠檬酸钠，则透明质酸钠水溶液的稳定性提高。该稳定效果特别是2价的溶解性铁浓度为5ppb以下时显著。
如上述所述，2价的溶解性铁的含有率低的透明质酸钠水溶液，保存后的特性粘度残留率提高。此外，其透明质酸钠水溶液中如果含有柠檬酸钠，则特性粘度残留率进一步提高。该透明质酸钠水溶液的稳定性高，长期保存后粘度和品质的降低也不易产生，因此例如特别适合作为医药组合物等的原材料。另外，由于适于长期保存因此也能够抑制成本。
以上，基于实施例说明本发明。该实施例只是例示，可有各种变形例以及这些变形例也在本发明的范围这是本领域技术人员所能够理解的。

Claims (12)

1.一种含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下，且包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐。
2.根据权利要求1所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，所述透明质酸或者透明质酸盐的浓度为5～15mg/mL。
3.根据权利要求1或2所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，所述不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐为选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸、以及醋酸中的1种以上的化合物及其盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，所述化合物及其盐的含量为10～10000μg/mL。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，所述透明质酸或者透明质酸盐的平均分子量为100万以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，所述透明质酸盐为透明质酸钠。
7.一种医药组合物，其包含权利要求1～6中任一项所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。
8.一种关节病治疗用注射剂，其包含权利要求1～6中任一项所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。
9.一种化妆品组合物，其包含权利要求1～6中任一项所述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。
10.一种含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的生产方法，其包括：将含有透明质酸或者透明质酸盐以及2价的溶解性铁的组合物和，不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐溶解在水溶液中的工序，所述组合物以使透明质酸或者透明质酸盐的浓度成为10mg/mL的方式溶解于水溶液时的、水溶液中的2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下。
11.一种含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定化促进方法，其包括：将含有透明质酸或者透明质酸盐以及2价的溶解性铁的组合物和，不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐溶解于水溶液中的工序，所述组合物以使透明质酸或者透明质酸盐的浓度成为10mg/mL的方式溶解于水溶液时的、水溶液中的2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下。
12.一种稳定剂，其用于稳定2价的溶解性铁的含有率为5ppb以下的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，其中，所述稳定剂包含不含氨基及巯基的羧酸或羧酸盐。
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