TW202500183A - 包括環糊精的醫藥調配物 - Google Patents
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Abstract
本文係揭露一種經防腐之液體醫藥調配物，其包括澱粉素受體促效劑、GLP-1受體促效劑、包括經羥丙基取代的環糊精、及一或多種防腐劑。所述共調配物可用於醫學治療具有或不具有相關共病的過重或肥胖症；具有或不具有相關共病的糖尿病；以及心血管疾病。
Description
本發明係關於一種醫藥調配物，其是GLP-1受體促效劑以及澱粉素受體促效劑的共調配物。所述醫藥調配物可用於醫學治療具有或不具有一種或多種相關共病的過重或肥胖症；具有或不具有一種或多種相關共病的糖尿病；及/或一種或多種心血管疾病。
司馬魯肽是一種類升糖素肽1 (GLP-1)受體促效劑，且是Ozempic®中的活性藥物成分。Ozempic®適用於(i)作為作為飲食和運動的輔助手段，以改善患有第2型糖尿病的成人的血糖控制以及(ii)降低患有第2型糖尿病和已確診心血管疾病的成人產生重大不良心血管事件的風險。
司馬魯肽也是Wegovy®的活性藥物成分。Wegovy®適用於作為減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，用於在至少一種與體重相關之共病存在的情況下對初始身體質量指數(BMI)大於或等於30 kg/m
2或大於27 kg/m
2的成年患者進行長期體重管理。
Ozempic®和Wegovy®是包括8 mM磷酸鹽且具有pH約7.4的液體醫藥調配物。
澱粉素受體促效劑卡格林肽以及GLP-1受體促效劑司馬魯肽的固定劑量組合已被研究用於治療過重和肥胖症(Lancet 2021; 397: 1736–48)。所研究的藥物產品是以皮下使用的單獨液體醫藥調配物的形式，其分別包括卡格林肽(cagrilintide)或司馬魯肽(semaglutide)。
迄今為止，由於這些活性藥物成分的物理化學特性不同，尚未考慮共同調配司馬魯肽和卡格林肽的可能。司馬魯肽(一種GLP-1受體促效劑)，具有與最佳pH之卡格林肽(一種澱粉素受體促效劑)不相容的等電點。司馬魯肽在pH 7.4時最穩定，且先前已在pH為7至8的中性至微鹼性溶液中調配，以確保在水溶液中具有可接受的化學及物理穩定性。卡格林肽在pH 4.0時最穩定，且已在酸性溶液中調配，因為pH的增加會加快其化學降解的速率。卡格林肽和司馬魯肽的不同物化特性排除這兩種肽的簡單混合物。這同樣適用於其它GLP-1受體促效劑和澱粉素受體促效劑組合，當兩者具有不相容的最佳pH範圍時。
本領域仍然需要一種簡單的手段來共同投與GLP-1受體促效劑(諸如司馬魯肽)和澱粉素受體促效劑(諸如卡格林肽)。
本領域仍存在適用於多種用途的此類手段的類似需求。
本文係揭露一種共調配澱粉素受體促效劑與GLP-1受體促效劑的手段。本文係揭露一種醫藥調配物，其包括澱粉素受體促效劑、GLP-1受體促效劑、包括有親水性化學取代（諸如羥丙基取代）的環糊精，以及至少一防腐劑，及/或穩定劑。環糊精係可為經羥丙基取代的α型，其包括六個環形排列的葡萄糖單元。環糊精係可為經羥丙基取代的β型，其包括七個環形排列的葡萄糖單元。該至少一防腐劑可為間-甲酚及/或酚及/或EDTA。該至少一穩定劑可為EDTA。該醫藥調配物可更包括緩衝液，諸如組胺酸或檸檬酸鹽；張力劑，諸如山梨醇及/或丙二醇；及/或界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20及/或80。該醫藥調配物可為液體調配物。該液體醫藥調配物的pH在5.6至6.4的範圍內，較佳為5.8至6.2。本文所公開的醫藥調配物可藉由非經腸胃道注射投與，優選為皮下注射。本文所公開的醫藥調配物適用於多重用途。
本發明的醫藥調配物可具有多重優勢。它能實現澱粉素受體促效劑及GLP-1受體促效劑的共同調配，且顯示出抑制微生物生長的功效以及皮下注射時具有良好的耐受性，適合多種用途。
本文揭露的醫藥調配物可用於醫學治療患有以下病症的個體：具有或不具有一或多種相關共病的過重或肥胖症，及/或具有或不具有一或多種相關共病的糖尿病。本文所公開的醫藥調配物可改善便利性、治療合規性並最終改善患者中的臨床結果。
本文所公開為一種醫藥調配物，其包括澱粉素受體促效劑、GLP-1受體促效劑、包括有羥丙基取代的環糊精、以及至少一防腐劑及/或穩定劑。本文所公開為一種液體醫藥調配物，其包括澱粉素受體促效劑、GLP-1受體促效劑、包括有羥丙基取代的環糊精、以及至少一防腐劑及/或穩定劑。
本文所公開為一種共調配澱粉素受體促效劑和GLP-1受體促效劑的手段，其中GLP-1受體促效劑具有排除共調配pH範圍內的等電點，從而使澱粉素受體促效劑有化學穩定性。本文所公開為一種共調配具有低於約5.0的等電點(pI)（諸如3.0至5.0，諸如3.8至4.9，諸如小於約4.5，諸如3.0至4.5，諸如3.5至4.5，諸如4.0至4.5）的GLP-1受體促效劑，及澱粉素受體促效劑的手段。
澱粉素受體促效劑的最佳pH值為其化學和物理上最穩定的pH值。本領域技術人員可藉由測試基本上由澱粉素受體促效劑、緩衝液和注射用水組成的水溶液在整個pH範圍內的化學和物理穩定性，輕易地找出澱粉素受體促效劑的最佳pH值。
GLP-1受體促效劑的最佳pH值為其化學和物理上最穩定的pH值。本領域技術人員可藉由測試基本上由GLP-1受體促效劑、緩衝液和注射用水組成的水溶液，在整個pH範圍內的化學和物理穩定性，輕易地找出GLP-1受體促效劑的最佳pH值。GLP-1受體促效劑的物理穩定性可反映出其等電點，這可能與預期最差的物理穩定性的pH一致。
如本領域技術人員顯而易見的，任何液體調配物中的任何GLP-1受體促效劑及/或任何澱粉素受體促效動劑的化學穩定性和純度可藉由例如逆相(超)高效液相層析法(RP-UHPLC或RP-HPLC)及/或藉由例如尺寸排除層析法(SEC)測量高分子量蛋白質的百分比(％HMWP)。
如本領域技術人員顯而易見的，任何液體調配物中的GLP-1受體促效劑及/或任何澱粉素受體促效劑的物理穩定性，可藉由微流成像(MFI)或硫代黃素T(ThT)螢光壓力測定法測量顆粒形成及/或振動而定量。
本文所公開為一種調配澱粉素受體促效劑和GLP-1受體促效劑的手段，其最佳pH值至少相差約兩個pH單位，諸如2至5個pH單位、諸如2至4個pH單位、諸如3至5個pH單位。
該GLP-1受體促效劑可具有低於5.0或低於4.5的等電點(pI)，諸如3.0至5.0，諸如3.5至5.0，諸如3.5至4.5，諸如3.8至4.9，諸如4.0至4.5。GLP-1受體促效劑可為司馬魯肽。GLP-1受體促效劑可為替爾泊肽(tirzepatide)。
該澱粉素受體促效劑的等電點(pI)可為7.6至9.4或8至9。該澱粉素受體促效劑可為等電點(pI) 7.6至9.4或8至9之人類澱粉素衍生的肽衍生物。該澱粉素受體促效劑可為卡格林肽，或卡格林肽的生物活性代謝物或降解產物。該澱粉素受體促效劑可為WO2013/156594中所揭示的肽衍生物，諸如實例52所揭示者。
即使在pH 5.6至6.4下共同調配時，本文所公開的調配物的組成物也保留及/或改善了活性藥物成分的化學和物理穩定性；保留活性藥物成分在生物利用度和暴露方面的藥物動力學特性；並在皮下注射時展現出可接受的局部耐受性。
術語「醫藥調配物」、「共調配物」以及「藥物產品」在本文可交替使用，意指包括GLP-1受體促效劑和澱粉素受體促效劑的液體醫藥調配物。
本文所公開的醫藥調配物係適用於非經腸胃道注射，優選為皮下注射。
本文所公開的醫藥調配物適用於多重用途。
澱粉素
本文的術語「澱粉素」係指具有與內源性澱粉素相同胺基酸序列的多肽，諸如人類澱粉素。
澱粉素受體
澱粉素受體促效劑可結合至並活化降鈣素受體(CTR)及/或澱粉素受體(AMYRs)。後者由兩種成分的異質體組成：降鈣素受體(CTR)與導致三種可能複合物AMYR1–3的三種受體活性修飾蛋白(RAMP1–3)之其中一者。
澱粉素受體促效劑
本發明公開的醫藥調配物包括澱粉素受體促效劑。「澱粉素受體促效劑」可定義為能與澱粉素受體結合並能活化它或「促效」它的化學實體。在本發明的內文中，澱粉素受體促效劑能結合並活化至少澱粉素受體3 (AMYR3)。澱粉素受體促效劑也能促效降鈣素受體、澱粉素受體1 (AMYR1)及/或澱粉素受體2 (AMYR2)。
內源性澱粉素受體促效劑的實例為人類澱粉素及人類降鈣素。外源性澱粉素受體促效劑的實例為卡格林肽和普蘭林肽(pramlintide)（Symlin®中的活性藥物成分）。
本文所公開的醫藥調配物中之澱粉素受體促效劑的濃度可至少約0.25 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之澱粉素受體促效劑的濃度可最多約22 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之澱粉素受體促效劑的濃度可(例如)提供本文所規定的任一種劑量。
澱粉素受體促效劑能夠活化澱粉素受體；換句話說，它對澱粉素受體「有效」。該澱粉素受體促效劑對澱粉素受體3的體外效力可如WO2022/129526，測定法2中所述來測量。化合物的效力可藉由其EC
50值來描述，其中EC
50表示觀察到最大作用的50%時的化合物濃度。EC
50數值越低，該化合物越有效。
當如WO2022/129526之測定法2所述測試時，本文所揭露之澱粉素受體促效劑可具有小於300 pM的EC
50數值，諸如小於200 pM，諸如小於150 pM，較佳小於100 pM，諸如小於75 pM，較佳小於50 pM，諸如小於40 pM，諸如小於30 pM，諸如小於20 pM，諸如小於10 pM。
卡格林肽
本文所公開的醫藥調配物中的澱粉素受體促效劑可為卡格林肽或卡格林肽的生物活性代謝物或降解產物。
卡格林肽，又稱AM833，是WO2012/168432中實例53所述的化合物：N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基)丁醯基]-[Glu14,Arg17,Pro37]-普蘭林肽。卡格林肽可如WO2012/168432之第153至155頁中所述製備。
卡格林肽可為鹽類形式，優選為醫藥學上可接受的鹽類。
卡格林肽的生物活性代謝物或降解產物在位置21或22可具有天冬胺酸鹽(Asp)。卡格林肽的生物活性代謝物或降解產物在位置21或22可具有異天冬胺酸鹽(iso-Asp)。
當使用WO2022129526之測定法2中描述的程序測試卡格林肽的效力時，卡格林肽具有約11 pM的EC
50值(WO2022/129526，表4b和4c)。
本文所公開的醫藥調配物中卡格林肽的濃度可自約0.25 mg/ml至約22 mg/ml。
本文所公開的醫藥調配物可包括濃度為約0.33至18 mg/ml的卡格林肽；諸如0.25至0.5 mg/ml、諸如約0.33 mg/ml；諸如0.5至1.0 mg/ml，諸如約0.67 mg/ml；諸如1.0至1.5 mg/ml，諸如約1.33 mg/ml；諸如1.5至2.0 mg/ml，諸如約1.5 mg/ml；諸如2.0至2.5 mg/ml；諸如2.5至3.0 mg/ml；諸如3.0至3.5 mg/ml；諸如約3.2 mg/ml；諸如3.5至4.0 mg/ml；諸如4.0至5.0 mg/ml；諸如5.0至6.0 mg/ml；諸如6.0至7.0 mg/ml，諸如7.0至8.0 mg/ml，諸如8.0至9.0 mg/ml，諸如9.0至10.0 mg/ml，諸如約9.6 mg/ml；諸如10至11 mg/ml，諸如11.0至12.0 mg/ml，諸如11至13 mg/ml；諸如13至22 mg/ml，諸如約18 mg/ml；諸如約20至22 mg/ml。
本文所公開的醫藥調配物中之卡格林肽的濃度可至少約0.25 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物可包括不超過22 mg/ml的卡格林肽。本文所公開的醫藥調配物可包括不超過12 mg/ml的卡格林肽。
GLP-1
本文的術語「GLP-1」或「天然GLP-1」係指人類類升糖素肽-1 (GLP-1(7-37))。
GLP-1 受體促效劑
本文所公開的醫藥調配物包括GLP-1受體促效劑。「GLP-1受體促效劑」可定義為一種能與GLP-1受體結合並產生類似於內源性配體類升糖素肽1(GLP-1(7-37))的生物反應的配體。「全部」GLP-1受體促效劑可定義為能引起與GLP-1(7-37)同等幅度的生物反應的GLP-1受體促效劑。
已知的外源性GLP-1受體促效劑實例包含艾塞那肽(exenatide)（Byetta®中的活性醫藥成分）、利拉魯肽(liraglutide)（Victoza®及Saxenda®中的活性醫藥成分，在WO98/08871之實例37中首次被揭露）、利司那肽(lixisenatide)（Lyxumia®中的活性醫藥成分，在WO01/04156中被揭露）、瑞他魯肽(retatrutide)（在WO2019/125938之實例12中被揭露）、司馬魯肽(semaglutide)（Ozempic®、Rybelsus®及Wegovy®中的活性醫藥成分）、以及替爾泊肽(tirzepatide)（Mounjaro®/Zepbound®中的活性醫藥成分，在WO2016/111971之實例1和美國專利第9,474,780號中被揭露）。
GLP-1受體促效劑可以是GLP-1(7-37)肽衍生物，諸如司馬魯肽或利拉魯肽。
GLP-1受體促效劑可以在也會使一或多種其他受體致效之化合物內，諸如雙或三受體促效劑，諸如替爾泊肽。GLP-1受體促效劑可為替爾泊肽(tirzepatide)。
本文所公開的醫藥調配物中之GLP-1受體促效劑的濃度可至少為約0.25 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之GLP-1受體促效劑的濃度可最多為約30 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之GLP-1受體促效劑的濃度可自約0.25 mg/ml至約30 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之GLP-1受體促效劑可自約0.25 mg/ml至約22 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之GLP-1受體促效劑的濃度可自約5 mg/ml至約30 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物中之GLP-1受體促效劑的濃度可(例如)提供本文所指定的任一種劑量。
GLP-1受體促效劑能夠結合並活化或「促效」GLP-1受體；換句話說，它對GLP-1受體「有效」。該GLP-1受體促效劑對GLP-1受體的體外效力可如WO/2022/129526之測定法1中所述來測量。化合物的效力可藉由其EC
50值來描述，其中EC
50表示觀察到最大作用的50%時的化合物濃度。EC
50數值越低，該化合物越有效。
當如WO/2022/129526之測定法1所述測試時，本文所揭露之GLP-1受體促效劑可具有小於300 pM的EC
50數值，諸如小於200 pM，諸如小於150 pM，較佳地小於100 pM，諸如小於75 pM，尤佳地小於50 pM，諸如小於40 pM，諸如小於30 pM，諸如小於20 pM，諸如小於10 pM。
司馬魯肽
司馬魯肽是GLP-1受體促效劑，也稱為N
6.26-{18-[N-(17-羧基十七醯基)-L-γ-麩胺醯基]-10-側氧基-3,6,12,15-四氧雜-9,18-二氮雜十八醯基}-[8-(2-胺基-2-丙酸),34-L-精胺酸]人類類升糖素肽1(7-37)。司馬魯肽描述於WO2006/097537和
J. Med. Chem. 2015, 58, 18, 7370–7380中，可使用本領域技術人員熟知的方法來製造，例如WO2006/097537之實例4中簡單描述的方法。
司馬魯肽可在目前的醫藥調配物中以完全或部分離子化的形式存在；例如一種或多種羧酸基團(-COOH)可被去質子化為羧基(-COO
-)及/或一種或多種胺基基團(-NH
2)可被質子化為-NH
3 +基團。
司馬魯肽可為鹽類形式，優選為醫藥學上可接受的鹽類。
當根據WO/2022/129526測定法1中描述的程序測試司馬魯肽的效力時，司馬魯肽具有約5.5 pM的EC
50值(請參見WO/2022/129526，表4b和4c)。
本文所公開的醫藥調配物中司馬魯肽的濃度可自約0.25 mg/ml至約22 mg/ml。
醫藥調配物可包括濃度為約0.33至18 mg/ml的司馬魯肽；諸如0.25至0.5 mg/ml、諸如約0.33 mg/ml；諸如0.5至1.0 mg/ml，諸如約0.67 mg/ml；諸如1.0至1.5 mg/ml，諸如約1.33 mg/ml；諸如1.5至2.0 mg/ml，諸如約1.5 mg/ml；諸如2.0至2.5 mg/ml；諸如約2.2 mg/ml；諸如2.5至3.0 mg/ml；諸如3.0至3.5 mg/ml；諸如約3.2 mg/ml；諸如3.5至4.0 mg/ml；諸如4.0至5.0 mg/ml；諸如約4.8 mg/ml；諸如5.0至6.0 mg/ml；諸如6.0至7.0 mg/ml，諸如約6.4 mg/ml；諸如7.0至8.0 mg/ml，諸如約8.0 mg/ml；諸如8.0至9.0 mg/ml，諸如9.0至10.0 mg/ml，諸如約9.6 mg/ml；諸如10至11 mg/ml，諸如約10.7 mg/ml；諸如11.0至12.0 mg/ml，諸如11至13 mg/ml；諸如約12.8 mg/ml；諸如13至22 mg/ml，諸如約16 mg/ml；諸如約18 mg/ml；諸如約20至22 mg/ml。
本文所公開的醫藥調配物中之司馬魯肽的濃度可至少約0.25 mg/ml。本文所公開的醫藥調配物可包括不超過22 mg/ml的司馬魯肽。本文所公開的醫藥調配物可包括不超過12 mg/ml的司馬魯肽。
製造方法
本文所揭露的醫藥調配物中的GLP-1受體促效劑及/或澱粉素受體促效劑可例如藉由典型胜肽合成技術，例如使用t-Boc或Fmoc化學的固相胜肽合成技術或其他已良好建立的技術製造，諸如以下所示：Greene和Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999；Florencio Zaragoza Dörwald, “Organic Synthesis on Solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000；以及 “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”，W.C. Chan和P.D. White編，Oxford University Press，2000。
或者，GLP-1受體促效劑及/或澱粉素受體促效劑可由重組表現技術來生產，例如藉由在適當的營養培養基中培養含有編碼肽序列且能表現肽之DNA序列的宿主細胞。適於表現這些肽之宿主細胞的非限制性實例為大腸桿菌、釀酒酵母菌及哺乳動物的BHK或CHO細胞株。
也可使用WO2009/083549中所述之重組表現技術與化學肽合成的組合，半合成地生產包括有一或多個非蛋白源胺基酸之GLP-1受體促效劑。亦可按照Hodgson等人在"The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews，第33冊第7卷(2004)，第422-430頁中的描述，生產包括有一或多個非天然胺基酸及/或共價連接之N端單肽或二肽模擬物的化合物。
一旦製造及純化了GLP-1受體促效劑及澱粉素受體促效劑（原料藥），就可以使用WO2023/187067中所述的方法來製備本文所公開的醫藥調配物（藥物產品）。
或者，或隨後，可使用本領域技術人員已知的方法，對包括有原料藥及環糊精的組合物（諸如藥物產品）進行冷凍或噴霧乾燥。Ohtake, S., Izutsu, K. I., & Lechuga-Ballesteros, D. (編)在
“Drying technologies for biotechnology and pharmaceutical applications” (2020) John Wiley & Sons一書中描述了此類方法。包括有原料藥及環糊精的組合物經乾燥後可進一步包括界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20及/或80。
若該組合物為中度冷凍乾燥或噴霧乾燥的，則在使用前將乾調配物溶解或「回溶」於水溶液中。所述水溶液可以裝在小瓶中。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及一或多種防腐劑組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及酚及/或間甲酚及/或EDTA所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水、酚及/或EDTA所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及間甲酚及/或EDTA所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及酚及/或間甲酚所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及酚所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及間甲酚所組成。所述水溶液可包括或由預定量的注射用水及EDTA所組成。所述水溶液可更包括pKa值為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液，諸如組胺酸或檸檬酸鹽。所述水溶液可更包括山梨醇。
無論該調配物是否經過中度冷凍乾燥或噴霧乾燥，最終向患者投與的液體醫藥調配物係具有本文所公開的組合物。
等電點
分子的等電點(pI)為分子不帶凈電荷時的pH。肽（諸如GLP-1受體促效劑的肽主鏈或澱粉素受體促效劑的肽主鏈）的pI可從肽的胺基酸和末端胺和羧基基團的pK值理論上計算出，並可用於預測肽在所給予之pH下的溶解度。
蛋白質或肽的總淨電荷係與溶液的pH有關，且可使用亨德森-哈塞爾巴赫(Henderson-Hasselbach)方程式來近似計算（Po HN, Senozan NM. The Henderson-Hasselbalch Equation: Its History and Limitations. J Chem Educ. 2001;78(11):1499）。要推導等電點或找出肽在特定pH下的電荷，需要考慮其胺基酸的pKa值。在pH 7.0下，羧基為負電荷(-1)而胺基為正電荷(+1)。肽在一給定pH下的淨電荷為該肽在該給定pH下之可離子化基團的電荷總和。將所有可離子化基團的電荷相加，可判定該肽的總電荷。
有幾種軟體工具可以預測電荷狀態及幫助說明肽不同pH條件下的行為[IPC - 等電點計算器(Isoelectric Point Calculator), Kozlowski, Lukasz P., Biology Direct (2016), 11, 55/1-55/16]。由於利用了會考量到胺基酸pKa值的演算法，因此認為預測結果不會出現重大偏差[Principles of Biochemistry, A.L. Lehninger及M. M. Cox, 1982]。
對肽進行化學修飾時，可能會影響到pI；不過，藉由評估修飾中的可離子化基團的pKa，也使用亨德森-哈塞爾巴赫方程式將其計算到pI的預測中。這類「化學修飾」的一實例為與肽共價結合的延長部分，諸如包括有脂肪酸的側鏈。
肽的電荷會影響其溶解度。無論是正電荷還是負電荷，帶淨電荷的肽在水中的溶解度會增加，因為帶電基團可與水分子交互作用[Pace CN, Grimsley GR, Scholtz JM. Protein ionizable groups: pK values and their contribution to protein stability and solubility. J Biol. Chem. 2009;284(20):13285–13289], [The effect of net charge on the solubility, activity, and stability of ribonuclease Sa, Shaw, Kevin L.; Grimsley, Gerald R.; Yakovlev, Gennady I.; Makarov, Alexander A.; Pace, C. Nick, Protein Science (2001), 10 (6), 1206-1215]。因此，通常可在調配物偏離會讓肽帶有足夠的電荷（正電荷或負電荷）之等電點的pH下得到好的溶解度，以調整溶解性。
本發明之上下文中，GLP-1受體促效劑之理論上計算的或預測的等電點可等於或小於約5.0，較佳為小於約4.5。GLP-1受體促效劑之理論計算的等電點可能在3.5至5.0的範圍內，諸如3.8至4.9、諸如3.5至4.5、諸如4.0至4.5。例如，司馬魯肽之理論上計算的/預測的等電點為約4.37。利拉魯肽之理論上計算的/預測的等電點為約4.47。替爾泊肽之理論上計算的/預測的等電點為約4.03。瑞他魯肽之理論上計算的/預測的等電點為約3.93。
還有其他種理論上計算的等電點高於4.5的GLP-1受體促效劑。
澱粉素受體促效劑之理論上計算的等電點範圍為7.6至9.4或8至9的等電點(pI)。卡格林肽之理論上計算的等電點為約8.56。
還有其他種理論上計算的等電點高於9.4的澱粉素受體促效劑。
賦形劑 環糊精
本文所公開的醫藥調配物包括了包括有經羥丙基取代的環糊精。
醫藥調配物可包括超過10% w/v的包括有經羥丙基取代的環糊精。醫藥調配物可包括少於22% w/v的包括有經羥丙基取代的環糊精。醫藥調配物可包括約10%至20% w/v、約12%至18% w/v、約10%至17.5% w/v、約11.25%至15%、諸如約15% w/v之包括有羥丙基取代之環糊精。
環糊精是由6、7或8個α-(1,4)-連結葡萄哌喃糖(葡萄糖)單元循環排列組成的寡糖澱粉衍生物，並分別表示為α、β或γ型。環糊精作為醫藥賦形劑具有廣泛的應用[P. Breen & S. S. Jambhekar, Cyclodextrins in pharmaceutical formulations II: solubilization, binding constant, and complexation efficiency, Drug Discovery Today, 第21卷, 第2期, 2016年2月]。歐洲藥品管理局對它們作為醫藥賦形劑的使用指南進行了描述[用作賦形劑的環糊精的先前技術回顧(Background review for cyclodextrins used as excipients)，2014， EMA/CHMP/333892/2013， Committee for Human Medicinal Products (CHMP)]、[用作賦形劑的環糊精(Cyclodextrins used as excipients)，2017， EMA/CHMP/333892/2013， Committee for Human Medicinal Products (CHMP)]。不帶有親水取代的環糊精類型具有很差的溶解度，且很少用於非經腸胃道藥物產品。
為了改善環糊精的溶解度，環糊精的葡萄糖單位的羥基基團可以被不同數量的親水性化學取代基取代，例如被羥丙基基團取代，導致不同程度的取代，這可以描述為每個環糊精分子中的羥丙基平均數量(縮寫為DS)或描述為莫耳取代度，其對應於相關環糊精中存在的每個葡萄糖單位的平均羥丙基數量(縮寫為MS）。每個環糊精的羥丙基值可以通過莫耳取代度乘以包括在相關環糊精中的葡萄糖單位數量來實現。取代程度的差異可導致物理化學性質的改變，諸如表面活性和複合能力。羥基基團也可以被磺丁醚基團化學取代。此等主要親水修飾已產生高度適用於非經腸胃道投與的環糊精衍生物[用作賦形劑的環糊精(Cyclodextrins used as excipients)，2017，EMA/CHMP/333892/2013，Committee for Human Medicinal Products (CHMP)]。包括有經羥丙基取代的環糊精的縮寫通常為HP-CD，而包含磺丁醚取代的環糊精縮寫為SBE-CD。
包括親水取代的環糊精採用了可以描述為錐形形狀具有一個疏水的內腔和一個由許多能夠與鄰近的水分子形成氫鍵的親水取代基所形成的親水外表面，從而改善水溶解度[T. Loftsson，非經腸胃道調配物中的環糊精(Cyclodextrins in Parenteral Formulations)，Journal of Pharmaceutical Sciences，2020，1-11]。
它們在這些錐狀結構的空腔內的疏水微環境使其主要通過疏水相互作用形成藥物與環糊精的複合體[T. Loftsson，非經腸胃道調配物中的環糊精(Cyclodextrins in Parenteral Formulations)，Journal of Pharmaceutical Sciences，2020，1-11]。當環糊精與帶有一種或多種疏水區域的藥物分子之間形成複合物時，這些區域以及環糊精的疏水區域就會被水遮蔽，從而與單個成分的溶解度相比增加複合物的溶解度。再者，一旦環糊精與肽分子之間形成複合物，其會損害通常導致聚集的分子間相互作用[T. Loftsson，非經腸胃道調配物中的環糊精(Cyclodextrins in Parenteral Formulations]，Journal of Pharmaceutical Sciences，2020，1-11]。
本文所揭露的醫藥調配物較佳包括經羥丙基取代之α型環糊精及/或經羥丙基取代之β型環糊精。
出乎意料的是，與帶有磺丁醚取代的相同環糊精類型相比，發現此類帶有羥丙基取代的環糊精在穩定卡格林肽和司馬魯肽的共調配物方面具有優勢。
本文所公開的醫藥調配物可包括環糊精，其為經羥丙基取代的α型，包括六個環形排列的葡萄糖單元。α型之經羥丙基取代的環糊精係縮寫為HP-A-CD。羥丙基-α-環糊精(CAS: 128446-33-3/99241-24-4)為市面上可獲得的，其平均莫耳取代(MS)為0.8且莫耳取代範圍為0.5至0.9。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-α-環糊精，其每個葡萄糖單元中具有最少約0.4個羥丙基。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-α-環糊精，其每個葡萄糖單元中具有最多約1.2個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-α-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中0.5至0.9個羥丙基的莫耳取代範圍。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-α-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.8個羥丙基的平均莫耳取代(MS)。
本文所公開的醫藥調配物可包括環糊精，其為經羥丙基取代的β型，包括七個環形排列的葡萄糖單元。
β型之經羥丙基取代的環糊精係縮寫為HP-B-CD。
羥丙基-β-環糊精是聞名的醫藥賦形劑，通常用在小分子醫藥調配物中，主要是為了增加溶解度和生物利用度[T. Loftsson，非經腸胃調配物中的環糊精(Cyclodextrins in Parenteral Formulations)，Journal of Pharmaceutical Sciences，2020，1-11]。迄今為止，在蛋白質和基於肽的醫藥調配物中使用環糊精和經取代的環糊精衍生物係受限的。
根據歐洲及美國藥典[USP 38 NF 33, Pharm Eur 8, 按照USP〈761〉/Pharm. Eur. 2.2.33中所述的方法估計]，市面上可獲得之作為醫藥賦形劑的羥丙基-β-環糊精的羥丙基取代度(DS)範圍在2.8和10.5之間，相當於每個葡萄糖單位有0.4至1.5個羥丙基(MS)。市面上可獲得的環糊精(諸如羥丙基-β-環糊精)通常通過它們的莫耳取代範圍的平均莫耳取代(MS)來描述。
羥丙基-β-環糊精(CAS: 128446-35-5/94035-02-6)為市面上可獲得的，其可用作賦形劑，具有包含以下的平均莫耳取代(MS)：MS 0.62，具有莫耳取代範圍為0.58至0.68；MS 0.67，具有莫耳取代範圍自(0.6至0.9)；MS 0.68，具有莫耳取代範圍自(0.58至0.72)；MS 0.84，具有莫耳取代範圍自(0.8至1.0)；MS 0.92，具有莫耳取代範圍自(0.81至0.99)；MS 1.08，具有莫耳取代範圍自(0.86至1.14)；其中每個數值描述每個葡萄糖單位的羥丙基數目。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其每個葡萄糖單元中具有最少約0.4個羥丙基。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其每個葡萄糖單元中具有最多約1.2個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中0.58至1.0個羥丙基的莫耳取代範圍。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.62至0.92個羥丙基的平均莫耳取代(MS)範圍。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.62至0.84個羥丙基的平均莫耳取代(MS)。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.62的平均莫耳取代(MS)。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.58至0.68個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.68的平均莫耳取代(MS)。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.58至0.72個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有約0.67的平均莫耳取代(MS)。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.6至0.9個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有約0.84的平均莫耳取代(MS)。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.8至1.0個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有約0.92的平均莫耳取代(MS)。本文所公開的醫藥調配物可包括羥丙基-β-環糊精，其具有每個葡萄糖單元中約0.81至0.99個羥丙基。
本文所公開的醫藥調配物可包括大於10% w/v且少於22% w/v，諸如約10至20% w/v，諸如約12至18% w/v，諸如約10至17.5% w/v，諸如約11.25至15%，諸如約15% w/v的羥丙基-β-環糊精，其每個葡萄糖單元中具有約最少約0.4個羥丙基且其每個葡萄糖單元中具有約最多約1.2個羥丙基；諸如每個葡萄糖單元中平均有0.62至0.92個羥丙基，諸如每個葡萄糖單元中有約0.75個羥丙基；諸如每個葡萄糖單元平均有0.62至0.84個羥丙基；諸如每個葡萄糖單元平均有0.62個羥丙基，諸如每個葡萄糖單元中有約0.58至0.68個羥丙基。
環糊精與分子的疏水部分結合形成複合物。
數種常見藥物防腐劑和環糊精之間的相互作用已得到充分證明，且為開發包括環糊精的經防腐液體醫藥調配物的主要障礙(Loftsson, T., Stefansdottir, O., Friôriksdóttir, H., & Guômundsson, Ö. (1992),
Drug development and industrial pharmacy, 18(13), 1477-1484)。首先，當防腐劑-環糊精複合物形成時，防腐劑就會失去其抗菌作用。其次，防腐劑競爭並取代藥物-環糊精複合物中的藥物，大幅降低調配物的化學和物理穩定性。本文所公開的醫藥調配物涉及克服這些已知的障礙。
其它賦形劑
本文所公開的醫藥調配物可包括一或多種防腐劑。用於醫藥調配物中的防腐劑是技術人員已知的。為了方便起見，參考了雷明頓：
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006。該一或多種防腐劑的濃度必須滿足多次使用的醫藥調配物在抗微生物功效方面的法規要求。換句話說，該一或多種防腐劑的目的是一旦該醫藥調配物不再處於無菌包裝中便會抑制醫藥調配物中的微生物生長。最廣泛使用的醫藥用抗菌防腐劑為芳香族有機化合物，如苯甲醇、酚、間-甲酚和對羥基苯甲酸酯。
本文所公開的醫藥調配物中的一或多種防腐劑可為間-甲酚及/或酚及/或EDTA。
本文所公開的醫藥調配物中之一防腐劑可為濃度為9至40 mM的間-甲酚。
本文所公開的醫藥調配物中之一防腐劑可為濃度為18至65 mM的酚。
本文所公開的醫藥調配物中之防腐劑可為濃度為9至40 mM的間-甲酚和濃度為18至65 mM的酚。
本文所公開的醫藥調配物中之一防腐劑可為濃度為0.5至5.0 mg/ml的EDTA。
本文所公開的醫藥調配物中之防腐劑可為濃度為9至40 mM的間-甲酚、濃度為18至65 mM的酚和濃度為0.5至5.0 mg/ml的EDTA。
醫藥調配物可包括穩定劑。在醫藥調配物中使用穩定劑對於技術人員來說是眾所周知的。為了方便起見，參考了雷明頓：
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006。該穩定劑可為EDTA。該穩定劑可為濃度為0.5至5.0 mg/ml的EDTA。
在本文所公開的調配物的上下文中，EDTA因而可作為防腐劑及/或穩定劑。
醫藥調配物可包括緩衝液。在醫藥調配物中使用緩衝液對於技術人員來說是眾所周知的。為了方便起見，參考了雷明頓：
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006。
pH可在「室溫」下量測，通常定義為15至25°C或15至20°C。pH值係優選在約20°C下量測。
本文所公開的醫藥調配物可包括緩衝液，其pKa接近該溶液期望的pH值。醫藥調配物可包括pKa值為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液。醫藥調配物可包括pKa為約5.0至7.0的緩衝液。醫藥調配物可包括選自由以下所組成的緩衝液：組胺酸、檸檬酸鹽及/或磷酸鹽。緩衝液可為檸檬酸鹽，其濃度為3-30 mM。緩衝液可為組胺酸，其濃度為3-30 mM。緩衝液可為磷酸鹽，其濃度為3至30 mM。
醫藥調配物可更包括一種或多種用於調整pH的試劑，諸如NaOH及/或HCl。
醫藥調配物的所希望pH值可為約5.6至6.4，諸如約5.8至6.2。該pH值可為約5.6，諸如約5.7，諸如約pH 5.8，諸如約5.9，諸如約6.0，諸如約6.1，諸如約6.2，諸如約6.3，諸如約6.4。該pH值較佳為約6.0。
醫藥調配物可包括張力劑。在醫藥調配物中使用張力劑對於技術人員來說是眾所周知的。為了方便起見，參考了雷明頓：
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006。
張力劑的目的是當調配物被注射至身體時用來保護活組織。張力劑可選自由以下所組成之群組：甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇或海藻糖、或其組合。該張力劑可為甘油。該張力劑可為甘露醇。該張力劑可為丙二醇。該張力劑可為山梨醇。該張力劑可為海藻糖。
張力劑的濃度使得調配物為等滲壓的。當該張力劑為甘油時，其可以濃度2.5至18 mg/ml存在。當其中張力劑為甘露醇時，其可以濃度16.5至37.5 mg/ml存在，諸如約20 mg/ml。當該張力劑為丙二醇時，其可以濃度2至15 mg/ml存在。其中當該張力劑為山梨醇時，其可以濃度約5至35 mg/ml存在；諸如約10至30 mg/ml；諸如約16至28 mg/ml、諸如約16.5至25 mg/ml、諸如約16至26 mg/ml；諸如約16至24 mg/ml；諸如約26 mg/ml、諸如約24 mg/ml、諸如約22 mg/ml、諸如約20 mg/ml、諸如約18 mg/ml、諸如約16 mg/ml、諸如約12 mg/ml。其中張力劑為海藻糖，其能以濃度33至75 mg/ml存在，諸如約38 mg/ml。
醫藥調配物可包括界面活性劑。界面活性劑還可包括在製備、貯存和用作藥物期間增加調配物的物理穩定性和穩固性；舉例來說，當暴露在容器內的空氣中時保留調配物穩定性。在醫藥調配物中使用界面活性劑對於技術人員來說是眾所周知的。為了方便起見，參考了雷明頓：
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006。
界面活性劑可選自由以下所組成之群組：聚山梨醇酯20及/或聚山梨醇酯80。界面活性劑可為聚山梨醇酯20。界面活性劑較佳為聚山梨醇酯80。
醫藥調配物可包括0.01 mg/ml或更多的聚山梨醇酯20，且高達2.0、諸如高達1.5 mg/ml的聚山梨醇酯20。
醫藥調配物可包括約0.01至1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20、諸如約0.05 mg/ml的聚山梨醇酯20。
當存在小瓶中時，該醫藥調配物可包括超過約0.1且少於約0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20。
醫藥調配物可包括0.01 mg/ml或更多的聚山梨醇酯80，且高達2.0、諸如高達1.5 mg/ml的聚山梨醇酯80。
醫藥調配物可包括0.01至0.1 mg/ml的聚山梨醇酯80；較佳約0.05 mg/ml的聚山梨醇酯80。
當存在小瓶中時，該醫藥調配物可包括超過約0.1且少於約0.2 mg/ml的聚山梨醇酯80。
醫藥調配物可包括注射用水(WFI)。醫藥調配物可包括超過75% w/w的水，諸如80% w/w的水、諸如約85% w/w的水、諸如高達90% w/w的水。
醫療用途
本文所公開的醫藥調配物係可用於醫學用途。
本文所公開的醫藥調配物可藉由非經腸胃注射投與。本文所公開的醫藥調配物可藉由皮下注射投與。
如本文所用術語「治療」係指對任何有需要的人類或其它脊椎動物個體進行醫學治療。所述個體應接受執業醫師、或獸醫師進行身體檢查，該醫生或獸醫師已給出初步或明確的診斷，表明使用所述特定治療對所述人類或其它脊椎動物的健康有益。根據個體者的健康狀況，所述治療時機與目的可能因人而異。因此，所述治療可以是預防性的(可預防的)、舒緩的、對症的及/或可治癒的。
本文所公開的醫藥調配物可投與至人類個體。
本文所公開的醫藥調配物可用於：
(i)預防及/或治療所有形式的糖尿病及相關症狀，諸如高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、第1型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、青少年發病的成年期糖尿病(MODY)、妊娠期糖尿病、及/或減少HbA1c；
(ii)延遲或預防糖尿病疾病進展，諸如第2型糖尿病的進展、延遲葡萄糖耐受性受損(IGT)進展成需要胰島素的第2型糖尿病、及/或延遲不需要胰島素的第2型糖尿病發作及/或進展成需要胰島素的第2型糖尿病；
(iii)預防及/或治療某些飲食病症、過重及/或肥胖；例如藉由減少食物攝入，抑制食欲、誘發飽足感、降低體重；治療或預防暴食症、飲食衝動、神經性暴食症及/或由於藥物治療（諸如抗精神病藥物或類固醇）引起的肥胖症；降低胃腸道運動能力；及/或延遲胃排空；
(iv)預防及/或治療心血管疾病，諸如延遲或降低選自由以下所組成的主要不良心血管事件(MACE)的發展：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、血管重建、不穩定心絞痛住院、及心臟衰竭住院；
(v)預防及/或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，也稱為代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎(MASH)及/或酒精性肝病(ALD)；
(vi)預防及/或治療慢性腎臟病；
(vii)預防及/或治療阻塞性睡眠呼吸中止症；
(viii)預防及/或治療認知障礙，諸如阿茲海默症。
適應症可為(i)。適應症可為(ii)。適應症可為(iii)。適應症可為(iv)。適應症可為(v)。適應症可為(vi)。適應症可為(vii)。適應症可為(viii)。適應症可為過重或肥胖。適應症可為第2型糖尿病。
一般而言，所有患有肥胖症之受試者皆被視為體重過重。患有肥胖症的個體可為人類，諸如成年人或兒童，其中「兒童」包含了嬰兒及青少年。
世界衛生組織(WHO)將肥胖定義為可能損害健康的異常或過度的脂肪堆積，且認為身體質量指數(BMI)為過重及肥胖之最方便的全體衡量指標。計算BMI的公式為以公斤(kg)為單位的體重除以平方米的身高(m
2)。
對於成年人，WHO對過重及肥胖的定義如下：過重是指BMI大於或等於25；肥胖是指BMI大於或等於30。
對於兒童，WHO在界定過重及肥胖時會考慮年齡因素。
對於五歲以下的兒童，過重是指體重身高比超過WHO兒童生長標準中位數兩個標準差；而肥胖是指體重身高比超過WHO兒童生長標準中位數三個標準差。
對於5到19歲的兒童，過重和肥胖的定義如下：過重是指BMI年齡比超過WHO生長參考中位數一個標準差；肥胖是指BMI年齡比超過WHO生長參考中位數兩個標準差。
然而，不同國家/族群對於體重不足、正常範圍、肥胖前期/過重及肥胖的診斷標準可能有所不同，如下表(i)中成人的診斷標準所示。
表(i)：成人體重不足、正常範圍、肥胖前期/過重及肥胖的定義
| 營養狀態 | BMI (kg/m 2) | |||
| 國際的/歐洲的/US分類 | 華人族群 | 日本人族群 | 台灣人族群 | |
| 體重不足 | ＜18.5 | ＜18.5 | ＜18.5 | ＜18.5 |
| 正常範圍 | 18.5-24.9 | ＞/=18.5且＜23 | ＞/=18.5且＜25 | ＞/=18.5且＜24 |
| 肥胖前期 過重 | 25.0-29.9 | 24 ≤ BMI ＜ 28 | ＞/=24且＜27 | |
| 肥胖 | ＞/=30 | ≥ 28 | ＞/=25 | |
| 第I級肥胖 | 30.0-34.9 | ＞/=25且＜30 | 27 ≤且＜ 30 | |
| 第II級肥胖 | 35.0-39.9 | ＞/=30且＜35 | 30 ≤且＜ 35 | |
| 第III級肥胖 | ＞/=40 | ＞/=35且＜40 | ≥ 35 | |
| 第IV級肥胖 | ＞/=40 |
亞洲族群的準則是由Misra A等人於J Assoc Physicians India. 2009; 57:163-70所發表。
華人族群的準則係於2006版的中國成人超重和肥胖症預防控制指南(
Guidelines for Prevention and Control of Overweight and Obesity in Chinese Adults)中發表，由中國肥胖問題工作組彙編。
日本人族群的準則是由日本肥胖症協會(JASSO)在2016年發表於肥胖症管理指南(
Guidelines for the management of obesity disease)中。
台灣人族群的準則是由台灣政府的衛生福利部(HPA)國民健康署在2023年於第2版的成人肥胖防治實證指引(
Evidence-Based Guideline on Adult Obesity Prevention and Management)中發表。
患有肥胖症的成人個體的BMI因而可能為25 kg/m
2或更高，27 kg/m
2或更高，28 kg/m
2或更高，或30 kg/m
2或更高；此個體也可稱為肥胖的。該肥胖症可為第I級、第II級、第III級或第IV級肥胖症。患有過重的成人個體的BMI可能為24 kg/m
2或更高，25 kg/m
2或更高，或27 kg/m
2或更高。在一些實施例中，患有過重的人類個體的BMI範圍在24至＜27 kg/m
2、範圍在24至＜ 28 kg/m
2、範圍在25至＜30 kg/m
2、或範圍在27至＜30 kg/m
2。
高於正常的BMI會增加個體發展眾多其他疾病或共病中的任何一種。與體重相關之共病可能是上述(i)、(ii)、(iv)、(v)及(vii)所提疾病中之一者或任一者的組合。
本文所公開的醫藥調配物可用於治療或預防過重之用途，其中該患者可能患有至少一種與體重相關之共病。本文所公開的醫藥調配物可用於治療或預防肥胖症之用途，其中該患者可能患有至少一種與體重相關之共病。
本文所公開的醫藥調配物可用作減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，以用於在開始治療時肥胖的個體中進行長期體重管理。
本文所公開的醫藥調配物可用作減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，以用於在開始治療時肥胖且患有至少一種與體重相關之共病的個體中進行長期體重管理。
本文所公開的醫藥調配物可用作減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，以用於在初始身體質量指數(BMI)為30 kg/m
2或更高、28 kg/m
2或更高、27 kg/m
2或更高、或25 kg/m
2或更高的成年人進行長期體重管理。
本文所公開的醫藥調配物可用作減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，以用於在初始身體質量指數(BMI)為25 kg/m
2或更高、或24 kg/m
2或更高並且患有至少一種與體重相關之共病的成年人進行長期體重管理。
投與本文所公開的醫藥調配物可在治療開始後26週內導致＞15%體重減輕，諸如＞20%體重減輕，諸如＞25%體重減輕，諸如＞30%體重減輕，諸如約15%至40%體重減輕，諸如約20%至35%體重減輕，諸如約25%至30%體重減輕。
投與本文所公開的醫藥調配物可在治療開始後26週內導致＞15%體重減輕，諸如＞20%體重減輕，諸如＞25%體重減輕，諸如＞30%體重減輕，諸如約15%至40%體重減輕，諸如約20%至35%體重減輕，諸如約25%至30%體重減輕。
本文所公開的醫藥調配物可用於治療或預防糖尿病之用途，如上述(i)或(ii)所述。本文所公開的醫藥調配物可用於治療或預防糖尿病及至少一種與糖尿病相關之共病的用途，如上述(vi)所述。
與以GLP-1受體促效劑作為唯一活性成分或以澱粉素受體促效劑作為唯一活性成分的治療所引起的相比，投與本文所公開的醫藥調配物可導致較高的HbA
1c降低，單位是%-點。
與單獨以司馬魯肽作為活性成分或單獨以卡格林肽作為活性成分的治療所引起的相比，投與本文公開之司馬魯肽與卡格林肽醫藥調配物可導致較高的HbA
1c降低，單位是%-點。
劑量
本發明的醫藥調配物包括特定濃度的澱粉素受體促效劑和特定濃度的GLP-1受體促效劑。例如，如上所述，該醫藥調配物可包括0.25至22 mg/ml卡格林肽和0.25至22 mg/ml司馬魯肽。單次注射中投與的GLP受體促效劑及澱粉素受體促效劑的劑量取決於醫藥調配物中這些活性成分的濃度和投與的醫藥調配物的體積。
本發明之醫藥調配物可按預定的時間間隔以單一劑量投與。
本文所公開的單一劑量的醫藥調配物可包含以下任何一種劑量的澱粉素受體促效劑，諸如卡格林肽，以及GLP-1受體促效劑，諸如司馬魯肽。
可將有效量的澱粉素受體促效劑(諸如卡格林肽)以及GLP-1受體促效劑(諸如司馬魯肽)投與至有需要的個體中。
該劑量可大約每週投與一次。兩個固定劑量之間的區間可為約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天或約10天。在較佳的實施例中，約每7天投與一次固定的維持劑量（每週一次）。
向患有上列疾病或共病之任一者或組合的個體投與該劑量。在一些較佳的實施例中，向患有肥胖症(身體質量指數[BMI] ≥30 kg/m
2)的個體投與劑量。在一些較佳的實施例中，向過重(BMI ≥27 kg/m
2至＜30 kg/m
2)並患有至少一種與體重相關之共病(例如，高血壓、第2型糖尿病、或血脂異常)的個體投與該劑量。
在一些實施例中，每週一次的治療導致有統計學意義的、劑量依賴性的體重降低。
在一些較佳實施例中，投與之劑量作為飲食和體能活動的輔助手段，用以改善患有第2型糖尿病成人的血糖控制。
治療開始後，向有需要的個體投與遞增劑量的澱粉素受體促效劑(諸如卡格林肽)、以及GLP-1受體促效劑(諸如司馬魯肽)可能是有益的。一旦個體適應了這種治療，向有需要的個體投與維持劑量的澱粉素受體促效劑(諸如卡格林肽)以及GLP-1受體促效劑(諸如司馬魯肽)可能是有益的。
治療可每週一次，劑量遞增期可為16週。
治療可每週一次，其中劑量遞增大约每週發生一次。
治療可每週一次，其中劑量遞增大约每隔一週發生一次。
治療可每週一次，其中劑量遞增大约每三週發生一次。
治療可每週一次，其中劑量遞增大约每四週發生一次。
所投與的澱粉素受體促效劑劑量可為約0.25至16 mg，諸如約0.25至9.0 mg、諸如約0.25至4.5 mg、諸如約0.25至2.4 mg。
所投與的卡格林肽劑量可為約0.25-16 mg，諸如約0.25至9.0 mg、諸如約0.25至4.5 mg、諸如約0.25至2.4 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約0.25 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約0.5 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約1.0 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約1.5 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約1.7 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約2.4 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約3.4 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約3.6 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約4.5 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約7.2 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約8.0 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約9.0 mg。
卡格林肽之投藥劑量可為約16.0 mg。
所投與的GLP-1受體促效劑劑量可為約0.25至16 mg，諸如約0.25至9.0 mg、諸如約0.25至4.5 mg、諸如約0.25至2.4 mg。
所投與的司馬魯肽劑量可為約0.25至16 mg，諸如約0.25至9.0 mg、諸如約0.25至4.5 mg、諸如約0.25至2.4 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約0.25 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約0.5 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約1.0 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約1.5 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約1.7 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約2.4 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約3.6 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約4.5 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約4.8 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約6.0 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約6.9 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約7.2 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約8.0 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約9.0 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約12 mg。
司馬魯肽之投藥劑量可為約16.0 mg。司馬魯肽之投藥劑量可為約16.0 mg。
澱粉素受體促效劑與GLP-1受體促效劑的比例可為約1:2。卡格林肽與司馬魯肽的比例可為約1:2。
卡格林肽的劑量可為約0.125 mg，且司馬魯肽的劑量可為約0.25 mg。
卡格林肽的劑量可為約0.25 mg，且司馬魯肽的劑量可為約0.5 mg。
卡格林肽的劑量可為約0.5 mg，且司馬魯肽的劑量可為約1.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約0.75 mg，且司馬魯肽的劑量可為約1.5 mg。
卡格林肽的劑量可為約0.85 mg，且司馬魯肽的劑量可為約1.7 mg。
卡格林肽的劑量可為約1.2 mg，且司馬魯肽的劑量可為約2.4 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.25 mg，且司馬魯肽的劑量可為約4.5 mg。
所投與的卡格林肽劑量可為約3.6 mg，且司馬魯肽的劑量可為約7.2 mg。
卡格林肽的劑量可為約4.0 mg，且司馬魯肽的劑量可為約8.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約7.2 mg，且司馬魯肽的劑量可為約14.4 mg。
卡格林肽的劑量可為約8.0 mg，且司馬魯肽的劑量可為約16.0 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約1.2 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約2.4 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約2.25 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約4.5 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約4.0 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約8.0 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約8.0 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約16.0 mg。
澱粉素受體促效劑與GLP-1受體促效劑的比例可為約1:1。卡格林肽與司馬魯肽的比例可為約1:1。
卡格林肽的劑量可為約0.25 mg，且司馬魯肽的劑量可為約0.25 mg。
卡格林肽的劑量可為約0.5 mg，且司馬魯肽的劑量可為約0.5 mg。
卡格林肽的劑量可為約1.0 mg，且司馬魯肽的劑量可為約1.0 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約1.0 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約1.0 mg。卡格林肽的維持劑量可為約1.7 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約1.7 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約1.7 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約1.7 mg。
卡格林肽的劑量為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約2.4 mg。
卡格林肽的維持劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的維持劑量可為約2.4 mg。
卡格林肽的劑量可為約4.5 mg，且司馬魯肽的劑量可為約4.5 mg。
卡格林肽的劑量可為約8.0 mg，且司馬魯肽的劑量可為約8.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約16.0 mg，且司馬魯肽的劑量可為約16.0 mg。
澱粉素受體促效劑與GLP-1受體促效劑的比例可介於1:1和1:7之間。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約2.4 mg至16.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約3.6 mg至16.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約2.4 mg至13.5 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約3.6 mg至13.5 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約3.6 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約4.8 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約6.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約6.9 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約7.2 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約8.0 mg。
卡格林肽的劑量可為約2.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約12 mg。
卡格林肽的劑量可為約3.4 mg，且司馬魯肽的劑量可為約13.5 mg。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg及1.7 mg，直至達到每週一次2.4 mg的目標/維持劑量。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後每四週遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg及1.7 mg，直至達到每週一次2.4 mg的目標/維持劑量。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後每四週遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg及1.7 mg，直至達到每週一次2.4 mg的目標/維持劑量。
0.25 mg卡格林肽和0.25 mg司馬魯肽可每週投與一次持續四週(0至3週)，之後每四週遞增至後續劑量0.5 mg卡格林肽和0.5 mg司馬魯肽(4至7週)、1.0 mg卡格林肽和1.0 mg司馬魯肽(8至11週)以及1.7 mg卡格林肽和1.7 mg司馬魯肽(12至15週)，直至達到每週一次(16週及之後)2.4 mg卡格林肽和2.4 mg司馬魯肽的目標/維持劑量。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg及1.7 mg和2.4 mg，直至達到每週一次4.5 mg的目標/維持劑量。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg、2.4 mg、3.6 mg及4.5 mg，直至達到每週一次7.2 mg的目標/維持劑量。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg、2.4 mg、3.6 mg、4.5 mg及7.2 mg，直至達到每週一次8.0 mg的目標/維持劑量。
卡格林肽和司馬魯肽可以初始劑量0.25 mg每週投與一次，之後遞增至後續劑量0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg、2.4 mg、3.6 mg、4.5 mg、7.2 mg及8.0 mg，直至達到每週一次16.0 mg的目標/維持劑量。
在本文中，與數字或區間有關的特定數值可解釋為特定數值或近似數值(諸如當數量可按重量提供時，特定數值正或負10%、15%或20%；諸如當量測pH時，正或負0.4)。
套組
本文所公開的醫藥調配物可以包括醫藥調配物和使用說明書的套組形式提供。該使用說明書可包括藥品包裝說明書。
本文所公開的醫藥調配物可為存在於注射裝置中的液體調配物。該注射裝置可選自於由長效型筆針、預填充筆針或預填充注射器所組成之群組。
本文所公開的醫藥調配物可為存在於小瓶或藥匣中的液體調配物。
該套組可包括在一第一小瓶中的乾燥調配物、在一第二小瓶中的水溶液、以及使用說明書，其中將該乾燥調配物回溶於水溶液中可提供本文所公開的液體醫藥調配物。
以下是本發明實施例的非限制性列表。
實施例1. 一種醫藥調配物，其包括澱粉素受體促效劑、GLP-1受體促效劑、包括有羥丙基取代的環糊精、以及至少一防腐劑及/或穩定劑。
2. 根據實施例1的醫藥調配物，其中GLP-1受體促效劑具有和澱粉素受體促效劑之最佳pH不相容的等電點。
3. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中GLP-1受體促效劑的最佳pH值和澱粉素受體促效劑的最佳pH值相差至少約兩個pH單位，諸如2至5個pH單位、諸如2至4個pH單位、諸如3至5個pH單位。
4. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中澱粉素受體促效劑之最佳pH為3.5至4.5，諸如約4.0。
5. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述澱粉素受體促效劑為卡格林肽。
6. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述GLP-1受體促效劑的等電點係等於或小於5.0，諸如等於或小於4.5；諸如在3.0-5.0的範圍內，諸如在3.5-5.0的範圍內，諸如在3.5-4.5的範圍內，諸如在3.8-4.9的範圍內，諸如在4.0-4.5的範圍內。
7. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述GLP-1受體促效劑包括GLP-1(7-37)衍生的肽，其等電點係等於或小於5.0，諸如等於或小於4.5，諸如在3.0-5.0的範圍內，諸如在3.5-5.0的範圍內，諸如在3.5-4.5的範圍內，諸如在3.8-4.9的範圍內，諸如在4.0-4.5的範圍內。
8. 根據實施例1的醫藥調配物，其中所述澱粉素受體促效劑之理論上計算的等電點(pI)在7.6至9.4或8至9的範圍內。
9. 根據實施例1的醫藥調配物，其中所述澱粉素受體促效劑包括人類澱粉素衍生的肽，其理論上計算的等電點(pI)在7.6至9.4或8至9的範圍內。
10. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述GLP-1受體促效劑為司馬魯肽或替爾泊肽(tirzepatide)。
11. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述GLP-1受體促效劑為司馬魯肽。
12. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精是包括六個環形排列的葡萄糖單元之經羥丙基取代的α型，及/或包括七個環形排列的葡萄糖單元之經羥丙基取代的β型。
13. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精是包括六個環形排列的葡萄糖單元的羥丙基取代的α型。
14. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精是包括七個環形排列的葡萄糖單元之經羥丙基取代的β型。
15. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位最多包括約1.2個羥丙基。
16. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位最多包括約0.92個羥丙基。
17. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位最多包括約0.75個羥丙基。
18. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位最多包括約0.68個羥丙基。
19. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位最少包括約0.4個羥丙基。
20. 根據實施例19的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位最少包括約0.58個羥丙基。
21. 根據實施例20的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位包括約0.58至1.0個羥丙基。
22. 根據實施例21的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位包括平均(MS) 0.62至0.92個羥丙基。
23. 根據實施例21的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位包括平均(MS)約0.62至0.84個羥丙基。
24. 根據實施例21的醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位包括平均(MS)約0.62個羥丙基。
25. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其為液體調配物。
26. 根據實施例25的醫藥調配物，其中pH值為約5.6至6.4，諸如約5.8至6.2，諸如約5.6，諸如約5.7，諸如約pH 5.8，諸如約5.9，諸如約6.0，諸如約6.1，諸如約6.2，諸如約6.3，諸如約6.4，較佳為5.8至6.2。
27. 根據實施例25至26中任一例的醫藥調配物，其包括超過10% w/v的環糊精。
28. 根據實施例25至27中任一例的醫藥調配物，其包括少於22% w/v的環糊精。
29. 根據實施例25至28中任一例的醫藥調配物，其包括少於20% w/v的環糊精。
30. 根據實施例25至28中任一例的醫藥調配物，其包括約10%至20% w/v的所述環糊精。
31. 根據實施例25至30中任一例的醫藥調配物，其包括約10%至17.5% w/v的環糊精。
32. 根據實施例25至31中任一例的醫藥調配物，其包括約12%至18% w/v的環糊精。
33. 根據實施例25至32中任一例的醫藥調配物，其包括約11.25%至15% w/v的環糊精。
34. 根據實施例25至32中任一例的醫藥調配物，其包括約15% w/v的環糊精。
35. 根據實施例25至34中任一例的醫藥調配物，其包括至少約1 mg/ml的所述GLP-1受體促效劑。
36. 根據實施例25至35中任一例的醫藥調配物，其包括最多約22 mg/ml的所述GLP-1受體促效劑。
37. 根據實施例25至36中任一例的醫藥調配物，其包括約1至12 mg/ml的GLP-1受體促效劑。
38. 根據實施例25至37中任一例的醫藥調配物，其包括至少約1 mg/ml的所述澱粉素受體促效劑。
39. 根據實施例25至38中任一例的醫藥調配物，其包括最多約30 mg/ml的澱粉素受體促效劑。
40. 根據實施例25至39中任一例的醫藥調配物，其包括最多約22 mg/ml的澱粉素受體促效劑。
41. 根據實施例25至40中任一例的醫藥調配物，包括約1至12 mg/ml的澱粉素受體促效劑。
42. 根據實施例25至41中任一例的醫藥調配物，其包括0.25至22 mg/ml的卡格林肽。
43. 根據實施例25至42中任一例的醫藥調配物，其包括0.25至22 mg/ml的司馬魯肽。
44. 根據實施例25至42中任一例的醫藥調配物，其包括5至30 mg/ml的司馬魯肽。
45. 根據實施例25至43中任一例的醫藥調配物，其包括0.25至22 mg/ml的卡格林肽及0.25至22 mg/ml的司馬魯肽。
46. 根據實施例25至41中任一例的醫藥調配物，其包括有效量的卡格林肽及司馬魯肽或替爾泊肽。
47. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述至少一種防腐劑為酚及/或間-甲酚及/或EDTA。
48. 根據實施例25至47中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為9至40 mM的間-甲酚。
49. 根據實施例25至48中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為18至65 mM的酚。
50. 根據實施例25至49中任一例的醫藥調配物，包括濃度為9至40 mM的間-甲酚及濃度為18至65 mM的酚。
51. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其中所述至少一種穩定劑為EDTA。
52. 根據實施例25至51中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為0.5至5.0 mg/ml的EDTA。
53. 一種醫藥調配物，其包括卡格林肽、司馬魯肽、經羥丙基取代的α及/或β型環糊精、間-甲酚、酚及EDTA；且pH為5.6至6.4，較佳為5.8至6.2。
54. 一種醫藥調配物，其包括卡格林肽、司馬魯肽、經羥丙基取代的α及/或β型環糊精及EDTA；且pH為5.6至6.4，較佳為5.8至6.2。
55. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，還包括張力劑；其條件為該張力劑不是氯化鈉。
56. 根據前述實施例的醫藥調配物，其中所述張力劑為甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇或海藻糖、或其組合。
57. 根據實施例56的醫藥調配物，其中所述張力劑為甘油。
58. 根據實施例25至57中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為約2.5至18 mg/ml的甘油。
59. 根據實施例56的醫藥調配物，其中所述張力劑為甘露醇。
60. 根據實施例25至59中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為約16.5至37.5 mg/ml的甘露醇，諸如約20 mg/ml。
61. 根據實施例56的醫藥調配物，其中所述張力劑為丙二醇。
62. 根據實施例25至61中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為約2至15 mg/ml的丙二醇。
63. 根據實施例56的醫藥調配物，其中所述張力劑為山梨醇。
64. 根據實施例25至63中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為約5至35 mg/ml的山梨醇，諸如約10至30 mg/ml、諸如約16至28 mg/ml、諸如約16.5至25 mg/ml、諸如約16至24 mg/ml；諸如約24 mg/ml、諸如約20 mg/ml、諸如約16 mg/ml、諸如約12 mg/ml。
65. 根據實施例56的醫藥調配物，其中所述張力劑為海藻糖。
66. 根據實施例25至65中任一例的醫藥調配物，其包括濃度為約33至75 mg/ml的海藻糖，諸如約33至45 mg/ml、諸如約38 mg/ml。
67. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其更包括pKa為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液。
68. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，還包括選自由以下所組成的緩衝液：組胺酸、檸檬酸鹽及/或磷酸鹽。
69. 根據實施例25至68中任一例的醫藥調配物，其包括最多30 mM的緩衝液。
70. 根據實施例25至69中任一例的醫藥調配物，其包括約3至30 mM的檸檬酸鹽。
71. 根據實施例25至70中任一例的醫藥調配物，其包括約3至30 mM的組胺酸，諸如3至15 mM的組胺酸、諸如3至10 mM的組胺酸、諸如約6 mM的組胺酸。
72. 根據實施例25至71中任一例的醫藥調配物，其包括約3至30 mM的磷酸鹽。
73. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，還包括界面活性劑。
74. 根據前述實施例的醫藥調配物，其中所述界面活性劑為聚山梨醇酯20及/或聚山梨醇酯80。
75. 根據實施例25至74中任一例的醫藥調配物，其包括最多約2.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或聚山梨醇酯80。
76. 根據實施例75的醫藥調配物，其包括0.01-0.1 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或聚山梨醇酯80，諸如約0.05 mg/ml；或超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或聚山梨醇酯80。
77. 根據實施例73至76中任一例的醫藥調配物，其中所述界面活性劑為聚山梨醇酯80。
78. 根據前述實施例的醫藥調配物，包括0.01至0.1 mg/ml的聚山梨醇酯80；較佳0.05 mg/ml聚山梨醇酯80。
79. 根據實施例25至78中任一例的醫藥調配物，其包括至少75% w/w的水，諸如約80% w/w的水，諸如約85% w/w的水、諸如高達約90% w/w的水。
80. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其主要由以下所組成：有效量的卡格林肽及司馬魯肽；經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，所述環糊精的每個葡萄糖單位包括0.58至1.0個羥丙基、酚及/或間-甲酚、EDTA、組胺酸、山梨醇、聚山梨醇酯20及/或80、以及約75至90% w/w的水；且pH為5.6至6.4，較佳為5.8至6.2。
81. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其主要由以下所組成：有效量的卡格林肽及司馬魯肽；經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，所述環糊精的每個葡萄糖單位包括0.62至0.92個羥丙基；酚及/或間-甲酚、EDTA、組胺酸、山梨醇、聚山梨醇酯20及/或80、以及約75至90% w/w的水；且pH為5.6至6.4，較佳為5.8至6.2。
82. 一種醫藥調配物，其包括：
‒ 0.25至22 mg/ml卡格林肽，
‒ 0.25至22 mg/ml司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約18至65 mM的酚及/或9至40 mM的間-甲酚及/或0.5至5.0 mg/ml的EDTA，
‒ pKa值為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
‒ 高達1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，諸如0.01至0.1 mg/ml、諸如約0.05 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，或超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ 約75%至90% w/w的水
且其pH為5.6至6.4，諸如5.7至6.4，較佳為5.8至6.2。
83. 一種醫藥調配物，其包括：
‒ 0.25至22 mg/ml卡格林肽，
‒ 0.25至22 mg/ml司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約18至65 mM的酚及/或9至40 mM的間-甲酚及/或0.5至5.0 mg/ml的EDTA，
‒ 約3至30 mM的組胺酸，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
高達1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，諸如0.01至0.1 mg/ml、諸如約0.05 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，或超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ 約75%至90% w/w的水
且其pH為5.6至6.4，諸如約5.7至6.4，較佳為約5.8至6.2。
84. 一種醫藥調配物，其包括：
‒ 0.25至22 mg/ml卡格林肽，
‒ 0.25至22 mg/ml司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約18至65 mM的酚及/或9至40 mM的間-甲酚及/或0.5至5.0 mg/ml的EDTA，
‒ 約3-30 mM的檸檬酸鹽，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
‒ 高達1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，諸如0.01至0.1 mg/ml、諸如0.05 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，或超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ 約75%至90% w/w的水，
且其pH為5.6至6.4，諸如約5.7至6.4，較佳為約5.8至6.2。
85. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其主要由以下所組成：
‒ 有效量的卡格林肽與司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約3至30 mM的組胺酸，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
‒ 高達1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，諸如0.01至0.1 mg/ml、諸如0.05 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，或超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ pH為5.6至6.4，諸如約5.7至6.4，較佳為約5.8至6.2，
‒ 注射用水。
86. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其主要由以下所組成：
‒ 0.25至22 mg/ml卡格林肽，
‒ 0.25至22 mg/ml司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約3-30 mM、較佳為約6 mM的組胺酸，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
‒ 高達1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80；諸如0.01至0.1 mg/ml，諸如0.05 mg/ml；或超過0.1且少於0.2 mg/ml或約0.1至0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ pH為5.6至6.4，諸如約5.7至6.4，較佳為約5.8至6.2，
‒ 注射用水。
87. 根據前述實施例中任一例的醫藥調配物，其係用作藥物。
88. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療及/或預防肥胖症。
89. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療或預防患有至少一種與體重相關之共病的個體的過重。
90. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於個體的至少一種與體重相關之共病的治療或預防中，所述個體在開始治療時為過重或肥胖的。
91. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於個體的肥胖症治療或預防中，所述個體的初始身體質量指數(BMI)為25 kg/m
2或更高、27 kg/m
2或更高、28 kg/m
2或更高、或30 kg/m
2或更高，且患有至少一種與體重相關之共病。
92. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於個體的過重治療中，所述個體的初始身體質量指數(BMI)為24 kg/m
2或更高、25 kg/m
2或更高、或27 kg/m
2或更高，且患有至少一種與體重相關之共病。
93. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用作減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，以用於有下列情況之成年個體中治療或預防過重或肥胖症：初始身體質量指數(BMI)為25 kg/m
2、27 kg/m
2、28 kg/m
2或30 kg/m
2或更高（肥胖）；或初始身體質量指數(BMI)為24 kg/m
2、25 kg/m
2或27 kg/m
2或更高（過重），以及至少一種與體重相關之共病。
94. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用作減少卡路里飲食和增加體能活動的輔助手段，以用於在有至少一種與體重相關之共病存在的情況下對初始身體質量指數(BMI)為30 kg/m
2或更高（肥胖）、或27 kg/m
2或更高（過重）的成年個體進行長期體重管理。
95. 一種根據實施例87至94中任一例之液體醫藥調配物的用途，其中所述至少一種共病為糖尿病及/或一或多種心血管疾病(CVD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎(MASH)及/或酒精性肝病(ALD)及/或阻塞型睡眠呼吸中止症。
96. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療患有糖尿病(諸如第II型糖尿病)的個體。
97. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療患有糖尿病(諸如第II型糖尿病)及至少一種與糖尿病相關之共病的個體。
98. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用作飲食和運動的輔助手段，以改善患有第2型糖尿病成人的血糖控制。
99. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療及/或預防糖尿病個體之慢性腎臟病(CKD)。
100. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療及/或預防一或多種心血管疾病(CVD)。
101. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療及/或預防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎(MASH)及/或酒精性肝病(ALD)。
102. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療及/或預防在開始治療時過重或肥胖的個體之阻塞型睡眠呼吸中止症。
103. 根據實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其係用於治療及/或預防認知障礙，諸如阿茲海默症所引起的疾病。
104. 根據用於實施例87至103中任一例之實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其特徵在於該調配物係藉由非經腸胃道注射投與。
105. 根據用於實施例87至103中任一例之實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其特徵在於該調配物係藉由皮下注射投與。
106. 根據實施例87至103中任一例之實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其特徵在於該調配物係大約一週投與一次。
107. 根據實施例87至106中任一例之實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其中所投與的卡格林肽的劑量和所投與的司馬魯肽的劑量的比例為約1:1。
108. 根據用於實施例87至106中任一例之實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其中所投與的卡格林肽的劑量和所投與的司馬魯肽的劑量的比例係自1:1至1:7。
109. 根據用於實施例87至106中任一例之實施例1至86中任一例的醫藥調配物，其中所投與的卡格林肽的劑量和所投與的司馬魯肽的劑量的比例為約1:2。
110. 一種套組，其包括如實施例1至86中任一例所定義之醫藥組成物，以及使用說明書。
111. 一種套組，其包括一包含有如實施例1至86中任一例之醫藥調配物的小瓶，以及使用說明書。
112. 根據實施例110之套組，其中所述醫藥調配物為液體醫藥調配物。
113. 根據實施例110至112中任一例的套組，所述液體醫藥調配物包括：
‒ 0.25至22 mg/ml卡格林肽，
‒ 0.25至22 mg/ml司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約18至65 mM的酚及/或9至40 mM的間-甲酚及/或0.5至5.0 mg/ml的EDTA，
‒ pKa值為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液，諸如3-30 mM的組胺酸或檸檬酸鹽，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
‒ 超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ 約75%至90% w/w的水且
其pH為5.6至6.4，諸如約5.7至6.4，較佳為約5.8至6.2。
114. 如實施例110之套組，其包括：
‒ 於第一小瓶中之冷凍乾燥或噴霧乾燥的調配物，
‒ 於第二小瓶中之水溶液，及
‒ 使用說明書，
其中該二個小瓶之內容物的混合物提供了如實施例25至86中之任一者所述之液體醫藥調配物。
115. 一種套組，其包括於第一小瓶中之冷凍乾燥或噴霧乾燥的調配物、於第二小瓶中之水溶液、及使用說明書，
其中於該第一小瓶中之調配物包括：
‒ 卡格林肽，
‒ 司馬魯肽，
‒ 經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 可選擇的EDTA，
‒ 可選擇的緩衝液，其pKa值為約5.0至7.0中之至少一者，
‒ 可選擇的山梨醇，
‒ 聚山梨醇酯20及/或80；
而其中於該第二小瓶中的水溶液包括：
‒ 注射用水，
‒ 可選擇的酚及/或間-甲酚，
‒ 可選擇的EDTA，
‒ 可選擇的緩衝液，其pKa值為約5.0至7.0中之至少一者，諸如組胺酸或檸檬酸鹽，
‒ 可選擇的山梨醇。
116. 如實施例115之套組，其中將該冷凍乾燥或噴霧乾燥的調配物溶解於該水溶液中係提供了一液體醫藥混合物，該液體醫藥混合物包括：
‒ 0.25至22 mg/ml卡格林肽，
‒ 0.25至22 mg/ml司馬魯肽，
‒ 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基，
‒ 約18至65 mM的酚及/或9至40 mM的間-甲酚及/或0.5至5.0 mg/ml的EDTA，
‒ 緩衝液，其pKa值為約5.0至7.0中之至少一者，諸如組胺酸或檸檬酸鹽，
‒ 約5至35 mg/ml的山梨醇，
‒ 超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80，
‒ 約75%至90% w/w的水且
其pH為5.6至6.4，諸如約5.7至6.4，較佳為約5.8至6.2。
117. 一種套組，其包括如實施例1至86中任一例所定義之醫藥組成物，以及用於向個體投與所述醫藥調配物的注射裝置，其中所述注射裝置係選自於由長效型筆針、預填充筆針或預填充注射器所組成之群組。
實例 實例 1 ：羥丙基 -β- 環糊精 (HP-Β-CD) 對於卡格林肽化學穩定性的影響
本實例呈現HP-B-CD可化學穩定卡格林肽之能力，其中化學穩定性係藉由測量卡格林肽純度和卡格林肽相關的高分子量蛋白質(HMWP)證實。
卡格林肽在pH為4.0時最穩定，其化學降解的速率通常會隨pH增加而加速。出乎意料地，當其與HP-B-CD一起調配時，在pH為6時可獲得穩定的卡格林肽調配物。
組成物
卡格林肽調配物1、2和3的組成物示於表1中。
表1 卡格林肽調配物1、2和3的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
2在不同的調配物使用不同緩衝液濃度，以確保在不同的pH下進行緩衝
製程
| 成分 | 卡格林肽調配物 | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 18 | 18 | 18 |
| HP-B-CD KLEPTOSE ®(Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 0 | 0 | 25 |
| 檸檬酸鹽，1 H 2O 2(mM) | 6.1 | 3.7 | 3.7 |
| 磷酸氫二鈉，2 H 2O 2(mM) | 7.7 | 12.6 | 12.6 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. |
| 注射用水(WFI) | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 4.0 | 6.0 | 6.0 |
首先將賦形劑溶解在水中，之後將卡格林肽原料藥溶解在該賦形劑溶液中來製備每種卡格林肽調配物。調整溶液pH值並添加水，以在通過0.22 µm的無菌過濾器進行過濾除菌之前達到最終期望體積。過濾完成後，將調配物填充至1 ml的預填充注射器中。
方法
樣本在37°C下保存長達21天。在14天和21天後對樣本進行分析，以確定HMWP和卡格林肽的純度程度。
使用尺寸排除色譜法(SEC)對共價結合HMWP的程度進行量化。使用WATERS HMWP管柱(7.8 x 300 mm)分析樣本，並以由500 mM氯化鈉、10 mM磷酸二氫鈉一水合物、5 mM正磷酸鹽及50% (v/v)異丙醇組成的洗脫液進行等度溶析。在50°C下用紫外線檢測(215 nm)進行色譜，其使用10 μl的注射體積和0.5 ml/分鐘的流速。HMWP被量化為在主峰之前溶析的所有成分的面積除以主峰的面積 x 100%。 使用逆相高效液相色譜法(RP-UHPLC)測定卡格林肽純度。使用Kinetex C18、1.7μm、100 Å管柱(2.1 x 150 mm)分析樣本，並以由90% v/v 0.09 M磷酸鹽溶液、pH 3.6及10% v/v乙腈組成的溶析液A以及由60% v/v乙腈及20% v/v異丙醇組成的溶析液B進行梯度溶析。在60°C下用紫外線檢測(215 nm)進行色譜，其使用2至7.5 μl的注射體積和0.25 ml/分鐘的流速。純度以主峰的面積除以所有峰的面積 x 100%來估算。
表 2 有或無 HP-B-CD 的卡格林肽在 pH 4.0 與 6.0 下的化學純度 (%)
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 卡格林肽調配物 | pH | HP-B-CD (MS: 0.92) 1 | 在 37°C 下 HMWP 的含量 (%) 與時間（天）的關係 | 在 37°C 下卡格林肽的純度 (%) 與時間（天）的關係 | ||||
| 0 | 14 | 21 | 0 | 14 | 21 | |||
| 1 | 4.0 | 0% w/v | 0.0% | 0.2% | 0.2% | 90.4% | 88.2% | 87.4% |
| 2 | 6.0 | 0% w/v | 0.1% | 7.7% | 9.8% | 90.1% | 74.0% | 67.1% |
| 3 | 6.0 | 25% w/v | 0.1% | 0.3% | 0.5% | 90.2% | 79.9% | 75.3% |
表2顯示當卡格林肽在37℃和在pH為4.0下貯存時，形成非常低的HMWP，且只看到卡格林肽的純度些微減少。相反的，當pH為6.0時，HMWP形成的速率和卡格林肽的純度下降的速率加快。出乎意料地，此種快速化學降解通過在調配物中添加HP-B-CD來抵消，使其能在pH 6調配卡格林肽。
實例 2 ： HP-B-CD 對於司馬魯肽物理穩定性的影響
此實例證實HP-B-CD物理穩定司馬魯肽的能力，其具有形成胜肽原纖維的傾向。當司馬魯肽在次優pH值下調配時，效果很明顯。
組成物
司馬魯肽調配物1、2和3的組成物示於表3中。
表3 卡格林肽調配物1、2和3的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
2在不同的調配物使用不同緩衝液濃度，以確保在不同的pH下進行緩衝
製程
| 成分 | 司馬魯肽調配物 | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 4.8 | 4.8 | 4.8 |
| HP-B-CD KLEPTOSE ®(Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 0 | 25 | 0 |
| 檸檬酸鹽，1 H 2O 2(mM) | 3.7 | 3.7 | 0.9 |
| 磷酸氫二鈉，2 H 2O 2(mM) | 12.6 | 12.6 | 18.2 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 6.0 | 6.0 | 7.4 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
使用硫代黃素T (ThT)螢光壓力測定量測司馬魯肽的聚集和形成肽纖維的傾向。肽纖維存在的分析是基於ThT探針的螢光特性，其在未結合狀態/天然肽結合狀態下顯示低螢光，但與肽纖維結合時顯示高螢光，並且在纖維結合時最大螢光的波長發生紅移。
匯集兩個樣本，並將1400 μl的樣本加至28 μl 1 mM ThT原液，然後將其中的200 μl轉移至96孔微孔板上的6個不同的孔中，其中有一個玻璃珠。此測定法在配備有單色器的BMG CLARIOstar螢光盤讀取器上用雙軌振盪和300rpm的速度在40℃下運行169小時，激發和發射分別使用450 nm和480 nm。遲延時間係自開始實驗直至發生纖維化時量測，顯示為增加ThT螢光。
表4 司馬魯肽在pH 6.0和7.4下的物理穩定性
1結果是6重複的平均
2在169小時實驗期間中於6重複中之任一者都沒有觀察到纖維化
3MS: 莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 司馬魯肽調配物 | pH | HP-B-CD (MS: 0.92) 3 | 直到纖維化的遲延時間 |
| 1 | 6.0 | 0% w/v | 2.35小時 1 |
| 2 | 6.0 | 25% w/v | ＞169小時 1,2 |
| 3 | 7.4 | 0% w/v | ＞169小時 1,2 |
使司馬魯肽調配物經受剪切壓力誘導條件，並測量司馬魯肽形成胜肽纖維的傾向。出乎意料地，發現HP-B-CD的存在可抑制司馬魯肽肽纖維的形成。當司馬魯肽在pH 6下調配並缺少HP-B-CD (司馬魯肽調配物1)時，在2.35小時後發生纖維化；也就是說，司馬魯肽是物理上不穩定的。當司馬魯肽在pH 6下調配並存在HP-B-CD (司馬魯肽調配物2)時，在整個實驗期間並未觀察到纖維化；也就是說，司馬魯肽是物理上穩定的。此外，當在pH 6下調配並存在HP-B-CD (司馬魯肽調配物2)時，發現司馬魯肽的物理穩定性與在缺少HP-B-CD但在其最佳調配條件下就pH 7.4而言司馬魯肽(司馬魯肽調配物3)的物理穩定性相當。
實例 3 ： HP-B-CD 對於司馬魯肽化學穩定性的影響
此實例證明HP-B-CD可化學穩定司馬魯肽的能力，化學穩定性是根據司馬魯肽純度和索馬魯肽相關高分子量蛋白(HMWP)來測量的。
組成物
使用與在實例2中相同的調配物。
製程
調配物如實例1所描述來製備。
方法
在37°C下貯存0天、14天、及21天後測定HMWP水平及司馬魯肽純度。
使用逆相高效液相層析法(RP-HPLC)測定司馬魯肽的純度，其中使用Kinetex C18, 2.6 μm管柱(4.6 x 150 mm)分析樣本，並以由90% v/v 0.09 M磷酸鹽溶液、pH 3.6及10% v/v乙腈組成的溶析液A以及由60% v/v乙腈及20% v/v異丙醇組成的溶析液B進行梯度溶析。在30°C下用紫外線檢測(210 nm)進行色譜，其使用10至100 μl的注射體積和0.7 ml/分鐘的流速。純度被量化為主峰的面積除以所有峰的面積 x 100%。
使用尺寸排除色譜法(SEC)測定共價結合HMWP的程度。使用Waters SEC 1.7 μm管柱(4.6 x 150 mm)分析樣本，並以由300 mM氯化鈉、10 mM磷酸二氫鈉一水合物磷酸鹽、5 mM正磷酸鹽及50% v/v 2-丙醇組成的等離子洗脫液進行等度溶析。在50°C下用紫外線檢測(280 nm)進行色譜，其使用1至10 μl的注射體積和0.3 ml/分鐘的流速。HMWP被量化為在主峰之前溶析的所有成分的面積除以主峰的面積 x 100%。
表5 在次優和最佳pH的司馬魯肽純度
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 司馬魯肽調配物 | pH | HP-B-CD (MS: 0.92) 1 | 在 37°C 下司馬魯肽純度 (%) 與時間（天）的關係 | 在 37°C 下 HMWP 的含量 (%) 與時間（天）的關係 | ||||
| 0 | 14 | 21 | 0 | 14 | 21 | |||
| 1 | 6.0 | 0% w/v | 96.89% | 94.58% | 93.48% | 0.12% | 0.25% | 0.35% |
| 2 | 6.0 | 25% w/v | 96.51% | 94.53% | 93.73% | 0.04% | 0.11% | 0.11% |
| 3 | 7.4 | 0% w/v | 96.82% | 95.56% | 94.81% | 0.12% | 0.32% | 0.40% |
表5的結果顯示司馬魯肽的化學純度隨時間降低。當司馬魯肽在pH為6.0下調配時（司馬魯肽調配物1），與在其最佳pH值7.4下調配時（司馬魯肽調配物3）相比，化學純度更快速降低。出乎意料地，當司馬魯肽(司馬魯肽調配物2)在pH 6.0下調配時，HP-B-CD改善司馬魯肽的化學穩定性(在純度下降和HMWP形成方面)。
實例 4 ：羥丙基 -B- 環糊精濃度對於司馬魯肽化學穩定性的影響
此實例顯示HP-B-CD對司馬魯肽化學穩定性的濃度依賴性影響。
組成物
包括不同濃度HP-B-CD的共調配物的組成物如表6所示。
表6 包括不同濃度HP-B-CD之共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
2由於所測試的HP-B-CD濃度不同，需要不同山梨醇濃度來獲得等滲性
製備
| 成分 | 共調配物 | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 11.25 | 12.5 | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 |
| 山梨醇 2(mg/ml) | 26 | 24 | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 5.7 | 5.7 | 5.7 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
在37℃下貯存樣本28天，在14、21和28天後對樣本進行分析，以確定司馬魯肽的化學純度。
使用逆相超高效液相色譜(RP-UHPLC)測定司馬魯肽的純度，其中使用Waters Acquity苯基-己基1.7 μm管柱(2.1 x 150 mm)分析樣本，並以由在MQ水中之0.09% TFA組成的溶析液A，以及由在MQ水中之0.09% TFA、在80%乙腈中之0.09% TFA組成的溶析液B進行梯度溶析。在62°C下用紫外線檢測(215 nm)進行色譜，其使用2至14 μl的注射體積和0.25 ml/分鐘的流速。純度被量化為司馬魯肽主峰的面積除以所有相關峰的面積 x 100%。
注意，在其它實驗中，使用相同的方法測定卡格林肽純度。
表7 具有不同HP-B-CD濃度的司馬魯肽的化學純度(%)
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 共調配物 | HP-B-CD (MS: 0.62) 1 | 在 37°C 下司馬魯肽純度 (%) 與時間 ( 天 ) 的關係 | |||
| 0 | 14 | 21 | 28 | ||
| 1 | 11.25% w/v | 96.90% | 90.72% | 88.65% | 87.52% |
| 2 | 12.5% w/v | 96.87% | 92.90% | 91.25% | 89.81% |
| 3 | 15% w/v | 96.83% | 93.61% | 92.92% | 91.67% |
表7中的結果顯示司馬魯肽的化學穩定性和純度因此也取決於HP-B-CD濃度。司馬魯肽在所有共調配物（包括11.25%至15% w/v HP-B-CD）中保持化學穩定性。然而，當共調配物包括15% w/v HP-B-CD時，司馬魯肽化學穩定性和純度為最高的。
實例 5 ：不同張力劑對於共調配物物理穩定性的影響
此實例顯示不同張力劑對其它相同之卡格林肽與司馬魯肽共調配物物理穩定性的穩定性影響。
組成物
包括不同張力劑的共調配物的組成物如表8所示。
表8 包括不同張力劑之共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | ||||||
| 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 聚山梨醇酯20 (mg/ml) | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 甘油(mg/ml) | - | 16 | - | - | - | - | - |
| 山梨醇(mg/ml) | - | - | 34 | - | - | - | - |
| 甘露醇(mg/ml) | - | - | - | 34 | - | - | - |
| 海藻糖(mg/ml) | - | - | - | - | 63 | - | - |
| 蔗糖(mg/ml) | - | - | - | - | - | 63 | - |
| NaCl (mg/ml) | - | - | - | - | - | - | 6.0 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
所有樣本貯存在壓力條件下，定義為：
•期間：18天
•溫度：37°C
•壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行100次旋轉五天。
所呈現在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量量化了卡格林肽和司馬魯肽混合的物理穩定性，並通過微流成像的手段獲得(MFI，參見Sharma, D.K.等人，AAPS J. (2010)，12: 455-464關於MFI技術的原則)。對每個分析的注射器樣本執行以下流程：實驗是在環境溫度下進行的。首先通過移除柱塞然後將液體移液至樣本容器中，以從每個注射器中取出液體。將樣本轉移至96孔深孔板，該盤被插入至配備有標準Protein Simple MFI™ 100 μm流動池的Protein Simple MFI™ 5200儀器上的樣品處理單元(Bot1)。通過標準MFI系統設置對樣本進行分析，意味著將液體移液到連接至流動池的儲水槽中，液體由10個LED光源(470 nm)照射，並在整個實驗過程中用數位相機(通過放大光學器件)記錄流動池的內容記錄為明視野圖像。數據採集是用Protein Simple MVSS軟體完成的。整個運行過程中記錄的圖像流由經過驗證的Novo Nordisk專屬軟體MFI資料驗證器處理，據此獲得個別顆粒的數量（以每毫升分析液的計數標準化）且按尺寸呈現；＞5 µm、＞10 µm、以及＞25 µm，這是在顯微鏡下才能看到的顆粒的標準尺寸範圍。應注意顆粒＞5 μm的數量包含所有直徑大於5 μm的顆粒(＞5 μm、＞10 μm和＞25 μm)，以及顆粒＞10 μm的數量包含所有直徑大於10 μm的顆粒(＞10 μm和＞25 μm)。顆粒大小被定義為等效圓直徑(ECD)。
表9 不同張力劑對共調配物物理穩定性的影響
結果是2重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
(-)未進行取樣
1關於含有NaCl的共調配物10，由於在顯微鏡下才能看到的顆粒數目快速增加，取樣比其它調配物更早停止。
總結
| 共調配物 | 張力劑 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | ||||
| 0 | 7 | 11 | 14 | 18 | ||
| 粒徑＞5μm | ||||||
| 4 | 無 | 256 | 385 | 429 | 952 | 1296 |
| 5 | 甘油 | 292 | 241 | 292 | 466 | 691 |
| 6 | 山梨醇 | 212 | 341 | 340 | 517 | 345 |
| 7 | 甘露醇 | 94 | 438 | 177 | 245 | 360 |
| 8 | 海藻糖 | 121 | 155 | 213 | 504 | 472 |
| 9 | 蔗糖 | 59 | 104 | 140 | 539 | 749 |
| 10 | NaCl 1 | 36 | 946 | - | - | - |
| 粒徑＞10μm | ||||||
| 4 | 無 | 4 | 27 | 96 | 216 | 377 |
| 5 | 甘油 | 10 | 23 | 23 | 48 | 106 |
| 6 | 山梨醇 | 6 | 54 | 42 | 36 | 73 |
| 7 | 甘露醇 | 2 | 23 | 12 | 8 | 50 |
| 8 | 海藻糖 | 4 | 10 | 40 | 50 | 69 |
| 9 | 蔗糖 | 2 | 8 | 13 | 142 | 253 |
| 10 | NaCl 1 | 2 | 403 | - | - | - |
| 粒徑＞25μm | ||||||
| 4 | 無 | 0 | 4 | 4 | 27 | 75 |
| 5 | 甘油 | 0 | 0 | 4 | 6 | 4 |
| 6 | 山梨醇 | 0 | 0 | 2 | 4 | 0 |
| 7 | 甘露醇 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 8 | 海藻糖 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 9 | 蔗糖 | 0 | 0 | 2 | 15 | 55 |
| 10 | NaCl 1 | 0 | 106 | - | - | - |
表9的結果顯示，在包括NaCl作為張力劑的共調配物（共調配物10）中，在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量增加最快。7天後，顆粒數目大幅超過由其它共調配物確定的顆粒數目。因此，7天後停止對含NaCl的共調配物進行採樣分析在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量。
在14天後，在含有甘油和蔗糖的共調配物中看見在顯微鏡下才能看到的顆粒數目增加，且這兩種共調配物被認為在物理穩定性方面具有可比性。在含有甘露醇、山梨醇或海藻糖的共調配物中，顆粒數目仍然維持最低。在這些共調配物中，將共調配物在壓力條件下貯存的18天期間中，幾乎沒有看到在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量增加。
在測試的共調配物中，包括有甘露醇、山梨醇或海藻糖作為張力劑的那些共調配物隨時間保持最穩定。
實例 6 ：不同界面活性劑對於共調配物物理穩定性的影響
此實例顯示不同界面活性劑對其它相同的卡格林肽與司馬魯肽共調配物物理穩定性的影響。
組成物
包括有不同類型界面活性劑之共調配物的組成物係如表10所示。
表10 包括不同界面活性劑之共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | ||
| 11 | 12 | 13 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 10 | 10 | 10 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 |
| 聚山梨醇酯20 (mg/ml) | 0.05 | - | - |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | - | 0.05 | - |
| 泊洛沙姆188 (mg/ml) | - | - | 0.5 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 5.7 | 5.7 | 5.7 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
所有樣本貯存在壓力條件下，定義為：
•期間：17天
•溫度：37°C ± 2°C
•壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行100次旋轉五天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表11 不同界面活性劑對於共調配物物理穩定性的影響
結果是2重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
1僅進行1重複
總結
| 共調配物 | 界面活性劑 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間點 ( 天 ) 的關係 | ||||
| 0 | 7 | 10 | 14 | 17 | ||
| 粒徑＞5μm | ||||||
| 11 | 聚山梨醇酯20 | 464 | 304 | 396 | 772 | 2803 |
| 12 | 聚山梨醇酯80 | 566 | 292 | 520 | 286 1 | 348 |
| 13 | 泊洛沙姆188 | 1235 | 1278 | 2783 | 940 1 | 1704 |
| 粒徑＞10μm | ||||||
| 11 | 聚山梨醇酯20 | 23 | 23 | 43 | 143 | 297 |
| 12 | 聚山梨醇酯80 | 19 | 31 | 76 | 57 1 | 48 |
| 13 | 泊洛沙姆188 | 100 | 245 | 301 | 290 1 | 523 |
| 粒徑＞25μm | ||||||
| 11 | 聚山梨醇酯20 | 0 | 2 | 6 | 11 | 13 |
| 12 | 聚山梨醇酯80 | 0 | 0 | 0 | 4 1 | 0 |
| 13 | 泊洛沙姆188 | 0 | 13 | 17 | 61 1 | 52 |
在壓力條件下貯存17天時，共調配物12含有最低的在顯微鏡下才能看到的顆粒數量。14天後在含有聚山梨醇酯20的共調配物11中觀察到在顯微鏡下才能看到的顆粒增加，而在含有泊洛沙姆188的共調配物13中，在壓力條件下7天後形成在顯微鏡下才能看到的顆粒。很明顯含有聚山梨醇酯80的共調配物為最穩定的，且含有聚山梨醇酯20的共調配物也是可接受的穩定。
實例 7 ：不同緩衝液物質對於共調配物物理穩定性的影響
本實例顯示緩衝液物質對其它相同的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性有影響。
組成物
共調配物1及共調配物14的組成物係顯示於表12中。
表12 共調配物1及共調配物14的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | |
| 1 | 14 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 25 | 25 |
| 檸檬酸鹽，1 H 2O (mM) | 3 | - |
| L-組胺酸(mM) | - | 6 |
| HCl | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 5.7 | 5.7 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
所有樣本貯存在壓力條件下，定義為：
○ 期間：21天
○ 溫度：37°C ± 2°C
○ 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行100次旋轉五天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表 13 緩衝液物質對於共調配物物理穩定性的影響
結果是2重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
總結
| 共調配物 | 緩衝液物質 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | |||||
| 0 | 7 | 11 | 14 | 18 | 21 | ||
| 粒徑＞5μm | |||||||
| 1 | 檸檬酸鹽 | 459 | 668 | 408 | 409 | 4717 | 3115 |
| 14 | 組胺酸 | 386 | 752 | 569 | 571 | 2495 | 2392 |
| 粒徑＞10μm | |||||||
| 1 | 檸檬酸鹽 | 52 | 117 | 55 | 125 | 2114 | 1446 |
| 14 | 組胺酸 | 68 | 80 | 103 | 151 | 969 | 760 |
| 粒徑＞25μm | |||||||
| 1 | 檸檬酸鹽 | 0 | 0 | 0 | 16 | 542 | 332 |
| 14 | 組胺酸 | 2 | 0 | 4 | 13 | 162 | 117 |
直到已經在壓力條件下貯存第14天，兩種共調配物的物理穩定性相似且可以接受。然而，在18天後，檸檬酸鹽緩衝的共調配物（共調配物1）中在顯微鏡下才能看到的顆粒數量比組胺酸緩衝的共調配物（共調配物14）中的數量多許多。組胺酸緩衝的共調配物14是最穩定的。
實例 8 ：不同緩衝液濃度對於共調配物化學穩定性的影響
本實例顯示緩衝液濃度對於其它相同之共調配物的化學穩定性的影響。
組成物
含有不同濃度緩衝液的共調配物的組成物如表14所示。
表14 含有不同緩衝液濃度的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | |
| 15 | 16 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 10 | 10 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 20 |
| HCl | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 5.7 | 5.7 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
在30℃下貯存樣本21天，並在7、14和21天後分析樣本，以確定卡格林肽的化學純度。卡格林肽的純度如在實例4(針對司馬魯肽)中所描述確定。
表15 緩衝液濃度對於共調配物中卡格林肽化學穩定性的影響
總結
| 共調配物 | 緩衝液濃度 | 在 30°C 下卡格林肽純度 (%) 與時間（天）的關係 | |||
| 0 | 7 | 14 | 21 | ||
| 15 | 組胺酸: 6 mM | 89.2% | 88.2% | 86.5% | 84.2% |
| 16 | 組胺酸: 20 mM | 89.2% | 87.9% | 86.0% | 83.5% |
表15中的結果顯示此二共調配物皆為穩定的。然而，卡格林肽的化學純度在共調配物15中最高。當組胺酸濃度為20 mM時卡格林肽的純度隨時間快速減少。
實例 9 ：不同緩衝液濃度對於共調配物之物理穩定性的影響
本實例顯示組胺酸緩衝液濃度對於共調配物物理穩定性的影響。
組成物
所測試之共調配物的組成物示於表14。
製程
調配物如實例1所描述來製備。
方法
所有樣本貯存在壓力條件下，定義為：
•期間：18天
•溫度：37°C ± 2°C
•壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行100次旋轉五天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表16 緩衝液濃度對於共調配物物理穩定性的影響
結果為2個重複的平均，且已被四捨五入為最近的整數值。
總結
| 共調配物 | 緩衝液濃度 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間點 ( 天 ) 的關係 | ||||
| 0 | 7 | 10 | 14 | 18 | ||
| 粒徑＞5μm | ||||||
| 15 | 組胺酸: 6 mM | 239 | 392 | 165 | 189 | 266 |
| 16 | 組胺酸: 20 mM | 50 | 262 | 197 | 1029 | 926 |
| 粒徑＞10μm | ||||||
| 15 | 組胺酸: 6 mM | 4 | 8 | 15 | 17 | 46 |
| 16 | 組胺酸: 20 mM | 2 | 17 | 17 | 461 | 423 |
| 粒徑＞25μm | ||||||
| 15 | 組胺酸: 6 mM | 0 | 0 | 2 | 0 | 2 |
| 16 | 組胺酸: 20 mM | 0 | 0 | 0 | 120 | 104 |
共調配物15和16的物理穩定性的差異在14天後變得最明顯。表16中的數據顯示共調配物16（含20 mM的組胺酸）中所見的在顯微鏡下才能看到的顆粒數量比在共調配物15（含6 mM組胺酸）中所見的在顯微鏡下才能看到的顆粒數量還多。也就是說，包括6 mM組胺酸的共調配物是物理上最穩定的。
實例 10 ：在皮下注射後 HP-B-CD 濃度對於的皮下耐受性的影響
本實例顯示HP-B-CD在皮下注射後對皮下組織的濃度依賴性作用。
組成物
以不同HP-B-CD濃度製備的所測試之共調配物載劑的組成物示於表17。
表 17 含有不同濃度之 HP-B-CD 的共調配物載劑的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基。
2山梨醇濃度隨HP-B-CD濃度變化而變化來維持等滲條件。
製程
| 成分 | 共調配物載劑 | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 10 | 12.5 | 15 | 17.5 | 20 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 山梨醇 2(mg/ml) | 28 | 24 | 20 | 16 | 12 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
除了摒棄添加活性藥物成分的做法之外，調配物係如實例1所描述來製備。
方法
在皮下投與含有HP-B-CD的調配物後，在5隻藍瑞斯(Landrace)×約克夏(Yorkshire)×杜洛克(Duroc) (LYD)豬中藉由使用裝配有25 G大小針頭和5 mm塞子的注射器來評估皮下投與600 µl 6天(屍體剖驗)後所得皮膚病變，以研究局部(皮下)耐受性。在屍體剖驗時收集尺寸大小為2x2 cm的皮膚樣本、固定在中性緩衝福馬林中、使用多刀修整、包埋於石蠟中、切成4 µm薄層、安裝在玻璃載玻片上並隨後進行蘇木精-伊紅（HE）染色。使用光學顯微鏡評估皮下組織壞死程度並以數值尺度評分，其中代碼1反映「無壞死」以及代碼4反映「中度壞死」。關於每個共調配物載劑，總共進行5個皮膚樣本。然而，由於為成功評估壞死而對皮下組織進行切片的變化，並非所有的注射部位均能分配到分數：
1, 沒有壞死
2, 極少壞死
3, 輕度壞死
4, 中度壞死
評估含有10% w/v至20% w/v HP-B-CD的等滲共調配物載劑製備物在皮下注射時其誘發的皮下壞死程度。結果呈現在表20中。
表 18 注射不同 HP-B-CD 百分比之共調配物載劑 6 天後之皮下組織壞死的壞死分數
總結
| 共調配物載劑 | HP-B-CD 濃度 | 壞死，皮下 | 總數中之成功評分的皮膚樣本數量 |
| 1 | 10% w/v | 2,2,2,2,3 | 5個樣本中有5個 |
| 2 | 12.5% w/v | 3,3 | 5個樣本中有2個 |
| 3 | 15% w/v | 2,2,3 | 5個樣本中有3個 |
| 4 | 17.5% w/v | 2,2,3 | 5個樣本中有3個 |
| 5 | 20% w/v | 2,3,3,4 | 5個樣本中有4個 |
在共調配物載劑中增加的HP-B-CD濃度與注射部位壞死之間觀察到相關性。在一種情況下，含有20% w/v HP-B-CD的共調配物載劑在注射部位引起中度皮下壞死。含有少於20% w/v HP-B-CD的調配物全都只在注射部位產生輕度或極少的皮下壞死。所有含有10%至20% w/v HP-B-CD的共調配物載劑均耐受至可接受的程度，優選為含有10%至17.5% w/v HP-B-CD的共調配物載劑。
實例 11 ：不同張力劑對於在皮下注射時的皮下耐受性影響
此實例顯示了三種不同張力劑（山梨糖醇、甘露糖醇及海藻糖）中的任何一種在其他相同的等滲共調配物載劑中對局部耐受性的影響。
組成物
所測試之共調配物載劑的組成物係顯示於表19中。
表 19 以不同張力劑製備的等滲壓性共調配物載劑的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物載劑 | ||
| 6 | 7 | 8 | |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | 15 | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 |
| 聚山梨醇酯20 (mg/ml) | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 山梨醇(mg/ml) | 24 | - | - |
| 甘露醇(mg/ml) | - | 25 | - |
| 海藻糖(mg/ml) | - | - | 46 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
除了摒棄添加活性藥物成分的做法之外，調配物係如實例1所描述來製備。
方法
通過評估皮下投與600 µL載劑製備物產生的皮膚反應，在2隻活的藍瑞斯(Landrace)×約克夏(Yorkshire)×杜洛克(Duroc) (LYD)豬中研究含有HP-B-CD和三種不同張力劑的等滲載劑製備物的皮下投與之局部耐受性。使用裝配有25 G大小之針頭和5 mm塞子的注射器將製備物注射。注射大約24小時候，進行屍體剖驗，並將尺寸大小為2x2 cm的皮膚樣本固定在中性緩衝福馬林中並使用多刀修整成4 µm薄層、包埋於石蠟中且隨後進行HE染色。關於兩個樣本，皮下組織壞死、發炎細胞浸潤和出血分布的嚴重性由經訓練的毒理病理學家使用光學顯微鏡來評估，並以數值尺度評分，其中代碼1反映「無異常」以及代碼3反映「輕度嚴重性」：
1，無異常
2，極少嚴重性
3，輕度嚴重性
表 20 在皮下注射含有三種類型張力劑之共調配物載劑 24 小時後，皮下組織壞死、發炎細胞浸潤以及出血分佈的嚴重性分數
總結
| 共調配物載劑 | 張力劑 | 壞死 | 發炎細胞浸潤 | 出血分佈 |
| 6 | 山梨醇 | 2,1 | 2,1 | 1,1 |
| 7 | 甘露醇 | 2,2 | 2,3 | 1,2 |
| 8 | 海藻糖 | 1,1 | 2,2 | 1,2 |
呈現於表20的數據顯示，總體來說山梨醇是導致最不嚴重的壞死、發炎細胞浸潤和出血的張力劑。這些觀察確認山梨醇是較佳的張力劑，以獲得含有活性藥物成分的共調配物的良好和可接受的皮下耐受性。
實例 12 ：確認組胺酸緩衝調配物中的張力劑類型以及檸檬酸鹽緩衝的調配物對於皮下注射時的皮下耐受性的影響
此實驗檢查：
(1)皮下注射其它相同組胺酸緩衝的共調配物後張力劑類型對局部耐受性特性的影響；以及
(2)皮下注射具有檸檬酸鹽緩衝的調配物且沒有張力劑之共調配物載劑後對局部耐受性特性的影響。
組成物
所評估的共調配物的組成物描述於表21和22。
表 21 等滲壓性組胺酸緩衝共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
表 22 等滲壓性檸檬酸鹽緩衝共調配物載劑的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | |
| 17 | 18 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 |
| 海藻糖(mg/ml) | 38.6 | - |
| 山梨醇(mg/ml) | - | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 6.0 | 6.0 |
| 成分 | 共調配物載劑 |
| 9 | |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 25 |
| 檸檬酸鹽，1 H 2O (mM) | 3 |
| HCl | q.s. |
| NaOH | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 |
| pH | 5.7 |
共調配物17和18如在實例1中所描述來製備。除了摒棄添加活性藥物成分之外，共調配物載劑9係如在實例1中所描述來製備。
方法
在8隻活的迷你豬中研究表23a和23b中描述的皮下投與共調配物時的局部耐受性，其通過使用裝配有25 G大小針頭和5 mm塞子的注射器來評估皮下投與樣本大小750 µl 6天(屍體剖驗)後所得皮膚病變。在屍體剖驗時收集尺寸大小為2x2 cm的皮膚樣本、固定在中性緩衝福馬林中、使用多刀修整、包埋於石蠟中、切成4 µm薄層、安裝在玻璃載玻片上並隨後進行蘇木精-伊紅（HE）染色。關於樣本，皮下組織壞死的嚴重性由經訓練的毒理病理學家使用光學顯微鏡來評估並以數值尺度評分，其中代碼1反映「無異常」以及代碼5反映「顯著嚴重性」：
1，無異常
2，極少嚴重性
3，輕度嚴重性
4，中度嚴重性
5，顯著嚴重性
壞死分數的結果示於表23和表24。
表 23 注射組胺酸緩衝的共調配物 6 天後皮下組織壞死的嚴重性分數
表 24 注射檸檬酸鹽緩衝的共調配物載劑 6 天後的皮下組織壞死嚴重性分數
總結
| 共調配物 | 緩衝液 | 張力劑 | 四個皮膚樣本的壞死分數 |
| 17 | 組胺酸 | 海藻糖 | 1,2,3,3 |
| 18 | 組胺酸 | 山梨醇 | 2,2,2,2 |
| 共調配物載劑 | 緩衝液 | 張力劑 | 八個皮膚樣本的壞死分數 |
| 9 | 檸檬酸鹽 | 無 | 3,4,4,4,4,5,5,5 |
呈現於表23中的結果顯示包括於調配物中的張力劑類型會影響其活體內局部耐受性。張力劑和在注射部位所觀察到的皮下壞死有關聯性。皮下注射包括有海藻糖的共調配物17導致兩個輕度壞死的事件(分數3)。皮下注射包括有山梨醇的共調配物18僅導致最少的壞死(分數2)，這是較好的結果。這些結果確認了，在此其他相同的共調配物載劑情形下，包括有15% w/v HP-B-CD （平均MS：0.62）和山梨醇的調配物比包括有15% w/v HP-B-CD（平均MS：0.62）和海藻糖的調配物更好。
呈現於表24的結果顯示，使用包括有25% w/v HP-B-CD（平均MS：0.92）、檸檬酸鹽和沒有張力劑的共調配物9載劑觀察到三個顯著的壞死事件(分數5)，確認了這種特定的共調配物不適合皮下注射。
實例 13 ：不同類型之經羥丙基取代環糊精對於卡格林肽與司馬魯肽共調配物物理和化學穩定性的影響
本實例顯示羥丙基-α-環糊精(HP-A-CD)、羥丙基-β-環糊精(HP-B-CD)、羥丙基γ-環糊精(HP-G-CD)對於在其它相同之卡格林肽與司馬魯肽共調配物中在顯微鏡下才能看到的顆粒之形成和卡格林肽化學降解的影響。
組成物
共調配物20、21和23的組成物示於表25。
表 25 具有不同類型羥丙基環糊精的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | ||
| 20 | 21 | 22 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| HP-A-CD (CycloLab) (% w/v) (平均MS: 0.8, MS範圍: 0.5-0.9) 1 | 15 | - | - |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | - | 15 | - |
| HP-G-CD (CycloLab) (% w/v) (平均MS: 0.6, MS範圍: 0.4-0.7) 1 | - | - | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 |
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | 20 | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 | 配製成1 ml的量 |
| pH | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
用於測定在顯微鏡下才能看到的顆粒數目的樣本貯存於壓力條件下，定義為：
‒ 期間：42天
‒ 溫度：30°C ± 2°C
‒ 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行20次旋轉三天，且每週進行40次旋轉兩天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述確定。
用於測定卡格林肽純度的樣本在37°C下貯存長達42天。使用以下逆相高效液相色谱法(RP-HPLC)測定司馬魯肽的純度，其中使用Kinetex C18, 2.6 μm管柱(4.6 x 150 mm)分析樣本，並以由90% v/v 0.09 M磷酸鹽溶液、pH 3.6及10% v/v乙腈組成的溶析液A以及由60% v/v乙腈及20% v/v異丙醇組成的溶析液B進行梯度溶析。在30°C下用紫外線檢測(210 nm)進行色譜，其使用10至100 μl的注射體積和0.7 ml/分鐘的流速。卡格林肽的純度被量化為主峰的面積除以所有相關峰的面積 x 100%。
在其它實驗中使用相同的方法測定司馬魯肽的純度。
表 26 以不同類型的羥丙基環糊精調配之卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性
在顯微鏡下才能看到的顆粒數量之結果是3重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
(-)未進行取樣
1關於含有HP-G-CD的共調配物22，由於顆粒數目快速增加，取樣比其它調配物更早停止。
表 27 以不同類型的羥丙基環糊精調配之卡格林肽與司馬魯肽共調配物中的卡格林肽化學純度 (%)
總結
| 共調配物 | 經羥丙基取代環瑚精的類型 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | |||||
| 0 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 | ||
| 粒徑＞5μm | |||||||
| 20 | HP-A-CD | 65 | 196 | 270 | 441 | 523 | 690 |
| 21 | HP-B-CD | 49 | 122 | 61 | 245 | 324 | 503 |
| 22 | HP-G-CD 1 | 453537 | - | - | - | - | - |
| 粒徑＞10μm | |||||||
| 20 | HP-A-CD | 4 | 7 | 14 | 27 | 47 | 41 |
| 21 | HP-B-CD | 4 | 8 | 5 | 20 | 20 | 116 |
| 22 | HP-G-CD 1 | 107013 | - | - | - | - | - |
| 粒徑＞25μm | |||||||
| 20 | HP-A-CD | 0 | 0 | 0 | 1 | 3 | 0 |
| 21 | HP-B-CD | 0 | 1 | 1 | 1 | 4 | 15 |
| 22 | HP-G-CD 1 | 316 | - | - | - | - | - |
| 共調配物 | 羥丙基環糊精的類型 | 在 37°C 下卡格林肽純度 (%) 與時間 ( 天 ) 的關係 | |||
| 0 | 14 | 28 | 42 | ||
| 20 | HP-A-CD | 94.0% | 87.2% | 79.0% | 71.1% |
| 21 | HP-B-CD | 96.8% | 88.9% | 81.9% | 75.0% |
呈現於表26的結果顯示在共調配物22 (HP-G-CD)中，在時間點零時已觀察到高數量之在顯微鏡下才能看到的顆粒，這排除了使用HP-G-CD來共調配卡格林肽和司馬魯肽。在時間點零時進行初步分析後，停止對含有HP-G-CD的共調配物22進行在顯微鏡下才能看到的顆粒數目分析的取樣。關於共調配物20 (HP-A-CD)和共調配物21 (HP-B-CD)，幾乎沒有觀察到在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量增加。
呈現於表27之使用HP-A-CD或HP-B-CD的卡格林肽的化學純度結果顯示，與含有HP-B-CD的共調配物21相比，含有HP-A-CD的共調配物20中的卡格林肽純度些微更快速減少。
基於表26中的結果，HP-A-CD或HP-B-CD係可用於卡格林肽和司馬魯肽的共調配物。然而，基於表27中的結果，由於當與HP-B-CD一起調配時卡格林肽具有更高的純度，HP-B-CD比HP-A-CD優選用於卡格林肽和司馬魯肽的共調配物。
實例 14 ： β- 環糊精取代類型對於共調配物物理穩定性的影響
本實例顯示磺丁醚-B-環糊精(SBE-B-CD)和羥丙基-β-環糊精對於其它相同之卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性的影響。
組成物
含有HP-B-CD或SBE-B-CD的共調配物的組成物如表28所示。
表 28 含有 HP-B-CD 或 SBE-B-CD 共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的磺丁醚/羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | |
| 23 | 24 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | - |
| SBE-B-CD (CycloLab) (%w/v) (平均MS: 0.87, MS範圍: 0.84-0.99) 1 | - | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 |
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 5.8 | 5.8 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
用於測定在顯微鏡下才能看到的顆粒數量的樣本貯存於壓力條件下，定義為：
‒ 期間：35天
‒ 溫度：30°C ± 2°C
‒ 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行20次旋轉三天，且每週進行40次旋轉兩天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表 29 含有 HP-B-CD 或 SBE-B-CD 的卡格林肽與司馬魯肽共調配物中在顯微鏡下才能看到的顆粒水平
在顯微鏡下才能看到的顆粒數量之結果是3重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
總結
| 共調配物 | 取代類型 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | ||||
| 0 | 14 | 21 | 28 | 35 | ||
| 粒徑＞5μm | ||||||
| 23 | HP-B-CD | 49 | 122 | 61 | 245 | 324 |
| 24 | SBE-B-CD | 317 | 1686 | 6940 | 20714 | 280478 |
| 粒徑＞10μm | ||||||
| 23 | HP-B-CD | 4 | 8 | 5 | 20 | 20 |
| 24 | SBE-B-CD | 13 | 640 | 3503 | 10248 | 138324 |
| 粒徑＞25μm | ||||||
| 23 | HP-B-CD | 0 | 1 | 1 | 1 | 4 |
| 24 | SBE-B-CD | 0 | 126 | 738 | 2008 | 29834 |
表29的結果顯示當使用SBE-B-CD來共調配卡格林肽和司馬魯肽時，在14天後觀察到大量增加的在顯微鏡下才能看到的顆粒；也就是說該共調配物在物理上是不穩定的。當使用HP-B-CD代替時，在研究的35天期間幾乎沒有觀察到增加；也就是說，共調配物在物理上是穩定的。
與我們對羥丙基-β-環糊精已顯示的情況相反，這些結果證明磺丁醚-B-環糊精(SBE-B-CD)並不是一種適合用於共調配卡格林肽和司馬魯肽的環糊精。
實例 15 ：卡格林肽和司馬魯肽濃度比例對於共調配物物理穩定性的影響
本實例顯示不同濃度比例的卡格林肽和司馬魯肽對於在調配物中所觀察到的在顯微鏡下才能看到的顆粒含量的影響。
組成物
組胺酸緩衝共調配物25至29的組成物示於表30，且組胺酸緩衝共調配物30至40的組成物示於表31。
表 30 具有不同卡格林肽和司馬魯肽濃度比例的組胺酸緩衝的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
表 31 具有含有各種卡格林肽和司馬魯肽濃度比例之經修飾組成物的組胺酸緩衝共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | ||||
| 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | |
| 卡格林肽原料藥 (mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥 (mg/ml) | 3.2 | 4.8 | 6.4 | 8.0 | 9.6 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 成分 | 共調配物 | ||||||||||
| 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | |
| 卡格林肽原料藥 (mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 4.8 | 6.4 | 8.0 | 9.6 | 9.6 | 9.6 | 9.6 | 10.7 | 12.8 | 16 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 20 | 20 | 20 | 20 | 15 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 山梨醇(mg/ml) | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 20 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 1.78 | 1.78 | 1.78 | 1.78 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 1.78 | 1.78 | 1.78 | 1.78 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
用於測定在顯微鏡下才能看到的顆粒數量的樣本貯存於壓力條件下，定義為：
‒ 期間：28天
‒ 溫度：30°C ± 2°C
‒ 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行20次旋轉三天，且每週進行40次旋轉兩天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表 32 在含有不同濃度比例之卡格林肽和司馬魯肽的共調配物中的顯微鏡下才能看到的顆粒水平
在顯微鏡下才能看到的顆粒數量之結果是3重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
總結
| 共調配物 | 卡格林肽 / 司馬魯肽濃度 ( 比例 ) | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | |||
| 0 | 14 | 21 | 28 | ||
| 粒徑＞5μm | |||||
| 25 | 3.2 / 3.2 mg/ml (1:1) | 207 | 214 | 542 | 341 |
| 26 | 3.2 / 4.8 mg/ml (1:1.5) | 65 | 133 | 214 | 591 |
| 27 | 3.2 / 6.4 mg/ml (1:2) | 55 | 76 | 198 | 134 |
| 28 | 3.2 / 8.0 mg/ml (1:2.5) | 44 | 86 | 262 | 139 |
| 29 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 56 | 184 | 137 | 540 |
| 30 | 3.2 / 3.2 mg/ml (1:1) | 297 | 467 | 650 | 11684 |
| 31 | 3.2 / 4.8 mg/ml (1:1.5) | 377 | 541 | 331 | 14453 |
| 32 | 3.2 / 6.4 mg/ml (1:2) | 588 | 501 | 980 | 45916 |
| 33 | 3.2 / 8.0 mg/ml (1:2.5) | 452 | 341 | 712 | 13108 |
| 34 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 37 | 226 | 121 | 161 |
| 35 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 55 | 77 | 290 | 315 |
| 36 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 41 | 181 | 273 | 368 |
| 37 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 312 | 457 | 445 | 25494 |
| 38 | 3.2 / 10.7 mg/ml (1:3.33) | 1240 | 594 | 1043 | 53301 |
| 39 | 3.2 / 12.8 mg/ml (1:4) | 1459 | 549 | 320 | 77697 |
| 40 | 3.2 / 16 mg/ml (1:5) | 1025 | 568 | 877 | 5202 |
| 粒徑＞10μm | |||||
| 25 | 3.2 / 3.2 mg/ml (1:1) | 18 | 31 | 25 | 51 |
| 26 | 3.2 / 4.8 mg/ml (1:1.5) | 5 | 9 | 22 | 106 |
| 27 | 3.2 / 6.4 mg/ml (1:2) | 3 | 9 | 18 | 24 |
| 28 | 3.2 / 8.0 mg/ml (1:2.5) | 10 | 9 | 13 | 13 |
| 29 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 1 | 9 | 8 | 130 |
| 30 | 3.2 / 3.2 mg/ml (1:1) | 38 | 45 | 79 | 1146 |
| 31 | 3.2 / 4.8 mg/ml (1:1.5) | 69 | 94 | 80 | 2053 |
| 32 | 3.2 / 6.4 mg/ml (1:2) | 74 | 81 | 171 | 7608 |
| 33 | 3.2 / 8.0 mg/ml (1:2.5) | 78 | 57 | 118 | 1651 |
| 34 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 5 | 9 | 5 | 14 |
| 35 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 4 | 8 | 22 | 59 |
| 36 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 0 | 15 | 27 | 61 |
| 37 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 50 | 79 | 74 | 3233 |
| 38 | 3.2 / 10.7 mg/ml (1:3.33) | 147 | 72 | 165 | 6793 |
| 39 | 3.2 / 12.8 mg/ml (1:4) | 155 | 84 | 51 | 10270 |
| 40 | 3.2 / 16 mg/ml (1:5) | 80 | 99 | 189 | 382 |
| 粒徑＞25μm | |||||
| 25 | 3.2 / 3.2 mg/ml (1:1) | 1 | 0 | 4 | 1 |
| 26 | 3.2 / 4.8 mg/ml (1:1.5) | 0 | 1 | 0 | 6 |
| 27 | 3.2 / 6.4 mg/ml (1:2) | 0 | 1 | 3 | 3 |
| 28 | 3.2 / 8.0 mg/ml (1:2.5) | 1 | 0 | 3 | 3 |
| 29 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 0 | 1 | 0 | 9 |
| 30 | 3.2 / 3.2 mg/ml (1:1) | 0 | 0 | 1 | 13 |
| 31 | 3.2 / 4.8 mg/ml (1:1.5) | 4 | 0 | 3 | 60 |
| 32 | 3.2 / 6.4 mg/ml (1:2) | 8 | 4 | 6 | 157 |
| 33 | 3.2 / 8.0 mg/ml (1:2.5) | 8 | 3 | 3 | 25 |
| 34 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 35 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 3 | 0 | 0 | 3 |
| 36 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 0 | 0 | 4 | 0 |
| 37 | 3.2 / 9.6 mg/ml (1:3) | 1 | 5 | 0 | 42 |
| 38 | 3.2 / 10.7 mg/ml (1:3.33) | 1 | 0 | 5 | 97 |
| 39 | 3.2 / 12.8 mg/ml (1:4) | 3 | 3 | 1 | 68 |
| 40 | 3.2 / 16 mg/ml (1:5) | 8 | 4 | 26 | 8 |
呈現於表32的結果顯示在21天後，在含有3.2 mg/ml卡格林肽和高達12 mg/ml司馬魯肽的共調配物25至39中，幾乎沒有看到在顯微鏡下才能看到的顆粒的計數增加。
14天後，看見含有3.2 mg/ml卡格林肽和16 mg/ml司馬魯肽的共調配物40的在顯微鏡下才能看到的顆粒計數增加。
所有包括有3.2 mg/ml卡格林肽以及高達16 mg/ml司馬魯肽的組胺酸緩衝共調配物25至40為物理上穩定的。
實例 16 ： HP-B-CD 濃度對共調配物物理穩定性的影響
本實例顯示HP-B-CD濃度對卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性的影響，其中共調配物係暴露於物理壓力。
組成物
含有組胺酸緩衝組成物的共調配物41至44的組成物係示於表32。
表 32 含有不同濃度 HP-B-CD 濃度的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物 | |||
| 41 | 42 | 43 | 44 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | 3.2 | 3.2 | 3.2 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 7.5 | 10 | 12.5 | 15 |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
調配物如實例1所描述來製備。
方法
使用如實例2中所描述的硫代黃素T (ThT)螢光壓力測定法量測共調配物中卡格林肽和司馬魯肽的聚集和形成肽纖維的傾向。
表33 具有不同HP-B-CD濃度之卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性
1結果是6重複的平均
2MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 共調配物 | HP-B-CD (MS: 0.62) 2 | 直到纖維化的遲延時間 |
| 41 | 7.5% w/v | 17.66小時 1 |
| 42 | 10% w/v | 28.06小時 1 |
| 43 | 12.5% w/v | 70.97小時 1 |
| 44 | 15% w/v | 119.0小時 1 |
呈現於表33中的結果顯示卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性係取決於HP-B-CD的濃度，濃度越低導致較短的發生纖維化的遲延時間。包括7.5% w/v HP-B-CD的共調配物是最不穩定的。包括15% w/v HP-B-CD的共調配物是最穩定的。
實例 17 ：在豬隻皮下注射具有不同 HP-B-CD 含量和莫耳取代度以及整體緩衝液組成物不同之載體調配物的局部耐受性
此實驗檢驗：
(1)皮下注射時HP-B-CD濃度和平均MS (0.62比0.92)對局部耐受性特性的影響。
(2)在HP-B-CD存在時皮下注射後調配物載劑對局部耐受性特性的影響。
組成物
所測試之共調配物載劑的組成物示於表34。
表 34 具不同 HP-B-CD 含量和莫耳取代度以及整體緩衝液組成物不同的共調配物載劑的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製程
| 成分 | 共調配物載劑 | |||||||||
| 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | 20 | 22 | 22 | 25 | 20 | 22 | - | 15 | 20 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | - | - | - | - | - | - | - | 22 | - | - |
| L-組胺酸(mM) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | - | - | - | 6 | 6 |
| 檸檬酸鹽，1 H 2O (mM) | - | - | - | - | - | 3 | 3 | 3 | - | - |
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 35 | 20 | - | - | - | 20 | 20 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | - | - | - | 0.05 | 0.05 |
| 間-甲酚(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | - | 2.70 (25mM) | 2.70 (25mM) |
| 酚(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | - | 2.35 (25mM | 2.35 (25mM |
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | - | 2.0 | 2.0 |
| HCl | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| NaOH | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| WFI | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 | 至1 ml的量 |
| pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
除了不添加活性藥物成分之外，調配物係如實例1中所描述來製備。
方法
在皮下投與含有HP-B-CD的調配物後，在4隻藍瑞斯(Landrace)×約克夏(Yorkshire)×杜洛克(Duroc) (LYD)豬中藉由使用具有NovoFine Plus針(32 G/4 mm)的NovoPen 4來評估皮下投與200 µl 5天(屍體剖驗)後所得皮膚病變，以研究局部(皮下)耐受性。在屍體剖檢時收集尺寸大小為2x2 cm的皮膚樣本、固定在中性緩衝福馬林中、使用多刀修整、包埋於石蠟中、切成4 µm薄層、安裝在玻璃載玻片上並隨後進行蘇木精-伊紅（HE）染色。關於四個樣本，皮下組織壞死和發炎細胞浸潤的嚴重性由經訓練的毒理病理學家使用光學顯微鏡來評估，並以數值尺度評分，其中代碼1反映「未檢測到異常」以及代碼5反映「顯著嚴重性」：
1，未檢測到異常
2，極少嚴重性
3，輕度嚴重性
4，中度嚴重性
5，顯著嚴重性
評估共調配物載劑在皮下注射時引起的皮下組織壞死程度和發炎細胞浸潤。結果呈現在表35中。
表 35 嚴重度評分：對於具有不同 HP-B-CD 含量和莫耳取代度以及整體緩衝液組成不同的共調配物載體，注射後 5 天皮下組織壞死和發炎細胞浸潤的嚴重程度
總結
| 共調配物載劑 | 壞死 | 發炎細胞浸潤，肉芽腫性 |
| 10 | 1,1,1,1 | 2,2,2,2 |
| 11 | 1,1,2,2 | 2,2,2,3 |
| 12 | 2,3,4,4 | 3,3,4,4 |
| 13 | 2,4,4,4 | 3,3,4,4 |
| 14 | 3,4,4,4 | 3,3,4,5 |
| 15 | 1,3,3,3 | 1,3,3,3 |
| 16 | 3,4,5,5 | 4,4,4,5 |
| 17 | 1,5,4,5 | 2,4,4,5 |
| 18 | 1,2,2,2 | 2,2,3,3 |
| 19 | 1,1,2,2 | 2,2,3,3 |
表35中的結果顯示
活體內局部皮下耐受性取決於HP-B-CD的濃度和整體緩衝液組成物。包括有組胺酸和山梨醇的共調配物載劑顯示出比包括有檸檬酸鹽者更好的耐受性。
包括有20% w/v或更少HP-B-CD的共調配物載劑主要導致無壞死或極少壞死或發炎細胞浸潤（1分或2分）和輕度發炎細胞浸潤的單次觀察（3分）。包括有22% w/v或更多HP-B-CD的共調配物載劑導致極少至中度壞死以及發炎細胞浸潤(分數高達4)。基於這些結果，含有少於22% HP-B-CD的共調配物似乎適合皮下使用。
含有20% w/v和22% w/v HP-B-CD和檸檬酸鹽的共調配物載劑(共調配物載劑15和16)導致顯著的壞死以及發炎細胞浸潤(分數高達5)。出乎意料地，含有20% w/v和22% w/v HP-B-CD、組胺酸和山梨醇的共調配物載劑(共調配物載劑11和12)耐受性更好，導致中度壞死以及發炎細胞浸潤(分數高達4)。
含有間-甲酚、酚和EDTA，以及15% w/v和20% w/v HP-B-CD的共調配物載劑耐受性良好，導致輕度壞死以及發炎細胞浸潤(分數高達3)。
實例 18 ：不同藥物防腐劑對卡格林肽與司馬魯肽共調配物的金黃色葡萄球菌防腐效果的影響
本實例顯示卡格林肽與司馬魯肽共調配物中不同抗菌防腐劑在24小時後對金黃色葡萄球菌生長的影響。
組成物
共調配物45至56的組成物係示於表36。
表 36 具有不同類型防腐劑的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | |||||||||||
| 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||||||||||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||||||||||
| L-組胺酸(mM) | 6 | |||||||||||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | |||||||||||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | |||||||||||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | |||||||||||
| 苯甲醇(mg/ml) | 9.5 | 9.5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | - | 2.0 | - | - | - | - | 2.0 | - | 2.0 | - | - | - |
| 間-甲酚(mg/ml) | - | - | 2.7 | 2.7 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 酚(mg/ml) | - | - | - | 2.35 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 焦亞硫酸鉀(mg/ml) | - | - | - | - | 1.0 | - | - | - | - | - | - | - |
| 亞硫酸鈉(mg/ml) | - | - | - | - | - | 1.5 | 1.5 | - | - | - | - | - |
| 苯扎氯銨(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | 2.0 | 2.0 | - | - | - |
| 對羥基苯甲酸丙酯(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 2.0 | - | - |
| 對羥基苯甲酸甲酯(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 4.4 | - |
| 氯丁醇(mg/ml) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 5.3 |
| HCl | q.s. | |||||||||||
| NaOH | q.s. | |||||||||||
| pH | 5.7 | |||||||||||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物的製備方法為製備原料藥溶解於其中的賦形劑溶液，之後經調整以達到最終的pH值和體積。將共調配物無菌過濾並填充入3 ml卡匣中。
方法
防腐功效測試按照歐洲藥典(5.1.3)進行，不同之處在於僅針對微生物金黃色葡萄球菌進行測試，且防腐功效僅在24小時後根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
表 37 不同防腐劑對 24 小時後的對數降低的影響
總結
| 共調配物 | 防腐劑 | 24 小時後的對數降低 金黃色葡萄球菌 ( S. aureus ) |
| 45 | 苯甲醇 | -0.4 |
| 46 | 苯甲醇 + EDTA | -0.2 |
| 47 | 間-甲酚 | -0.5 |
| 48 | 間-甲酚 + 酚 | 0.4 |
| 49 | 焦亞硫酸鉀 | 4.0 |
| 50 | 亞硫酸鈉 | 4.5 |
| 51 | 亞硫酸鈉 + EDTA | 2.1 |
| 52 | 苯扎氯銨 | 0.1 |
| 53 | 苯扎氯銨 + EDTA | -0.1 |
| 54 | 對羥基苯甲酸丙酯 | -0.4 |
| 55 | 對羥基苯甲酸甲酯 | -0.3 |
| 56 | 氯丁醇 | -0.3 |
24小時後，在含有焦亞硫酸鉀或亞硫酸鈉的共調配物49、50和51中獲得最高的金黃色葡萄球菌生長降低量。含有間-甲酚和酚的共調配物48顯示出低的對數降低量，而其餘的共調配物在24小時後顯示出沒有抑制金黃色葡萄球菌生長的能力。
實例 19 ：亞硫酸鈉和焦亞硫酸鉀對卡格林肽與司馬魯肽共調配物化學穩定性的影響
以下實例顯示兩種防腐劑：亞硫酸鈉和焦亞硫酸鉀，對卡格林肽和司馬魯肽在其他方面相同的共調配物中的化學純度的影響。
組成物
共調配物57至63的組成物示於表38。
表 38 含有亞硫酸鈉或焦亞硫酸鉀的共調配物 57 至 63 的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | ||||||
| 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||||
| L-組胺酸(mM) | 6 | ||||||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | ||||||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | ||||||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | ||||||
| 亞硫酸鈉(mg/ml) | - | 0.5 | 1.0 | 1.5 | - | - | - |
| 焦亞硫酸鉀(mg/ml) | - | - | - | - | 0.33 | 0.66 | 1.0 |
| HCl | q.s. | ||||||
| NaOH | q.s. | ||||||
| pH | 5.7 | ||||||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
用於測定卡格林肽和司馬魯肽純度的樣本在37°C下貯存長達21天。
使用實例1所述的逆相高效液相層析(RP-HPLC)方法測定卡格林肽的純度。
使用實例3所述的逆相高效液相層析(RP-HPLC)方法測定司馬魯肽的純度。
表 39 含有亞硫酸鈉或焦亞硫酸鉀的共調配物中的卡格林肽化學純度 (%)
表 40 含有亞硫酸鈉或焦亞硫酸鉀的共調配物中的司馬魯肽化學純度 (%)
總結
| 共調配物 | 防腐劑 | 在 37°C 下卡格林肽純度 (%) 與時間 ( 天 ) 的關係 | ||
| 0 | 14 | 21 | ||
| 57 | 無防腐劑 | 92.96% | 86.89% | 82.68% |
| 58 | 亞硫酸鈉: 0.5 mg/ml | 76.16% | 68.96% | 66.42% |
| 59 | 亞硫酸鈉: 1.0 mg/ml | 67.92% | 62.56% | 59.68% |
| 60 | 亞硫酸鈉: 1.5 mg/ml | 64.05% | 57.51% | 54.80% |
| 61 | 焦亞硫酸鉀: 0.33 mg/ml | 79.13% | 70.76% | 68.39% |
| 62 | 焦亞硫酸鉀: 0.66 mg/ml | 71.89% | 65.55% | 62.19% |
| 63 | 焦亞硫酸鉀: 1.0 mg/ml | 67.06% | 60.92% | 57.95% |
| 共調配物 | 防腐劑 | 在 37°C 下司馬魯肽純度 (%) 與時間 ( 天 ) 的關係 | ||
| 0 | 14 | 21 | ||
| 57 | 無防腐劑 | 97.76% | 93.87% | 93.08% |
| 58 | 亞硫酸鈉: 0.5 mg/ml | 92.56% | 74.22% | 71.28% |
| 59 | 亞硫酸鈉: 1.0 mg/ml | 89.84% | 75.22% | 72.52% |
| 60 | 亞硫酸鈉: 1.5 mg/ml | 89.60% | 77.06% | 76.02% |
| 61 | 焦亞硫酸鉀: 0.33 mg/ml | 93.60% | 75.87% | 72.17% |
| 62 | 焦亞硫酸鉀: 0.66 mg/ml | 91.71% | 75.31% | 71.39% |
| 63 | 焦亞硫酸鉀: 1.0 mg/ml | 89.89% | 74.69% | 72.49% |
表39和表40所呈現的結果顯示，與不含防腐劑的共調配物57相比，當向共調配物中添加亞硫酸鈉或焦亞硫酸鉀時，卡格林肽和司馬魯肽的純度快速降低。防腐劑濃度越高，純度損失越快。
實例 20 ：不同醫藥防腐劑 7 天後對卡格林肽及司馬魯肽共調配物的防腐功效影響
本實例顯示卡格林肽與司馬魯肽共調配物中不同抗菌防腐劑在7天後對微生物金黃色葡萄球菌(
Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(
Candida albicans)和巴西麴菌(
Aspergillus brasiliensis)生長的影響。
組成物
共調配物45至48和52至56的組成物如實例18所示。
製備
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
防腐功效測試依照美國藥典（第51章）進行，不同之處在於僅對微生物金黃色葡萄球菌(
Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(
Candida albicans)和巴西麴菌(
Aspergillus brasiliensis)進行測試，且防腐功效僅在7天後根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
表 41 不同防腐劑對於 7 天後的對數降低量的影響
總結
| 共調配物 | 防腐劑 | 7 天後的對數降低量 | ||
| 金黃色葡萄球菌 ( S. aureus) | 白色念珠菌 ( C. albicans ) | 巴西麴菌 ( A. brasiliensis ) | ||
| 45 | 苯甲醇 | 0.3 | -0.6 | 0.0 |
| 46 | 苯甲醇 + EDTA | 0.2 | 0.6 | 0.1 |
| 47 | 間-甲酚 | 0.1 | ＜-0.5 | 0.1 |
| 48 | 間-甲酚 + 酚 | 0.9 | ＜-0.5 | 0.2 |
| 52 | 苯扎氯銨 | 1.8 | ＜-0.5 | 0.0 |
| 53 | 苯扎氯銨 + EDTA | 0.8 | 0.0 | 0.2 |
| 54 | 對羥基苯甲酸丙酯 | 0.3 | ＜-0.5 | 0.2 |
| 55 | 對羥基苯甲酸甲酯 | 0.3 | ＜-0.5 | 0.0 |
| 56 | 氯丁醇 | 0.3 | ＜-0.5 | 0.0 |
表7中所呈現的結果顯示，對於金黃色葡萄球菌而言，在含有間-甲酚和酚或苯扎氯銨的共調配物47、52和53中獲得最高的對數降低量。對於白色念珠菌而言，在含有EDTA的共調配物46和53中未觀察到生長。對於巴西麴菌而言，測試的共調配物之間沒有發現差異。
實例 21 ： 7 天後不同濃度的苯扎氯銨和 EDTA 對卡格林肽與司馬魯肽共調配物防腐功效的影響
本實例顯示含有不同濃度苯扎氯銨和EDTA二鈉二水合物之卡格林肽與司馬魯肽共調配物在7天後對於金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和巴西麴菌生長的影響。
組成物
共調配物64至67的組成物係示於表42。
表 42 含有不同濃度苯扎氯銨和 EDTA 的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | |||
| 64 | 65 | 66 | 67 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||
| L-組胺酸(mM) | 6 | |||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | |||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | |||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | |||
| 苯扎氯銨(mg/ml) | 1.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 1.0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 |
| HCl | q.s. | |||
| NaOH | q.s. | |||
| pH | 5.8 | |||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
測試共調配物對微生物金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和巴西麴菌的防腐功效，防腐功效在7天後根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
表 43 不同防腐劑對於 7 天後的對數降低量的影響
總結
| 共調配物 | 苯扎氯銨 / EDTA 二鈉，二水合物濃度 | 7 天後的對數降低量 | ||
| 金黃色葡萄球菌 ( S. aureus) | 白色念珠菌 ( C. albicans ) | 巴西麴菌 ( A. brasiliensis ) | ||
| 64 | 苯扎氯銨: 1.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 1.0 mg/ml | 1.0 | -0.1 | 0.1 |
| 65 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 0.5 mg/ml | 1.1 | -0.3 | 0.1 |
| 66 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 1.0 mg/ml | 1.5 | 0.0 | 0.0 |
| 67 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 2.0 mg/ml | 1.5 | 0.2 | 0.0 |
表43中呈現的結果表明，使用較高濃度的苯扎氯銨獲得較高的金黃色葡萄球菌對數降低量。增加EDTA濃度導致白色念珠菌的對數降低量更高，而巴西麴菌在不同共調配劑之間則沒有觀察到差異。
實例 22 ：不同濃度的苯扎氯銨和 EDTA 對卡格林肽與司馬魯肽共調配物化學穩定性的影響
以下實例顯示不同濃度的苯扎氯銨和EDTA對卡格林肽和司馬魯肽化學純度的化學穩定性的影響。
組成物
共調配物64至68的組成物係示於表44。
表 44 含有苯扎氯銨和 EDTA 的共調配物 64 至 68 的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | ||||
| 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||
| L-組胺酸(mM) | 6 | ||||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | ||||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | ||||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | ||||
| 苯扎氯銨(mg/ml) | 1.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | - |
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 1.0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | - |
| HCl | q.s. | ||||
| NaOH | q.s. | ||||
| pH | 5.8 | ||||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
用於測定卡格林肽和司馬魯肽純度的樣本在37°C下貯存長達6週。
使用實例13中所述的逆相高效液相層析(RP-HPLC)方法測定卡格林肽和司馬魯肽的純度。
表 45 具有不同濃度的苯扎氯銨和 EDTA 的共調配物中的卡格林肽化學純度 (%)
表 46 具有不同濃度的苯扎氯銨和 EDTA 的共調配物中的司馬魯肽化學純度 (%)
總結
| 共調配物 | 苯扎氯銨 / EDTA 二鈉，二水合物濃度 | 37°C 下 6 週後的卡格林肽純度 (%) |
| 64 | 苯扎氯銨: 1.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 1.0 mg/ml | 59.4% |
| 65 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 0.5 mg/ml | 35.5% |
| 66 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 1.0 mg/ml | 35.3% |
| 67 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 2.0 mg/ml | 35.6% |
| 68 | 無防腐劑 | 86.0% |
| 共調配物 | 苯扎氯銨 / EDTA 二鈉，二水合物濃度 | 37°C 下 6 週後的司馬魯肽純度 (%) |
| 64 | 苯扎氯銨: 1.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 1.0 mg/ml | 94.8% |
| 65 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 0.5 mg/ml | 94.6% |
| 66 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 1.0 mg/ml | 94.5% |
| 67 | 苯扎氯銨: 2.0 mg/ml EDTA二鈉，二水合物: 2.0 mg/ml | 94.5% |
| 68 | 無防腐劑 | 94.4% |
表45中所呈現的結果表明，與不含防腐劑的共調配物68相比，含有不同濃度苯扎氯銨和EDTA的共調配物64至67中的卡格林肽化學純度顯著較低。表46的結果顯示對司馬魯肽的化學純度僅有少許正面影響。
實例 23 ：不同張力劑對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的 28 天後防腐功效的影響
本實例顯示兩種不同的張力劑：山梨醇或丙二醇，與間-甲酚、酚和EDTA一起在全面防腐功效測試(Ph. Eur. 5.1.3、USP ＜51＞)中對卡格林肽與司馬魯肽共調配物的防腐功效的影響。
組成物
共調配物69和70的組成物示於表47。
表 47 含有間 - 甲酚、酚和 EDTA ，與山梨醇或丙二醇的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | |
| 69 | 70 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |
| L-組胺酸(mM) | 6 | |
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | - |
| 丙二醇(mg/ml) | - | 8.3 |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | |
| 間-甲酚(mg/ml) | 2.7 | |
| 酚(mg/ml) | 2.35 | |
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 2.0 | |
| HCl | q.s. | |
| NaOH | q.s. | |
| pH | 5.8 | |
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
根據USP (＜51＞)和Ph. Eur. (5.1.3.)關於以下微生物的全面防腐功效測試，對共調配物的防腐功效進行測試：金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌(
Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿菌、白色念珠菌和巴西麴菌。防腐功效係根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
表 48 間 - 甲酚、酚和 EDTA 與不同張力劑對防腐效果的影響
總結
| 共調配 物 | 張力劑 | 微生物 | 對數降低量 | ||
| 7 天 | 14 天 | 28 天 | |||
| 69 | 山梨醇 | 金黃色葡萄球菌( S. aureus) | 1.3 | 4.7 | 5.6 |
| 70 | 丙二醇 | 1.1 | 4.6 | 5.6 | |
| 69 | 山梨醇 | 綠膿桿菌 | 5.5 | 5.5 | 5.5 |
| 70 | 丙二醇 | 5.5 | 5.5 | 5.5 | |
| 69 | 山梨醇 | 大腸桿菌 | 1.4 | 2.0 | 3.3 |
| 70 | 丙二醇 | 1.5 | 2.2 | 3.5 | |
| 69 | 山梨醇 | 白色念珠菌( C. albicans) | 0.5 | 0.6 | 2.0 |
| 70 | 丙二醇 | 0.3 | 0.7 | 2.2 | |
| 69 | 山梨醇 | 巴西麴菌( A. brasiliensis) | 0.6 | 2.0 | 3.3 |
| 70 | 丙二醇 | 0.7 | 2.2 | 2.7 |
整體而言，在含有山梨醇或丙二醇作為張力劑的共調配物69和70之間未發現防腐功效存在差異。
實例 24 ：不同張力劑對卡格林肽與司馬魯肽共調配物化學穩定性的影響
此實例顯示間-甲酚、酚、EDTA與兩種不同的張力劑：山梨醇或丙二醇，對卡格林肽與司馬魯肽共調配物的化學穩定性的影響，以卡格林肽和司馬魯肽的純度來測量。
組成物
共調配物69和70的組成物示於實例23。
製備
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
用於測定卡格林肽和司馬魯肽純度的樣本在37°C下貯存長達4週。
使用實例13中所述的逆相高效液相層析(RP-HPLC)方法測定卡格林肽和司馬魯肽的純度。
表 49 具有山梨醇或丙二醇作為張力劑的共調配物中的卡格林肽化學純度 (%)
表 50 具有山梨醇或丙二醇作為張力劑的共調配物中的司馬魯肽化學純度
總結
| 共調配物 | 張力劑 | 37°C 下 4 週後卡格林肽的純度 (%) |
| 69 | 山梨醇 | 80.62% |
| 70 | 丙二醇 | 80.23% |
| 共調配物 | 張力劑 | 37°C 下 4 週後司馬魯肽的純度 (%) |
| 69 | 山梨醇 | 93.86% |
| 70 | 丙二醇 | 94.06% |
表49和表50中呈現的結果表明，對於以間-甲酚、酚和EDTA，以及具有山梨糖醇或丙二醇作為張力劑的經防腐共調配物中，卡格林肽和司馬魯肽的化學純度沒有觀察到差異。
實例 25 ：聚山梨醇酯 80 對經間 - 甲酚、酚和 EDTA 防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性影響
本實例顯示聚山梨醇酯80對於經間-甲酚、酚和EDTA防腐的其他方面相同的卡格林肽與司馬魯肽共調配物中的物理穩定性(在顯微鏡下才能看到的顆粒計數方面)的影響。
組成物
共調配物71至72的組成物係示於表51。
表 51 具有和不具聚山梨醇酯 80 的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | ||
| 71 | 72 | ||
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||
| L-組胺酸(mM) | 6 | ||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | ||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | ||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | - | 0.05 | |
| 間-甲酚(mg/ml) | 2.48 | ||
| 酚(mg/ml) | 2.16 | ||
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 1.84 | ||
| HCl | q.s. | ||
| NaOH | q.s. | ||
| pH | 5.8 | ||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 | ||
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
用於測定在顯微鏡下才能看到的顆粒數量的樣本貯存於壓力條件下，定義為：
‒ 期間：28天
‒ 溫度：30°C ± 2°C
‒ 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行20次旋轉三天，且每週進行40次旋轉兩天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表 52 共調配物中在顯微鏡下才能看到的顆粒水平
在顯微鏡下才能看到的顆粒數量之結果是3重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
總結
| 共調配物 | 界面活性劑 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | |||
| 0 | 14 | 21 | 28 | ||
| 粒徑＞5μm | |||||
| 71 | - | 4638 | 3678 | 1665 | 3103 |
| 72 | 聚山梨醇酯80 | 32 | 171 | 185 | 962 |
| 粒徑＞10μm | |||||
| 71 | - | 472 | 1097 | 434 | 1948 |
| 72 | 聚山梨醇酯80 | 6 | 47 | 52 | 285 |
| 粒徑＞25μm | |||||
| 71 | - | 0 | 28 | 18 | 110 |
| 72 | 聚山梨醇酯80 | 0 | 6 | 10 | 25 |
表52中的數據表明，在不含聚山梨醇酯80的共調配物71中觀察到的在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量大於在含有聚山梨醇酯80的共調配物72中觀察到的在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量。也就是說，包括聚山梨醇酯80的共調配物是物理上最穩定的。
實例 26 ： HP-B-CD 的莫耳取代對於經間 - 甲酚、酚和 EDTA 防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的防腐效果影響
本實例顯示在完整的防腐功效測試(Ph. Eur. 5.1.3、USP ＜51＞)中，HP-B-CD的莫耳取代對於經間-甲酚、酚和EDTA防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的防腐效果影響。
組成物
共調配物73至74的組成物係示於表53。
表 53 含有不同羥丙基莫耳取代度的 HP-B-CD 之經間 - 甲酚、酚和 EDTA 防腐之共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | ||
| 73 | 74 | ||
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||
| L-組胺酸(mM) | 6 | ||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | ||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | - | |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | - | 15 | |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | ||
| 間-甲酚(mg/ml) | 2.48 | ||
| 酚(mg/ml) | 2.16 | ||
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 1.84 | ||
| HCl | q.s. | ||
| NaOH | q.s. | ||
| pH | 5.8 | ||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 | ||
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
根據USP (＜51＞)和Ph. Eur. (5.1.3.)的全面防腐功效測試，進行共調配物對微生物金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、白色念珠菌及巴西麴菌的防腐功效測試。防腐功效係根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
表 54 HP-B-CD 莫耳取代對於經間 - 甲酚、苯酚和 EDTA 防腐的共調配物的防腐功效影響
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 共調配物 | HP-B-CD 莫耳 取代 1 | 微生物 | 對數降低量 | ||
| 7 天 | 14 天 | 28 天 | |||
| 73 | 0.62 | 金黃色葡萄球菌( S. aureus) | 2.0 | 5.2 | 5.2 |
| 74 | 0.92 | 4.6 | 5.2 | 5.2 | |
| 73 | 0.62 | 綠膿桿菌 | 5.1 | 5.1 | 5.1 |
| 74 | 0.92 | 5.1 | 5.1 | 5.1 | |
| 73 | 0.62 | 大腸桿菌 | 1.9 | 3.2 | 4.3 |
| 74 | 0.92 | 3.4 | 4.3 | 4.3 | |
| 73 | 0.62 | 白色念珠菌 | 0.5 | 0.8 | 1.5 |
| 74 | 0.92 | 0.2 | 0.4 | 1.1 | |
| 73 | 0.62 | 巴西麴菌 | 0.2 | 1.6 | 3.1 |
| 74 | 0.92 | 0.3 | 1.8 | 3.1 |
表54中的結果顯示，共調配物74(平均MS: 0.92)對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和巴西麴菌的對數降低量增加，與共調配物73(平均MS: 0.62)相比，而共調配物73(平均MS：0.62)觀察到白色念珠菌的對數降低量較高。對於綠膿桿菌，兩種共調配物之間沒有發現差異。
實例 27 ： HP-B-CD 的莫耳取代對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性影響
本實例顯示HP-B-CD的莫耳取代度對於在其它方面相同的經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物中之物理穩定性(在顯微鏡下才能看到的顆粒計數)的影響。
組成物
共調配物73至74的組成如實例26所示。
製備
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
用於測定在顯微鏡下才能看到的顆粒數量的樣本貯存於壓力條件下，定義為：
- 期間：35天
- 溫度：30°C ± 2°C
- 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行20次旋轉三天，且每週進行40次旋轉兩天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表 55 共調配物中在顯微鏡下才能看到的顆粒的水平
在顯微鏡下才能看到的顆粒數量之結果是3重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
總結
| 共調配物 | HP-B-CD 莫耳取代 1 | 在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量與時間 ( 天 ) 的關係 | |
| 0 | 35 | ||
| 粒徑＞5μm | |||
| 73 | 0.62 | 115 | 3396 |
| 74 | 0.92 | 244 | 105 |
| 粒徑＞10μm | |||
| 73 | 0.62 | 26 | 936 |
| 74 | 0.92 | 19 | 11 |
| 粒徑＞25μm | |||
| 73 | 0.62 | 0 | 66 |
| 74 | 0.92 | 0 | 0 |
表55中所呈現的結果表明，與共調配物73(平均MS：0.62)相比，共調配物74(平均MS：0.92)中35天後在顯微鏡下才能看到的顆粒的整體水平較低。在此其它方面相同的司馬魯肽和卡格林肽共調配物中，包括有HP-B-CD的共調配物74 （平均MS：0.92）比包括有HP-B-CD的共調配物73（平均MS：0.62）在物理上更穩定。
實例 28 ：間 - 甲酚、 EDTA 和 HP-B-CD 濃度對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的防腐功效影響
本實例顯示在測試防腐功效時，不同濃度的間-甲酚、EDTA和HP-B-CD對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的防腐功效的影響。
組成物
共調配物75至78的組成物如表56所示。
表 56 具有不同濃度的間 - 甲酚、 EDTA 和 HP-B-CD 共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | |||
| 75 | 76 | 77 | 78 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||
| 組胺酸(mM) | 6 | |||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | |||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 15 | 18 | ||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | |||
| 間-甲酚(mg/ml) | 2.70 | 2.70 | 2.16 | 2.70 |
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 3.0 |
| 酚(mg/ml) | 2.35 | |||
| HCl | q.s. | |||
| NaOH | q.s. | |||
| pH | 6.0 | |||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物如實例18所描述來製備。
方法
測試共調配物對微生物金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和巴西麴菌的防腐功效，防腐功效在7天後根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
4種共調配物的防腐功效測試方法依據美國藥典（第51章）和歐洲藥典(5.1.3.)進行，但防腐功效僅在微生物白色念珠菌上進行測試，且僅在7天後根據存活微生物計數的對數降低量來計算，與自接種時獲得的時間零點的數值相比。
表 57 具有不同濃度的間 - 甲酚、 EDTA 及 HP-B-CD 對白色念珠菌防腐效果的影響
總結
| 共調配物 | 7 天後白色念珠菌的對數降低量 |
| 75 | 0.2 |
| 76 | 0.2 |
| 77 | 0.2 |
| 78 | 0.6 |
表57所呈現的結果顯示包括不同濃度的HP-B-CD和間-甲酚的共調配物75、76和77之間沒有差異。對於含有較高濃度EDTA的共調配物78，觀察到白色念珠菌的對數降低量較高。
實例 29 ： HP-B-CD 的莫耳取代對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性影響
本實例顯示HP-B-CD的莫耳取代度對於在其它方面相同的經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物中之物理穩定性(在顯微鏡下才能看到的顆粒計數)的影響。
組成物
共調配物79至84的組成物係示於表58。
表 58 包括有不同平均莫耳取代度之 HP-B-CD 的共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | |||||
| 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | |||||
| 組胺酸(mM) | 6 | |||||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | |||||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.62, MS範圍: 0.58-0.68) 1 | 15 | - | - | - | - | - |
| HP-B-CD (CycloLab) (% w/v) (平均MS: 0.67, MS範圍: 0.6-0.9) 1 | - | 15 | - | - | - | - |
| HP-B-CD Cavitron® (Ashland) (% w/v) (平均MS: 0.68, MS範圍: 0.58-0.72) 1 | - | - | 15 | - | - | - |
| HP-B-CD Trappsol® (CTD. Inc.) (% w/v) (平均MS: 0.84, MS範圍: 0.8-1.0) 1 | - | - | - | 15 | - | - |
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | - | - | - | - | 15 | - |
| HP-B-CD Cavitron® (Ashland) (% w/v) (平均MS: 1.08, MS範圍: 0.86-1.14) 1 | - | - | - | - | - | 15 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | |||||
| 間-甲酚(mg/ml) | 3.78 | |||||
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 2.0 | |||||
| 酚(mg/ml) | 2.35 | |||||
| HCl | q.s. | |||||
| NaOH | q.s. | |||||
| pH | 6.0 | |||||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
製作含有HP-B-CD、組胺酸及山梨醇的賦形劑溶液，並在其中添加原料藥，以製備該等共調配物。然後，添加聚山梨醇酯80及防腐劑，隨後進行調整以達到最終的pH及體積。將共調配物無菌過濾並填充入3 ml卡匣中。
方法
用於測定在顯微鏡下才能看到的顆粒數量的樣本貯存於壓力條件下，定義為：
- 期間：28天
- 溫度：30°C ± 2°C
- 壓力條件：在貯存期間，將樣本倒置360°以模擬患者在冷藏室外的使用情況。每週進行20次旋轉三天，且每週進行40次旋轉兩天。
在顯微鏡下才能看到的顆粒的數量如在實例5中所描述量化。
表 59 共調配物中在顯微鏡下才能看到的顆粒的水平
在顯微鏡下才能看到的顆粒數量之結果是3重複的平均，並已被四捨五入為最接近的整數值
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 共調配物 | HP-B-CD 莫耳 取代 1 | 28 天後在顯微鏡下才能看到的顆粒數量 |
| 粒徑＞10μm | ||
| 79 | 0.62 | 77 |
| 80 | 0.67 | 69 |
| 81 | 0.68 | 69 |
| 82 | 0.84 | 90 |
| 83 | 0.92 | 14 |
| 84 | 1.08 | 26676 |
| 粒徑＞25μm | ||
| 79 | 0.62 | 3 |
| 80 | 0.67 | 3 |
| 81 | 0.68 | 3 |
| 82 | 0.84 | 3 |
| 83 | 0.92 | 0 |
| 84 | 1.08 | 5040 |
表59中所示的結果顯示，在其他方面相同之司馬魯肽與卡格林肽共調配物之中，與其他平均莫耳取代度較低的共調配物相比，共調配物84（包括有平均莫耳取代度為1.08的HP-B-CD）在28天後所計得之顯微鏡下才能看到的顆粒數目高的無法接受。包括有平均莫耳取代度為0.62、0.67、0.68、0.84及0.92之HP-B-CD的共調配物的物理穩定性較好。
實例 30 ： HP-B-CD 的莫耳取代對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的化學穩定性影響
本實例顯示在其它方面相同之經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物中，HP-B-CD的莫耳取代度對於司馬魯肽的化學穩定性(以純度測量)的影響。
組成物
共調配物79至84的組成物如實例29所示。
製備
共調配物係如實例29所述來製備。
方法
用於測定卡格林肽和司馬魯肽純度的樣本在37°C下貯存長達4週。
使用實例13所述之逆相高效液相層析(RP-HPLC)方法來測定司馬魯肽的純度損失。
表 60 含有不同莫耳取代之 HP-B-CD 的共調配物中的司馬魯肽化學純度 (%)
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
總結
| 共調配物 | HP-B-CD 莫耳取代 1 | 司馬魯肽在 37°C 下 4 週後的純度損失 (%) |
| 79 | 0.62 | 3.3% |
| 80 | 0.67 | 2.8% |
| 81 | 0.68 | 2.8% |
| 82 | 0.84 | 2.6% |
| 83 | 0.92 | 3.1% |
| 84 | 1.08 | 8.1% |
表60中所示的結果顯示，司馬魯肽的化學純度會受到HP-B-CD之平均莫耳取代度的影響。在共調配物84中之司馬魯肽化學純度的損失較大（平均MS: 1.08）。包括有平均莫耳取代度為0.62、0.67、0.68、0.84及0.92之HP-B-CD的共調配物皆為化學穩定的。
實例 31 ： pH 對經防腐之卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性影響
本實例顯示在其它方面相同之經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物中，pH對於卡格林肽及/或司馬魯肽聚集並形成肽纖維的物理穩定性傾向的影響。
組成物
共調配物85至89的組成物係顯示於表61中。
表 61 具不同 pH 之共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | ||||
| 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||
| 組胺酸(mM) | 6 | ||||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | ||||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 15 | ||||
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | ||||
| 間-甲酚(mg/ml) | 3.78 | ||||
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 2.0 | ||||
| 酚(mg/ml) | 2.35 | ||||
| HCl | q.s. | ||||
| NaOH | q.s. | ||||
| pH | 5.6 | 5.8 | 6.0 | 6.2 | 6.4 |
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物係如實例29所述來製備。
方法
卡格林肽及/或司馬魯肽聚集並形成肽纖維的傾向、用於量化物理穩定性的參數係如實例2所述量化。
表62 具有不同pH之卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性
1結果是6重複的平均
總結
| 共調配物 | pH | 直到纖維化的遲延時間 |
| 85 | 5.6 | 2.93小時 1 |
| 86 | 5.8 | 6.76小時 1 |
| 87 | 6.0 | 9.50小時 1 |
| 88 | 6.2 | 6.92小時 1 |
| 89 | 6.4 | 5.75小時 1 |
表62中的共調配物係經受壓力誘導條件，並藉由測量從測定開始直到纖維化發生的時間（「遲延時間」）來量化卡格林肽及/或司馬魯肽形成肽纖維的傾向。遲延時間越長，共調配物越穩定。結果顯示，pH為6的共調配物87之直到纖維化的遲延時間最長，因而是最穩定的共調配物。且發現到共調配物86 (pH 5.8)與共調配物88 (pH 6.2)的穩定性相當。共調配物85 (pH 5.6)之直到纖維化的遲延時間最短，表示就物理穩定性而言，其在測試中最不穩定。
實例 32 ： HP-B-CD 濃度對經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性影響
本實例顯示HP-B-CD濃度對在其他方面相同之經防腐的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性(在顯微鏡下才能看到的顆粒計數方面)的影響。
組成物
共調配物90至94的組成物係示於表64。
表 64 具有不同濃度的 HP-B-CD 共調配物的組成物
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
製備
| 成分 | 共調配物 | ||||
| 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | |
| 卡格林肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||
| 司馬魯肽原料藥(mg/ml) | 3.2 | ||||
| 組胺酸(mM) | 6 | ||||
| 山梨醇(mg/ml) | 20 | ||||
| HP-B-CD KLEPTOSE® (Roquette) (% w/v) (平均MS: 0.92, MS範圍: 0.81-0.99) 1 | 0 | 5 | 10 | 12.5 | 15 |
| 聚山梨醇酯80 (mg/ml) | 0.05 | ||||
| 間-甲酚(mg/ml) | 3.78 | ||||
| EDTA二鈉，二水合物(mg/ml) | 2.0 | ||||
| 酚(mg/ml) | 2.35 | ||||
| HCl | q.s. | ||||
| NaOH | q.s. | ||||
| pH | 6.0 | ||||
| 注射用水 | 配製成1 ml的量 |
共調配物係如實例29所述來製備。
1MS:莫耳取代，對應於每個葡萄糖單位的羥丙基
2因為溶液不是澄清的且觀察到沉澱，共調配物90 (0% w/v)及91 (5% w/v)無法被製造出來，結果沒有得到受影響批次的數據。
3結果是6重複的平均
總結
| 共調配物 | HP-B-CD (MS: 0.92) 1 | 直到纖維化的遲延時間 |
| 90 2 | 0% w/v | - |
| 91 2 | 5% w/v | - |
| 92 | 10% w/v | 2.92小時 3 |
| 93 | 12.5% w/v | 11.28小時 3 |
| 94 | 15% w/v | 16.65小時 3 |
表65所示的結果顯示，含有少於10% w/v HP-B-CD (平均MS: 0.92)之卡格林肽與司馬魯肽共調配物因為沉澱而無法被製造出來。含有超過10% w/v的所有共調配物被認為具物理穩定性。包括有15% w/v HP-B-CD之共調配物94之直到發生纖維化的遲延時間最長，包括有12.5% w/v之共調配物93之直到纖維化的遲延時間係比包括有10% w/v之共調配物92長。亦即，含有較高含量之HP-B-CD (平均MS: 0.92)的卡格林肽與司馬魯肽共調配物的物理穩定性較佳。
儘管本文已闡明及描述本發明之某些特徵，但本領域普通技術人員現將設想許多的修改、取代、變化及等同物。因此，應理解的是，所附申請專利範圍旨在涵蓋落入本發明之真實精神內的所有此類修改及變化。
無
無
Claims (16)
- 一種醫藥調配物，其包括澱粉素受體促效劑、GLP-1受體促效劑、經羥丙基取代之α及/或β型環糊精、及至少一防腐劑；其中所述GLP-1受體促效劑之理論上計算的等電點為等於或小於6.5，諸如約4.0至4.5，且其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基。
- 如請求項1所述之醫藥調配物，其中所述澱粉素受體促效劑之理論上計算的等電點(pI)為約7.6至9.4或8至9。
- 一種醫藥調配物，其包括卡格林肽(cagrilintide)、司馬魯肽(semaglutide)、經羥丙基取代之α及/或β型環糊精，所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基、以及至少一防腐劑。
- 如請求項1至3中任一項所述之醫藥調配物，其中所述環糊精為經羥丙基取代的β型。
- 如請求項1至4中任一項所述之醫藥調配物，其中所述環糊精的每個葡萄糖單位中包括約0.92個羥丙基的平均莫耳取代(MS)。
- 如請求項1至5中任一項所述之醫藥調配物，其更包括pKa為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液，諸如檸檬酸鹽及/或組胺酸。
- 如請求項1至6中任一項所述之醫藥調配物，其更包括張力劑，其條件為該張力劑不是氯化鈉。
- 如請求項1至7中任一項所述之醫藥調配物，其更包括界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20及/或聚山梨醇酯80；較佳為聚山梨醇酯80。
- 如請求項1至3中任一項所述之醫藥調配物，其為液體調配物。
- 如請求項9所述之醫藥調配物，其中pH值為5.6至6.4，諸如5.7至6.4，諸如約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3或約6.4；較佳為約5.8至6.2。
- 如請求項9至10中任一項所述之醫藥調配物，其包括至少10% w/v且少於22% w/v的環糊精，諸如10%至20% w/v的環糊精，諸如約15% w/v的環糊精。
- 如請求項1至11中任一項所述之醫藥調配物，其中所述至少一防腐劑為酚及/或間-甲酚及/或EDTA。
- 如請求項9至12中任一項所述之醫藥調配物，其包括濃度為9至40 mM的間甲酚、及/或濃度為18至65 mM的酚、及/或濃度為0.5至5.0 mg/ml的EDTA。
- 一種醫藥調配物，其包括： - 0.25至22 mg/ml卡格林肽， - 0.25至22 mg/ml司馬魯肽， - 超過10% w/v且少於22% w/v，諸如10%至20% w/v之經羥丙基取代的α及/或β型環糊精，其中所述環糊精的每個葡萄糖單元中包括0.58至1.0個羥丙基， - 約18至65 mM的酚及/或9至40 mM的間-甲酚及/或0.5至5.0 mg/ml的EDTA， - 約3-30 mM之pKa為約5.0至7.0中之至少一者的緩衝液，諸如組胺酸或檸檬酸鹽， - 約5至35 mg/ml的山梨醇， - 高達1.0 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80；諸如0.01至0.1 mg/ml，諸如0.05 mg/ml；或超過0.1且少於0.2 mg/ml的聚山梨醇酯20及/或80， - 約75%至90% w/w的水且 其pH為約5.6至6.4，諸如約5.8至6.2。
- 一種如請求項1至14中任一項所述之醫藥調配物，其係用作藥物。
- 一種套組，其包括如請求項1至15中任一項所定義的醫藥組成物，以及使用說明書。
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2024
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