DE69921678T2 - Zusammensetzung enthaltend di- und trinatriumsalze von echinochrome zur behandlung von augenerkrankungen - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Medizin und insbesondere eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen geeignet ist.
- Hintergrund der Erfindung
- Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird die Rolle der freien radikalischen Peroxidation bei der Entwicklung verschiedener Erkrankungen der Retina, des optischen Nervs und anderer Strukturen des Auges anerkannt. Aus diesem Grund werden vermehrt Antioxidantien für die Behandlung von Augenerkrankungen verwendet. Diese Verbindungen sind in der Lage, entzündliche resorptive Phänomene abzuschwächen, die Epithelbildung der Hornhaut zu beschleunigen und das Auftreten gefährlicher Komplikationen zu reduzieren, die zu dem Verlust des Auges führen können.
- Das synthetische Antioxidans Emoxipin (2-Ethyl-6-methyl-4-oxypyridin) ist für seine Fähigkeit zur Reduktion der Kapillarpermeabilität und zur Inhibition der Blutkoagulation bekannt. Die Injektion einer 1 %igen Lösung dieser Verbindung erleichtert die Resorption intraokularer Blutungen. Emoxipin wird klinisch bei der Behandlung von chemischen und thermischen Verbrennungen des Auges und bei der Keratoplastie von verbrennungsbezogenen Leukomen verwendet. Die Überwachung des Blutkoagulationssystems ist jedoch während der Verlaufs der Emoxipin-Therapie notwendig, da diese Verbindung zu wiederauftretenden Blutungen führen kann (E.A. Egorov, A.A. Shvedova, I.S. Obraztsova: Results of a clinical study of the antioxidant Emoxipin in the treatment of eye diseases. Vestnik Oftalmologii, 1989, Nr. 5, S. 52–55, in Russisch).
- Im Stand der Technik ist auch die Verwendung einer 0,5 %igen Echinochromlösung für die Behandlung von Augenverbrennungen bekannt (RU 2 038 088). Die subkonjunktivale und parabulbäre Verabreichung einer 0,5 %igen Echinochromlösung an Kaninchen zeigte, daß diese die Epithelbildung der Hornhaut auf frühen Stufen der Behandlung von Augenverbrennungen erleichtern und entzündliche Prozesse im Auge abschwächen kann.
- Klinische Studien unter Verwendung einer 0,5 %igen Echinochromlösung zeigten jedoch, daß Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung akute Schmerzen spürten.
- Offenbarung der Erfindung
- Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue und hoch effektive pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen bereitzustellen, die außerdem den Erfordernissen für injizierbare Formulierungen entsprechen würde.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung basiert auf Echinochrom und wurde spezifisch für die Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen entwickelt. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält eine 0,02 %ige isotonische Lösung von Di- und Trinatriumsalzen von Echinochrom. Die Erfinder etablierten geeignete Bedingungen, unter denen eine chemische Interaktion zwischen dem Salz einer schwachen Säure (Natriumcarbonat) und einer organischen Verbindung (Echinochrom) wasserlösliche Natriumderivate von Echinochrom erzeugt, worin 2 bis 3 Natriumionen pro Molekül Echinochrom vorliegen.
- Echinochrom, oder 2,3,5,6,8-Pentahydroxy-7-ethyl-1,4-naphthochinon, wird von einer natürlichen Quelle (Seeigel, Lateinisch echini) oder durch chemische Synthese erzeugt.
- Die neue pharmazeutische Zusammensetzung Histochrom (Marke) repräsentiert eine isotonische Lösung für Injektionen, enthaltend eine Mischung aus Di- und Trinatriumsalzen von Echinochrom in einer Menge von 0,018 bis 0,022 % in einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung.
- Die so hergestellte Lösung wird durch Filtration durch Membranfilter sterilisiert und in 1 ml-Ampullen unter aseptischen Bedingungen in inerter Atmosphäre gegossen. Die für die Verwendung fertige Zusammensetzung wird in Chargen von 5–10 Ampullen in Kästen verpackt, die mit PVC sowie mit Aluminiumfolie ausgekleidet sind. Die Kästen werden in Packungen plaziert und 10–60 Packungen werden in Kartonkästen angeordnet und gemäß den Erfordernissen markiert. Die Zusammensetzung wird vor Licht geschützt bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert. Sie weist eine Haltbarkeit von 2 Jahren auf.
- Die Zusammensetzung ist eine gelblich-braune transparente Flüssigkeit.
- Der Inhalt an Echinochrom, der gebildet wird, wenn HistochromTM mit Salzsäure angesäuert wird, wird spektrofotometrisch bestimmt. Die optische Dichte einer Probe der Zusammensetzung in angesäuertem Alkohol wird mit der optischen Dichte einer Standardlösung mit einer bekannten Konzentration Echinochrom, hergestellt unter identischen Bedingungen, verglichen.
- Der Wirkstoff wird durch sein Spektrum in angesäuertem Ethanol identifiziert, das im Bereich von 250 bis 600 nm zwei Absorptionsmaxima (342 ± 2 nm und 468 ± 2 nm) und zwei Absorptionsminima (295 ± 2 nm und 394 ± 2 nm) hat.
- Die Isotonozität der Probe wird durch eine Quecksilbertitrierung von Natriumchlorid unter Verwendung von Diphenylcarbazon als Indikator überprüft. Der Gehalt an Natriumchlorid in der Probe liebt im Bereich von 0,87 bis 0,93 % und der pH bei 6,5 bis 7,5.
- Die Zusammensetzung ist steril. HistochromTM selbst hat eine ausgeprägte antimikrobielle Aktivität.
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Hornhaut, vaskulären Membran und Netzhaut des Auges effektiv, bei der Behandlung trophischer Störungen und der Resorption von Blutungen in dem Glaskörper und der Retina. HistochromTM kann bei proliferativen Prozessen verwendet werden, um Ödeme zu reduzieren und die Epithelbildung zu verbessern, wie auch für die Behandlung von Prellungen oder in das Auge eindringenden Wunden. Die Zusammensetzung hat ausgeprägte retinoprotektive Eigenschaften, verbessert die Eigenschaften der degenerativen Prozesse der Retina und des optischen Nervs. Es wurde ebenfalls festgestellt, daß HistochromTM eine Antikataraktwirkung ausübt.
- Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird beim Menschen klinisch untersucht. HistochromTM wurde verwendet, um ein Hyphäma zu behandeln. Hyphäma ist eine Komplikation, die nach der chirurgischen Entfernung eines Katarakts in Gegenwart einer schweren Myopie, einem auf Hochdruck basierenden Glaukom der Stufe 2 oder 3, einer Amotioretina nach wiederholter Chirurgie auftritt. Hyphämafälle betrafen den Bereich von 1 mm bis zu einer kompletten Auffüllung der gesamten Augenvorkammer mit Blut. Hyphäma wurde bei 12 von 14 behandelten Patienten aufgelöst. Das folgende Muster der Resorption von Blutungen wurde durch Biomikroskopie überwacht: Auf die ersten 2–3 Injektionen von HistochromTM folgte eine Auflösung und Verflüssigung des Blutgerinnsels, jedoch reduzierte sich sein Volumen unter diesen Bedingungen nicht signifikant. Während der darauffolgenden 2–3 Tage trat eine schnelle Resorption auf, und es verblieben an Tag 5 und 6 in der Vorkammer keine Spuren der Blutung. In dieser Patientengruppe erhöhte sich die Sichtschärfe (acuity) von 0,05 auf 0,4 in 8 Fällen (57,1 %).
- Klinische Wirkungen von HistochromTM bei Patienten mit einer Hämophthalmie waren von der Lokalisierung und dem Ausmaß der Blutung, die die Pathologie begleitete, und dem Zeitpunkt des Beginns der Therapie abhängig. Geringere Blutungen in der Vorkammer des Glaskörpers wurden schnell aufgelöst, wobei die Struktur in keiner signifikanten Weise beeinflußt wurde. Die Resorption von Blutungen bei Hämophthalmiepatienten war 3–4 Tage schneller bei der HistochromTM behandelten Gruppe als bei der Kontrollgruppe, und es trat kein sichtbarer Schaden am Glaskörper auf. Unter Betrachtung der Tatsache, daß Blutabbauprodukte toxische Wirkungen auf die Retina ausüben und dadurch ihre Funktionen stören, stellt eine schnelle Resorption von Blutungen günstige Bedingungen für eine aktive Wiederherstellung der funktionellen Kapazität der Retina dar.
- Die parabulbäre HistochromTM-Verabreichung (5–6 Injektionen) an Patienten mit einer Diabetesretinopathie führe zu einer Reduktion der Ödemzonen und einer Resorption von Blutungen in der Retina (eine Abnahme sowohl im Hinblick auf den Oberflächenbereich als auch die Höhe). Die Sichtschärfe erhöhte sich von 0,03 auf 0,6. So früh wie nach 2–3 Injektionen berichteten die Patienten über eine Verbesserung ihrer Sehkraft. Elektrophysikalische Studien zeigten eine verbesserte Funktion des optischen Nervs und der Retina. HistochromTM verbesserte die Stoffwechselprozesse im optischen Nerv und der Retina und erzeugte eine Schutzwirkung. Unter Betrachtung der Tatsache, daß mit Diabetes in Bezug stehende Augenerkrankungen zu einem weiteren Fortschreiten neigen, wird selbst eine leichte Verbesserung der Sehkraft als positiver Faktor angesehen. Weiterhin stellt die Resorption von Subretina-Blutungen und reduzierte Ödeme in der Retina gute Bedingungen für das Durchführen einer effektiven und qualitativ hochstehenden laserinduzierten Koagulation der Retina bereit.
- Eine positive therapeutische Wirkung von HistochromTM wurde auch bei Patienten mit Keratitis beobachtet. Ihnen wurde eine 0,02 %ige HistochromTM-Lösung in Form täglicher Eintröpfelungen, 4 bis 5 mal am Tag, verabreicht. Beginnend gleich an den ersten Tagen der Histochrom-Therapie wurden Reduktionen der Perikornealinfektionen in der Konjunktiva und den Hornhautödemen beobachtet. Die Epithelbildung der Hornhaut trat 3–4 Tage früher auf als im Fall einer Behandlung mit konventionellen therapeutischen Zusammensetzungen.
- Klinische Versuche einer subkonjunktivalen und parabulbären Verabreichung von HistochromTM in einer Dosierung von 0,5 ml (0,02 %) zeigte keine Nebenwirkungen, es wurde kein einzelner Fall berichtet. Es wurden keine Kontraindikationen gegen die Verwendung von HistochromTM angetroffen.
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- In der ophthalmologischen Praxis wird die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Erkrankungen verschrieben, die mit Störungen der Stoffwechsel- und entzündlichen Prozesse in der Retina, der vaskulären Membran und der Hornhaut des Auges assoziiert sind, zur Verbesserung trophischer Funktionen, zur Reduktion von Ödemen und für die Beschleunigung der Epithelbildung. Eine 0,02 %ige HistochromTM-Lösung wird in Form von subkonjunktivalen und parabulbären Injektionen in Dosierungen von 0,3 bis 0,5 ml verabreicht. Die Injektionen werden täglich oder jeden zweiten Tag durchgeführt, abhängig von den Indikationen. Für die Behandlung von Hornhauterkrankungen wird die HistochromTM-Lösung aus Ampullen in Form von Eintröpfelungen von 2 Tropfen, 4 bis 5 mal täglich, verwendet.
Claims (9)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine isotonische Lösung umfaßt, die 0,018 bis 0,022 % der Di- oder Trinatriumsalze von Echinochrom in einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die steril ist.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Bestandteile in den folgenden Mengen vorhanden sind: – Di- oder Trinatriumsalze von Echinochrom (bezogen auf Echinochrom): 0,02 g – 0,9 %ige Natriumchloridlösung: auf 100 g
- Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die in 1 ml-Glasampullen enthalten ist.
- Isotonische Lösung, die 0,018 bis 0,022 % der Di- oder Trinatriumsalze von Echinochrom in einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung umfaßt, zur Verwendung in der Therapie.
- Isotonische Lösung, die 0,018 bis 0,022 % der Di- oder Trinatriumsalze von Echinochrom in einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung umfaßt, zur Verwendung in der Behandlung von Augenkrankheit.
- Isotonische Lösung gemäß Anspruch 5 zur Verwendung in der Behandlung von Entzündungskrankheit der Hornhaut, vaskulären Membran oder Netzhaut; in der Behandlung von trophischen Störungen oder Resorption im Glaskörper des Auges oder der Netzhaut; in proliferativen Prozessen; zur Reduzierung von Ödem; zur Verbesserung der Epithelisierung; oder in der Behandlung von Prellungen oder eindringenden Wunden des Auges.
- Verwendung einer isotonischen Lösung, die 0,018 bis 0,022 % der Di- oder Trinatriumsalze von Echinochrom in einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung umfaßt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Augenkrankheit.
- Verwendung gemäß Anspruch 8, worin das Medikament zur Verwendung in der Behandlung von Entzündungskrankheit der Hornhaut, vaskulären Membran oder Netzhaut; in der Behandlung von trophischen Störungen oder Resorption im Glaskörper des Auges oder der Netzhaut; in proliferativen Prozessen; zur Reduzierung von Ödem; zur Verbesserung der Epithelisierung; oder in der Behandlung von Prellungen oder eindringenden Wunden des Auges.
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