NL1015288C2 - Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes. - Google Patents
Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1015288C2 NL1015288C2 NL1015288A NL1015288A NL1015288C2 NL 1015288 C2 NL1015288 C2 NL 1015288C2 NL 1015288 A NL1015288 A NL 1015288A NL 1015288 A NL1015288 A NL 1015288A NL 1015288 C2 NL1015288 C2 NL 1015288C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- preparation
- composition according
- acid
- boric acid
- bivalent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 title claims description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 title claims description 7
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 title claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 10
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 3
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940072031 borogluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLNFVCRGJZBQGX-XRDLMGPZSA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O XLNFVCRGJZBQGX-XRDLMGPZSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 2
- KJEUMRLAKARHEP-TXICZTDVSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-3-[(4s,5r)-2-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]propanoic acid Chemical compound OC[C@H]1OB(O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KJEUMRLAKARHEP-TXICZTDVSA-N 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- -1 borogluconate ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940072020 calcium borogluconate Drugs 0.000 description 1
- SSKRIDIHZLFJCG-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3-dihydroxy-3-[2-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]propanoate Chemical compound [Ca+2].OCC1OB(O)OC1C(O)C(O)C([O-])=O.OCC1OB(O)OC1C(O)C(O)C([O-])=O SSKRIDIHZLFJCG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/22—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
PREPARAAT VOOR HET STABILISEREN VAN DE BESCHERMLAAG OP HET EPITHEEL VAN HET HOORNVLIES OF DE LONGBLAASJES
De uitvinding heeft betrekking op een preparaat 5 voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes dat bedoeld is voor behandeling en profylaxe van het droge oog en "Respiratory Distress Syndrome" (RDS).
"Dry eye" of het "droge oog" is een niet-speci-10 fieke term voor een complex van symptomen, zoals roodheid, een branderig gevoel, jeuk, lichtgevoeligheid, tranen. De oorzaak van deze symptomen is uitdroging van de cornea door een instabiele traanfilm. Het droge-oog-syndroom, ook wel "ocular surface disease" genoemd is een 15 aandoening die bij ongeveer één op de vijf mensen voorkomt .
De traanfilm is een over het epitheel van de cornea en de conjunctiva gelegen beschermlaag, die tot 40 μιη dik kan zijn en voor 98% uit water bestaat. De buiten-20 ste laag van de traanfilm, ongeveer 200 nm dik, bevat lipiden en de rest van de waterige laag bevat een naar het epitheel toe toenemende hoeveelheid glycoproteïnen.
De lipidelaag gedraagt zich onafhankelijk van de waterige laag eronder en is als het ware verankerd aan 25 de openingen van de kliertjes van Meibom. De lipiden komen vrij door cytolyse van de kliercellen. Hun moleculaire samenstelling omvat vrijwel het hele scala aan vetachtige stoffen, dat in de celbiologie bekend is.
De dunne laag, die de grens vormt tussen het 30 epitheel van de longblaasjes en de buitenwereld wordt "long surfactant" genoemd. Dit laagje bevat fosfolipiden met verzadigde vetzuren, zoals dipalmitoylfosfatidylcho-line. Het niet of slecht functioneren van de laag kómt soms voor bij vroeggeborenen (prematuren), waardoor de 35 expansie van de longen alsmede de gaswisseling moeilijk verloopt. Dit syndroom wordt aangeduid als Respiratory Distress Syndrome (RDS) by prematuren.
1015288 2
De uitvinding is gebaseerd op het gegeven dat zich aan het lucht-water grensvlak van de traanfilm zeker een monolaag en mogelijk ook multilagen van fosfolipiden vormen, die waarschijnlijk de belangrijkste barrière 5 tegen het verdampen van water uit de traanfilm zijn.
De meest voorkomende en voor het "droge ogen"-probleem belangrijkste lipiden zijn de fosfatidylcholines .(PC) en de fosfatidylethanolamines (PE) met verzadigde vetzuren. Dit zijn moleculen die uit een apolair deel met 10 2 vetzuurstaarten en een polair deel bestaan, waarvan de fosfaatgroep een negatieve lading en de choline-, respectievelijk ethanolaminegroep een positieve elektrische lading draagt. Dergelijke moleculen rangschikken zich in water als bimoleculaire lagen met de polaire groepen naar 15 het water gericht en de apolaire groepen naar elkaar. De afstanden tussen de vetmoleculen en daarmee de stabiliteit van de lagen worden bepaald door de warmtebeweging van de moleculen die ze uiteen drijft en anderzijds door London- Van der Waals attractie tussen de koolwaterstof-20 ketens van de vetzuren en de elektrostatische attractie tussen de polaire atoomgroepen van de moleculen.
De uitvinding is nu gebaseerd op het inzicht dat de integriteit van de lipidelaag gewaarborgd moet worden zodat geen of minder verdamping van traanvocht kan 25 optreden. Hierdoor kan het verschijnsel van 'droge ogen' verminderd of voorkomen worden.
Het is bekend dat maximale pakking van fosfatidylcholines (PC) en fosfatidylethanolamines (PE) optreedt bij aanwezigheid van rechte (verzadigde) koolwaterstof-30 ketens en ladingscompensatie van de negatieve fosfaat-groepen door 2-waardige kationen en van de positieve choline- of ethanolaminegroepen door 2-waardige anionen, waaronder ook de negatieve ladingsdragers van eiwitten.
De uitvinding verschaft nu een preparaat, 35 omvattende een waterige oplossing van tenminste één twee-of meerwaardig kation en tenminste één twee-of meerwaardig anion. Het preparaat kan niet alleen gebruikt worden voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel 1015288 3 van het hoornvlies, maar ook voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van de longblaasjes, en zodoende de functie van de zogeheten "long surfactant" verbeteren door het gebrek aan long surfactant te com-5 penseren. De compensatie gebeurt door de hoeveelheid surfactant die er wel is een betere samenhang te geven.
Het heeft de voorkeur dat de beide positieve ladingen op de tweewaardige kationen ruimtelijk geconcentreerd zijn. Dat wil zeggen dat ze ruimtelijk gezien 10 zodanig dicht bij elkaar liggen dat ze de negatieve fosfaatgroepen van de lipiden bij elkaar kunnen houden.
Bij voorkeur zijn de tweewaardige kationen gekozen uit de groep die bestaat uit Ca++, Ba++ en Mg++.
De tweewaardige anionen zijn anorganische of 15 organische anionen, waarbij de organische anionen voorde-ligerwijs het koppelingsproduct zijn van boorzuur en een in water oplosbaar organisch zuur met tenminste twee OH-groepen, die in hoofdzaak naast elkaar en in in hoofdzaak dezelfde richting gelegen zijn voor het aangaan van de 20 koppeling met boorzuur.
Het heeft de voorkeur dat het organisch zuur een van een hexose afgeleid zuur is, bijvoorbeeld glucon-zuur, omdat dergelijke zuren normaal in het lichaam voorkomen. Het éénwaardige, tamelijk zwakke gluconzuur 25 wordt door de toevoeging van boorzuur omgezet in het tweewaardige, tamelijk sterke borogluconzuur. Het gedissocieerde borogluconzuur voorziet in de vereiste tweewaardige anionen in de juiste verhouding ten opzichte van de tweewaardige kationen.
30 In een voorkeursuitvoeringsvorm bestaat het preparaat volgens de uitvinding uit 0,45 tot 4,5 g/L, bij voorkeur ongeveer 2,25 g/L calcium D-gluconaat monohy-draat en 2,5 tot 25 g/L, bij voorkeur ongeveer 12,5 g/L boorzuur, in een waterig oplosmiddel, in het bijzonder 35 water. Oogdruppelen met dit preparaat geeft een grote en klinisch relevante verlenging van de "breaking-up time" (BUT) van de traanfilm.
1015288 4
Het preparaat volgens de uitvinding kan in verschillende toedieningsvormem voorkomen. Zo kan het worden gebruikt als oogdruppel en als inhaleerbare formulering. In het laatste geval is de formulering voordeligerwijs 5 een aërosol.
De uitvinding betreft verder het gebruik van een preparaat als hierboven beschreven voor het vervaardigen van een therapeutisch mengsel voor de behandeling en/of profylaxe van droge ogen of voor de behandeling 10 en/of profylaxe van aandoeningen waarbij de "long surfactant" niet optimaal functioneert, zoals RDS.
De uitvinding betreft verder een werkwijze voor het vervaardigen van een preparaat voor het stabiliseren van de traanfilm of de long surfactant, omvattende het 15 samenvoegen van boorzuur en een waterige oplossing van calciumgluconaat. Gebleken is dat op deze wijze calcium-borogluconaat gevormd wordt dat in water bestaat in een evenwicht met de dissociatieproducten daarvan, Ca++ en borogluconaat'' -ionen.
20 De onderhavige uitvinding zal verder worden geïllustreerd aan de hand van het hierna volgende voorbeeld.
VOORBEELDEN 25 VOORBEELD 1
Bereiding van een preparaat volgens de uitvinding
In 1 liter gedemineraliseerd water wordt onder lichte verwarming 2,25 g calciumgluconaat opgelost. Aan deze oplossing wordt 12,5 g boorzuur toegevoegd. Het zo 30 verkregen preparaat is klaar voor gebruik en is bovendien bestand tegen sterilisatie door middel van bijvoorbeeld koken.
Behandeling en of profylaxe van droge ogen vindt plaats door instillatie van het oogoppervlak met 1 35 druppel op de voor oogdruppels gangbare manier met behulp van een druppelflesje.
1 Γ) 1 5 VOORBEELD 2
Het testen van de werkzaamheid van het preparaat volgens de uitvinding Test l 5 De uitvinder heeft het preparaat gedurende meer dan een jaar bij zichzelf toegepast. Door instillatie van 1 druppel in de ochtend werd het gunstige effect bereikt. Bij uitzondering werd 's avonds nogmaals 1 druppel gebruikt .
10 Het gunstige effect is subjectief meetbaar door waarneming van de uitvinder zelf. Verder werd door middel van gangbare tests, die gedurende ongeveer 6 maanden eenmaal per week werden uitgevoerd door een oogarts, de werkzaamheid eveneens objectief vastgesteld.
15 Het preparaat bleef gedurende het gehele test- jaar vrij van opalescentie, hetgeen aangeeft dat geen noemenswaardige ontwikkeling van microorganismen heeft plaatsgehad.
20 Test 2
Na test 1 werd het preparaat door de oogarts toegepast bij ongeveer vijftig patiënten met droge-oog-klachten als tranen, een branderig gevoel, etc. door bij een gangbaar oogonderzoek telkens 1 druppel te instille- 25 ren. Alle patiënten op een na gaven blijk van waargenomen verbetering.
Bij 9 van deze patiënten werd de subjectieve waarneming verder onderbouwd door op op zichzelf bekende wijze de "Breaking-up tijd" (BUT) voor en na toediening 30 te bepalen. De resultaten hiervan staan vermeld in onderstaande tabel.
Patient nr. Geboortejaar Geslacht BUT in seconden voor BUT in seconden na behandeling behandeling 1 1925 V 4-5 5-6 35 2 1946 V 2-3 3-4 1015288 6 3 1920 V 2 8 4 1912 M2 8 5 1935 V 6-7 9-10 6 1938 V 6 6 5 7 1951 V 3-4 >10 8 1935 Μ 1-2 8-10 9 1963 V 4-5 10 1015288
Claims (14)
1. Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de 5 longblaasjes, omvattende een waterige oplossing van tenminste één twee- of meerwaardig kation en tenminste één twee-of meerwaardig anion.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de beide positieve ladingen op de tweewaar- 10 dige kationen ruimtelijk geconcentreerd zijn.
3. Preparaat volgens conclusie 2, omvattende tweewaardige kationen gekozen uit de groep die bestaat uit Ca+\ Ba++ en Mg++.
4. Preparaat volgens conclusies 1-3, met het 15 kenmerk, dat de anionen het koppelingsproduct zijn van boorzuur en een in water oplosbaar één- of meerwaardig organisch zuur met tenminste twee OH-groepen, die in hoofdzaak naast elkaar en in in hoofdzaak dezelfde richting gelegen zijn voor het aangaan van de koppeling met 20 boorzuur.
5. Preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het organisch zuur een van een hexose afgeleid zuur is.
6. Preparaat volgens conclusie 5, met het 25 kenmerk, dat het organisch zuur gluconzuur is.
7. Preparaat volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het preparaat een waterige oplossing van Ca++-ionen en borogluconaat"-ionen is.
8. Preparaat volgens conclusies 1-7, tenminste 30 omvattende 0,45 tot 4,5 g/L, bij voorkeur ongeveer 2,25 g/L calcium D-gluconaat monohydraat en 2,5 tot 25 g/L, bij voorkeur ongeveer 12,5 g/L boorzuur, in een waterig oplosmiddel, in het bijzonder water.
9. Preparaat volgens conclusies 1-8, voor 35 gebruik als oogdruppel.
10. Preparaat volgens conclusies 1-8, voor gebruik als inhaleerbaar preparaat. 1015288
11. Preparaat volgens conclusies 10, met het kenmerk, dat het inhaleerbare preparaat een aërosol is.
12. Gebruik van een preparaat volgens conclusies 1-8 voor het vervaardigen van een therapeutisch 5 mengsel voor de behandeling van droge ogen.
13. Gebruik van een preparaat volgens conclusies 1-8 voor het vervaardigen van een therapeutisch mengsel voor de behandeling van aandoeningen waarbij de "long surfactant" niet optimaal functioneert.
14. Werkwijze voor het vervaardigen van een preparaat volgens conclusies 1-8, omvattende het samenvoegen van boorzuur en een waterige oplossing van calci-umgluconaat. 1015288 SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFICATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE KENMERK VAN DE AANVRAGER OF VAN DE GEMACHTIGDE L7XE83/cm/2 Nederlands aanvraag nr. Indieningsclatum 1015288 24 mei 2000 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) Eibers, Peter Ferdinand Datum van het verzoek voor een onderzoek van Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan internationaal type het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toe9ekendnr· SN 35020 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle dassrficatiesymboten opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPC) lnt.CI.7: ^6TP11/00 A61P27/02 A61P39/00 A61K33/06 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Classificatiesymboten lnt.CI.7: A61K Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie, voor zover dergelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen III. □ GEEN ONDERZOEK MOGELMK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) IV. Q GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) Form PCT/ISA201 a (11/2000)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1015288A NL1015288C2 (nl) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes. |
| AU2001264390A AU2001264390A1 (en) | 2000-05-24 | 2001-05-25 | Preparation for stabilizing the protective layer on the epithelium of the corneaor the alveoli |
| PCT/NL2001/000407 WO2001089533A2 (en) | 2000-05-24 | 2001-05-25 | Preparation for stabilizing the protective layer on the epithelium of the cornea or the alveoli |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1015288A NL1015288C2 (nl) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes. |
| NL1015288 | 2000-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1015288C2 true NL1015288C2 (nl) | 2001-12-14 |
Family
ID=19771439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1015288A NL1015288C2 (nl) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2001264390A1 (nl) |
| NL (1) | NL1015288C2 (nl) |
| WO (1) | WO2001089533A2 (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004075920A1 (ja) * | 2003-02-26 | 2006-06-01 | 大塚製薬株式会社 | 経肺投与用徐放性製剤学的組成物 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1029200A (en) * | 1963-01-03 | 1966-05-11 | Medica Ab Oy | Veterinary compositions comprising zinc compounds |
| US3908020A (en) * | 1974-09-23 | 1975-09-23 | Swift & Co | Complete feed product for prevention of milk fever in dairy cows |
| HU167740B (nl) * | 1973-03-22 | 1975-12-25 | ||
| US4973582A (en) * | 1982-11-22 | 1990-11-27 | Teijin Limited | Artificial lung surfactant and remedy for respiratory distress syndrome containing it as active principle |
| EP0401952A2 (en) * | 1989-03-15 | 1990-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of phospholipids in lung surfactant replacement therapy |
| EP0414373A2 (en) * | 1989-07-24 | 1991-02-27 | Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Limited | Stable solution of hyaluronate in a balanced salt medium |
| US5200180A (en) * | 1987-06-26 | 1993-04-06 | Christian Bannert | Pharmaceutical composition for the treatment of the human eye |
| EP0553790A1 (en) * | 1992-01-27 | 1993-08-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amp derivative-containing ointment |
| EP0628314A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic topical composition containing glucose for inhibiting injury to the corneal endothelium |
| EP0677332A2 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-18 | Sievers, Robert, E. | Methods and apparatus for fine particle formation |
| US5589387A (en) * | 1993-10-06 | 1996-12-31 | Allergan, Inc. | Method for preventing the accumulation of inorganic deposits on contact lenses |
-
2000
- 2000-05-24 NL NL1015288A patent/NL1015288C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-25 AU AU2001264390A patent/AU2001264390A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-25 WO PCT/NL2001/000407 patent/WO2001089533A2/en active Application Filing
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1029200A (en) * | 1963-01-03 | 1966-05-11 | Medica Ab Oy | Veterinary compositions comprising zinc compounds |
| HU167740B (nl) * | 1973-03-22 | 1975-12-25 | ||
| US3908020A (en) * | 1974-09-23 | 1975-09-23 | Swift & Co | Complete feed product for prevention of milk fever in dairy cows |
| US4973582A (en) * | 1982-11-22 | 1990-11-27 | Teijin Limited | Artificial lung surfactant and remedy for respiratory distress syndrome containing it as active principle |
| US5200180A (en) * | 1987-06-26 | 1993-04-06 | Christian Bannert | Pharmaceutical composition for the treatment of the human eye |
| EP0401952A2 (en) * | 1989-03-15 | 1990-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of phospholipids in lung surfactant replacement therapy |
| EP0414373A2 (en) * | 1989-07-24 | 1991-02-27 | Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Limited | Stable solution of hyaluronate in a balanced salt medium |
| EP0553790A1 (en) * | 1992-01-27 | 1993-08-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amp derivative-containing ointment |
| EP0628314A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic topical composition containing glucose for inhibiting injury to the corneal endothelium |
| US5589387A (en) * | 1993-10-06 | 1996-12-31 | Allergan, Inc. | Method for preventing the accumulation of inorganic deposits on contact lenses |
| EP0677332A2 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-18 | Sievers, Robert, E. | Methods and apparatus for fine particle formation |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| AMIRKHANIAN J D ET AL: "The influence of pH on surface properties of lung surfactants.", LUNG, (1995) 173 (4) 243-54., XP000980059 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 84, no. 6, 1975, Columbus, Ohio, US; abstract no. 35353, BACSFAY ET AL: "Pharmaceutical compositions against the deleterious level of calcium, magnesium, and phosphorus in animals and diseases characterized by it" XP002159415 * |
| LONGO M L ET AL: "A function of lung surfactant protein SP-B [see comments].", SCIENCE, (1993 JUL 23) 261 (5120) 453-6., XP000979174 * |
| UBELS J.L. ET AL: "Evaluation of effects of a physiologic artificial tear on the corneal epithelial barrier: Electrical resistance and carboxyfluorescein permeability.", ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, (1994) 350/- (441-452)., XP000979782 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001264390A1 (en) | 2001-12-03 |
| WO2001089533A2 (en) | 2001-11-29 |
| WO2001089533A3 (en) | 2002-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Riales et al. | Effect of chromium chloride supplementation on glucose tolerance and serum lipids including high-density lipoprotein of adult men | |
| GAULT et al. | Hypernatremia, azotemia, and dehydration due to high-protein tube feeding | |
| McCulley et al. | The lipid layer: the outer surface of the ocular surface tear film | |
| JPH01146824A (ja) | 乾き目治療溶液および方法 | |
| IE842765L (en) | Bilobalid composition | |
| NO335840B1 (no) | Blanding for behandling av rhinitt og anvendelse av og framgangsmåte for framstilling av samme | |
| EP1201244B1 (en) | Phosphatidyl-L-serine and phosphatitic acid for treating depression and releaving stress | |
| US5961987A (en) | Ocular protein stimulants | |
| Dial et al. | A role for milk phospholipids in protection against gastric acid: studies in adult and suckling rats | |
| US20220062388A1 (en) | Compositions, uses and methods for treatment of infertility and subfertility | |
| EP1551417B1 (en) | Three layer tear formulation | |
| NL1015288C2 (nl) | Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes. | |
| IT201800007677A1 (it) | Liposomi per il trattamento di patologie oculari | |
| Hills | Asthma: is there an airway receptor barrier? | |
| Knight et al. | Antiviral therapy with small particle aerosols | |
| Gawin et al. | Nasal glandular secretory response to cholinergic stimulation in humans and guinea pigs | |
| Saller et al. | Dose-dependancy of symptomatic relief of complaints by chamomile steam inhalation in patients with common cold | |
| WO2011138228A1 (en) | Aqueous composition for ophthalmic or dermal use | |
| Dyson et al. | Interaction between choline theophyllinate and salmefamol in patients with reversible airways obstruction | |
| RU2519553C1 (ru) | Лекарственный препарат комплексного действия и способ его производства | |
| Beutler et al. | Arthralgias and omeprazole | |
| Ryberg et al. | Effects of chronic stimulation of salivary gland β‐adrenoceptors on saliva composition and caries development in the rat | |
| US20040220089A1 (en) | Ophthalmic preparation containing glycoprotein | |
| US6258375B1 (en) | Antibacterial phosphoinositides | |
| Fleischmajer et al. | The clinical significance of cutaneous xanthomas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20041201 |