JP2024180368A - シクロデキストリンを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明が解決しようとする課題は、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬と、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬とを同時投与する、複数回の使用に好適な単純な手段を提供することである。
【解決手段】本発明は、アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンと、１つ以上の防腐剤とを含む保存された液体医薬製剤に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の共製剤である医薬製剤に関する。当該医薬製剤は、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない過体重もしくは肥満、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない糖尿病、および／または１つ以上の心血管疾患を有する対象者の医学的治療に使用することができる。

セマグルチドは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体作動薬であり、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）の医薬活性成分である。Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）は、（ｉ）２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として、ならびに（ｉｉ）２型糖尿病および確立した心血管疾患を有する成人における主要な有害な心血管事象のリスクを低減するために提示される。

セマグルチドはまた、Ｗｅｇｏｖｙ（登録商標）の医薬活性成分である。Ｗｅｇｏｖｙ（登録商標）は、少なくとも１つの体重関連の併存疾患の存在下で、３０ｋｇ／ｍ^２以上または２７ｋｇ／ｍ^２超の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人患者において、慢性的な体重管理のための低カロリー食および身体活動の増加の補助として提示される。

Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）およびＷｅｇｏｖｙ（登録商標）は、８ｍＭのリン酸塩を含み、かつ約７．４のｐＨを有する液体医薬製剤である。

アミリン受容体作動薬であるカグリリンチドおよびＧＬＰ－１受容体作動薬であるセマグルチドの固定用量の組み合わせは、過体重および肥満の治療のために研究されてきた（Ｌａｎｃｅｔ ２０２１；３９７：１７３６－４８）。研究された医薬品は、カグリリンチドまたはセマグルチドのいずれかを含む、皮下使用のための別個の液体医薬製剤の形態であった。

これまでのところ、これらの医薬活性成分の異なる物理化学的特性に起因して、セマグルチドおよびカグリリンチドを共製剤化することは可能とは考えられていなかった。ＧＬＰ－１受容体作動薬であるセマグルチドは、アミリン受容体作動薬であるカグリリンチドの最適なｐＨと不適合である等電点を有する。セマグルチドは、ｐＨ７．４で最適に安定しており、水溶液への許容可能な物理的安定性を確実にするために、ｐＨ７～８の中性からわずかに塩基性の溶液中で以前に製剤化されている。カグリリンチドは、ｐＨ４．０で最適に安定しており、酸性溶液中で製剤化されており、ｐＨが上昇するとその化学分解速度が加速する。カグリリンチドおよびセマグルチドの異なる物理化学的特性は、これらの２つのペプチドの単純な混合物を排除する。他のＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の組み合わせにも、その２つが不適合である最適なｐＨ範囲を有する場合に同じことが当てはまる。

当該技術分野では、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬と、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬とを同時投与する単純な手段に対するニーズが残っている。

当該技術分野では、こうした手段が複数回の使用に好適であるという同様のニーズが残っているままである。

Ｌａｎｃｅｔ ２０２１；３９７：１７３６－４８

アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬を共製剤化する手段が本明細書に開示される。アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換などの親水性化学置換を含むシクロデキストリンと、少なくとも１つの防腐剤および／または安定化剤とを含む医薬製剤が本明細書に開示される。シクロデキストリンは、６環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換アルファ型のものであり得る。シクロデキストリンは、７環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換ベータ型のものであり得る。少なくとも１つの防腐剤は、ｍ－クレゾールおよび／またはフェノールおよび／またはＥＤＴＡであり得る。少なくとも１つの安定化剤は、ＥＤＴＡであり得る。医薬製剤は、ヒスチジンもしくはクエン酸塩などの緩衝液、ソルビトールおよび／もしくはプロピレングリコールなどの等張化剤、ならびに／またはポリソルベート２０および／もしくは８０などの界面活性剤をさらに含み得る。医薬製剤は、液体製剤であり得る。液体医薬製剤は、５．６～６．４、好ましくは、５．８～６．２の範囲内のｐＨを有する。本明細書に開示される医薬製剤は、非経口注射、好ましくは皮下注射によって投与され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、複数回使用に好適であり得る。

本発明の医薬製剤は、多様に有利であり得る。これは、アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬の共製剤化を可能にし、微生物成長に対する有効性を示し、かつ皮下注射された場合に十分に忍容性である複数の用途に好適である。

本明細書に開示される医薬製剤は、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない過体重もしくは肥満、および／または１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない糖尿病を有する対象者の医学的治療に使用することができる。本明細書に開示される医薬製剤は、利便性、治療コンプライアンス、最終的には、そのような患者における改善された臨床転帰を改善し得る。

アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンと、少なくとも１つの防腐剤および／または安定化剤とを含む医薬製剤が本明細書に開示される。アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンと、少なくとも１つの防腐剤および／または安定化剤とを含む液体医薬製剤が本明細書に開示される。

アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬を共製剤化する手段が本明細書に開示されており、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、アミリン受容体作動薬の化学的安定性を可能にするｐＨ範囲内でその共製剤化を妨げる等電点を有する。約５．０未満、例えば、３．０～５．０、例えば、３．８～４．９、例えば、約４．５未満、例えば、３．０～４．５、例えば、３．５～４．５、例えば、４．０～４．５の等電点（ｐＩ）を有するＧＬＰ－１受容体作動薬と、アミリン受容体作動薬とを共製剤化する手段が本明細書に開示される。

アミリン受容体作動薬の最適なｐＨは、それが化学的および物理的に最も安定しているｐＨである。当業者は、ｐＨ範囲にわたって、アミリン受容体作動薬、緩衝液、および注射用水から本質的に成る水溶液中で、その化学的および物理的安定性を試験することによって、アミリン受容体作動薬の最適なｐＨを簡単に見つけることができる。

ＧＬＰ－１受容体作動薬の最適なｐＨは、それが化学的および物理的に最も安定しているｐＨである。当業者は、ＧＬＰ－１受容体作動薬の最適なｐＨを、ＧＬＰ－１受容体作動薬、緩衝液、および注射用水から本質的に成る水溶液中で、その化学的および物理的安定性をｐＨ範囲にわたって試験することによって、簡単に見つけることができる。ＧＬＰ－１受容体作動薬の物理的安定性は、最も乏しい物理的安定性が予想され得るｐＨと一致し得る、その等電点を反映し得る。

当業者に明らかであるように、任意の液体製剤中の任意のＧＬＰ－１受容体作動薬および／または任意のアミリン受容体作動薬の化学的安定性および純度は、例えば、逆相（超）高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＨＰＬＣまたはＲＰ－ＨＰＬＣ）によって、および／または例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ％）の割合を測定することによって定量化することができる。

当業者に明らかであるように、任意の液体製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬および／または任意のアミリン受容体作動薬の物理的安定性は、それぞれ、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）またはチオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイによって、粒子形成および／またはフィブリル化を測定することによって定量化することができる。

最適なｐＨが、少なくとも約２ｐＨ単位、例えば、２～５ｐＨ単位、例えば、２～４ｐＨ単位、例えば、３～５ｐＨ単位だけ異なる、アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬を製剤化する手段が本明細書に開示される。

ＧＬＰ－１受容体作動薬は、５．０未満または４．５未満、例えば、３．０～５．０、例えば、３．５～５．０、例えば、３．５～４．５、例えば、３．８～４．９、例えば、４．０～４．５の等電点（ｐＩ）を有し得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、セマグルチドであってもよい。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、チルゼパチドであってもよい。

アミリン受容体作動薬は、７．６～９．４または８～９の等電点（ｐＩ）を有し得る。アミリン受容体作動薬は、７．６～９．４または８～９の等電点（ｐＩ）を有するヒトアミリン由来ペプチド誘導体であり得る。アミリン受容体作動薬は、カグリリンチド、またはカグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物もしくは分解産物であり得る。アミリン受容体作動薬は、ＷＯ２０１３／１５６５９４に開示されているペプチド誘導体、例えば、実施例５２のペプチド誘導体であり得る。

本明細書に開示される製剤の組成物は、ｐＨ５．６～６．４で共製剤化された場合でも、医薬活性成分の化学的および物理的安定性を維持および／または改善し、それらのバイオアベイラビリティおよび曝露に関して医薬活性成分の薬物動態プロファイルを維持し、皮下注射時に許容可能な局所耐性を呈する。

本明細書では、「医薬製剤」、「共製剤」、および「医薬品」という用語は、ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬を含む液体医薬製剤を指すために互換的に使用され得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、非経口注射、好ましくは皮下注射に好適である。

本明細書に開示される医薬製剤は、複数回使用に好適であり得る。

アミリン
本明細書において「アミリン」という用語は、ヒトアミリンなどの内因性アミリンと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。

アミリン受容体
アミリン受容体作動薬は、カルシトニン受容体（ＣＴＲ）および／またはアミリン受容体（ＡＭＹＲ）と結合して活性化し得る。後者は、カルシトニン受容体（ＣＴＲ）および３つの受容体活性修飾タンパク質（ＲＡＭＰ１～３）のうちの１つの２つの成分のヘテロ二量体から成り、３つの可能性のある複合体、ＡＭＹＲ１～３をもたらす。

アミリン受容体作動薬
本明細書に開示される医薬製剤は、アミリン受容体作動薬を含む。「アミリン受容体作動薬」は、アミリン受容体と結合することができ、かつそれを活性化または「作動」することができる化学物質として定義され得る。本発明の文脈において、アミリン受容体作動薬は、少なくともアミリン受容体３（ＡＭＹＲ３）と結合して活性化することができる。アミリン受容体作動薬はまた、カルシトニン受容体、アミリン受容体１（ＡＭＹＲ１）、および／またはアミリン受容体２（ＡＭＹＲ２）を作動することが可能であり得る。

内因性アミリン受容体作動薬の例は、ヒトアミリンおよびヒトカルシトニンである。外因性アミリン受容体作動薬の例は、カグリリンチドおよびプラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）の医薬活性成分）である。

本明細書に開示される医薬製剤中のアミリン受容体作動薬の濃度は、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のアミリン受容体作動薬の濃度は、最大で約２２ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のアミリン受容体作動薬の濃度は、本明細書で指定される用量のうちのいずれか１つを提供するようなものであり得る。

アミリン受容体作動薬は、アミリン受容体を活性化することができ、言い換えれば、アミリン受容体上の「効力」がある。アミリン受容体３に対するアミリン受容体作動薬のインビトロ効力は、ＷＯ２０２２／１２９５２６のアッセイ２に記載されるように測定され得る。化合物の効力は、そのＥＣ_５０値によって記載され得、ＥＣ_５０は、その最大効果の５０％が観察される化合物の濃度を表す。ＥＣ_５０値が低いほど、化合物はより効力がある。

ＷＯ２０２２／１２９５２６のアッセイ２に記載されるように試験された場合、本明細書に開示されるアミリン受容体作動薬は、３００ｐＭ未満、例えば、２００ｐＭ未満、例えば、１５０ｐＭ未満、好ましくは、１００ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、好ましくは、５０ｐＭ未満、例えば、４０ｐＭ未満、例えば、３０ｐＭ未満、例えば、２０ｐＭ未満、例えば、１０ｐＭ未満のＥＣ_５０値を有し得る。

カグリリンチド
本明細書に開示される医薬製剤中のアミリン受容体作動薬は、カグリリンチド、またはカグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物もしくは分解産物であり得る。

ＡＭ８３３としても公知のカグリリンチドは、ＷＯ２０１２／１６８４３２の実施例５３の化合物：Ｎ－アルファ－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］－［Ｇｌｕ１４，Ａｒｇ１７，Ｐｒｏ３７］－プラムリンチドである。カグリリンチドは、ＷＯ２０１２／１６８４３２のページ１５３～１５５に記載されるように調製することができる。

カグリリンチドは、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。

カグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物または分解産物は、２１位または２２位にアスパラギン酸塩（Ａｓｐ）を有し得る。カグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物または分解産物は、２１位または２２位にイソ－アスパラギン酸塩（ｉｓｏ－Ａｓｐ）を有し得る。

カグリリンチドの効力を、ＷＯ２０２２１２９５２６のアッセイ２に記載される手順を使用して試験した場合、カグリリンチドは、約１１ｐＭのＥＣ_５０値を有していた（ＷＯ２０２２／１２９５２６、表４ｂおよび４ｃ）。

本明細書に開示される医薬製剤中のカグリリンチドの濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ～約２２ｍｇ／ｍｌであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、約０．３３～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．２５～０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．５～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．０～１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．０～２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．５～３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．０～３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．５～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、５．０～６．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、６．０～７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、７．０～８．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、８．０～９．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、９．０～１０．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約９．６ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０～１１ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１～１３ｍｇ／ｍｌ、例えば、１３～２２ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０～２２ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤中のカグリリンチドの濃度は、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤は、２２ｍｇ／ｍｌを超えないカグリリンチドを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、１２ｍｇ／ｍｌを超えないカグリリンチドを含み得る。

ＧＬＰ－１
本明細書における「ＧＬＰ－１」または「天然ＧＬＰ－１」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））を指す。

ＧＬＰ－１受容体作動薬
本明細書に開示される医薬製剤は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、ＧＬＰ－１受容体と結合し、かつ内因性リガンドであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１（７－３７））と同様の生物学的応答を生じさせることができるリガンドとして定義され得る。「完全な」ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）と同じ程度の生物学的応答を誘発することができるＧＬＰ－１受容体作動薬として定義され得る。

公知の外因性ＧＬＰ－１受容体作動薬の例としては、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）中の医薬品有効成分）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）およびＳａｘｅｎｄａ（登録商標）中の医薬品有効成分、最初にＷＯ９８／０８８７１の実施例３７に開示されている）、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標）中の医薬品有効成分、ＷＯ０１／０４１５６に開示されている）、レタトルチド（ＷＯ２０１９／１２５９３８の実施例１２に開示されている）、セマグルチド（Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）、Ｒｙｂｅｌｓｕｓ（登録商標）、およびＷｅｇｏｖｙ（登録商標）中の医薬品有効成分）、およびチルゼパチド（Ｍｏｕｎｊａｒｏ（登録商標）／Ｚｅｐｂｏｕｎｄ（登録商標）中の医薬品有効成分、ＷＯ２０１６／１１１９７１の実施例１および米国特許第９，４７４，７８０号に開示されている）が挙げられる。

ＧＬＰ－１受容体作動薬は、セマグルチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３７）ペプチド誘導体であり得る。

ＧＬＰ－１受容体作動薬は、チルゼパチドなどの二重または三重受容体作動薬などの１つ以上の他の受容体も作動させる化合物内にあり得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、チルゼパチドであってもよい。

本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬の濃度は、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬の濃度は、最大で約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ～約２２ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬の濃度は、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬の濃度は、本明細書で指定される用量のうちのいずれか１つを提供するようなものであり得る。

ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１受容体と結合して活性化するか、またはそれを「作動」することができ、言い換えれば、ＧＬＰ－１受容体上で「効力」がある。ＧＬＰ－１受容体に対するＧＬＰ－１受容体作動薬のインビトロ効力は、ＷＯ／２０２２／１２９５２６のアッセイ１に記載されるように測定され得る。化合物の効力は、そのＥＣ_５０値によって記載され得、ＥＣ_５０は、その最大効果の５０％が観察される化合物の濃度を表す。ＥＣ_５０値が低いほど、化合物はより効力がある。

ＷＯ／２０２２／１２９５２６のアッセイ１に記載されるように試験された場合、本明細書に開示されるＧＬＰ－１受容体作動薬は、３００ｐＭ未満、例えば、２００ｐＭ未満、例えば、１５０ｐＭ未満、好ましくは、１００ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、さらにより好ましくは、５０ｐＭ未満、例えば、４０ｐＭ未満、例えば、３０ｐＭ未満、例えば、２０ｐＭ未満、例えば、１０ｐＭ未満のＥＣ_５０値を有し得る。

セマグルチド
セマグルチドは、Ｎ^６．２６－｛１８－［Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）－Ｌ－γ－グルタミル］－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザオクタデカノイル｝－［８－（２－アミノ－２－プロパン酸），３４－Ｌ－アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７－３７）としても公知のＧＬＰ－１受容体作動薬である。セマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１８，７３７０－７３８０に記載され、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に簡潔に記載されるものなどの、当業者に周知の方法を使用して製造され得る。

セマグルチドは、その完全または部分的にイオン化された形態で本医薬製剤中に存在してもよく、例えば、１つ以上のカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、カルボキシレート基（－ＣＯＯ^－）に脱プロトン化されてもよく、および／または１つ以上のアミノ基（－ＮＨ_２）は、－ＮＨ_３ ^＋基にプロトン化されてもよい。

セマグルチドは、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。

セマグルチドの効力を、ＷＯ／２０２２／１２９５２６のアッセイ１に記載される手順を使用して試験した場合、セマグルチドは、約５．５ｐＭのＥＣ_５０値を有していた（ＷＯ／２０２２／１２９５２６、表４ｂおよび４ｃを参照されたい）。

本明細書に開示される医薬製剤中のセマグルチドの濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ～約２２ｍｇ／ｍｌであり得る。

医薬製剤は、約０．３３～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．２５～０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．５～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．０～１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．０～２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２．２ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．５～３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．０～３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．５～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約４．８ｍｇ／ｍｌ、例えば、５．０～６．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、６．０～７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約６．４ｍｇ／ｍｌ、例えば、７．０～８．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約８．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、８．０～９．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、９．０～１０．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約９．６ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０～１１ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０．７ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１～１３ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２．８ｍｇ／ｍｌ、例えば、１３～２２ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０～２２ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチドを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤中のセマグルチドの濃度は、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｍｌであり得る。本明細書に開示される医薬製剤は、２２ｍｇ／ｍｌを超えないセマグルチドを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、１２ｍｇ／ｍｌを超えないセマグルチドを含み得る。

製造方法
本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬および／またはアミリン受容体作動薬は、例えば、古典的なペプチド合成、例えば、ｔ－ＢｏｃもしくはＦｍｏｃ化学を使用する固相ペプチド合成、または他の十分に確立された技法によって産生され得、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ，２０００、および“Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗ．Ｃ．Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００に記載されるものなどである。

あるいは、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、組み換え発現技術によって、例えば、ペプチド配列をコードするＤＮＡ配列を含み、かつペプチドを発現することができる宿主細胞を、ペプチドの発現を許容する条件下で、好適な栄養培地で培養することによって生成されてもよい。これらのペプチドの発現に好適な宿主細胞の非限定的な例は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、および哺乳動物ＢＨＫまたはＣＨＯ細胞株である。

１つ以上の非タンパク質原性アミノ酸を含むＧＬＰ－１受容体作動薬はまた、ＷＯ２００９／０８３５４９に記載される組み換え発現技術および化学ペプチド合成の組み合わせを使用して、半合成的に生成され得る。１つ以上の非天然アミノ酸および／または共有結合したＮ末端モノペプチドもしくはジペプチド模倣体を含む化合物はまた、Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ ｉｎ“Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．３３，ｎｏ．７（２００４），ｐ．４２２－４３０に記載されるように生成され得る。

ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬（原薬）が製造および精製されると、本明細書に開示される医薬製剤（医薬品）は、ＷＯ２０２３／１８７０６７に記載の方法を使用して調製され得る。

あるいは、またはその後、医薬品など、原薬およびシクロデキストリンを含む組成物は、当業者に公知の方法を使用して凍結乾燥または噴霧乾燥され得る。Ｏｈｔａｋｅ，Ｓ．，Ｉｚｕｔｓｕ，Ｋ．Ｉ．，＆Ｌｅｃｈｕｇａ－Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓ，Ｄ．（Ｅｄｓ．）は、“Ｄｒｙｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（２０２０）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓでそのような方法を記載する。乾燥される原薬およびシクロデキストリンを含む組成物は、ポリソルベート２０および／または８０などの界面活性剤をさらに含み得る。

組成物が中間的に凍結乾燥または噴霧乾燥される場合、乾燥製剤は、使用前に水溶液中に溶解または「再構成」される。当該水溶液は、バイアルにおいて掲示されてもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水を含んでもよいか、またはそれから成ってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水および１つ以上の防腐剤を含んでもよいか、またはそれらからなってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水ならびにフェノールおよび／またはｍ－クレゾールおよび／またはＥＤＴＡを含んでもよいか、またはそれらからなってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水、フェノール、および／またはＥＤＴＡを含んでもよいか、またはそれらからなってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水ならびにｍ－クレゾールおよび／またはＥＤＴＡを含んでもよいか、またはそれから成ってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水ならびにフェノールおよび／またはｍ－クレゾールを含んでもよいか、またはそれから成ってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水およびフェノールを含んでもよいか、またはそれらからなってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水およびｍ－クレゾールを含んでもよいか、またはそれから成ってもよい。当該水溶液は、注射用の所定の量の水およびＥＤＴＡを含んでもよいか、またはそれらからなってもよい。当該水溶液は、ヒスチジンまたはクエン酸塩などの約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液をさらに含み得る。当該水溶液は、ソルビトールをさらに含み得る。

製剤が中間的に凍結乾燥または噴霧乾燥されているか否かにかかわらず、患者に最終的に投与される液体医薬製剤は、本明細書に開示される組成物を有する。

等電点
分子の等電点（ｐＩ）は、分子が正味電荷を担持しないｐＨである。ＧＬＰ－１受容体作動薬のペプチド骨格またはアミリン受容体作動薬のペプチド骨格などのペプチドのｐＩは、ペプチドのアミノ酸ならびに末端アミン基およびカルボキシル基のｐＫ値から理論的に計算されてもよく、所与のｐＨでのペプチドの溶解度を予測するために使用することができる。

タンパク質またはペプチドの全体的な正味電荷は、溶液のｐＨに関連し、ヘンダーソン－ハッセルバルヒの方程式（Ｐｏ ＨＮ，Ｓｅｎｏｚａｎ ＮＭ．Ｔｈｅ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ－Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ Ｅｑｕａｔｉｏｎ：Ｉｔｓ Ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｅｄｕｃ．２００１；７８（１１）：１４９９）を使用して近似され得る。等電点を導出するか、または特定のｐＨでのペプチドの電荷を見つけるために、そのアミノ酸のｐＫａ値を考慮する。ｐＨ７．０では、カルボキシル基は陰性（－１）であり、アミノ基は陽性（＋１）である。所与のｐＨでのペプチドの正味電荷は、所与のｐＨでのペプチド中のイオン化可能基の電荷の総和である。全てのイオン化可能基の電荷を合計することによって、ペプチドの全体的な電荷を決定することができる。

電荷状態を予測し、異なるｐＨ条件下でのペプチドの挙動の理解を助けることができるいくつかのソフトウェアツールが存在する［ＩＰＣ－Ｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｐｏｉｎｔ Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ，Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ，Ｌｕｋａｓｚ Ｐ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｄｉｒｅｃｔ（２０１６），１１，５５／１－５５／１６］。アミノ酸のｐＫａ値を考慮するアルゴリズムが利用されるため、予測は著しく相違するとは考えられない［Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．Ｃｏｘ，１９８２］。

化学的修飾がペプチドに対してなされる場合、これらはｐＩに影響を与え得るが、しかしながら、修飾のためにイオン化可能基のｐＫａを評価することによって、これらは、ヘンダーソン－ハッセルバルヒの方程式を使用することによってもｐＩ予測において説明され得る。そのような「化学的修飾」の例は、ペプチドに共有結合される脂肪酸を含む側鎖などの延長部分である。

ペプチドの電荷は、その溶解性に影響を与える。正味電荷を有するペプチドは、正または負にかかわらず、荷電された基が水分子と相互作用することができるため、強化された水への溶解性を有する［Ｐａｃｅ ＣＮ，Ｇｒｉｍｓｌｅｙ ＧＲ，Ｓｃｈｏｌｔｚ ＪＭ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｏｎｉｚａｂｌｅ ｇｒｏｕｐｓ：ｐＫ ｖａｌｕｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９；２８４（２０）：１３２８５－１３２８９］、［Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｅｔ ｃｈａｒｇｅ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ Ｓａ， Ｓｈａｗ， Ｋｅｖｉｎ Ｌ．；Ｇｒｉｍｓｌｅｙ，Ｇｅｒａｌｄ Ｒ．；Ｙａｋｏｖｌｅｖ，Ｇｅｎｎａｄｙ Ｉ．；Ｍａｋａｒｏｖ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ａ．；Ｐａｃｅ，Ｃ．Ｎｉｃｋ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１），１０（６），１２０６－１２１５］。したがって、良好な溶解性は、典型的には、ペプチドが溶解性に適応するために十分な正または負の電荷を担持する等電点から離れて製剤ｐＨで得られる。

本発明の文脈では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の理論的に計算されたまたは予測された等電点は、約５．０以下、好ましくは、約４．５未満であり得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬の理論的に計算された／予測された等電点は、３．５～５．０、例えば、３．８～４．９、例えば、３．５～４．５、例えば、約４．０～４．５の範囲であり得る。例えば、セマグルチドは、約４．３７の理論的に計算された／予測された等電点を有する。リラグルチドは、約４．４７の理論的に計算された／予測された等電点を有する。チルゼパチドは、約４．０３の理論的に計算された／予測された等電点を有する。レタトルチドは、約３．９３の理論的に計算された／予測された等電点を有する。

４．５を超える理論的に計算された等電点を有する他のＧＬＰ－１受容体作動薬がある。

アミリン受容体作動薬の理論的に計算された等電点は、７．６～９．４または８～９の範囲の等電点（ｐＩ）を有し得る。カグリリンチドは、約８．５６の理論的に計算された等電点を有する。

９．４を超える理論的に計算された等電点を有する他のアミリン受容体作動薬がある。

賦形剤
シクロデキストリン
本明細書に開示される医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンを含む。

医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む１０％ｗ／ｖ超のシクロデキストリンを含み得る。医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含み得る。医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む約１０～２０％ｗ／ｖ、約１２～１８％ｗ／ｖ、約１０～１７．５％ｗ／ｖ、約１１．２５～１５％、例えば、約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含み得る。

シクロデキストリンは、６、７、または８個のα－（１，４）結合グルコピラノース（グルコース）単位から成るオリゴ糖デンプン誘導体であり、それぞれ周期的に配置され、アルファ、ベータ、またはガンマ型を示す。シクロデキストリンは、特に医薬賦形剤として、広範な用途を有する［Ｐ．Ｂｒｅｅｎ＆Ｓ．Ｓ．Ｊａｍｂｈｅｋａｒ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ＩＩ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ，ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１，Ｎｕｍｂｅｒ ２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１６］。医薬賦形剤としてのそれらの使用に関するガイドラインは、欧州医薬品庁［Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１４，ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３３３８９２／２０１３，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＨＭＰ）］、［Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１７，ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３３３８９２／２０１３，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＨＭＰ）］によって記載されている。親水性置換を担持しないシクロデキストリン型は、乏しい溶解性を有し、非経口医薬品にはほとんど使用されない。

シクロデキストリンの溶解性を改善するために、シクロデキストリンのグルコース単位のヒドロキシル基は、異なる数の親水性化学置換によって、例えば、ヒドロキシプロピル基によって置換されてもよく、シクロデキストリン分子当たりのヒドロキシプロピルの平均数（略称ＤＳ）、または問題のシクロデキストリン中に存在するグルコース単位当たりのヒドロキシプロピルの平均数に対応するモル置換度（略称ＭＳ）のいずれかとして記載され得る置換度の差異につながる。シクロデキストリン当たりのヒドロキシプロピルの値は、モル置換度に、問題のシクロデキストリンに含まれるグルコース単位の数を乗じることによって達成され得る。置換度の差異は、表面活性および複合体形成能力などの物理化学的特性の変化をもたらし得る。ヒドロキシル基はまた、スルホブチルエーテルの基によって化学的に置換され得る。これらの主に親水性の修飾は、非経口投与に非常に好適なシクロデキストリン誘導体を生じさせた［Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１７，ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３３３８９２／２０１３，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＨＭＰ）］。ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンは、一般的にＨＰ－ＣＤと略されるが、スルホブチルエーテル置換を含むシクロデキストリンは、ＳＢＥ－ＣＤと略される。

親水性置換を含むシクロデキストリンは、疎水性の内側のくぼみと、隣接する水分子との水素結合を形成することができる多くの親水性置換によって形成された親水性の外側の表面とを有する円錐様の形状として記載され得るものを採用し、それによって水溶解性を改善する［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。

これらの円錐様構造のくぼみの内部の疎水性微小環境は、主に疎水性相互作用により薬剤とシクロデキストリンとの複合体を形成することを可能にする［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。複合体がシクロデキストリンと１つ以上の疎水性領域を担持する薬剤分子との間に形成されるため、これらならびにシクロデキストリンの疎水性のくぼみは水から遮蔽され、それによって、個々の構成要素の溶解性と比較して複合体の溶解性が増加する。また、シクロデキストリン分子とペプチド分子との間の複合体が形成されると、典型的には凝集につながる分子間相互作用が損なわれる［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。

本明細書に開示される医薬製剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピル置換アルファ型のシクロデキストリンおよび／またはヒドロキシプロピル置換ベータ型のシクロデキストリンを含む。

予想外に、ヒドロキシプロピル置換を担持するこのようなシクロデキストリンは、スルホブチルエーテル置換を担持する同じシクロデキストリン型よりも、カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤を安定化するその能力において優れていることが見出された。

本明細書に開示される医薬製剤は、６環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換アルファ型のシクロデキストリンを含み得る。アルファ型のヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンは、ＨＰ－Ａ－ＣＤと略される。ヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリン（ＣＡＳ：１２８４４６－３３－３／９９２４１－２４－４）は、０．８の平均モル置換度（ＭＳ）および０．５～０．９のモル置換範囲で市販されている。

本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最大約１．２のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり０．５～０．９のヒドロキシプロピルのモル置換範囲を有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．８のヒドロキシプロピルの平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、７つの環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換ベータ型のシクロデキストリンを含み得る。
ベータ型のヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンは、ＨＰ－Ｂ－ＣＤと略される。

ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンは周知の医薬賦形剤であり、典型的には、小分子医薬製剤で使用され、主に溶解性およびバイオアベイラビリティを増加させる［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。これまでのところ、タンパク質およびペプチドベースの医薬製剤におけるシクロデキストリンおよびシクロデキストリン置換誘導体の使用は制限されている。

医薬賦形剤としてのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの市販のヒドロキシプロピル置換度（ＤＳ）は、欧州および米国薬局方［ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３、Ｐｈａｒｍ Ｅｕｒ ８、ＵＳＰ〈７６１〉／Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．２．２．３３］に記載される方法によって推定される］に従って２．８～１０．５の範囲であり、グルコース単位（ＭＳ）当たり０．４～１．５のヒドロキシプロピルに対応する。ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなどの市販のシクロデキストリンは、通常、それらのモル置換範囲の平均モル置換度（ＭＳ）によって記載される。

ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＣＡＳ：１２８４４６－３５－５／９４０３５－０２－６）は、賦形剤として使用するために市販されており、平均モル置換度（ＭＳ）は、０．５８～０．６８のモル置換範囲を有するＭＳ０．６２、（０．６～０．９）のモル置換範囲を有するＭＳ０．６７、（０．５８～０．７２）のモル置換範囲を有するＭＳ０．６８、（０．８～１．０）のモル置換範囲を有するＭＳ０．８４、（０．８１～０．９９）のモル置換範囲を有するＭＳ０．９２、（０．８６～１．１４）のモル置換範囲を有するＭＳ１．０８を含み、各値は、グルコース単位当たりのヒドロキシプロピルの数を記載する。

本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最大約１．２のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルのモル置換範囲を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルの平均モル置換（ＭＳ）範囲を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルの平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、約０．６２の平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．５８～０．６８のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、約０．６８の平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．５８～０．７２のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、約０．６７の平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．６～０．９のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、約０．８４の平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．８～１．０のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、約０．９２の平均モル置換度（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．８１～０．９９のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルおよびグルコース単位当たり最大約１．２のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり平均０．６２～０．９２のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり平均０．６２のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．５８～０．６８のヒドロキシプロピルを有する、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、約１０～２０％ｗ／ｖ、例えば、約１２～１８％ｗ／ｖ、例えば、約１０～１７．５％ｗ／ｖ、例えば、約１１．２５～１５％、例えば、約１５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。

シクロデキストリンは、分子の疎水性部分に結合し、それと複合体を形成する。
いくつかの一般的な医薬防腐剤とシクロデキストリンとの間の相互作用は十分に文書化されており、シクロデキストリンを含む保存された液体医薬製剤の開発における大きな障害を表す（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｔ．，Ｓｔｅｆａｎｓｄｏｔｔｉｒ，Ｏ．，Ｆｒｉｏｒｉｋｓｄｏｔｔｉｒ，Ｈ．，＆Ｇｕｏｍｕｎｄｓｓｏｎ，Ｏ．（１９９２），Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｈａｒｍａｃｙ，１８（１３），１４７７－１４８４）。第１に、防腐剤－シクロデキストリン複合体が形成されると、防腐剤はその抗菌効果を失う。第２に、防腐剤は、薬剤－シクロデキストリン複合体中の薬剤と競合し、かつ置き換え、製剤の化学的安定性および物理的安定性の両方を大幅に低減する。本明細書に開示される医薬製剤は、これらの周知の障害を克服することに関与してきた。

他の賦形剤
本明細書に開示される医薬製剤は、１つ以上の防腐剤を含み得る。医薬製剤で使用するための防腐剤は、当業者に周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６への参照がなされる。１つ以上の防腐剤の濃度は、抗菌有効性に関する複数回使用のための医薬製剤の規制要件が満たされるようにしなければならない。言い換えれば、１つ以上の防腐剤の目的は、後者が滅菌パッケージングにもはや入らなくなると、医薬製剤中の微生物増殖を阻害することである。最も広く使用されている医薬抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、およびパラベンなどの芳香族有機化合物である。

本明細書に開示される医薬製剤中の１つ以上の防腐剤は、ｍ－クレゾールおよび／またはフェノールおよび／またはＥＤＴＡであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤中の１つの防腐剤は、９～４０ｍＭの濃度のｍ－クレゾールであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤中の１つの防腐剤は、１８～６５ｍＭの濃度のフェノールであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤中の防腐剤は、９～４０ｍＭの濃度のｍ－クレゾールおよび１８～６５ｍＭの濃度のフェノールであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤中の１つの防腐剤は、０．５～５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤中の防腐剤は、９～４０ｍＭの濃度のｍ－クレゾール、１８～６５ｍＭの濃度のフェノール、および０．５～５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡであり得る。

医薬製剤は、安定化剤を含み得る。医薬製剤に安定化剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６への参照がなされる。安定化剤はＥＤＴＡであり得る。安定化剤は、０．５～５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡであり得る。

したがって、本明細書に開示される製剤の状況で、ＥＤＴＡは、防腐剤および／または安定化剤として機能し得る。

医薬製剤は、緩衝液を含み得る。医薬製剤に緩衝液を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６への参照がなされる。

ｐＨは、典型的には１５～２５℃または１５～２０℃として定義される、「室温」で測定され得る。ｐＨは、好ましくは、約２０℃で測定される。

本明細書に開示される医薬製剤は、溶液の所望のｐＨに近いｐＫａを有する緩衝液を含み得る。医薬製剤は、約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液を含み得る。医薬製剤は、約５．０～７．０のｐＫａを有する緩衝液を含み得る。医薬製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、および／またはリン酸塩から成る群から選択される緩衝液を含み得る。緩衝液は、３～３０ｍＭの濃度のクエン酸塩であり得る。緩衝液は、３～３０ｍＭの濃度のヒスチジンであり得る。緩衝液は、３～３０ｍＭの濃度のリン酸塩であり得る。

医薬製剤は、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌなどのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤をさらに含み得る。

医薬製剤の所望のｐＨは、約５．６～６．４、例えば、約５．８～６．２であり得る。ｐＨは、約５．６、例えば、約５．７、例えば、約ｐＨ５．８、例えば、約５．９、例えば、約６．０、例えば、約６．１、例えば、約６．２、例えば、約６．３、例えば、約６．４であり得る。ｐＨは、好ましくは、約６．０である。

医薬製剤は、等張化剤を含み得る。医薬製剤に等張化剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６への参照がなされる。

等張化剤の目的は、製剤が体内に注射されるときに生体組織を保護することである。等張化剤は、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、もしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。等張化剤は、グリセロールであり得る。等張化剤は、マンニトールであり得る。等張化剤は、プロピレングリコールであり得る。等張化剤は、ソルビトールであり得る。等張化剤は、トレハロースであり得る。

等張化剤の濃度は、製剤を等張性にするためのようなものである。等張化剤がグリセロールである場合、それは２．５～１８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。等張化剤がマンニトールである場合、それは１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。等張化剤がプロピレングリコールである場合、それは約２～１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。等張化剤がソルビトールである場合、それは約５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２２ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。等張化剤がトレハロースである場合、それは３３～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

医薬製剤は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、その製造、貯蔵、および医薬として使用中の製剤の物理的安定性および堅牢性をさらに増加させることができ、例えば、容器内の空気に曝露されたときの製剤の安定性を維持することができる。医薬製剤に界面活性剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６への参照がなされる。

界面活性剤は、ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０から成る群から選択され得る。界面活性剤は、ポリソルベート２０であり得る。界面活性剤は、好ましくは、ポリソルベート８０である。

医薬製剤は、０．０１ｍｇ／ｍｌ以上のポリソルベート２０および最大２．０、例えば、最大１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み得る。

医薬製剤は、０．０１～１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み得る。

バイアルにおいて掲示される場合、医薬製剤は、約０．１超および約０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０を含み得る。

医薬製剤は、０．０１ｍｇ／ｍｌ以上のポリソルベート８０および最大２．０、例えば、最大１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含み得る。

医薬製剤は、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含み得る。

バイアルにおいて掲示される場合、医薬製剤は、約０．１超および約０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート８０を含み得る。

医薬製剤は、注射用水（ＷＦＩ）を含み得る。医薬製剤は、７５％ｗ／ｗ超の水、例えば、８０％ｗ／ｗの水、例えば、約８５％ｗ／ｗの水、例えば、最大９０％ｗ／ｗの水を含み得る。

医療ユーティリティ
本明細書に開示される医薬製剤は、医学的使用のためのものであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、非経口注射によって投与され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、皮下注射によって投与され得る。

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、それを必要とする任意のヒトまたは他の脊椎動物対象者の医学的療法を指す。当該対象者は、当該特定の治療の使用が当該ヒトまたは他の脊椎動物の健康に有益であることを示す、暫定的または決定的な診断を与えた医師または獣医師による身体検査を受けていることが期待される。当該治療のタイミングおよび目的は、対象者の健康の現状に従って、個体によって異なり得る。したがって、当該治療は、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ））、緩和的、症候性、および／または治癒的であり得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、ヒト対象者に投与され得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、以下において使用され得る：
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、および／またはＨｂＡ１ｃの低減などの任意の形態の糖尿病および関連する症状の予防および／または治療、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への発症および／または進行の遅延、
（ｉｉｉ）例えば、食物摂取量の減少、食欲の抑制、満腹感の誘発、体重の低減；抗精神病薬もしくはステロイドなどの医薬によって誘発された過食性障害、食物渇望、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防；ならびに／または胃内容排出の遅延による、特定の摂食障害、過体重、および／または肥満の予防および／または治療、
（ｉｖ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、血行再建、不安定狭心症のための入院、および心不全のための入院から成る群から選択される主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の発症の遅延または低減などの、心血管疾患の予防および／または治療、
（ｖ）代謝障害関連脂肪肝炎（ＭＡＳＨ）および／またはアルコール性肝疾患（ＡＬＤ）として別名で知られる、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防および／または治療、
（ｖｉ）慢性腎臓疾患の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）閉塞型睡眠時無呼吸の予防および／または治療、
（ｖｉｉｉ）アルツハイマー病などの認知障害の予防および／または治療。

適応症は、（ｉ）であり得る。適応症は、（ｉｉ）であり得る。適応症は、（ｉｉｉ）であり得る。適応症は、（ｉｖ）であり得る。適応症は、（ｖ）であり得る。適応症は、（ｖｉ）であり得る。適応症は、（ｖｉｉ）であり得る。適応症は、（ｖｉｉｉ）であり得る。適応症は、過体重または肥満であり得る。適応症は、２型糖尿病であり得る。

一般に、肥満を患っている全ての対象者は、過体重も患っていると考えられる。肥満を患っている対象者は、成人のヒトまたは子供などのヒトであり得、「子供」は、乳児および青年期の若者を含む。

世界保健機関（ＷＨＯ）は、肥満を、健康を損ない得る脂肪の異常または過剰な蓄積であると定義し、ボディマス指数（ＢＭＩ）が過体重および肥満の最も好都合な集団レベルの尺度であるとみなす。ＢＭＩを計算するために使用される式は、体重（キログラム）（ｋｇ）／身長（メートル）の二乗（ｍ^２）である。

成人については、ＷＨＯは過体重および肥満を以下のように定義する：過体重とは、２５以上のＢＭＩを有することを意味し、肥満とは、３０以上のＢＭＩを有することを意味する。

子供については、ＷＨＯは過体重および肥満を定義する際に年齢を考慮する。

５歳未満の子供については、過体重とは、ＷＨＯの子供の成長基準の中央値よりも２標準偏差を超える身長に対する体重を有することを意味し、肥満とは、ＷＨＯの子供の成長基準の中央値よりも３標準偏差を超える身長に対する体重を有することを意味する。

過体重および肥満は、５～１９歳の子供について以下のように定義される：過体重とは、ＷＨＯの子供の成長基準の中央値よりも１標準偏差を超える年齢に対するＢＭＩを有することを意味し、肥満とは、ＷＨＯの子供の成長基準の中央値よりも２標準偏差を超える年齢に対するＢＭＩを有することを意味する。

それにもかかわらず、成人について以下の表（ｉ）に示すように、低体重、正常範囲、肥満前／過体重、および肥満の診断基準は、国／集団間で異なり得る。

アジア人集団のガイドラインは、Ｍｉｓｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｓｓｏｃ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｉｎｄｉａ．２００９；５７：１６３－７０によって公開された。

中国人集団のガイドラインは、中国成人における過体重および肥満の予防および制御のためのガイドラインの２００６年版で発行され、肥満に関する中国ワーキンググループによって作成された。

２０１６年に、肥満疾患の管理ガイドラインにおいて日本肥満学会（ＪＡＳＳＯ）によって、日本人集団のガイドラインが発行された。

台湾人集団のガイドラインは、２０２３年に、台湾政府の健康促進局（ＨＰＡ）、衛生福利部によって、その“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ Ａｄｕｌｔ Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”の第２版で発行された。

したがって、肥満を患っている成人ヒト対象者は、２５ｋｇ／ｍ^２以上、２７ｋｇ／ｍ^２以上、２８ｋｇ／ｍ^２以上、または３０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有し得、この対象者は、肥満であるともとも呼ばれる場合がある。肥満は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、またはクラスＩＶの肥満であり得る。過体重を患っている成人ヒト対象者は、２４ｋｇ／ｍ^２以上、２５ｋｇ／ｍ^２以上、または２７ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象者は、２４～＜２７ｋｇ／ｍ^２の範囲、２４～＜２８ｋｇ／ｍ^２の範囲、２５～＜３０ｋｇ／ｍ^２の範囲、または２７～＜３０ｋｇ／ｍ^２の範囲のＢＭＩを有する。

正常なＢＭＩより高いと、広範囲の他の疾患または併存疾患のうちのいずれか１つを発症する個体のリスクを増加させる。体重関連併存疾患は、上述の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉｉ）で言及される疾患の１つ、またはいずれか１つの組み合わせであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、過体重の治療または予防に使用するためのものであり得、患者は、少なくとも１つの体重関連併存疾患を有し得る。本明細書に開示される医薬製剤は、肥満の治療または予防に使用するためのものであり得、患者は、少なくとも１つの体重関連併存疾患を有し得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、治療開始時に肥満である対象者において、慢性的な体重管理のための低減されたカロリー食および増加した身体活動として使用され得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、治療開始時に過体重であり、かつ少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者において、慢性的な体重管理のための低減されたカロリー食および増加した身体活動として使用され得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、３０ｋｇ／ｍ^２以上、２８ｋｇ／ｍ^２以上、２７ｋｇ／ｍ^２以上、または２５ｋｇ／ｍ^２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人ヒトにおける慢性的な体重管理のための、低減されたカロリー食および増加した身体活動の補助として使用され得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、２５ｋｇ／ｍ^２以上または２４ｋｇ／ｍ^２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する成人ヒトにおける慢性的な体重管理のための、低減されたカロリー食および増加した身体活動の補助として使用され得る。

本明細書に開示される医薬製剤の投与は、治療開始から２６週間以内に、＞１５％の体重減少、例えば、＞２０％の体重減少、例えば、＞２５％の体重減少、例えば、＞３０％の体重減少、例えば、約１５～４０％の体重減少、例えば、約２０～３５％の体重減少、例えば、約２５～３０％の体重減少をもたらし得る。

本明細書に開示される本明細書に開示される医薬製剤の投与は、治療開始から２６週間以内に、＞１５％の体重減少、例えば、＞２０％の体重減少、例えば、＞２５％の体重減少、例えば、＞３０％の体重減少、例えば、約１５～４０％の体重減少、例えば、約２０～３５％の体重減少、例えば、約２５～３０％の体重減少をもたらし得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、上記の（ｉ）または（ｉｉ）に記載される糖尿病の治療または予防に使用するためのものであり得る。本明細書に開示される医薬製剤は、上記の（ｖｉ）などの糖尿病および少なくとも１つの糖尿病関連併存疾患の治療または予防に使用するためのものであり得る。

本明細書に開示される医薬製剤の投与は、唯一の活性成分としてのＧＬＰ－１受容体作動薬または唯一の活性成分としてのアミリン受容体作動薬のいずれかによる治療から生じるものと比較して、％点においてより高いＨｂＡ_１ｃ低減をもたらし得る。

本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、唯一の活性成分としてのセマグルチドまたは唯一の活性成分としてのカグリリンチドのいずれかによる治療から生じるものと比較して、％点においてより高いＨｂＡ_１ｃ低減をもたらし得る。

用量
本発明の医薬製剤は、特定の濃度のアミリン受容体作動薬および特定の濃度のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。例えば、上述のように、医薬製剤は、０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、および０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含み得る。単回注射で投与されるＧＬＰ受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の用量は、医薬製剤内のこれらの活性成分の濃度および投与される医薬製剤の体積に依存する。

本発明の医薬製剤は、所定の間隔で単回用量として投与され得る。

本明細書に開示される医薬製剤の単回用量は、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬の以下の用量のうちのいずれか１つを含み得る。

有効量のカグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬は、それを必要とする対象者に投与され得る。

用量は、およそ週１回投与されてもよい。２つの固定用量の間隔は、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、または約１０日であり得る。好ましい実施形態では、固定維持用量は、およそ７日毎に１回（週１回）投与される。

用量は、上に列挙される疾患または併存疾患の任意の１つまたは組み合わせを有する個体に投与され得る。いくつかの好ましい実施形態では、用量は、肥満（ボディマス指数［ＢＭＩ］≧３０ｋｇ／ｍ^２）を有する対象者に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、用量は、過体重（ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ^２～＜３０ｋｇ／ｍ^２）であり、かつ少なくとも１つの体重関連併存疾患（例えば、高血圧、２型糖尿病、または脂質異常症）を有する個体に投与される。

いくつかの実施形態では、週１回の治療は、統計的に有意な、用量依存性の体重低減をもたらす。

いくつかの好ましい実施形態では、用量は、２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として投与される。

治療開始時、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬の漸増用量を、それを必要とする個体に投与することが有益であり得る。個体が治療に順応すると、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬の維持用量を、それを必要とする個体に投与することが有益であり得る。

治療は、週１回であってもよく、用量漸増期間は、１６週間であってもよい。

治療は、週１回であってもよく、用量漸増は、およそ週１回行う。

治療は、週１回であってもよく、用量漸増は、およそ隔週で１回行う。

治療は、週１回であってもよく、用量漸増は、およそ３週間に１回行う。

治療は、週１回であってもよく、用量漸増は、およそ４週間に１回行う。

投与されるアミリン受容体作動薬の用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約０．２５ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約０．５ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約１．０ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約１．５ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約１．７ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約３．４ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約３．６ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約４．５ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約７．２ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約８．０ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約９．０ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約１６．０ｍｇであり得る。

投与されるＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約０．２５ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約０．５ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約１．０ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約１．５ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約１．７ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約２．４ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約３．６ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約４．５ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約４．８ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約６．０ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約６．９ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約７．２ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約８．０ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約９．０ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約１２ｍｇであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇであり得る。投与されるセマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇであり得る。

アミリン受容体作動薬対ＧＬＰ－１受容体作動薬の比は、約１：２であり得る。カグリリンチドとセマグルチドとの比は、約１：２であり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．１２５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約０．２５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．２５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約０．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．７５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．８５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１．７ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約１．２ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約２．４ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．２５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約４．５ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、約３．６ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約７．２ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約４．０ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約８．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約７．２ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１４．４ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約８．０ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約１．２ｍｇであり得、セマグルチドの維持用量は、約２．４ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約２．２５ｍｇであり得、セマグルチドの維持用量は、約４．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約４．０ｍｇであり得、セマグルチドの維持用量は、約８．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約８．０ｍｇであり得、セマグルチドの維持用量は、約１６．０ｍｇであり得る。

アミリン受容体作動薬対ＧＬＰ－１受容体作動薬の比は、約１：１であり得る。カグリリンチドとセマグルチドとの比は、約１：１であり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．２５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約０．２５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約０．５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約０．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約１．０ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約１．０ｍｇであり得、セマグルチドの維持用量は、約１．０ｍｇであり得る。カグリリンチドの用量は、約１．７ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１．７ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約１．７であり得、セマグルチドの維持用量は、約１．７であり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約２．４ｍｇであり得る。

カグリリンチドの維持用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの維持用量は、約２．４ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約４．５ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約４．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約８．０ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約８．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約１６．０ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇであり得る。

アミリン受容体作動薬対ＧＬＰ－１受容体作動薬の比は、１：１～１：７であり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約２．４ｍｇ～１６．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約３．６ｍｇ～１６．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約２．４ｍｇ～１３．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約３．６ｍｇ～１３．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約３．６ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約４．８ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約６．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約６．９ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約７．２ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約８．０ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１２ｍｇであり得る。

カグリリンチドの用量は、約３．４ｍｇであり得、セマグルチドの用量は、約１３．５ｍｇであり得る。

カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

０．２５ｍｇのカグリリンチドおよびセマグルチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

０．２５ｍｇのカグリリンチドおよびセマグルチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

０．２５ｍｇのカグリリンチドおよび０．２５ｍｇのセマグルチドは、週１回、４週間（０～３週目）投与され、４週間毎に、０．５ｍｇのカグリリンチドおよび０．５のセマグルチド（４～７週目）、１．０ｍｇのカグリリンチドおよび１．０のセマグルチド（８～１１週目）、ならびに１．７ｍｇのカグリリンチドおよび１．７ｍｇのセマグルチド（１２～１５週目）の後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇのカグリリンチドおよび２．４ｍｇのセマグルチドの目標／維持用量に達するまで（１６週目およびその後）漸増され得る。

カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、および２．４ｍｇの後続投与レベルに、週１回の４．５ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、および４．５ｍｇの後続投与レベルに、週１回の７．２ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ、および７．２ｍｇの後続投与レベルに、週１回の８．０ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ、７．２ｍｇ、および８．０の後続投与レベルに、週１回の１６．０ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増され得る。

本明細書では、数値または間隔に関して示される特定の値は、特定の値であるか、または近似値（量が重量によって提供され得るとき、例えば、特定の値のプラスもしくはマイナス１０、１５、または２０パーセント；ｐＨが測定されるとき、例えば、プラスもしくはマイナス０．４）であると解釈され得る。

キット
本明細書に開示される医薬製剤は、使用説明書と一緒に医薬製剤を含むキットの形態で提示され得る。使用説明書は、薬剤の添付文書を含み得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、注射装置において掲示される液体製剤であり得る。注射装置は、耐久性ペン、事前充填ペン、または事前充填シリンジから成る群から選択され得る。

本明細書に開示される医薬製剤は、バイアルまたはカートリッジにおいて掲示される液体製剤であり得る。

キットは、第１のバイアル内の乾燥製剤、第２のバイアル内の水溶液、および使用説明書を含んでもよく、水溶液中の乾燥製剤の再構成は、本明細書に開示される液体医薬製剤を提供する。

以下は、本発明の実施形態の非限定的な一覧である。

実施形態
１．アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンと、少なくとも１つの防腐剤および／または安定化剤とを含む医薬製剤。
２．ＧＬＰ－１受容体作動薬が、アミリン受容体作動薬の最適なｐＨと不適合である等電点を有する、実施形態１に記載の医薬製剤。
３．ＧＬＰ－１受容体作動薬の最適なｐＨおよびアミリン受容体作動薬の最適なｐＨが、少なくとも約２つのｐＨ単位、例えば、２～５のｐＨ単位、例えば、２～４のｐＨ単位、例えば、３～５のｐＨ単位だけ異なる、実施形態１または２に記載の医薬製剤。
４．アミリン受容体作動薬の最適なｐＨが、３．５～４．５、例えば、約４．０である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５．当該アミリン受容体作動薬が、カグリリンチドである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、５．０以下、例えば、４．５以下、例えば、３．０～５．０の範囲内、例えば、３．５～５．０の範囲内、例えば、３．５～４．５の範囲内、例えば、３．８～４．９の範囲内、例えば、４．０～４．５の範囲内の等電点を有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、５．０以下、例えば、４．５未満、例えば、３．０～５．０、例えば、３．５～５．０、例えば、３．５～４．５、例えば、３．８～４．９、例えば、４．０～４．５の範囲内の等電点を有するＧＬＰ－１（７－３７）由来ペプチドを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８．当該アミリン受容体作動薬が、７．６～９．４または８～９の範囲内の理論的に計算された等電点（ｐＩ）を有する、実施形態１に記載の医薬製剤。
９．当該アミリン受容体作動薬が、７．６～９．４または８～９の範囲内の理論的に計算された等電点（ｐＩ）を有するヒトアミリン由来ペプチドを含む、実施形態１に記載の医薬製剤。
１０．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドまたはチルゼパチドである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１１．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１２．当該シクロデキストリンが、６環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換アルファ型、および／または７環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換ベータ型である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１３．当該シクロデキストリンが、６環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換アルファ型のものである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１４．当該シクロデキストリンが、７環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換ベータ型のものである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１５．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約１．２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１６．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．９２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１７．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１８．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．６８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１９．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２０．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最小約０．５８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１９に記載の医薬製剤。
２１．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり約０．５８～の１．０ヒドロキシプロピルを含む、実施形態２０に記載の医薬製剤。
２２．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態２１に記載の医薬製剤。
２３．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）約０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含む、実施形態２１に記載の医薬製剤。
２４．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）約０．６２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態２１に記載の医薬製剤。
２５．液体製剤である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２６．ｐＨが、約５．６～６．４、例えば、約５．８～６．２、例えば、約５．６、例えば、約５．７、例えば、約５．８、例えば、約５．９、例えば、約６．０、例えば、約６．１、例えば、約６．２、例えば、約６．３、例えば、約６．４、好ましくは、５．８～６．２である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２７．１０％ｗ／ｖ超のシクロデキストリンを含む、実施形態２５または２６に記載の医薬製剤。
２８．２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含む、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２９．２０％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含む、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３０．約１０～２０％ｗ／ｖの当該シクロデキストリンを含む、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３１．約１０～１７．５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３２．約１２～１８％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態２５～３１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３３．約１１．２５～１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態２５～３２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３４．約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態２５～３２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３５．少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの当該ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態２５～３４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３６．最大約２２ｍｇ／ｍｌの当該ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態２５～３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３７．約１～１２ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態２５～３６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３８．少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの当該アミリン受容体作動薬を含む、実施形態２５～３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３９．最大約３０ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態２５～３８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４０．最大約２２ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態２５～３９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４１．約１～１２ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態２５～４０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４２．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む、実施形態２５～４１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４３．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む、実施形態２５～４２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４４．５～３０ｍｇ／ｍｌのチルゼパチドを含む、実施形態２５～４２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４５．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む、実施形態２５～４３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４６．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドまたはチルゼパチドを含む、実施形態２５～４１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４７．当該少なくとも１つの防腐剤が、フェノールおよび／またはｍ－クレゾールおよび／またはＥＤＴＡである、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４８．９～４０ｍＭの濃度のｍ－クレゾールを含む、実施形態２５～４７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４９．１８～６５ｍＭの濃度のフェノールを含む、実施形態２５～４８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５０．９～４０ｍＭの濃度のｍ－クレゾールおよび１８～６５ｍＭの濃度のフェノールを含む、実施形態２５～４９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５１．当該少なくとも１つの安定化剤が、ＥＤＴＡである、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５２．０．５～５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む、実施形態２５～５１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５３．カグリリンチドと、セマグルチドと、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンと、ｍ－クレゾールと、フェノールと、ＥＤＴＡとを含み、かつ５．６～６．４、好ましくは、５．８～６．２のｐＨを有する、医薬製剤。
５４．カグリリンチドと、セマグルチドと、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンと、ＥＤＴＡとを含み、かつ５．６～６．４、好ましくは、５．８～６．２のｐＨを有する、医薬製剤。
５５．等張化剤をさらに含むが、ただし、等張化剤が塩化ナトリウムではないことを条件とする、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５６．当該等張化剤が、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせである、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５７．当該等張化剤が、グリセロールである、実施形態５６に記載の医薬製剤。
５８．約２．５～１８ｍｇ／ｍｌの濃度のグリセロールを含む、実施形態２５～５７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５９．当該等張化剤が、マンニトールである、実施形態５６に記載の医薬製剤。
６０．約１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度のマンニトールを含む、実施形態２５～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６１．当該等張化剤が、プロピレングリコールである、実施形態５６に記載の医薬製剤。
６２．約２～１５ｍｇ／ｍｌの濃度のプロピレングリコールを含む、実施形態２５～６１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６３．当該等張化剤が、ソルビトールである、実施形態５６に記載の医薬製剤。
６４．約５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度のソルビトールを含む、実施形態２５～６３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６５．当該等張化剤が、トレハロースである、実施形態５６に記載の医薬製剤。
６６．約３３～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３３～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３８ｍｇ／ｍｌの濃度のトレハロースを含む、実施形態２５～６５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６７．約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａを有する緩衝液をさらに含む、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６８．ヒスチジン、クエン酸塩、および／またはリン酸塩から成る群から選択される緩衝液をさらに含む、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６９．最大３０ｍＭの緩衝液を含む、実施形態２５～６８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７０．約３～３０ｍＭのクエン酸塩を含む、実施形態２５～６９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７１．約３～３０ｍＭのヒスチジン、例えば、３～１５ｍＭのヒスチジン、例えば、３～１０ｍＭのヒスチジン、例えば、約６ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態２５～７０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７２．約３～３０ｍＭのリン酸塩を含む、実施形態２５～７１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７３．界面活性剤をさらに含む、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７４．当該界面活性剤が、ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０である、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７５．最大約２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０を含む、実施形態２５～７４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７６．０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくはポリソルベート８０、または０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／もしくはポリソルベート８０を含む、実施形態７５に記載の医薬製剤。
７７．当該界面活性剤が、ポリソルベート８０である、実施形態７３～７６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７８．０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、好ましくは、０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７９．少なくとも７５％ｗ／ｗの水、例えば、約８０％ｗ／ｗの水、例えば、約８５％ｗ／ｗの水、例えば、最大約９０％ｗ／ｗの水を含む、実施形態２５～７８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８０．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドと、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリンと、フェノールおよび／またはｍ－クレゾールと、ＥＤＴＡと、ヒスチジンと、ソルビトールと、ポリソルベート２０および／または８０と、約７５～９０％ｗ／ｗの水とから本質的に成り、かつ５．６～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨを有する、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８１．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドと、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり平均０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリンと、フェノールおよび／またはｍ－クレゾールと、ＥＤＴＡと、ヒスチジンと、ソルビトールと、ポリソルベート２０および／または８０と、約７５～９０％ｗ／ｗの水とから本質的に成り、かつ５．６～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨを有する、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８２．医薬製剤であって、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約１８～６５ｍＭのフェノールおよび／または９～４０ｍＭのｍ－クレゾールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、
－約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、例えば、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、または０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／もしくは８０、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水、を含み、かつ
５．６～６．４、例えば、５．７～６．４、好ましくは、５．８～６．２のｐＨを有する、医薬製剤。
８３．医薬製剤であって、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約１８～６５ｍＭのフェノールおよび／または９～４０ｍＭのｍ－クレゾールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、
－約３～３０ｍＭのヒスチジン、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、例えば、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、または０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／もしくは８０、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水、を含み、かつ
５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨを有する、医薬製剤。
８４．医薬製剤であって、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約１８～６５ｍＭのフェノールおよび／または９～４０ｍＭのｍ－クレゾールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、
－約３～３０ｍＭのクエン酸塩、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、例えば、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、または０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／もしくは８０、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水を含み、かつ
５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨを有する、医薬製剤。
８５．
－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約３～３０ｍＭのヒスチジン、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、例えば、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、または０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／もしくは８０、
－５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨ、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８６．
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約３～３０ｍＭ、好ましくは、約６ｍＭのヒスチジン、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、例えば、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満もしくは約０．１～０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／もしくは８０、
－５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨ、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８７．医薬として使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８８．肥満の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～８６のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
８９．少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者における過体重の治療または予防に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９０．治療開始時に過体重または肥満である対象者における少なくとも１つの体重関連併存疾患の治療または予防に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９１．対象者における肥満の治療または予防に使用するためのものであり、当該対象者が、２５ｋｇ／ｍ^２以上、２７ｋｇ／ｍ^２以上、２８ｋｇ／ｍ^２以上、または３０ｋｇ／ｍ^２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９２．対象者における過体重の治療に使用するためのものであり、当該対象者が、２４ｋｇ／ｍ^２以上、２５ｋｇ／ｍ^２以上、または２７ｋｇ／ｍ^２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）、および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９３．２５ｋｇ／ｍ^２、２７ｋｇ／ｍ^２、２８ｋｇ／ｍ^２、もしくは３０ｋｇ／ｍ^２またはそれ以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）、あるいは２４ｋｇ／ｍ^２、２５ｋｇ／ｍ^２、もしくは２７ｋｇ／ｍ^２またはそれ以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（過体重）、および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する成人対象者における過体重または肥満の治療または予防において、低減されたカロリー食および増加した身体活動の補助として使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９４．少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下で、３０ｋｇ／ｍ^２以上（肥満）または２７ｋｇ／ｍ^２以上（過体重）の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人対象者における慢性的な体重管理において、低カロリー食および身体活動の増加の補助として使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９５．当該少なくとも１つの併存疾患が、糖尿病および／または１つ以上の心血管疾患（ＣＶＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または代謝障害関連脂肪肝炎（ＭＡＳＨ）および／またはアルコール性肝疾患（ＡＬＤ）および／または閉塞型睡眠時無呼吸である、実施形態８７～９４のいずれか１つに記載の液体医薬製剤の使用。
９６．ＩＩ型糖尿病などの糖尿病を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９７．ＩＩ型糖尿病などの糖尿病、および少なくとも１つの糖尿病関連併存疾患を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９８．２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９９．糖尿病を有する対象者における慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～８６のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
１００．１つ以上の心血管疾患（ＣＶＤ）の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～８６のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０１．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、代謝障害関連脂肪肝炎（ＭＡＳＨ）、および／またはアルコール性肝疾患（ＡＬＤ）の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０２．治療開始時に過体重または肥満である対象者における閉塞型睡眠時無呼吸の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０３．アルツハイマー病などによって引き起こされる認知障害の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０４．製剤が非経口注射によって投与されることを特徴とする、実施形態８７～１０３のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０５．製剤が皮下注射によって投与されることを特徴とする、実施形態８７～１０３のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０６．製剤がおよそ週１回投与されることを特徴とする、実施形態８７～１０３のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０７．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、約１：１である、実施形態８７～１０６のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０８．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、１：１～１：７である、実施形態８７～１０６のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０９．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、約１：２である、実施形態８７～１０６のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１１０．実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬組成物と、使用説明書とを含む、キット。
１１１．実施形態１～８６のいずれか１つに記載の医薬製剤を含むバイアルと、使用説明書とを含む、キット。
１１２．当該医薬製剤が、液体医薬製剤である、実施形態１１０に記載のキット。
１１３．当該液体医薬製剤が、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約１８～６５ｍＭのフェノールおよび／または９～４０ｍＭのｍ－クレゾールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、
－３～３０ｍＭのヒスチジンまたはクエン酸塩などの約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／または８０、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水、を含み、かつ
５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨを有する、実施形態１１０～１１２のいずれか１つに記載のキット。
１１４．
－第１のバイアル中の凍結乾燥または噴霧乾燥製剤と、
－第２のバイアル中の水溶液と、
－使用説明書と、を含み、
２つのバイアルの内容物の混合物が、実施形態２５～８６のいずれか１つに記載の液体医薬製剤を提供する、実施形態１１０に記載のキット。
１１５．第１のバイアル中の凍結乾燥または噴霧乾燥製剤と、第２のバイアル中の水溶液と、使用説明書とを含むキットであって、
第１のバイアル中の製剤が、
－カグリリンチド、
－セマグルチド、
－ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－任意選択で、ＥＤＴＡ、
－任意選択で、約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液、
－任意選択で、ソルビトール、
－ポリソルベート２０および／または８０、を含み、
第２のバイアル中の水溶液が、
－注射用水、
－任意選択で、フェノールおよび／またはｍ－クレゾール、
－任意選択で、ＥＤＴＡ、
－任意選択で、ヒスチジンまたはクエン酸塩などの約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液、
－任意選択で、ソルビトールを含む、キット。
１１６．水溶液中の凍結乾燥または噴霧乾燥製剤の溶解が、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
－約１８～６５ｍＭのフェノールおよび／または９～４０ｍＭのｍ－クレゾールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、
－ヒスチジンまたはクエン酸塩などの約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液、
－約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－０．１超および０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／または８０、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水、を含み、かつ
５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、好ましくは、約５．８～６．２のｐＨを有する、液体医薬製剤を提供する、実施形態１１５に記載のキット。
１１７．実施形態１～８６のいずれか１つに定義される医薬組成物と、当該医薬製剤を対象者に投与するための注射装置とを含むキットであって、当該注射装置が、耐久性ペン、事前充填ペン、および事前充填シリンジから成る群から選択される、キット。

実施例１：カグリリンチドの化学的安定性に対するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）の効果
この実施例は、カグリリンチドを化学的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示し、化学的安定性は、カグリリンチド純度およびカグリリンチド関連高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）に関して測定される。

カグリリンチドは、ｐＨ４．０で最適に安定しており、その化学分解速度は、典型的には、ｐＨの増加とともに加速する。驚くべきことに、安定なカグリリンチド製剤は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤで製剤化されたとき、ｐＨ６で得られた。

組成物
カグリリンチド製剤１、２、および３の組成物を表１に示す。

調製プロセス
各カグリリンチド製剤を、最初に賦形剤を水中に溶解し、次いで、賦形剤溶液中にカグリリンチド原薬を溶解することによって調製した。溶液をｐＨ調節し、水を添加して、所望の最終体積に達した後、０．２２μｍの滅菌フィルターを通した濾過によって滅菌した。濾過後、製剤を１ｍｌのプレフィルドシリンジに充填した。

方法
試料を３７℃で最大２１日間貯蔵した。１４日後および２１日後、試料を分析して、ＨＭＷＰおよびカグリリンチド純度レベルを決定した。

共有結合したＨＭＷＰのレベルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して定量化した。試料を、５００ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム一水和物、５ｍＭのオルトリン酸塩、および５０％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールから成るアイソクラティック溶出で、ＷＡＴＥＲＳ ＨＭＷＰカラム（７．８×３００ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、１０μｌの注射体積および０．５ｍｌ／分の流量を使用して、５０℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。ＨＭＷＰを、主ピークの面積で割った主ピーク×１００％の前に溶出する全ての構成成分の面積として定量化した。

逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＨＰＬＣ）を使用して、カグリリンチド純度を決定した。試料を、９０％ｖ／ｖの０．０９Ｍリン酸塩溶液、ｐＨ３．６および１０％ｖ／ｖのアセトニトリルから成る溶出液Ａ、ならびに６０％ｖ／ｖのアセトニトリルおよび２０％ｖ／ｖのイソプロパノールから成る溶出液Ｂの勾配溶出を用いるＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、１．７μｍ、１００Å、カラム（２．１×１５０ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、２～７．５μｌの注射体積および０．２５ｍｌ／分の流量を使用して、６０℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。純度を、全てのピークの面積で割った主ピークの面積×１００％として評価した。

結論
表２は、カグリリンチドが３７℃およびｐＨ４．０で貯蔵されたとき、ＨＭＷＰが形成されず、カグリリンチド純度のわずかな減少のみが見られたことを示す。対照的に、ｐＨが６．０である場合、ＨＭＷＰ形成速度およびカグリリンチド純度の減少は加速した。驚くべきことに、この急速な化学分解は、製剤へのＨＰ－Ｂ－ＣＤの添加によって対抗され、ｐＨ６でカグリリンチドを製剤化することを可能にした。

実施例２：セマグルチドの物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの効果
この実施例は、ペプチドフィブリルを形成する傾向を有するセマグルチドを物理的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示す。効果は、セマグルチドが最適以下のｐＨで製剤化されたときに明らかであった。

組成物
セマグルチド製剤１、２、および３の組成物を表３に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
物理的安定性を定量化するために使用されるパラメータであるペプチドフィブリルを凝集および形成するセマグルチドの傾向を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイを使用して測定した。ペプチドフィブリルの存在に関する分析は、ＴｈＴプローブの蛍光特性に基づくものであり、これは、非結合状態／天然ペプチド結合状態では低い蛍光を示すが、ペプチドフィブリルに結合したときには高い蛍光を示し、ならびにフィブリル結合すると最大の蛍光の波長における赤色シフトを示す。

２つの試料をプールし、１４００μｌの試料を２８μｌの１ｍＭ ＴｈＴストック溶液に添加し、次いで、そのうちの２００μｌを、ガラスビーズが入った９６ウェルマイクロタイタープレート上の６つの異なるウェルに移した。アッセイを、それぞれ４５０ｎｍおよび４８０ｎｍを使用して、励起および発光の両方のためのモノクロメーターを装備したＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー上で、４０℃で１６９時間、二重軌道振盪および３００ｒｐｍの速度で実行した。ラグタイムは、ＴｈＴ蛍光の増加として示される、フィブリル化が生じるまで実験の開始から測定された。

結論
セマグルチド製剤をせん断応力誘発条件に供し、ペプチドフィブリルを形成するセマグルチドの傾向を測定した。驚くべきことに、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの存在は、セマグルチドペプチドフィブリル形成を阻害することが見出された。セマグルチドをｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤１）の非存在下で製剤化したとき、２．３５時間後にフィブリル化が発生し、すなわち、セマグルチドは物理的に安定ではなかった。しかしながら、セマグルチドをｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤２）の存在下で製剤化したとき、実験の期間全体を通してフィブリル化は観察されず、すなわち、セマグルチドは物理的に安定であった。さらに、セマグルチドの物理的安定性は、ｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤２）の存在下で製剤化したとき、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの非存在下であるが、ｐＨ７．４（セマグルチド製剤３）に関してその最適な製剤条件で製剤化されたときのセマグルチドの物理的安定性と同等であることが見出された。

実施例３：セマグルチドの化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの効果
この実施例は、セマグルチドを化学的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示し、化学的安定性は、セマグルチド純度およびセマグルチド関連高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）に関して測定される。

組成物
実施例２と同じ製剤を使用した。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
ＨＭＷＰおよびセマグルチド純度のレベルを、３７℃で、０日、１４日、および２１日間の貯蔵後に決定した。

試料を、９０％ｖ／ｖの０．０９Ｍリン酸塩溶液、ｐＨ３．６および１０％ｖ／ｖのアセトニトリルから成る溶出液Ａ、ならびに６０％ｖ／ｖのアセトニトリルおよび２０％ｖ／ｖのイソプロパノールから成る溶出液Ｂの勾配溶出を用いるＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μｍ、カラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して、セマグルチド純度を決定した。クロマトグラフィーを、１０～１００μｌの注射体積および０．７ｍｌ／分の流量を使用して、３０℃でＵＶ検出（２１０ｎｍ）を用いて行った。純度を、全てのピークの面積で割った主ピークの面積×１００％として定量化した。

共有結合したＨＭＷＰのレベルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して決定した。試料を、３００ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、５ｍＭのオルトリン酸塩、および５０％ｖ／ｖ ２－プロパノールから成るアイソクラティック溶出で、Ｗａｔｅｒｓ ＳＥＣ １．７μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、１～１０μｌの注射体積および０．３ｍｌ／分の流量を使用して、５０℃でＵＶ検出（２８０ｎｍ）を用いて行った。ＨＭＷＰを、主ピークの面積で割った主ピーク×１００％の前に溶出する全ての構成成分の面積として定量化した。

結論
表５の結果は、セマグルチドの化学的純度が経時的に減少したことを示す。セマグルチドの化学的純度は、ｐＨ６．０（セマグルチド製剤１）で製剤化されたとき、その最適なｐＨ７．４（セマグルチド製剤３）で製剤化されたときよりも急速に減少した。驚くべきことに、ＨＰ－Ｂ－ＣＤは、ｐＨ６．０（セマグルチド製剤２）で製剤化されたとき、セマグルチドの化学的安定性（純度低下およびＨＭＷＰ形成に関して）を改善した。

実施例４：セマグルチドの化学的安定性に対するヒドロキシプロピル－Ｂ－シクロデキストリン濃度の効果
この実施例は、セマグルチドの化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度依存的効果を示す。

組成物
異なる濃度のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤の組成物を表６に示す。

調製
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
試料を３７℃で２８日間貯蔵し、そこで試料を分析して、１４、２１、および２８日後のセマグルチドの化学的純度を決定した。

試料を、ＭＱ水中の０．０９％ＴＦＡから成る溶出液Ａと、８０％アセトニトリル中の０．０９％ＴＦＡから成る溶出液Ｂとの勾配溶出で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフェニル－ヘキシル１．７μｍカラム（２．１×１５０ｍｍ）を使用して分析した、逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＨＰＬＣ）を使用してセマグルチドの純度を決定した。クロマトグラフィーを、２～１４μｌの注射体積および０．２５ｍｌ／分の流量を使用して、６２℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。純度を、全ての関連するピークの面積で割ったセマグルチドの主ピークの面積×１００％として評価した。

他の実験では、同じ方法を使用して、カグリリンチド純度を決定したことに留意されたい。

結論
表７の結果は、セマグルドの化学的安定性、およびしたがって純度もＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度に依存したことを示す。セマグルチドは、全ての共製剤（１１．２５～１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む）において化学的に安定であった。しかしながら、セマグルチドの化学的安定性、およびしたがって純度は、共製剤が１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む場合に最も高かった。

実施例５：共製剤の物理的安定性に対する異なる等張化剤の効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する異なる等張化剤の安定化効果を示す。

組成物
異なる等張化剤を含む共製剤の組成物を表８に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
●期間：１８日
●温度：３７℃
●ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に５日、１００回行った。

存在するサブビジブル粒子の数は、組み合わせたカグリリンチドおよびセマグルチドの物理的安定性を定量化し、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ、例えば、ＭＦＩ技法の原理についてはＳｈａｒｍａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．ＡＡＰＳ Ｊ．（２０１０），１２：４５５－４６４を参照されたい）によって取得した。以下の手順を各分析したシリンジ試料に採用した。実験を周囲温度で行った。最初にプランジャーを除去し、次いで、液体を試料容器にピペッティングすることによって、各シリンジからの液体を取り出した。試料を９６深ウェルプレートに移し、これを、標準Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）１００μｍフローセルを装備したＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）５２００装置の試料ハンドリングユニット（Ｂｏｔ１）に挿入した。試料を、標準ＭＦＩシステム設定によって分析し、液体がフローセルに接続された貯蔵部にピペッティングされ、液体が１０ ＬＥＤ光源（４７０ｎｍ）によって照射され、（倍率光学系を介した）デジタルカメラが、実験全体を通してフローセルの内容物を明視野像として記録したことを意味する。データ収集を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＶＳＳソフトウェアを使用して達成した。実験全体からの記録された画像ストリームを、検証されたＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ専有ソフトウェアＭＦＩ Ｄａｔａ Ｖａｌｉｄａｔｏｒによって処理し、個々の粒子の数（分析した液体１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）を得、サブビジブル粒子の標準サイズ範囲である＞５μｍ、＞１０μｍ、および＞２５μｍのサイズ毎に提示した。＞５μｍである粒子の数は、直径５μｍを超える全ての粒子（＞５μｍ、＞１０μｍ、および＞２５μｍ）を含み、＞１０μｍである粒子の数は、直径１０μｍを超える全ての粒子（＞１０μｍおよび＞２５μｍ）を含むことに留意されたい。粒径は、等価円直径（ＥＣＤ）として定義される。

結論
表９の結果は、サブビジブル粒子数が、等張化剤としてＮａＣｌを含む共製剤（共製剤１０）において最も急速に増加したことを示す。７日後、粒子数は、他の共製剤について決定された粒子数を大幅に超えた。したがって、７日後にＮａＣｌ含有共製剤について、サブビジブル粒子の数の分析のためのサンプリングを中止した。

１４日後、グリセロールおよびスクロースを含む共製剤において、サブビジブル粒子数の増加が見られ、２つの共製剤は、物理的安定性に関して同等であるとみなされた。粒子数は、マンニトール、ソルビトール、またはトレハロースを含んでいた共製剤において最も低いままであった。これらの共製剤では、共製剤がストレス条件下で貯蔵された１８日間、サブビジブル粒子の数の増加は実質的に見られなかった。

試験した共製剤のうち、等張化剤としてマンニトール、ソルビトール、またはトレハロースを含む製剤は、経時的に最も安定なままであった。

実施例６：共製剤の物理的安定性に対する異なる界面活性剤の効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する異なる界面活性剤の効果を示す。

組成物
異なるタイプの界面活性剤を含む共製剤の組成物を表１０に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
●期間：１７日
●温度：３７℃±２℃
●ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に５日、１００回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
共製剤１２は、ストレス条件下で１７日間貯蔵されたとき、最も少ない数のサブビジブル粒子を含んでいた。ポリソルベート２０を含む共製剤１１では、１４日後にサブビジブル粒子の増加が観察され、一方でポロキサマー１８８を含む共製剤１３では、ストレス条件で７日後にサブビジブル粒子が形成される。ポリソルベート８０を含む共製剤が最も安定していること、およびポリソルベート２０を含む共製剤もまた許容可能に安定していることは明らかである。

実施例７：共製剤の物理的安定性に対する異なる緩衝物質の効果
この実施例は、緩衝物質が、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する効果を有することを示す。

組成物
共製剤１および共製剤１４の組成物を表１２に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
○期間：２１日
○温度：３７℃±２℃
○ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に５日、１００回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
ストレス条件下で貯蔵されてから１４日目まで、２つの共製剤の物理的安定性は類似しており、許容可能であった。しかしながら、１８日後、クエン酸塩緩衝共製剤（共製剤１）中のサブビジブル粒子の数は、ヒスチジン緩衝共製剤（共製剤１４）中の数よりもはるかに多かった。ヒスチジン緩衝共製剤１４は、最も安定であった。
実施例８：共製剤の化学的安定性に対する異なる緩衝液濃度の効果

この実施例は、別様に同一の共製剤の化学的安定性に対する緩衝液濃度の効果を示す。

組成物
異なる濃度の緩衝液を含む共製剤の組成物を表１４に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
試料を、３０℃で２１日間貯蔵して分析し、７、１４、および２１日後に、カグリリンチドの化学的純度を決定した。カグリリンチドの純度を、実施例４（セマグルチドについて）に記載されるように決定した。

結論
表１５の結果は、両方の共製剤が安定であったことを示す。しかしながら、カグリリンチドの化学的純度は、共製剤１５において最も高かった。カグリリンチドの純度は、ヒスチジン濃度が２０ｍＭであったとき、経時的により急速に減少した。

実施例９：共製剤の物理的安定性に対する異なる緩衝液濃度の効果
この実施例は、共製剤の物理的安定性に対するヒスチジン緩衝液濃度の効果を示す。

組成物
試験した共製剤の組成物は、表１４に示すとおりである。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
●期間：１８日
●温度：３７℃±２℃
●ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に５日、１００回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
共製剤１５および１６の物理的安定性の差は、１４日後に最も明らかになった。表１６のデータは、共製剤１６（２０ｍＭのヒスチジンを含む）に見られるサブビジブル粒子の数が、共製剤１５（６ｍＭのヒスチジンを含む）に見られるサブビジブル粒子の数よりも多いことを示す。すなわち、６ｍＭのヒスチジンを含む共製剤は、最も物理的に安定であった。

実施例１０：皮下注射時の皮下耐性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の効果
この実施例は、皮下注射時の皮下組織に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度依存的効果を示す。

組成物
様々なＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度で調製された試験した共製剤ビヒクルの組成物を表１７に示す。

調製プロセス
医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。

方法
ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤の皮下投与時の局所（皮下）耐性を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して、６００μｌの皮下投与の６日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、５匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。皮下組織壊死のレベルを、光学顕微鏡を使用して評価し、数値スケールでスコア化し、コード１は「壊死なし」を反映し、コード４は「中等度の壊死」を反映している。各共製剤ビヒクルについて、合計５つの皮膚試料を実施した。しかしながら、壊死の評価に成功するために皮下組織をスライシングすることの変動により、全ての注射部位にスコアを割り当てることができたわけではない。
１、壊死なし
２、最小の壊死
３、軽度の壊死
４、中等度の壊死
１０％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む等張性共製剤ビヒクル調製物を、皮下注射時に誘発された皮下壊死のレベルについて評価した。結果を表２０に提示する。

結論
共製剤ビヒクル中のＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の増加と注射部位での壊死との間に相関が観察された。一事例では、２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは、注射部位で中程度の皮下壊死を生じた。２０％ｗ／ｖ未満のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤は全て、注射部位で軽度または最小の皮下壊死のみを生じさせる。１０～２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む全ての共製剤ビヒクルは、許容可能な程度まで忍容性であり、１０～１７．５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むものが好ましい。

実施例１１：皮下注射時の皮下耐性に対する異なる等張化剤の効果
この実施例は、別様に同一の等張性共製剤ビヒクルにおける３つの異なる等張化剤（ソルビトール、マンニトール、およびトレハロース）のうちのいずれか１つの局所耐性に対する効果を示す。

組成物
試験した共製剤ビヒクルの組成物を表１９に示す。

調製プロセス
医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。

方法
ＨＰ－Ｂ－ＣＤおよび３つの異なる等張化剤を含む等張性ビヒクル調製物の皮下投与からの局所耐性を、６００μｌのビヒクル調製物の皮下投与から生じる皮膚反応の評価によって、２匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。調製物を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して注射した。注射の約２４時間後に剖検を行い、２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用して４μｍの切片にトリミングし、パラフィン包埋し、その後ＨＥ染色した。２つの試料について、皮下組織壊死、炎症性細胞浸潤、および出血分布の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常なし」を反映し、コード３は「軽度の重症度」を反映している。
１、異常なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度

結論
表２０に提示されるデータは、全体的に、ソルビトールが、最も少ない重度の壊死、炎症性細胞浸潤、および出血をもたらした等張化剤であったことを示す。これらの観察により、ソルビトールが、医薬活性成分を含む共製剤の良好かつ許容可能な皮下忍容性を得るために好ましい等張化剤であることが確認される。

実施例１２：ヒスチジン緩衝製剤中の等張化剤タイプの効果、および皮下注射時の皮下耐性に対するクエン酸塩緩衝製剤の効果の確認
この実験では、以下を調べる。
（１）皮下注射時に、別様に同一のヒスチジン緩衝共製剤の局所耐性プロファイルに対して等張化剤のタイプが有する効果、および
（２）皮下注射時の、等張化剤を含まないクエン酸塩緩衝製剤との共製剤の局所耐性プロファイルに対する効果。

組成物
評価された共製剤の組成物を表２１および２２に記載する。

調製プロセス
共製剤１７および１８を、実施例１に記載されるように調製した。医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、共製剤ビヒクル９を実施例１に記載されるように調製した。

方法
表２３ａおよび２３ｂに記載される共製剤の皮下投与時の局所耐性を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して、７５０μｌの試料サイズの皮下投与の６日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、８匹の生きたミニブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。試料について、皮下組織壊死の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常なし」を反映し、コード５は「顕著な重症度」を反映している。
１、異常なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
４、中等度の重症度
５、顕著な重症度
壊死のスコアの結果を表２３および表２４に示す。

結論
表２３に提示される結果は、製剤中に含まれる等張化剤のタイプが、そのインビボ局所忍容性に影響を及ぼすことを示す。等張化剤と注射部位で観察された皮下壊死との間に相関関係がある。トレハロースを含む共製剤１７の皮下注射は、軽度の壊死（３のスコア）の２つの事象をもたらした。ソルビトールを含む共製剤１８の皮下注射は、最小の壊死（２のスコア）のみをもたらし、これはより良好な結果である。これらの結果は、この別様に同一の共製剤ビヒクルの場合、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）およびソルビトールを含む共製剤が、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）およびトレハロースを含む共製剤よりも良好であることを確認する。

表２４に提示される結果は、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．９２）、クエン酸塩を含み、かつ等張化剤を含まない共製剤９ビヒクルで、顕著な壊死（５のスコア）の３つの事象が観察されたことを示し、皮下投与のためのこの特定の共製剤の不適切さを確認した。

実施例１３：カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤化の物理的および化学的安定性に対する、異なる型のヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンの効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子の形成およびカグリリンチドの化学分解に対するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ａ－ＣＤ）、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）、およびヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｇ－ＣＤ）の効果を示す。

組成物
共製剤２０、２１、および２３の組成物を表２５に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
サブビジブル粒子数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：４２日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日、２０回、および週に２日、４０回行った。

サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように決定した。

カグリリンチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で最大４２日間貯蔵した。試料を、９０％ｖ／ｖの０．０９Ｍリン酸塩溶液、ｐＨ３．６および１０％ｖ／ｖのアセトニトリルから成る溶出液Ａ、ならびに６０％ｖ／ｖのアセトニトリルおよび２０％ｖ／ｖのイソプロパノールから成る溶出液Ｂの勾配溶出を用いるＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μｍ、カラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析する、以下の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して、カグリリンチドの純度を決定した。クロマトグラフィーを、１０～１００μｌの注射体積および０．７ｍｌ／分の流量を使用して、３０℃でＵＶ検出（２１０ｎｍ）を用いて行った。カグリリンチドの純度を、全ての関連するピークの面積で割った主ピークの面積×１００％として定量化した。

同じ方法を使用して、他の実験におけるセマグルチドの純度を決定した。

結論
表２６に提示される結果は、共製剤２２（ＨＰ－Ｇ－ＣＤ）において、多数のサブビジブル粒子が、既に時間ゼロで観察され、これにより、カグリリンチドおよびセマグルチドを共製剤化するためのＨＰ－Ｇ－ＣＤの使用が妨げられることを示す。サブビジブル粒子数の分析のためのサンプリングは、時間ゼロでの初回分析後に、ＨＰ－Ｇ－ＣＤを含む共製剤２２について中止した。共製剤２０（ＨＰ－Ａ－ＣＤ）および共製剤２１（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）については、サブビジブル粒子の数の増加は実質的に観察されなかった。

ＨＰ－Ａ－ＣＤまたはＨＰ－Ｂ－ＣＤのいずれかを用いたカグリリンチドの化学的純度について表２７に提示される結果は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤２１におけるよりも、ＨＰ－Ａ－ＣＤを含む共製剤２０におけるカグリリンチド純度のわずかにより急速な減少を示す。

表２６の結果に基づいて、ＨＰ－Ａ－ＣＤまたはＨＰ－Ｂ－ＣＤのいずれかは、カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤に許容可能である。しかしながら、表２７の結果に基づいて、ＨＰ－Ｂ－ＣＤは、ＨＰ－Ｂ－ＣＤで製剤化されたときのカグリリンチドの優れた純度に起因して、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤についてＨＰ－Ａ－ＣＤと比較して好ましい。

実施例１４：共製剤の物理的安定性に対するベータ型のシクロデキストリン置換の効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するスルホブチルエーテル－Ｂ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤ）およびヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの効果を示す。

組成物
ＨＰ－Ｂ－ＣＤまたはＳＢＥ－Ｂ－ＣＤのいずれかを含む共製剤の組成物を表２８に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：３５日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日、２０回、および週に２日、４０回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
表２９の結果は、ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤを使用してカグリリンチドおよびセマグルチドを共製剤化する場合、１４日後にサブビジブル粒子の数の大きな増加が観察され、すなわち、共製剤は物理的に不安定であることを示す。代わりにＨＰ－Ｂ－ＣＤを使用する場合、研究の３５日の期間の間、増加は実質的に観察されず、すなわち、共製剤は物理的に安定である。

ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンについて示したものとは対照的に、これらの結果は、スルホブチルエーテル－Ｂ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤ）が、カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤化に使用するのに好適なシクロデキストリンではないことを示す。

実施例１５：共製剤の物理的安定性に対するカグリリンチドおよびセマグルチドの濃度比の効果
この実施例は、共製剤で観察されるサブビジブル粒子のレベルに対する、カグリリンチドおよびセマグルチドの異なる濃度比の効果を示す。

組成物
ヒスチジン緩衝共製剤２５～２９の組成物を表３０に示し、ヒスチジン緩衝共製剤３０～４０の組成物を表３１に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日、２０回、および週に２日、４０回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
表３２に提示される結果は、２１日後に、３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび最大１２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む共製剤２５～３９では、サブビジブル粒子数の増加が実質的に見られなかったことを示す。

１４の後、３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび１６ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む共製剤４０について、サブビジブル粒子数の増加が見られた。

３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび最大１６ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む全てのヒスチジン緩衝共製剤２５～４０は、物理的に安定であった。

実施例１６：共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度の効果
この実施例は、共製剤が物理的ストレスに曝露されたときの、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の効果を示す。

組成物
ヒスチジン緩衝組成物との共製剤４１～４４の組成物を表３２に示す。

調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。

方法
ペプチドフィブリルを凝集および形成するための共製剤中のカグリリンチドおよびセマグルチドの傾向を、実施例２に記載されるチオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイを使用して測定した。

結論
表３３に提示される結果は、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度に依存し、濃度が低いほど、フィブリル化が起こるまでのより短いラグタイムをもたらすことを示す。７．５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、最も安定ではなかった。１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、最も安定であった。

実施例１７：ＨＰ－Ｂ－ＣＤ含有量およびモル置換度ならびに全体的な緩衝液組成物が異なる皮下注射されたビヒクル製剤のブタにおける局所耐性
この実験では、以下を調べた。
（１）皮下注射時に、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度および平均ＭＳ（０．６２対０．９２）が局所耐性プロファイルに及ぼした効果。
（２）皮下注射時に、製剤ビヒクルがＨＰ－Ｂ－ＣＤの存在下で局所耐性プロファイルに及ぼす効果。

組成物
試験した共製剤ビヒクルの組成物を表３４に示す。

調製プロセス
医薬活性成分を添加しなかったことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。

方法
ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤の皮下投与時の局所（皮下）耐性を、ＮｏｖｏＦｉｎｅ Ｐｌｕｓ針（３２Ｇ／４ｍｍ）を備えたＮｏｖｏＰｅｎ ４を使用して、２００μｌの皮下投与の５日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、４匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。４つの試料について、皮下組織壊死および炎症性細胞浸潤の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常の検出なし」を反映し、コード５は「顕著な重症度」を反映している。
１、異常の検出なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
４、中等度の重症度
５、顕著な重症度
共製剤ビヒクルを、皮下注射時に誘発された皮下組織壊死および炎症性細胞浸潤のレベルについて評価した。結果を表３５に提示する。

結論
表３５の結果は、インビボ局所皮下忍容性が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度および全体的な緩衝液組成物に依存したことを示す。ヒスチジンおよびソルビトールを含む共製剤ビヒクルは、クエン酸塩を含むものよりも良好な忍容性を示した。

２０％ｗ／ｖ以下のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは、主に壊死または炎症性細胞浸潤を全くもたらさなかったか、または最小でもたらし（１または２のスコア）、軽度の炎症性細胞浸潤（３のスコア）の単一の観察をもたらした。２２％ｗ／ｖ以上のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは全て、最小から中等度の壊死および炎症性細胞浸潤（最大４のスコア）をもたらした。これらの結果に基づいて、２２％未満のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、皮下使用に好適であると思われる。

２０％ｗ／ｖおよび２２％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤおよびクエン酸塩を含む共製剤ビヒクル（共製剤ビヒクル１５および１６）は、顕著な壊死および炎症性細胞浸潤（最大５のスコア）をもたらした。驚くべきことに、２０％ｗ／ｖおよび２２％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ、ヒスチジン、およびソルビトールを含む共製剤ビヒクル（共製剤ビヒクル１１および１２）は、より良好に忍容性であり、中等度の壊死および炎症性細胞浸潤（最大４のスコア）をもたらした。

ｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡ、ならびに１５％ｗ／ｖまたは２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤのいずれかを含む共製剤ビヒクルは十分に忍容性であり、軽度の壊死および炎症性細胞浸潤（最大３のスコア）をもたらした。

実施例１８：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤のＳＴＡＰＨＹＬＯＣＯＣＣＵＳ ＡＵＲＥＵＳ防腐有効性に対する異なる医薬防腐剤の効果
この実施例は、２４時間後のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの増殖に対する、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における異なる抗菌性防腐剤の効果を示す。

組成物
共製剤４５～５６の組成物を表３６に示す。

調製
共製剤は、原薬が溶解された賦形剤溶液を作製することによって調製され、続いて最終ｐＨおよび体積に達するように調節された。共製剤を滅菌濾過し、３ｍｌのカートリッジに充填した。

方法
微生物Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対してのみ試験され、防腐有効性が接種物について得られた時間ゼロ値と比較した生存微生物数の対数減少に関して２４時間後にのみ計算されたことを除いて、米国薬局方（５．１．３）に従って防腐有効性試験を実施した。

結論
２４時間後のＳ．ａｕｒｅｕｓの増殖の最も高い減少は、ピロ亜硫酸カリウムまたは亜硫酸ナトリウムのいずれかを含む共製剤４９、５０、および５１で得られた。ｍ－クレゾールおよびフェノールを含む共製剤４８は、低い対数減少を示し、一方で、残りの共製剤は、２４時間後にＳ．ａｕｒｅｕｓの増殖を阻害する能力を示さなかった。

実施例１９：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の化学的安定性に対する亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸カリウムの効果
以下の実施例は、別様に同一の共製剤中のカグリリンチドおよびセマグルチドの化学的純度に関して化学的安定性に対する２つの防腐剤である亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸カリウムの効果を示す。

組成物
共製剤５７～６３の組成物を表３８に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
カグリリンチドおよびセマグルチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で最大２１日間貯蔵した

カグリリンチドの純度を、実施例１に記載される逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）方法を使用して決定した。

セマグルチドの純度を、実施例３に記載される逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）方法を使用して決定した。

結論
表３９および表４０に提示される結果は、防腐剤を含まない共製剤５７と比較して、亜硫酸ナトリウムまたはピロ亜硫酸カリウムが共製剤に添加された場合の、カグリリンチドおよびセマグルチドの純度の急速な減少を示す。純度の喪失は、より高い濃度の防腐剤でより急速である。

実施例２０：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対する異なる医薬防腐剤の７日後の効果
この実施例は、７日後の微生物Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの増殖に対する、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における異なる抗菌性防腐剤の効果を示す。

組成物
共製剤４５～４８および５２～５６の組成物は、実施例１８に掲示されるとおりである。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
微生物Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに対してのみ試験され、防腐有効性が接種物について得られた時間ゼロ値と比較した生存微生物数の対数減少に関して７日後にのみ計算されたことを除いて、米国薬局方（チャプター５１）に従って防腐有効性試験を実施した。

結論
表７に提示される結果は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓについて、ｍ－クレゾールおよびフェノールまたはベンザルコニウムのいずれかを含む共製剤４７、５２、および５３において最も高い対数減少が得られたことを示す。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓについては、ＥＤＴＡを含む共製剤４６および５３では増殖は見られなかった。Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓについては、試験された共製剤の間に差異は見られなかった。

実施例２１：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対する異なる濃度の塩化ベンザルコニウムおよびＥＤＴＡの７日後の効果
この実施例は、７日後のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの増殖に対する、異なる濃度の塩化ベンザルコニウムおよびＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物を含むカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の効果を示す。

組成物
共製剤６４～６７の組成物を表４２に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
共製剤の防腐有効性を、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ上で試験し、防腐有効性を、接種物について得られた時間ゼロ値と比較して、７日後の生存微生物数の対数減少に関して計算した。

結論
表４３に提示される結果は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのより高い対数減少が、より高い濃度のベンザルコニウムで得られたことを示す。ＥＤＴＡ濃度の増加は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのより高い対数減少をもたらしたが、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの異なる共製剤の間に差異は観察されなかった。

実施例２２：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の化学的安定性に対する異なる濃度のベンザルコニウムおよびＥＤＴＡの効果
以下の実施例は、カグリリンチドおよびセマグルチドの化学的純度に関する化学的安定性に対する異なる濃度のベンザルコニウムおよびＥＤＴＡの効果を示す。

組成物
共製剤６４～６８の組成物を表４４に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
カグリリンチドおよびセマグルチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で６週間貯蔵した。

カグリリンチドおよびセマグルチドの純度を、実施例１３に記載される逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）方法を使用して決定した。

結論
表４５に提示される結果は、異なる濃度のベンザルコニウムおよびＥＤＴＡを含む共製剤６４～６７におけるカグリリンチドの化学的純度が、防腐剤を含まない共製剤６８と比較して著しくより低かったことを示す。表４６の結果は、セマグルチドの化学的純度に対するわずかなプラスの効果を示す。

実施例２３：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対する異なる等張化剤の２８日後の効果
この実施例は、完全防腐有効性試験（Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．１．３、ＵＳＰ＜５１＞）で試験した場合の、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対する、ｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡを一緒に含む、２つの異なる等張化剤であるソルビトールまたはプロピレングリコールの効果を示す。

組成物
共製剤６９および７０の組成物を表４７に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
共製剤の防腐有効性を、微生物：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに対して、ＵＳＰ（＜５１＞）およびＰｈ．Ｅｕｒ．（５．１．３．）に従って完全防腐有効性試験で試験した。防腐有効性を、接種物について得られた時間ゼロ値と比較した生存微生物数の対数減少に関して計算した。

結論
全体として、等張化剤としてソルビトールまたはプロピレングリコールのいずれかを含む共製剤６９と７０との間に、防腐有効性の差は見られなかった。

実施例２４：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の化学的安定性に対する異なる等張化剤の効果
この実施例は、カグリリンチドおよびセマグルチドの純度として測定された、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の化学的安定性に対する、２つの異なる等張化剤であるソルビトールまたはプロピレングリコールを有するｍ－クレゾール、フェノール、ＥＤＴＡの効果を示す。

組成物
共製剤６９および７０の組成物を表２３に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
カグリリンチドおよびセマグルチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で４週間貯蔵した。

カグリリンチドおよびセマグルチドの純度を、実施例１３に記載される逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）方法を使用して決定した。

結論
表４９および表５０に提示される結果は、等張化剤としてソルビトールまたはプロピレングリコールのいずれかを含むｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡで保存された共製剤について、カグリリンチドおよびセマグルチドの化学的純度に差異が観察されなかったことを示す。

実施例２５：Ｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡで保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するポリソルベート８０の効果
この実施例は、ｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡで保存された別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子数に関する物理的安定性に対するポリソルベート８０の効果を示す。

組成物
共製剤７１～７２の組成物を表５１に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日、２０回、および週に２日、４０回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
表５２のデータは、ポリソルベート８０を含まない共製剤７１に見られるサブビジブル粒子の数が、ポリソルベート８０を含む共製剤７２に見られるサブビジブル粒子の数よりも多かったことを示す。すなわち、ポリソルベート８０を含む共製剤は、最も物理的に安定であった。

実施例２６：Ｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡで保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果
この実施例は、完全防腐有効性試験（Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．１．３、ＵＳＰ＜５１＞）で試験した場合の、ｍ－クレゾール、フェノール、およびＥＤＴＡで保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤモル置換度の効果を示す。

組成物
共製剤７３～７４の組成物を表５３に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
共製剤の防腐有効性を、微生物Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに対して、ＵＳＰ（＜５１＞）およびＰｈ．Ｅｕｒ．（５．１．３．）に従って完全防腐有効性試験で試験した。防腐有効性を、接種物について得られた時間ゼロ値と比較した生存微生物数の対数減少に関して計算した。

結論
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの対数減少の形態で表５４に示される結果は、共製剤７３（平均ＭＳ：０．６２）と比較して、共製剤７４（平均ＭＳ：０．９２）で増加し、一方、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのより大きな対数減少は、共製剤７３（平均ＭＳ：０．６２）で見られた。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについては、２つの共製剤の間に差異は見られなかった。

実施例２７：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果
この実施例は、別様に同一の保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子数に関する物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤモル置換度の効果を示す。

組成物
共製剤７３～７４の組成物は実施例２６に示されるとおりである。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：３５日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日、２０回、および週に２日、４０回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
表５５に提示される結果は、３５日後のサブビジブル粒子の全体的なレベルが、共製剤７３（平均ＭＳ：０．６２）と比較して、共製剤７４（平均ＭＳ：０．９２）においてより低かったことを示す。セマグルチドおよびカグリリンチドのこの別様に同一の共製剤では、ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤７４（平均ＭＳ：０．９２）は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤７３（平均ＭＳ：０．６２）よりも物理的に安定であった。

実施例２８：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対するＭ－クレゾール、ＥＤＴＡ、およびＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度の効果
この実施例は、防腐有効性について試験された場合の、保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の防腐有効性に対するｍ－クレゾール、ＥＤＴＡ、およびＨＰ－Ｂ－ＣＤの異なる濃度の効果を示す。

組成物
共製剤７５～７８の組成物を表５６に示す。

調製
共製剤を、実施例１８に記載されるように調製した。

方法
共製剤の防腐有効性を、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ上で試験し、防腐有効性を、接種物について得られた時間ゼロ値と比較して、７日後の生存微生物数の対数減少に関して計算した。

防腐有効性が微生物Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに対してのみ試験され、接種物について得られた時間ゼロ値と比較した生存微生物数の対数減少に関して７日後にのみ計算されたことを除いて、米国薬局方（チャプター５１）およびＰｈ．Ｅｕｒ．（５．１．３．）に従って４つの共製剤の防腐有効性を試験する方法を実施した。

結論
表５７に提示される結果は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤとｍ－クレゾールの異なる濃度を含む共製剤７５、７６、および７７の間に差を示さなかった。より高い濃度のＥＤＴＡを含む共製剤７８については、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのより高い対数減少が見られた。

実施例２９：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果
この実施例は、別様に同一の保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子数に関する物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤモル置換度の効果を示す。

組成物
共製剤７９～８４の組成物は表５８に示すとおりである。

調製
共製剤を、原薬が添加されるＨＰ－Ｂ－ＣＤ、ヒスチジン、およびソルビトールを含む賦形剤溶液を作製することによって調製した。その後、ポリソルベート８０および防腐剤を添加し、続いて最終ｐＨおよび体積に達するように調節する。共製剤を滅菌濾過し、３ｍｌのカートリッジに充填した。

方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日、２０回、および週に２日、４０回行った。
サブビジブル粒子の数を、実施例５に記載されるように定量化した。

結論
表５９に提示される結果は、セマグルチドおよびカグリリンチドの別様に同一の共製剤において、共製剤８４（１．０８の平均モル置換度を有するＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む）において２８日後に計数されたサブビジブル粒子の数が、より低い平均モル置換度を有する他の共製剤と比較して許容できないほど高かったことを示す。平均モル置換度０．６２、０．６７、０．６８、０．８４、および０．９２のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は物理的に安定であった。

実施例３０：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果
この実施例は、別様に同一の保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、セマグルチドの純度として測定される化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果を示す。

組成物
共製剤７９～８４の組成物は実施例２９に示すとおりである。

調製
共製剤を、実施例２９に記載されるように調製した。

方法
カグリリンチドおよびセマグルチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で４週間貯蔵した。

セマグルチドの純度の喪失を、実施例１３に記載される逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）方法を使用して決定した。

結論
表６０に提示される結果は、セマグルチドの化学的純度が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの平均モル置換度によって影響されたことを示す。セマグルチドの化学的純度の喪失は、共製剤８４で最大であった（平均ＭＳ：１．０８）。平均モル置換度０．６２、０．６７、０．６８、０．８４、または０．９２のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は全て化学的に安定であった。

実施例３１：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤の物理的安定性に対するｐＨの効果
この実施例は、別様に同一の保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、ペプチド線維を凝集および形成するカグリリンチドおよび／またはセマグルチドの傾向に関する、物理的安定性に対するｐＨの効果を示す。

組成物
共製剤８５～８９の組成物は表６１に示すとおりである。

調製
共製剤を、実施例２９に記載されるように調製した。

方法
ペプチド線維を凝集および形成するカグリリンチドおよび／またはセマグルチドの傾向、物理的安定性を定量化するために使用されるパラメータを、実施例２に記載されるように定量化した。

結論
表６２の共製剤をストレス誘発条件に供し、ペプチド線維を形成するカグリリンチドおよび／またはセマグルチドの傾向を、アッセイの開始からフィブリル化が生じるまでの時間を測定することによって定量化した（「ラグタイム」）。ラグタイムが長いほど、共製剤がより安定である。結果は、フィブリル化までのラグタイムが最も長く、それによって最も安定した共製剤は、ｐＨ６を有する共製剤８７であることを示す。共製剤８６（ｐＨ５．８）および共製剤８８（ｐＨ６．２）は、同等に安定であることが見出された。共製剤８５（ｐＨ５．６）は、フィブリル化までの最も短いラグタイムを有し、これは、試験されたものの物理的安定性に関して最も不安定でなかったことを意味する。

実施例３２：保存されたカグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度の効果
この実施例は、別様に同一の保存されたカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子数に関する物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の効果を示す。

組成物
共製剤９０～９４の組成物は表６４に示すとおりである。

調製
共製剤を、実施例２９に記載されるように調製した。

結論
表６５に提示される結果は、１０％ｗ／ｖ未満のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤（平均ＭＳ：０．９２）が、沈殿に起因して製造できなかったことを示す。１０％ｗ／ｖ超を含む全ての共製剤は、物理的に安定であるとみなされた。フィブリル化までの最も長いラグタイムは、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤９４において発生したが、一方で１２．５％ｗ／ｖを含む共製剤９３におけるフィブリル化までのラグタイムは、１０％ｗ／ｖを含む共製剤９２よりも長かった。すなわち、ＨＰ－Ｂ－ＣＤのより高い含有量を含むカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤（平均ＭＳ：０．９２）は、より物理的に安定であった。

本発明の特定の特徴が本明細書に例証および記載されているが、ここで、多くの修正、代用、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にある全てのそのような修正および変更を網羅することを意図していると理解される。

Claims (16)

1. アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンと、少なくとも１つの防腐剤とを含む医薬製剤であって、前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、約４．５以下、例えば、約４．０～４．５である理論的に計算された等電点を有し、前記シクロデキストリンが、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、医薬製剤。
2. 前記アミリン受容体作動薬が、約７．６～９．４または８～９の理論的に計算された等電点（ｐＩ）を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
3. カグリリンチドと、セマグルチドと、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリンと、少なくとも１つの防腐剤とを含む、医薬製剤。
4. 前記シクロデキストリンが、前記ヒドロキシプロピル置換ベータ型のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. 前記シクロデキストリンが、グルコース単位当たり約０．９２のヒドロキシプロピルの平均モル置換度（ＭＳ）を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6. クエン酸塩および／またはヒスチジンなどの約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａを有する緩衝液をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
7. 塩化ナトリウムではない等張化剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
8. ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０などの界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9. 液体製剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
10. ｐＨが、５．６～６．４、例えば、約５．７～６．４、例えば、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、または約６．４、好ましくは、約５．８～６．２である、請求項９に記載の医薬製剤。
11. 少なくとも１０％ｗ／ｖで、かつ２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、例えば、約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、請求項９または１０に記載の医薬製剤。
12. 前記少なくとも１つの防腐剤が、フェノールおよび／またはｍ－クレゾールおよび／またはＥＤＴＡである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. ９～４０ｍＭの濃度のｍ－クレゾールおよび／または１８～６５ｍＭの濃度のフェノールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む、請求項９～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
14. 医薬製剤であって、
    －０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
    －０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
    －１０％ｗ／ｖ超で、かつ２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリン、
    －約１８～６５ｍＭのフェノールおよび／または９～４０ｍＭのｍ－クレゾールおよび／または０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、
    －約３～３０ｍＭの、ヒスチジンまたはクエン酸塩などの約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝液、
    －約５～３５ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
    －最大１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、例えば、０．０１～０．１ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または０．１超で、かつ０．２ｍｇ／ｍｌ未満のポリソルベート２０および／または８０、
    －約７５～９０％ｗ／ｗの水、を含み、かつ
    約５．６～６．４、例えば、約５．８～６．２のｐＨを有する、医薬製剤。
15. 医薬として使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、使用説明書とを含む、キット。