DE69010851T2

DE69010851T2 - Isoindolonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Substanz-P-Antagonisten.

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Publication number: DE69010851T2
Application number: DE69010851T
Authority: DE
Inventors: Marie-Christine Dubroeucq; Claude Moutonnier; Jean-Francois Peyronel; Michel Tabart; Alain Truchon
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1989-11-23
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2010-11-23
Also published as: HU907249D0; SK278474B6; HUT55756A; PT95983B; YU223590A; DE69010851D1; EP0430771A1; SK580690A3; IE64737B1; NZ236175A; KR910009660A; IE904234A1; NO174148C; IL96447A; FI905770A0; YU47437B; RU2104269C1; IL96447A0; PL287908A1; JPH03176468A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Isoindolonderivate der allgemeinen Formel:
in der die Reste R Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Bindung bilden, das Symbol R' ein Wasserstoffatom oder einen nachstehend definierten leicht entfernbaren Rest darstellt und die Symbole R" identisch sind und Phenylreste darstellen, die durch ein Halogenatom oder einen Methylrest in der ortho- oder meta-Stellung substituiert sein können, sowie deren Salze.
Das amerikanische Patent 4 042 707 hat bereits Isoindolonderivate der allgemeinen Formel:
beschrieben, die auf pharmazeutischem Gebiet nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Isoindolonderivate sind insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Produkten, die Antagonisten der Substanz P sind, von Bedeutung.
In der allgemeinen Formel (I) kann R', wenn dieser Rest eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, ein Allylrest oder ein Rest sein, der aus Gruppen der Struktur:
ausgewählt ist, in der Ra und Rb Wasserstoffatome oder gegebenenfalls (durch ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkyloxy- oder Nitrorest) substituierte Phenylreste sind und Rc wie Ra und Rb definiert ist oder einen Alkyl- oder Alkyloxyalkylrest darstellt, wobei mindestens eines von Ra, Rb und Rc ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist.
Wenn die durch R'' definierten Reste Halogensubstituenten tragen, sind diese letzteren vorteilhafterweise aus Fluor oder Chlor ausgewählt. Darüberhinaus wird verstanden, daß die vorstehend aufgeführten Alkylreste oder diejenigen, die nachstehend aufgeführt werden, gerade oder verzweigt sind und ohne spezielle Erwähnung 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) weisen stereoisomere Formen auf; es wird verstanden, daß die Isoindolonderivate der Form cis-(3aR,7aR) in reinem Zustand oder in Form der Mischung der Formen cis-(3aRS,7aRS) im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
Gemäß der Erfindung kann das Isoindolonderivat der allgemeinen Formel (I) durch eine Cycloadditionsreaktion durch Einwirkung eines Silylderivats der allgemeinen Formel:
in der R' der vorstehend definierte leicht entfernbare Rest ist, (Rº)&sub3; Alkylreste oder Alkyl- und Phenylreste darstellt und Rºº einen Alkyloxy-, Cyano- oder Phenylthiorest darstellt, auf ein Cyclohexenonderivat der allgemeinen Formel:
in der R und R'' wie vorstehend definiert sind, erhalten werden, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung des leicht entfernbaren Restes R', wenn man ein Isoindolon der allgemeinen Formel (I) erhalten will, bei dem R' ein Wasserstoffatom ist.
Die Cycloadditionsreaktion wird in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beipielsweise Dichlormethan, Dichlorethan), in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in einem Nitril (Acetonitril) oder in einem Ether bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung eingeschlossen durchgeführt.
Die verwendeten Säuren werden vorteilhafterweise aus Trifluoressigsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure oder den Säuren, die in den nachstehend erwähnten Druckschriften für die Herstellung der Silylderivate der allgemeinen Formel (II) aufgeführt sind, ausgewählt.
Die Entfernung des leicht entfernbaren Restes R' wird, wenn man ein Isoindolon erhalten will, bei dem R' Wasserstoff ist, durch jedes bekannte Verfahren bewirkt, das sich nicht auf den Rest des Moleküls auswirkt.
Insbesondere kann die Gruppe R', wenn R ein Wasserstoff ist und wenn R' kein Allylrest ist, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium entfernt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in saurem Medium in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (Methanol, Ethanol), in Wasser oder direkt in Essigsäure oder Ameisensäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 60ºC eingeschlossen durchgeführt.
Wenn R' ein Benzhydryl- oder Tritylrest ist, kann die Entfernung durch Behandlung in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei man bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung in einem Alkohol, in einem Ether, in Wasser oder direkt in Essigsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure arbeitet.
Die Gruppe R' kann auch entfernt werden, indem man Vinylchlorformiat, 1-Chlorethylchlorformiat oder Phenylchlorformiat einwirken läßt, wobei man über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel:
geht, in der R und R'' wie vorstehend definiert sind und Rd ein Vinyl-, 1-Chlorethyl- oder Phenylrest ist, dann durch Entfernung des Restes COORd durch Säurebehandlung.
Die Einwirkung des Chlorformiats wird in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan) oder einem Keton (beispielsweise Aceton) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung eingschlossen bewirkt. Die Entfernung des Restes COORd wird durch Behandlung in saurem Medium beispielsweise durch Trifluoressigsäure, Ameisen-Methansulfon-p-Toluolsulfon-, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Ether, einem Ester, einem Nitril, einer Mischung dieser Lösungsmittel oder in Wasser bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung eingeschlossen bewirkt. Unter den vorstehend erwähnten Bedingungen der Entfernung der Reste R' wird das Isoindolonderivat der allgemeinen Formel (I) im Zustand des Salzes der verwendeten Säure erhalten. Das Produkt kann aus seinem Salz durch übliche Verfahren befreit werden.
Das Silylderivat der allgemeinen Formel (II) kann durch die Verfahren erhalten werden, die beschrieben werden von:
- Y. Terao et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985);
- A. Hosomi et al., Chem. Lett., 1117 (1984);
- A. Padwa et al., Chem. Ber., 119, 813 (1986) oder
- Tetrahedron, 41, 3529 (1985).
Das Cyclohexenonderivat der allgemeinen Formel (III) kann wie nachstehend in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
Gemäß der Erfindung können die Isoindolonderivate der allgemeinen Formel (I) auch durch Einwirkung eines Oxazolidinons der allgemeinen Formel:
Oxazolidinons der allgemeinen Formel:
in der R' eine leicht entfernbare Gruppe wie vorstehend definiert ist, auf ein Cyclohexenon der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung des leicht entfernbaren Restes R', wenn man ein Isoindolonderivat erhalten will, in dem R' ein Wasserstoffatom ist.
Die Reaktion wird durch Erwärmen bei einer Temperatur zwischen 80ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung eingeschlossen in einem Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol oder Xylol), einem Ether (Dioxan, Glymes) oder einem halogenierten Lösungsmittel (beispielsweise Trichlorethan, Chlorbenzol) bewirkt.
Gegebenenfalls wird die Entfernung des Restes R' wie vorstehend beschrieben bewirkt.
Die Oxazolidinone der allgemeinen Formel (V) können gemäß oder analog zu dem von M. Joucla et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 579 (1988) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gemäß der Erfindung können die Isoindolonderivate der allgemeinen Formel (I), bei denen R ein Wasserstoffatom ist und R' wie vorstehend definiert ist, ausgenommen, daß sie einen Tritylrest darstellen können, auch durch Mannich- Reaktion ausgehend von einem Derivat der allgemeinen Formel:
in der R' und R'' wie vorstehend definiert sind, erhalten werden.
Die Reaktion wird in saurem Medium in Gegenwart von Formaldehyd bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung eingeschlossen in einem Lösungsmittel wie in einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Polyethylenglykol) oder einem Ether (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme) bewirkt.
Man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart einer Mineral- oder organischen Säure, wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Wenn R' von Wasserstoff verschieden ist, kann das Aminderivat der allgemeinen Formel (VI) ausgehend von einem Derivat, bei dem R' ein Wasserstoffatom ist, durch jedes bekannte Verfahren für die Einführung einer Amino-Schutzgruppe, das den Rest des Moleküls nicht verändert, erhalten werden.
Insbesondere arbeitet man gemäß den Verfahren, die von T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1981) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschrieben werden.
Wenn R' ein Benzyl- oder substituierter Benzylrest ist, kann es vorteilhaft sein, ein Amid der allgemeinen Formel:
in der Re ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, durch Einwirkung des entsprechenden Säurechlorids auf das Amin der allgemeinen Formel (VI), in der R' ein Wasserstoffatom ist, herzustellen, dann das erhaltene Amid durch Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Medium zu reduzieren.
Die Herstellung des Amids wird beispielsweise in Anwesenheit einer Stickstoffbase wie Triethylamin in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen -20 und 40ºC einschlossen bewirkt.
Die Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung bewirkt.
Das Amin der allgemeinen Formel (VI), bei dem R' ein Wasserstoffatom ist, kann ausgehend vom Cyclohexenon der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, wie nachstehend in den Beispielen beschrieben.
Gemäß der Erfindung können die Isoindolonderivate der allgemeinen Formel (I), in der R und R' Wasserstoffatome sind, auch durch katalytische Hydrierung eines 2-Formyl-3- nitromethylcyclohexanons der allgemeinen Formel:
in der R'' wie vorstehend beschrieben ist, erhalten werden.
Die Reaktion wird in saurem Medium in Gegenwart von Palladium bewirkt.
Es ist vorteilhaft, in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC eingeschlossen unter Druck zu arbeiten.
Das 2-Formyl-3-nitromethylcyclohexanon der Formel (VIII) kann ausgehend von 4,4-Diphenylcyclohexanon erhalten werden, wie nachstehend in den Beispielen beschrieben.
Gemäß der Erfindung wird, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) der Form (3aR,7aR) erhalten will, die Auftrennung gemäß bekannten und mit dem Molekül kompatiblen Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann die Auftrennung der Isomeren des Isoindolonderivats der allgemeinen Formel (I), bei dem R' ein Wasserstoffatom ist, durch Bildung eines Salzes mittels einer optisch aktiven Säure (insbesondere L(+)- oder D(-)- Mandelsäure oder Dibenzoylweinsäure) dann durch Auftrennung der Isomeren durch Kristallisation bewirkt werden. Das gewünschte Isomer wird durch Behandlung in basischem Medium aus seinem Salz befreit.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Isoindolonderivaten nützlich, die die Wirkungen der Substanz P antagonisieren und der allgemeinen Formel:
entsprechen,
in der
- die Reste R identisch sind und für Wasserstoffatome stehen oder zusammen eine Bindung bilden,
- die Reste R'' wie vorstehend definiert sind,
- das Symbol X für ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder einen Rest N-R&sub3; steht, bei dem R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist [durch einen oder mehrere Carboxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyloxycarbonylreste (wobei die Alkylteile dieser Reste einen Dialkylamino- oder Phenylsubstituenten tragen können), oder durch Phenyl-, (durch Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder Dialkylamino) substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Imidazolylreste], oder ein Dialkylaminorest ist,
- das Symbol R&sub1; für einen Phenylrest steht, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Hydroxy-, Alkylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können (durch Halogenatome oder Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste), Alkyloxy- oder Alkylthioreste, die gegebenenfalls substituiert sein können (durch Hydroxy- oder Dialkylaminoreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 6 Gliedern bilden können, der ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert, enthalten kann), oder substituiert durch Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminoreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus wie oben definiert bilden können, oder für einen Cyclohexadienyl-, Naphthylrest oder einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, gesättigt oder ungesättigt, mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht und
- das Symbol R&sub2; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Hydroxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Dialkylaminoalkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Acylamino- oder Alkyloxycarbonylaminorest steht.
In der allgemeinen Formel (IX) enthalten die Alkyl- oder Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette;
wenn R&sub1; oder R&sub3; ein Halogenatom enthält, ist das letztere aus Chlor, Brom, Fluor oder Iod ausgewählt;
wenn R&sub1; einen mono- oder polycyclischen heterocyclischen Rest, gesättigt oder ungesättigt, darstellt, kann dieser beispielsweise aus Thienyl, Furyl, Pyridyl, Dithiinyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Naphthyridinyl ausgewählt sein.
Die Isoindolonderivate der allgemeinen Formel (IX) können durch Einwirkung von Säure der allgemeinen Formel:
oder eines reaktiven Derivats dieser Säure, in der R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, auf ein Isoindolderivat der allgemeinen Formel (I), in der R' ein Wasserstoffatom ist und R und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, erhalten werden, gegebenenfalls gefolgt von der Überführung des erhaltenen Amids in ein Thioamid oder ein Amidin, bei dem X einen Rest N- R&sub3; darstellt, wobei R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
Es versteht sich, daß die Amino-, Alkylamino- oder Carboxyreste, die in R&sub1; und/oder R&sub2; enthalten sind, vorzugsweise zuvor geschützt worden sind. Das Schützen wird durch jede kompatible Gruppe, deren Anbringung und Entfernung den Rest des Moleküls nicht beeinflußt, bewirkt. Insbesondere verfährt man gemäß den Verfahren, die von T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschrieben werden.
Beispielsweise
- können die Alkyl- oder Alkylaminogruppen durch Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Vinyloxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Trityl-, Benzhydryl-, Benzyl-, Allyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzyloxycarbonylreste oder ihre substituierten Derivate geschützt werden;
- können die Säuregruppen durch Methyl-, Ethyl-, t-Butyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Benzhydrylreste geschützt werden. Weiter ist es, wenn R&sub2; einen Hydroxyrest darstellt, vorzuziehen, zuvor diesen Rest zu schützen. Das Schützen wird beispielsweise durch einen Acetoxy-, Trialkylsilyl-, Benzylrest oder in Form eines Carbonats bewirkt.
Wenn man die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel (X) in seiner Säureform bewirkt (bei der gegebenenfalls die Amino-, Alkylamino-, Carboxy- und/oder Hydroxyreste zuvor geschützt worden sind), arbeitet man im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Carbodiimids (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), N,N'- Carbonyldiimidazol oder 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2- dihydrochinolein in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Ester (beispielsweise Ethylacetat), einem Amid (beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril), einem Keton (beispielsweise Aceton) oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen -20 und 40ºC eingeschlossen, dann überführt man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Thioamid oder ein Amidin und entfernt gegebenenfalls die Schutzgruppen.
Wenn man die Kondensation eines reaktiven Derivats der Säure der allgemeinen Formel (X) bewirkt, arbeitet man vorteilhafterweise mit dem Säurechlorid, dem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid oder einem reaktiven Ester, in dem der Esterrest ein Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl oder Phthalimidorest ist. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -40 und +40ºC eingeschlossen in einem chlorierten Lösungsmittel, einem Ether, einem Amid, einem Keton oder einer Mischung dieser Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase, einem Epoxid oder einem Carbodiimid oder auch in wäßrig-organischem Medium in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels bewirkt, dann überführt man gegebenenfalls das erhaltene Amid in ein Thioamid und/oder ein Amidin, wie vorstehend definiert.
Die Überführung des Amids der allgemeinen Formel (IX) in ein Thioamid wird durch jedes Thionierungsverfahren, das den Rest des Moleküls nicht verändert, bewirkt.
Man arbeitet insbesondere durch Einwirkung des Lawesson- Reagenz [2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4- dithiadiphosphetan] oder durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Überführung des Amids der allgemeinen Formel (IX) in ein Amidin, bei dem X ein Rest N-R&sub3; ist, wird entweder direkt oder über das entsprechende Thioamid-Zwischenprodukt bewirkt, indem man das Isoindoliumderivat der allgemeinen Formel:
herstellt, in der R, R'', R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind und entweder Y ein Chloratom, einen Methoxy- oder Ethoxyrest darstellt und Z ein Chlorid-, Tetrafluoroborat-, Fluorosulfonat-, Trifluormethylsulfonat-, Methylsulfat- oder Ethylsulfat-Ion darstellt oder Y ein Chloratom oder einen Methylthio-, Ethylthio-, Benzylthio- oder Alkyloxycarbonyl methylthio-Rest darstellt und Z wie oben definiert ist oder ein Iodid- oder Bromidion darstellt, dann indem man ein Amin der allgemeinen Formel:
R&sub3; - NH&sub2; (XII)
in der R&sub3; wie vorstehend definiert ist, einwirken läßt.
Die Herstellung des Isoindoliumderivats der allgemeinen Formel (XI), in der Y ein Chloratom oder ein Methoxy- oder Ethoxyrest ist, wird durch Einwirkung eines Reagenz wie Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Trichlormethylchlorformiat, Triethyl- (oder Trimethyl-)oxoniumtetrafluoroborat, Methyl- (oder Ethyl-) triflat, Methyl- (oder Ethyl-)fluorosulfonat oder Methyl- (oder Ethyl-)sulfat bewirkt. Die Herstellung des Isoindoliumderivats der allgemeinen Formel (XI), in der Y ein Chloratom, ein Methyl- (oder Ethyl-)thio-, Benzylthio- oder Alkyloxycarbonylmethylthiorest ist, wird ausgehend von einem Isoindolonderivat der allgemeinen Formel (IX), in der X ein Schwefelatom ist, durch Einwirkung eines wie vorstehend angegebenen Reagenz oder durch Einwirkung von Methyl-, Ethyl- oder Benzylbromid oder -iodid bewirkt. Die Reaktion wird in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan) oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung eingeschlossen durchgeführt. Wenn man ausgehend vom Thioamid der allgemeinen Formel (IX) verfährt, ist es auch möglich, Lösungsmittel wie Ether, Ketone, Ester oder Nitrile zu verwenden. Die Einwirkung des Amins der allgemeinen Formel (XII) auf das Derivat der allgemeinen Formel (XI) wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan), in einer Mischung Alkohol-chloriertes Lösungsmittel, in einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), in einem Ester (beispielsweise Ethylacetat), in einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Toluol) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung bewirkt.
Es ist nicht unerläßlich, das Isoindoliumderivat der allgemeinen Formel (XI) isoliert zu haben, um es in dieser Reaktion zu verwenden.
Die Säuren der allgemeinen Formel (X) können gemäß den nachstehend in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder in Analogie zu diesen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Isoindolonderivate der allgemeinen Formel (I) sowie die Derivate der allgemeinen Formel (IX) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Gegebenenfalls können die neuen erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren in Additionssalze überführt werden. Als Beispiele können die mit den Mineralsäuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tetrafluoroborate, Fluorosulfonate) oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, p- Toluolsulfonate, Trifluormethylsulfonate, Methylsulfate, Ethylsulfate, Isethionate oder mit substituierten Derivaten dieser Verbindungen) gebildeten Salze angeführt werden.
Die Isoindolonderivate der allgemeinen Formel (IX) sind Antagonisten der Wirkungen der Substanz P und aus diesem Grund insbesondere auf den Gebieten der Analgesie, der Entzündung, des Asthmas, der Allergien, im zentralen Nervensystem, im kardiovaskulären System, als Antispasmodikum oder im Immunsystem sowie bei der Stimulation von Tränenflüssigkeit von Interesse. Ihre Aktivität wird bei Dosen zwischen 5 und 2000 nM durch die von C.M. Lee et al., Mol. Pharmacol., 23, 563-69 (1983) beschriebene Technik nachgewiesen.
Von speziellem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), bei denen die Reste R Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Bindung bilden, das Symbol R' ein Wasserstoffatom oder ein Benzylrest ist und die Symbole R'' gegebenenfalls in ortho- oder meta-Stellung mit Fluor- oder Chloratomen oder mit einem Methylrest substituierte Phenylreste sind.
Die folgenden Produkte haben sich als besonders interessant erwiesen:
7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR,7aR) oder (3aRS,7aRS) sowie seine Additionssalze mit Säuren;
7,7-Bis-(3-fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR,7aR) oder (3aRS,7aRS) sowie seine Additionssalze mit Säuren;
7,7-Bis-(2-fluorphenyl)-4-perhydroisoindolon in seinen Formen (3aR,7aR) oder (3aRS,7aRS) sowie seine Additionssalze mit Säuren;
7,7-Bis-(3-chlorphenyl)perhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR,7aR) oder (3aRS,7aRS) sowie seine Additionssalze mit Säuren;
7,7-Bis-(3-tolyl)perhydroisodindol-4-on in seinen Formen (3aR,7aR) oder (3aRS,7aRS) sowie seine Additionssalze mit Säuren.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
In den Beispielen, die folgen, wird verstanden, daß ohne spezielle Erwähnung die Protonen-NMR-Spektren bei 250 MHz in Dimethylsulfoxid aufgenommen wurden; die chemischen Verschiebungen sind in ppm ausgedrückt.

BEISPIEL 1

Zu einer Lösung von 155 g 4,4-Diphenyl-2-cyclohexen-1-on und 202 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin in 1000 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 5 Tropfen Trifluoressigsäure und erwärmt die Reaktionsmischung 45 Minuten am Rückfluß. Man fügt 50 cm³ N-Butoxymethyl-N- trimethylsilylmethylbenzylamin und 3 Tropfen Trifluoressigsäure hinzu und rührt noch 45 Minuten am Rückfluß, bevor man erneut 25 cm³ N-Butoxymethyl-N- trimethylsilylmethylbenzylamin und 3 Tropfen Trifluoressigsäure hinzufügt. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten am Rückfluß gerührt, dann mit 50 g Kaliumcarbonat behandelt, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 200 cm³ Diisopropylether gelöst, und die Lösung wird eine Stunde bei 0ºC gekühlt. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, zweimal mit 15 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet, um 193 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4- on in Form von weißen Kristallen, die bei 132ºC schmelzen, zu ergeben.
N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin kann nach dem Verfahren von Y. Terao et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985) hergestellt werden.

BEISPIEL 2

Zu 15 g 10% Palladium auf Kohle gibt man 150 g (3aRS,7aRS)-2- Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on, 1500 cm³ Methanol und 450 cm³ 1N Salzsäure; die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach 5stündiger Reaktion ist das theoretische Volumen an Wasserstoff absorbiert worden; die Reaktionsmischung wird filtriert, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert; der Rückstand wird aus 200 cm³ Ethanol kristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 50 cm³ Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 110 g (3aRS,7aRS)-7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid, das bei 270ºC unter Zersetzung schmilzt.

Protonen-NMR-Spektrum:

2,03 (m, 1H, 1H von H in 5 oder 6), 2,3 (m, 1H, 1H von H in 5 oder 6); 2,48 (dd, zum Teil verdeckt, 1H von -CH&sub2;- in 1); 2,69 (dd, 1H, 1H von -CH&sub2;- in 1); 2,8 (n, 2H, -CH&sub2;- in 6 oder 5); 3,34 (dd, teilweise verdeckt, 1H von -CH&sub2;- in 3); 3,5 (m, 1H, - CH- in 3a); 3,82 (dd, 1H, 1H von -CH&sub2;- in 3); 3,95 (m, 1H, - CH- in 7a); 7,15 bis 7,65 (m, 10H, aromatische); 9,43 (mf, 2H, -NH&sub2;-Cl).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹:

3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.

BEISPIEL 3

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 193 g (3aRS,7aRS)-2- Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in 1225 cm³ 1,2- Dichlorethan werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 56 cm³ Vinylchlorformiat gegeben. Nach 30minütigem Rühren zwischen 10º und 20ºC wird die Reaktionsmischung 90 Minuten am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa, dann 1 kPa) zur Trockne konzentriert. Die erhaltene kristalline Masse wird mit 200 cm³ kaltem Diisopropylether verrührt. Die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, zweimal mit 100 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 177 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2- vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on, das bei 178ºC schmilzt.
Man behandelt 177 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2- vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on 30 Minuten bei 20ºC mit 100 cm³ 5,7 N Chlorwasserstoffsäurelösung in trockenem Dioxan. Die Lösung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird in 500 cm³ Ethanol aufgenommen, und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 60ºC gerührt, dann auf +5ºC abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 50 cm³ Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 130 g (3aRS,7aRS)-7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid, das bei 270ºC unter Zersetzung schmilzt.

BEISPIEL 4

Eine Mischung von 3,4 g 2-Benzyl-7,7-diphenyl-2,3,3a,4,7,7a- hexahydro-1H-isoindol-4-on und 0,92 cm³ Vinylchlorformiat in 80 cm³ 1,2-Dichlorethan wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt; die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 20 cm³ Ethylether kristallisiert. Man erhält 2,6 g 7,7-Diphenyl-2- vinyloxycarbonyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-on, das bei 162ºC schmilzt.
2,6 g 7,7-Diphenyl-2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro- 1H-isoindol-4-on werden in 30 cm³ 3N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt; die Mischung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm³ Ethanol aufgenommen und 30 Minuten am Rückfluß erhitzt; die Mischung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 20 cm³ Ethylether kristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und getrocknet. Man erhält 2 g 7,7-Diphenyl-2,3,3a,4,7,7a- hexahydro-1H-isoindol-4-on-Hydrochlorid, das bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.
(3aRs,7aRS)-2-Benzyl-7,7-diphenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H- isoindol-4-on kann auf die folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 7,7 g 4,4-Diphenyl-2,5-cyclohexadien-1-on und 11 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin in 80 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 2 Tropfen Trifluoressigsäure und erwärmt die Reaktionsmischung 1,5 Stunden am Rückfluß. Man fügt weitere 5 cm³ N-Butoxymethyl-N- trimethylsilylmethylbenzylamin sowie 2 Tropfen Trifluoressigsäure hinzu und erwärmt die Reaktionsmischung 1,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 3 g Kaliumcarbonat behandelt, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 15 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 5 cm³ Diisopropylether gewaschen (zweimal) und getrocknet; man erhält 4,4 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-diphenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H- isoindol-4-on, das bei 132ºC schmilzt.
4,4-Diphenyl-2,5-cyclohexadien-1-on kann nach dem Verfahren von H.E. Zimmermann und D.I. Schuster, J. Am. Chem. Soc., 84, 527 (1962) hergestellt werden.

BEISPIEL 5

Zu einer Lösung von 90,3 g 4,4-Bis-(3-fluorphenyl)- cyclohexenon und 123 cm³ N-Butoxymethyl-N- trimethylsilylmethylbenzylamin in 1000 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 3 cm³ Trifluoressigsäure. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß gebracht, dann 2 Stunden, in denen man die Temperatur auf 25ºC zurückgehen läßt, sowie weitere 15 Minuten nach Zugabe von 60 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach Filtration und Konzentration zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der kristallisierte Rückstand mit Diisopropylether verrührt, von Flüssigkeit befreit, gewaschen und aus 300 cm³ Cyclohexan umkristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, zweimal mit 15 cm³ Clyclohexan gewaschen und getrocknet, um 92 g (3aRS,7aRS)-2- Benzyl-7,7-bis-(3-fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen zu ergeben. Fp. = 124ºC.
Zu einer Lösung von 144,5 g Bis-(3-fluorphenyl)acetaldehyd in 500 cm³ Ethylether gibt man 50,4 cm³ Butenon, dann nach Abkühlen auf 0ºC tropfenweise eine Lösung von 13,9 g Kaliumhydroxid in 89 cm³ Ethanol. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0ºC, dann 16 Stunden bei 25ºC gerührt, mit 300 cm³ Ethylacetat und 500 cm³ Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit 300 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird (auf zweimal) über Kieselgel (Korngröße 0,04 bis 0,063 mm, Säulendurchmesser 8,5 cm, -länge 34 cm), chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10) eluiert. Man erhält 90,3 g 4,4-Bis-(3-fluorphenyl)cyclohexenon in Form von weißen Kristallen, Fp. = 95ºC.
Eine Lösung von 156,7 g 1,1-Bis-(3-fluorphenyl)-2- methoxyethanol (erhalten durch Umsetzung von (3- Fluorphenyl)magnesiumbromid mit Methyl-2-methoxyacetat in THF) in 160 cm³ Ameisensäure wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in eine Mischung von 800 cm³ gesättigter Natriumcarbonatlösung und 500 cm³ Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit 500 cm³ Wasser und mit 500 cm³ gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 144,5 g Bis-(3-fluorphenyl)acetaldehyd in Form eines gelben Öls zu ergeben.

BEISPIEL 6

Eine Lösung von 92,2 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis-(3- fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on in 860 cm³ 1,2-Dichlorethan wird mit 26,3 cm³ Vinylchlorformiat behandelt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird (auf zweimal) über Kieselgel (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Säulendurchmesser 8 cm und -länge 35 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (75/25) eluiert. Die erhaltene Meringe wird in Diisopropylether kristallisiert, um 5,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis- (3-fluorphenyl)-2-vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on zu ergeben. Fp. = 152ºC.
64,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-fluorphenyl)-2-vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on werden 30 Minuten bei 25ºC mit 330 cm³ einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan behandelt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird in 500 cm³ Ethanol aufgenommen. Die Lösung wird 6 Stunden bei 60ºC erwärmt und 16 Stunden bei 25ºC gerührt, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Hälfte konzentriert, und die gebildeten Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und mit Diisopropylether gewaschen, dann getrocknet. Man erhält 48,7 g 7,7-Bis-(3- fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid. Fp. = 264ºC.

BEISPIEL 7

Zu einer Lösung von 4,3 g 4,4-Bis-(2-fluorphenyl)cyclohexenon und 5,8 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 3 Tropfen Trifluoressigsäure. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß gebracht, dann 16 Stunden gerührt, nachdem man die Temperatur auf 25ºC hat absinken lassen. Man fügt 2,5 cm³ N-Butoxymethyl- N-trimethylsilylmethylbenzylamin und 3 Tropfen Trifluoressigsäure hinzu und rührt 3 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit 3 g Kaliumcarbonat behandelt und 15 Minuten gerührt. Nach Filtration und Konzentration zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 4 cm, Länge 32 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (85/15) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ auffängt. Die Fraktionen 13 bis 22 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 2,28 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis-(2-fluorphenyl)- perhydroisoindol-4-on zu ergeben. Fp. = 138ºC.
4,4-Bis-(2-fluorphenyl)cyclohexenon kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 30,8 g Bis-(2-fluorphenyl)acetaldehyd in 135 cm³ 1,2-Dimethoxyethan gibt man 26,9 g Kaliumcarbonat, dann tropfenweise und nach Abkühlen auf -50ºC 19,9 cm³ Butenon. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei -50ºC, dann 6 Stunden bei 25ºC gerührt, mit 250 cm³ Ethylacetat und 200 cm³ Wasser verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit 200 cm³ Wasser, dann mit 200 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 5,5 cm, Länge 50 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10) eluiert. Man erhält 9 g 2,2-Bis-(2-fluorphenyl)-5-oxohexanal in Form eines gelben Öls. Eine Lösung von 6,65 g dieser Verbindung in 100 cm³ Toluol, die 1,5 g p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, zweimal mit 100 cm³ Wasser, dann mit 100 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 4 cm, Länge 30 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auf fängt. Die Fraktionen 21 bis 26 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 2,83 g 4,4-Bis- (2-fluorphenyl)cyclohexenon in Form eines gelben Öls zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;):

2,6 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,8 (dd breit, 2H, -CH&sub2;- in 6); 6,2 (d, 1H, H in 2); 6,9 bis 7,4 (m, 9H, aromatische und H in 3).
Bis-(2-fluorphenyl)acetaldehyd kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 26,3 g 1,2-Bis-(2-fluorphenyl)oxiran in 500 cm³ Toluol wird tropfenweise mit 700 cm³ Bortrifluoridetherat behandelt und 2 Stunden bei 25ºC gerührt, dann mit 50 cm³ Wasser und 50 cm³ gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) erhält man 25 g Bis-(2-fluorphenyl)acetaldehyd in Form eines gelben Öls.
1,2-Bis-(2-fluorphenyl)oxiran kann nach dem von V. Mark (J. Am. Chem. Soc., 85, 1884 (1963)) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

BEISPIEL 8

Eine Lösung von 2,34 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis-(2- fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on in 100 cm³ Methanol, die mit 6,2 cm³ 1N Salzsäure versetzt war, wird bei Normaldruck in Gegenwart von 0,4 g 10% Palladium auf Kohle 5 Stunden bei 25ºC hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2 g (3aRS,7aRS)- 7,7-Bis-(2-fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in Form eines weißen Festkörpers zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;):

2 bis 2,4 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,7 bis 3 (m, 4H, -CH&sub2;- in 1 und in 6); 3,5 (dd breit, 1H, 1H in 3); 3,7 (dd breit, 1H, H in 3a); 3,9 (d breit, 1H, 1H in 3); 4,2 (m, 1H, H in 7a); 7,1 bis 8 (m, 8H, aromatische).

BEISPIEL 9

Zu einer Lösung von 26,8 g 4,4-Bis-(3-chlorphenyl)cyclohexenon und 33 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin in 200 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 15 Tropfen Trifluoressigsäure. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß gebracht, dann 16 Stunden, nachdem man sie auf die Temperatur von 25ºC zurückkommen lassen hat, und noch 15 Minuten nach der Zugabe von 16 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach Filtration und Konzentration zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 7 cm, Länge 40 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (75/25) eluiert und Fraktionen von 500 cm³ auffängt. Die Fraktionen 12 bis 18 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 16,2 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis- (3-chlorphenyl)perhydroisoindol-4-on in Form eines gelben Öls zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;):

1,75 (ddd, 1H) und 2,1 bis 2,45 (m, 3H: -CH&sub2;- in 5 und in 6); 2,7 bis 2,9 (m, 4H: -CH&sub2;- in 1 und in 3); 3,1 (m, 1H, H in 3a); 3,5 (AB, 2H, -CH&sub2;- benzylisch); 3,8 (dd breit, 1H, H in 7a); 7,1 bis 7,5 (m, 13H, aromatische).
Zu einer Lösung von 36,9 g Bis-(3-chlorphenyl)acetaldehyd in 200 cm³ Ethylether gibt man 11,3 cm³ Butenon, dann nach Abkühlen auf 0ºC tropfenweise eine Lösung von 3,1 g Kaliumhydroxid in 20 cm³ Ethanol. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0ºC, dann 16 Stunden bei 25ºC gerührt, mit 100 cm³ Ethylacetat und 200 cm³ Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit 100 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 100 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 7 cm, Länge 42 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10) eluiert. Man erhält 27,7 g 4,4-Bis-(3-chlorphenyl)cyclohexenon in Form eines gelben Öls.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;):

2,3 (dd breit, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,7 (dd breit, 2H, -CH&sub2;- in 6); 6,2 (d, 1H, H in 2); 7,2 bis 7,4 (m, 8H, aromatische); 7,6 (d, 1H, H in 3).
Eine Lösung von 47 g 1,1-Bis-(3-chlorphenyl)-2-methoxyethanol (erhalten durch Umsetzung von (3-Chlorphenyl)magnesiumbromid mit Methyl-2-methoxyacetat in THF) in 44 cm³ Ameisensäure wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in eine Mischung von 500 cm³ gesättigter Natriumcarbonatlösung und 300 cm³ Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird dreimal mit 250 cm³ Wasser und mit 200 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 36,9 g Bis-(3-chlorphenyl)acetaldehyd in Form eines gelben Öls zu ergeben.

BEISPIEL 10

Eine Lösung von 11,5 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis-(3- chlorphenyl)perhydroisoindol-4-on in 250 cm³ 1,2-Dichlorethan wird mit 2,8 cm³ Vinylchlorformiat behandelt und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 6 cm, Länge 32 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ auffängt. Die Fraktionen 19 bis 27 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die erhaltene Meringe wird in Diisopropylether verfestigt, und der Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, um 6,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-chlorphenyl)-2-vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on in Form eines weißen Festkörpers zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;):

2,1 und 2,3 (2ddd breit, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,7 bis 3 (m, 4H, -CH&sub2;- in 1 und in 6); 3,3 (m, 1H, H in 3a); 3,45 (dd breit, 1H, 1H in 3); 4,1 (m, 2H, H in 7a und 1H in 3); 4,45 und 4,70 (2d breit, 2H, =CH&sub2; von Vinyl); 7,05 (dd, 1H, OCH= von Vinyl), 7,2 - 7,7 (m, 8H, aromatische).
1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-chlorphenyl)-2-vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on werden 2 Stunden bei 25ºC mit 7,4 cm³ 6N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan behandelt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird 1 Stunde bei 60ºC in Ethanol gelöst erwärmt, dann 6 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und die erhaltene Meringe wird mit Diisopropylether verfestigt. Der Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit und mit Diisopropylether gewaschen, dann getrocknet, um 1 g 7,7-Bis-(3-chlorphenyl)perhydroisoindol-4- on-Hydrochlorid zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;):

2 bis 2,4 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,55 bis 2,9 (m, 2H, -CH&sub2;- in 6); 3,3 (dd breit, 1H, 1H in 3); 3,5 (m, 1H, H in 3a); 3,85 (d breit, 1H, 1H in 3); 3,95 (m, 1H, H in 7a); 7,1 bis 7,76 (m, 8H, aromatische).

BEISPIEL 11

Zu einer Lösung von 16,7 g 4,4-Bis-(3-tolyl)cyclohexenon und 18,7 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin in 150 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 12 Tropfen Trifluoressigsäure. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß gebracht, dann 3 Stunden, in denen man die Temperatur auf 25ºC zurückkommen läßt, und noch 10 Minuten nach Zugabe von 12 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach Filtration und Konzentration zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 5 cm, Länge 50 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (85/15) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ auffängt. Die Fraktionen 14 bis 30 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 13,9 g (3aRs,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis-(3-tolyl)perhydroisoindol-4-on in Form eines farblosen Öls zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):

1,98 (ddd, 1H) und 2,2 bis 2,5 (m, 3H: -CH&sub2;- in 5 und in 6); (s, 6H, ArCH&sub3;); 2,5 bis 3,05 (m, 4H, -CH&sub2;- in 1 und in 3); 3,2 (m, 1H, H in 3a); 3,45 und 3,65 (AB, 2H, -CH&sub2;-Ar); 3,7 (m, 1H, H in 7a); 6,9 bis 7,4 (m, 13H, aromatische).
4,4-Bis-(3-tolyl)cyclohexenon kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 20,4 g Bis-(3-tolyl)acetaldehyd in 110 cm³ Ethylether gibt man 7,23 cm³ Butenon, dann nach Abkühlen auf 0ºC tropfenweise eine Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 12,7 cm³ Ethanol. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0ºC, dann 16 Stunden bei 25ºC gerührt, mit 200 cm³ Ethylacetat und 200 cm³ Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 250 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 250 cm³ Wasser, dann mit 250 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Säulendurchmesser 5,4 cm und -länge 40 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (85/15) eluiert. Man erhält 16,7 g 4,4-Bis-(3- tolyl)cyclohexenon in Form eines gelben Öls.

Protonen-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):

2,36 (s, 6H, ArCH&sub3;); 2,45 (dd breit, 2H, -CH&sub2;- in 6); 2,72 (dd breit, 2H, -CH&sub2;- in 5); 6,23 (d, 1H, H in 2); 7 bis 7,3 (m, 8H, aromatische); 7,34 (d, 1H, H in 3).
Bis-(3-tolyl)acetaldehyd kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 24,66 g 1,1-Bis-(3-tolyl)-2-methoxyethanol (erhalten durch Umsetzung von (3-Tolyl)magnesiumbromid mit Methyl-2-methoxyacetat in Tetrahydrofuran) in 30 cm³ Ameisensäure wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in eine Mischung von 400 cm³ gesättigter Natriumcarbonatlösung und 400 cm³ Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird dreimal mit 300 cm³ Wasser und 300 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 20,45 g Bis-(3-tolyl)acetaldehyd in Form eines gelben Öls zu ergeben.

BEISPIEL 12

Eine Lösung von 13,7 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-bis-(3- tolyl)perhydroisoindol-4-on in 150 cm³ 1,2-Dichlorethan wird mit 3,7 cm³ Vinylchlorformiat behandelt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Korngröße 0,04 - 0,063 mm, Säulendurchmesser 5,4 cm und -länge 39 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20) eluiert. Die Fraktionen 23 bis 39 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 7,4 g (3aRs,7aRS)-7,7-Bis-(3-tolyl)-2-vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on in Form einer weißen Meringe zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;/AcOD 90/10):

Bei Normaltemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren.
1,95 bis 2,4 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,27 und 2,32 (2s, 6H, ArCH&sub3;); 2,4 bis 2,95 (m, 4H, -CH&sub2;- in 1 und in 6); 3,2 bis 3,5 (m, 2H, H in 3a und 1H in 3); 4,03 (m, 1H, H in 7a); 4,09 und 54,16 (2d breit, 1H, H in 3); 4,35 bis 4,85 (4d breit, 2H, =CH&sub2; von Vinyl); 6,9 bis 7,5 (m, 9H, aromatische und OCH= von Vinyl).
7,4 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-tolyl)-2-vinyloxycarbonylperhydroisoindol-4-on werden 30 Minuten bei 25ºC mit 39 cm³ einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan behandelt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird in 100 cm³ Ethanol aufgenommen. Die Lösung wird 2 Stunden bei 60ºC erhitzt und 16 Stunden bei 25ºC gerührt, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verfestigt, der Festkörper wird gewaschen, von Flüssigkeit befreit und getrocknet. Man erhält 6,36 g 7,7- Bis-(3-tolyl)-perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in Form eines gelben Festkörpers.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSOd&sub6;/AcOD 90/10):

1,95 bis 2,35 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,24 und 2,3 (2s, 6H, ArCH&sub3;); 2,4 bis 2,9 (m, 4H, -CH&sub2;- in 6 und in 1); 3,3 (dd breit, 1H, 1H in 3); 3,48 (m, 1H, H in 3a); 3,85 (d breit, 1H, 1H in 3); 3,90 (m, 1H, H in 7a); 6,9 bis 7,4 (m, 8H, aromatische).

BEISPIEL 13

Eine Lösung von 25 g 4,4-Diphenyl-2-cyclohexen-1-on und 2,5 g 3-Benzyl-5-oxazolidinon in 100 cm³ trockenem Toluol wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2 - 0,063 mm, Durchmesser 4,5 cm, Länge 23 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ auffängt. Die Fraktionen 13 bis 17 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 0,9 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 132ºC schmelzen, zu ergeben.
3-Benzyl-5-oxazolidinon kann nach dem Verfahren von M. Joucla und J. Mortier, Bull. Soc. Chim. Fr., 579 (1988) hergestellt werden.

BEISPIEL 14

Zu einer zum Rückfluß gebrachten Lösung von 0,14 g Paraformaldehyd in 20 cm³ 2%iger wäßriger Schwefelsäurelösung gibt man eine Lösung von 0,41 g (R,S)-6-Benzylaminomethyl-7,7- diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan in 0,4 cm³ Ethanol und erhitzt 48 Stunden weiter am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird auf +25ºC abgekühlt, mit 5 cm 4N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, 4mal mit 40 cm³ Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird unter leichtem Stickstoffüberdruck über eine Kieselgelsäule (0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 2 cm, Länge 15 cm) chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (60/40 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ auffängt. Die Fraktionen 4 und 5 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,23 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 132ºC schmelzen.
(RS)-6-Benzylaminomethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer bei 5ºC gekühlten Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise und unter Beibehaltung der Temperatur der Reaktionsmischung bei +5ºC innerhalb 1,5 Stunden eine Lösung von 8,1 g (RS)-6-Benzamidomethyl-7,7-diphenyl-1,4- dioxaspiro[4,5]decan in 150 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, dann erhitzt man 24 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf +5ºC abgekühlt, mit 2,1 cm³ destilliertem Wasser, dann mit 1,9 cm³ wäßriger 5N Natriumhydroxidlösung, dann mit 5,8 cm³ destilliertem Wasser behandelt, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird unter leichtem Stickstoffüberdruck über eine Kieselgelsäule (0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 5 cm, Länge 29 cm) chromatographiert, wobei man mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 120 cm³ auffängt. Die Fraktionen 3 bis 12 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 6,6 g (RS)-6-Benzylaminomethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan in Form eines gelben Öls.
(RS)-6-Benzamidomethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 16,2 g (RS)-6- Aminomethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan und 5,6 g Triethylamin in 150 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man tropfenweise innerhalb 40 Minuten und unter Beibehaltung der Temperatur der Reaktionsmischung bei +5ºC eine Lösung von 7,7 g Benzoylchlorid in 10 cm³ wasserfreiem Dichlormethan. Die Reaktionsmischung wird anschließend 4 Stunden bei +25ºC gerührt, dann mit 125 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, auf +5ºC abgekühlt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm³ einer Mischung von Acetonitril und Diisopropylether (50/50 Vol./Vol.) kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und getrocknet. Man erhält 16 g (RS)-6-Benzamidomethyl-7,7-diphenyl-1,4- dioxaspiro[4,5]decan in Form von weißen Kristallen, die bei 162ºC schmelzen.
(RS)-6-Aminomethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer bei +5ºC gekühlten Suspension von 18,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb einer Stunde eine Lösung von 63 g (RS)-6-Nitromethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan in 300 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Beibehaltung der Temperatur der Reaktionsmischung bei +5ºC, dann erwärmt man zwei Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf +5ºC abgekühlt, mit 8,93 cm³ destilliertem Wasser, dann mit 8 cm³ wäßriger 5N Natriumhydroxidlösung, dann mit 25 cm³ destilliertem Wasser behandelt, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird unter leichtem Stickstoffüberdruck über eine Kieselgelsäule (0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 6,5 cm, Länge 45 cm) chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (90/10 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 120 cm³ auffängt. Die Fraktionen 10 bis 31 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 16,5 g (RS)-6-Aminomethyl- 7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan in Form eines orangen Öls.
(RS)-6-Nitromethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 69 g 3-Nitromethyl-4,4-diphenylcyclohexanon und 30,48 g Ethylenglykol und 106,8 g Chlortrimethylsilan in 1 l wasserfreiem Methylenchlorid wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf +25ºC abgekühlt, mit 600 cm³ gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit 300 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird unter leichtem Stickstoffüberdruck über eine Kieselgelsäule (0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 6,5 cm, Länge 45 cm) chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 500 cm³ auffängt. Die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Man erhält 63,3 g (RS)-6-Nitromethyl-7,7-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]- decan in Form von weißen Kristallen, die bei 148ºC schmelzen.
(RS)-3-Nitromethyl-4,4-diphenylcyclohexanon kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 60 g 4,4-Diphenyl-2-cyclohexenon und 14,75 g Nitromethan in 400 cm³ 2-Methyl-2-propanol und 200 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 11,45 g einer Benzyltrimethylammoniumhydroxid-Lösung in Methanol und rührt die Reaktionsmischung 144 Stunden bei 25ºC: ein kristalliner Festkörper fällt langsam aus. Man filtriert diese Suspension, wäscht die Kristalle mit 50 cm³ Petrolether, gekühlt bei 0ºC, befreit von Flüssigkeit und trocknet. Man erhält 69,1 g (RS)- 3-Nitromethyl-4,4-diphenylcyclohexanon in Form von weißen Kristallen, die bei 164ºC schmelzen.

BEISPIEL 15

Zu einer zum Rückfluß gebrachten Lösung von 0,09 g Paraformaldehyd in 5 cm³ 2%iger wäßriger Schwefelsäurelösung gibt man eine Lösung von 1 g (RS)-6-Aminomethyl-7,7-diphenyl- 1,4-dioxaspiro[4,5]decan in 2 cm³ Ethanol und erhitzt weiter 48 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird dann auf +5ºC abgekühlt, mit wäßriger 4N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dreimal mit 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 8 cm³ Aceton gelöst, diese Lösung wird mit 2 cm³ 3,6 N Chlorwasserstoffsäure in Ether angesäuert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird unter leichtem Stickstoffüberdruck über eine Kieselgelsäule (0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 2,5 cm, Länge 35 cm) chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (85/15 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auffängt. Die Fraktion 9 wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, in 10 cm³ Wasser gelöst, diese wäßrige Lösung wird bei +5ºC mit einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dreimal mit 30 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,07 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4- on in Form einer weißen Meringe.

Protonen-NMR-Spektrum:

2,15 und 2,4 (2m, jeweils ein H, -CH&sub2;- in 6); 2,75 (m, 4H, -CH&sub2;- in 1 und - CH&sub2;- in 5); 3,3 bis 3,6 (m, 2H, 1H von -CH&sub2;- in 3 und - CH- in 3a); 3,95 bis 4,2 (m, 2H, 1H von -CH&sub2;- in 3 und -CH- in 7a); 7 bis 7,5 (m, 10H, aromatische).

Infrarotspektrum (CHBr&sub3;), charakteristische Banden (cm&supmin;¹);

3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755.

BEISPIEL 16

Eine Lösung von 1,7 g 4,4-Diphenyl-2-formyl-3- nitromethylcyclohexanon in 50 cm³ Essigsäure wird in Gegenwart von 0,2 g 10% Palladium auf Kohle bei 50ºC unter einem Druck von 50 bar hydriert. Nach 5stündiger Reaktion wird die Reaktionsmischung filtriert, dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert; der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen, und diese Lösung wird mit 100 cm³ Wasser und 100 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diisopropylether behandelt. Das gebildete Öl wird dekantiert und in 30 cm³ Aceton kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,55 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid, das bei 270ºC unter Zersetzung schmilzt.
4,4-Diphenyl-2-formyl-3-nitromethylcyclohexanon kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 29 g 4,4-Diphenyl-2-formyl-2-cyclohexen-1-on, 5,7 cm³ Nitromethan in einer Mischung von 250 cm³ Tetrahydrofuran und 500 cm³ tert-Butanol wird mit 6,93 cm³ einer Lösung von 35% Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol behandelt und 18 Stunden bei 20ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 500 cm³ Ethylacetat und 2000 cm³ Wasser verdünnt und mit 4N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit 200 cm³ Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 cm³ Wasser und 250 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der kristallisierte Rückstand wird in 100 cm³ einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20 Vol./Vol.) gerührt, die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 20 cm³ der gleichen Mischung und zweimal mit 50 cm³ Diisopropylether gewaschen. Man erhält 24,7 g 4,4-Diphenyl-2-formyl-3-nitromethylcyclohexanon in Form von cremefarbenen Kristallen, die bei 188ºC schmelzen.
4,4-Diphenyl-2-formyl-2-cyclohexen-1-on kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 44,5 g 4,4-Diphenyl-2-formylcyclohexanon und 38 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 650 cm³ Dioxan wird 30 Minuten bei 25ºC gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt; der Festkörper wird durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2 - 0,06 mm, Durchmesser 6 cm, Länge 63 cm) chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ auffängt. Die Fraktionen 7 bis 12 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der kristalline Rückstand wird mit 200 cm³ Diisopropylether verrührt, die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und zweimal mit 50 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 12 g 4,4-Diphenyl-2-formyl-2-cyclohexen-1-on, das bei 126ºC schmilzt.
4,4-Diphenyl-2-formylcyclohexanon kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man gibt 40 g 4,4-Diphenylcyclohexanon zu einer Lösung von 66,5 g Kalium-tert-butanolat in 500 cm³ tert-Butanol, dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 67,6 cm³ Ethylformiat in 500 cm³ tert-Butanol dazu. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 50ºC gerührt, dann abgekühlt und mit 300 cm³ Wasser und 750 cm³ Ethylacetat verdünnt und mit 4N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 250 cm³ Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 cm³ Wasser und 250 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 48 g 4,4-Diphenyl-2- formylcyclohexanon, das ohne Reinigung für die weitere Synthese verwendet wird.

BEISPIEL 17

Zu einer Suspension von 200 g (3aRS,7aRS)-7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in 2000 cm³ Ethylacetat gibt man langsam unter Rühren 500 cm³ 4N wäßriges Natriumhydroxid; das Rühren wird bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts fortgesetzt. Die organische Lösung wird mit 250 cm³ destilliertem Wasser, mit 250 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 92,8 g L-(+)-Mandelsäure in 1000 cm³ Ethylacetat; nach 4stündigem Rühren werden die erhaltenen Kristalle von Flüssigkeit befreit, mit 250 cm³ Ethylacetat gewaschen (zweimal) und getrocknet. Die Kristalle werden in 2000 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen; die Mischung wird 15 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt; die unlöslichen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen (zweimal) und getrocknet. Sie werden aus einer Mischung von 1100 cm³ Acetonitril und 500 cm³ destilliertem Wasser umkristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 40 cm³ Acetonitril gewaschen (dreimal) und getrocknet. Man erhält 80 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-(L)-mandelat;
[α]D²&sup0; = -164º (c=1, Methanol).
Zu 80 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindoi-4-on-(L)- mandelat gibt man 400 cm³ wäßriges 1N Natriumhydroxid und 600 cm³ Ethylacetat; die Mischung wird bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts bei Umgebungstemperatur gerührt; die organische Lösung wird mit 250 cm³ destilliertem Wasser, mit 250 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; sie wird unter Rühren duch Zugabe von 30 cm³ 9N Salzsäure angesäuert; die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 50 cm³ Ethylacetat (zweimal), mit 50 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 52,3 g (3aR,7aR)-7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid, das bei 270ºC unter Zersetzung schmilzt;
[α]D²&sup0; = -282º (c=0,5, Methanol).

REFERENZBEISPIEL 1

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 1,34 g Phenylessigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1,7 g N,N'- Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei 5ºC, dann gibt man eine Lösung von 3,27 g 7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on- Hydrochlorid und 1,7 cm³ Triethylamin in 30 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei +5ºC, dann 1 Stunde bei 20ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 50 cm³ gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 15 cm³ Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,7 g 7,7-Diphenyl-2-(phenylacetyl)perhydroisoindol-4-on- (3aRS,7aRS), das bei 216ºC schmilzt.

REFERENZBEISPIEL 2

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 10 g (3aR,7aR)-7,7- Diphenyl-perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in 80 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man tropfenweise eine Lösung von 4 cm³ Phenylacetylchlorid und 8,6 cm³ Triethylamin in 10 cm³ Dichlormethan. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei +5ºC, dann 20 Stunden bei 20ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 cm³ wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt; die organische Phase wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 15 cm³ Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 10 cm³ Acetonitril, mit 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,7 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2- (phenylacetyl)perhydroisoindol-4-on, das bei 173ºC schmilzt.
[α]D²&sup0; = -282º (c=1, Methanol).

REFERENZBEISPIEL 3

Zu einer Lösung von 20 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2- phenylacetylperhydroisoindol-4-on in 50 cm³ Dichlormethan gibt man 10,45 g Triethyloxoniumtetrafluoroborat. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit, mit 10 cm³ wasserfreiem Dichlormethan, mit 10 cm³ wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet; man erhält 11,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(1-Ethoxy-2-phenyl)ethyliden]-4- oxo-7,7-diphenylperhydroisoindoliumtetrafluoroborat in Form eines weißen Pulvers, das in rohem Zustand für die folgenden Ansätze verwendet wird.
Zu einer gerührten und bei -20ºC gekühlten Suspension von 3,75 g (3aRS,7aRS)-2-[(1-Ethoxy-2-phenyl)ethyliden]-4-oxo-7,7- diphenylperhydroisoindoliumtetrafluoroborat in 30 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man 8,8 cm³ einer 0,8 N Lösung von Ammoniak in Dichlormethan. Man läßt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt weitere 5 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 30 cm³ 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Der vorhandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, dann wird die organische Phase mit 15 cm³ destilliertem Wasser, mit 15 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird aus 22 cm³ Acetonitril umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und getrocknet. Man erhält 1,3 g (3aRS,7aRS)-2-(α-Iminophenethyl)-7,7-diphenylperhydroisoindol- 4-on, das bei 202ºC schmilzt.

REFERENZBEISPIEL 4

Auf analoge Weise wie in Referenzbeispiel 3 vorgehend stellt man ausgehend von dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Produkt die folgenden Produkte her:
- (3aRS,7aRS)-2-(α-Benzyliminophenethyl)-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on, das bei 165ºC schmilzt.
- (3aRS,7aRS)-2-[α-(2-Fluorbenzyl)iminophenethyl]-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on, das bei 160ºC schmilzt.
- (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2-[α-(2-thienylmethyl)iminophenethyl]perhydroisoindol-4-on, das bei 114ºC schmilzt.
- (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2-[α-(2-pyridylmethyl)iminophenethyl]perhydroisoindol-4-on, das bei 180ºC schmilzt.

REFRENZBEISPIEL 5

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 1,06 g 2- Hydroxyphenylessigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1,14 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 30 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 2,23 g (3aRS,7aRS)-7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,9 cm³ Triethylamin in 20 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 100 cm³ Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2 - 0,063 mm, Durchmesser 4 cm, Länge 40 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (70/30 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 4 bis 11 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung von 15 cm³ Acetonitril und 30 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,8 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2-[(2- hydroxyphenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 232ºC schmelzen.

REFERENZBEISPIEL 6

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 1,16 g 2- Methoxyphenylessigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1,13 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 15 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,96 cm³ Triethylamin in 20 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 150 cm³ Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die erhaltene Meringe wird in einer Mischung von 30 cm³ Acetonitril und 30 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 25 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 163ºC schmelzen.

REFERENZBEISPIEL 7

Zu einer Lösung von 5 g (3aRS,7aRs)-7,7-Diphenyl-2-[(2- methoxyphenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in 10 cm³ Dichlormethan gibt man 2,35 g Triethyloxoniumtetrafluoroborat. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren gelassen; sie wird dann mit 100 cm³ Ether behandelt, und der erhaltene Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit, mit 100 cm³ Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,75 g (3aRS,7aRS)-2-[2-(1-Ethoxy(2-methoxyphenyl))ethyliden]-4-oxo-7,7-diphenylperhydroisoindoliumfluoroborat in Form eines gelben Pulvers, das im Rohzustand für den folgenden Ansatz verwendet wird.
Zu einer gerührten und bei -10ºC gekühlten Suspension von 5,7 g (3aRS,7aRS)-2-[2-(1-Ethoxy-(2-methoxyphenyl))ethyliden]-4- oxo-7,7-diphenylperhydroisoindoliumtetrafluoroborat in 15 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man 1,3 cm³ ethanolische 5,4 N Ammoniaklösung. Man läßt anschließend die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt noch weitere 20 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 20 cm³ Dichlormethan verdünnt und mit 20 cm³ 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Der anwesende Niederschlag wird durch Filtration entfernt, dann wird die organische Phase mit 25 cm³ destilliertem Wasser, mit 25 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm³ Acetonitril kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 10 cm³ Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält l g (3aRS,7aRS)-2-[1-Imino-2-(2- methoxyphenyl)ethyl]-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on, das bei einer Temperatur oberhalb von 260ºC schmilzt.

REFERENZBEISPIEL 8

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 1 g 2-Methoxyphenylessigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 40 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 2 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,7 cm³ Triethylamin in 40 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 50 cm³ Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2 - 0,063 mm, Durchmesser 1,8 cm, Länge 13 cm) chromatographiert, wobei man mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 25 cm³ auffängt. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung von 5 cm³ Acetonitril und 10 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 25 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,7 g (-)-(3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 200ºC schmelzen;
[α]D²&sup0;= -274º (c=0,49, Essigsäure).

REFERENZBEISPIEL 9

Zu einer Lösung von 7,7 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[(2- methoxyphenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in 13 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man 4 g Triethyloxoniumtetrafluoroborat. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden unter Rühren bei Umgebungstemperatur gelassen; man kühlt die Mischung anschließend auf -15ºC ab, dann gibt man 2,6 cm³ 5,4 N ethanolische Ammoniaklösung dazu. Man läßt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt weitere 5,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 20 cm³ 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt; der gebildete Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit und mit 10 cm³ Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden zusammen gegeben, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm³ Acetonitril kristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 5 cm³ Acetonitril, mit 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Sie werden anschließend über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxidgel Péchiney CBT1 (Durchmesser 4,5 cm, Länge 28 cm) chromatographiert, wobei man mit 200 cm³ einer Mischung von 1,2-Dichlorethan und Methanol (98/2 Vol./Vol.), dann mit einer Mischung von 1,2-Dichlorethan und Methanol (90/10 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ auffängt. Die Fraktionen 8 bis 31 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm³ Acetonitril kristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und getrocknet. Man erhält 1,6 g (3aR,7aR)-2-[1-Imino-2-(2-methoxyphenyl)ethyl)-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on, das bei 190ºC schmilzt;
[α]D²&sup0;=-254º (c=1, Methanol).

REFERENZBEISPIEL 10

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 2,51 g (2-tert- Butoxycarbonylaminophenyl)essigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1,62 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 45 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 3,27 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 2,8 cm³ Triethylamin in 30 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 100 cm³ Wasser gewaschen (dreimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 4 cm, Länge 40 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (60/40 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 22 bis 34 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)acetyl]- 7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in Form einer gelben Meringe zu ergeben.
Man behandelt 1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)acetyl]-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on 4 Stunden bei 20ºC mit 15 cm³ einer 5,7 N Chlorwasserstoffsäurelösung in trockenem Dioxan. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird durch Auflösen in 20 cm³ Acetonitril und Ausfällen mit 30 cm³ Diisopropylether gereinigt. Der Festkörper wird von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2- Aminophenyl)acetyl]-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on- Hydrochlorid in Form eines leicht rosaroten Festkörpers.

Protonen-NMR-Spektrum:

Bei Umgebungstemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren.
2,1 und 2,27 (2m, jeweils 1H, -CH&sub2;- in 5 oder 6); 2,65 bis 3,35 (m, 4H, -CH&sub2;- in 6 oder 5 und -CH&sub2;- in 1); 3,4 bis 3,75 (m, 1H von -CH&sub2;- in 3 und - CH- in 3a); 3,55 und 3,84 (2s, - N-CO-CH&sub2;-); 3,9 bis 4,2 (m, - CH- in 7a); 4,15 bis 4,4 (m, 1H von -CH&sub2;- in 3); 7 bis 7,7 (m, 14H, aromatische).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm&supmin;¹):

3430, 3085, 3000-1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630- 1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.
(2-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)essigsäure kann auf die folgende Weise erhalten werden:
Eine Lösung von 18,1 g (2-Nitrophenyl)essigsäure in 120 cm³ 1 N Natronlauge wird im Autoklaven unter einem Druck von 5 bar 2,5 Stunden bei 20ºC in Gegenwart von 1,5 g 3% Palladium auf Kohle hydriert. Die Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes von (2-Aminophenyl)essigsäure wird auf +5ºC abgekühlt, dann mit einer Lösung von 26,16 g Di-tert-butyldicarbonat in 100 cm³ Tetrahydrofuran, dann mit 80 cm³ 1 N Natronlauge behandelt. Die Reaktionsmischung wird 80 Stunden bei 20ºC gerührt, unter reduziertem Druck (2,7 kPa) teilweise konzentriert, mit 200 cm³ Wasser verdünnt und dreimal mit 200 cm³ Ethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 4 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat (zweimal 200 cm³) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 150 cm³ Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 25 g (2-tert- Butoxycarbonyl-aminophenyl)essigsäure in Form eines cremig- weißen Festkörpers.

REFERENZBEISPIEL 11

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 1,85 g (2-N-tert- Butoxycarbonyl-N-methylaminophenyl)essigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1,13 g N,N'- Carbonyldiimidazol. Man rührt 30 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 2,29 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,9 cm³ Triethylamin in 20 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 200 cm³ Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 4 cm, Länge 50 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (30/70 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 22 bis 34 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 2,8 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-N-tert- Butoxycarbonyl-N-methylaminophenyl)acetyl]-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on in Form einer weißen Meringe zu ergeben.
Man behandelt 2,8 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-N-tert-Butoxycarbonyl-N- methylaminophenyl)acetyl]-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on 4 Stunden bei 20ºC mit 30 cm³ 5,7 N Chlorwasserstoffsäurelösung in trockenem Dioxan. Man gibt 100 cm³ Diisopropylether dazu, der Festkörper wird von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-Methylaminophenyl)acetyl]-7,7- diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in Form eines weißen Festkörpers.

Protonen-NMR-Spektrum:

Bei Umgebungstemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren.
2,1 bis 2,27 (2m, jeweils 1H, -CH&sub2;- in 5 oder 6); 2,65 bis 3,35 (m, -CH&sub2;- in 6 oder 5 und -CH&sub2;- in 1); 2,82 und 2,87 (2s, NCH&sub3;); 3,4 bis 3,75 (m, 1H von -CH&sub2;- in 3 und -ACH- in 3a); 3,55 und 3,85 (2s, -N-CO-CH&sub2;-); 3,9-4,2 (m, -CH- in 7a); 4,15 bis 4,45 (m, 1H von -CH&sub2;- in 6 oder 5); 7 bis 7,7 (m, 14H, aromatische).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm&supmin;¹):

3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640, 1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702.
(2-N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylaminophenyl)essigsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,5 g Methyl-(2-N-tert-butoxycarbonyl-N- methylaminophenyl)acetat in 50 cm³ Ethanol wird 4 Stunden bei 80ºC mit 15 cm³ 1 N Natronlauge behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser aufgenommen, und die mit 4 N Salzsäure auf pH 1 angesäuerte Lösung wird mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 2,85 g (2-N-tert-Butoxycarbonyl- N-methylaminophenyl)essigsäure in Form eines weißen Festkörpers zu ergeben.
Methyl-(2-N-tert-butoxycarbonyl-N-methylaminophenyl)acetat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 5 g (2-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)essigsäure in 50 cm³ trockenem Dimethylforamid wird zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 20 cm³ trockenem Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80ºC erwärmt, auf 20ºC abgekühlt. Man gibt 2,51 cm³ Methyliodid dazu und rührt 16 Stunden bei 20ºC. Man verdünnt mit 200 cm³ Wasser und extrahiert mit Ethylacetat (zweimal 200 cm³). Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 4 cm, Länge 48 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 9 bis 17 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 3,5 g Methyl-(2-N-tert-butoxycarbonyl-N- methylaminophenyl)acetat in Form eines gelben Öls zu ergeben.

REFERENZBEISPIEL 12

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 1,1 g 2- Dimethylaminophenylessigsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 1 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 30 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 2,03 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,68 cm³ Triethylamin in 20 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 200 cm³ Wasser gewaschen (dreimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 3 cm, Länge 25 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (40/60 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 8 bis 26 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 40 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,9 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2- [2-(2-dimethylaminophenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 150ºC schmelzen.
2-Dimethylaminophenylessigsäure wird nach dem Verfahren von D- U. Lee, K.K. Mayer und W. Wiegrebe (Arch. Pharm. (Weinheim), 321, 303 (1988)) hergestellt.

REFERENZBEISPIEL 13

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 2,68 g 2- Dimethylaminophenylessigsäure in 50 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 2,4 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 90 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 4,9 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 4,2 cm³ Triethylamin in 50 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 100 cm³ Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 5 cm, Länge 50 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (40/60 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 5 bis 20 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung von 40 cm³ Acetonitril und 200 cm³ Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,58 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[2-(2- dimethylaminophenyl)acetyl]perhydroisoindol-4-on in Form von weißen Kristallen, die bei 190ºC schmelzen;
[α]D²&sup0;= -242º (c=1,18, Chloroform).

REFERENZBEISPIEL 14

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 0,62 g (S)-2- Phenylpropionsäure in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 0,66 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 40 Minuten bei +5ºC, dann gibt man eine Lösung von 1,35 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 0,57 cm³ Triethylamin und 40 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 60 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 1,8 cm, Länge 15 cm) chromatographiert, wobei man mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auffängt. Die erste Fraktion wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 1 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[(S)-2- phenylpropionyl]perhydroisoindol-4-on in Form einer weißen Meringe;
[α]D²&sup0;= -231º (c=1, Methanol).

Protonen-NMR-Spektrum:

Bei Umgebungstemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren.
1,16 und 1,26 (2d, 3H insgesamt, -CH&sub3;); 1,95 bis 2,3 (m, 2H, -CH²- in 5 oder 6); 2,65 bis 2,9 (m, 4H, -CH&sub2;- in 6 oder 5 und -CH&sub2;- in 1); 3,05 bis 3,35 (m, 2H, 1H von -CH&sub2;- in 3 und -CH- in 3a); 3,4 und 3,8-4 (m, - N-CO-CH- und - CH- in 7a); 4,2 bis 4,4 (m, 1H, 1H von -CH&sub2;- in 3); 6,9 bis 7,6 (m, 15H, aromatische).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm&supmin;¹):

3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.

REFERENZBEISPIEL 15

Zu einer Lösung von 0,75 g (S)-2-(2-Methoxyphenyl)propionsäure mit 84% optischer Reinheit, hergestellt gemäß T. Matsumoto und Mitarbeiter, Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 340 (1985), in 15 cm³ trockenem Dimethylformamid gibt man 0,59 g 1- Hydroxybenzotriazol, dann kühlt man die Lösung auf 0ºC ab. Man gibt 0,91 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid dazu, rührt eine Stunde bei dieser Temperatur, dann gibt man eine Lösung von 1,44 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on- Hydrochlorid und 0,76 cm³ N,N-Diisopropylethylamin in 10 cm³ Dimethylformamid dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, mit 100 cm³ Ethylacetat verdünnt und nach Abfiltrieren des Niederschlags unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 3 cm, Länge 40 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 4 bis 7 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird durch Auflösen in 60 cm³ siedendem Diisopropylether, dem 30 cm³ Hexan zugesetzt waren, gereinigt. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 1,2 g (3aR,7aR)-7,7- Diphenyl-2-[2-(S)-(2-methoxyphenyl)propionyl]perhydroisoindol- 4-on in Form einer weißen Meringe zu ergeben, die 10% (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[2-(R)-(2-methoxyphenyl)propionyl]perhydroisoindol-4-on enthält;
[α]D²&sup0;= -181º (c=0,81, Chloroform).

Protonen-NMR-Spektrum:

Bei Umgebungstemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren von jedem der beiden Diastereoisomeren. Die beiden Diastereoisomeren lagen in den Verhältnissen 90/10 vor.
1,10 und 1,20 (2m, 3H insgesamt, -CH&sub3;); 1,9 bis 2,4 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5 oder 6); 2,55 bis 2,95 (m, -CH&sub2;- in 1 und -CH&sub2;- in 6 oder 5); 2,95 bis 3,4 (m, 1H von -CH&sub2;- in 3 und - CH- in 3a); 3,20-3,32-3,50 und 3,83 (4s, -OCH&sub3;); 3,65 bis 4,3 (m, - CH- in 7a, - N-CO-CH-, 1H von -CH&sub2;- in 3); 6,7 bis 7,65 (m, 14H, aromatische).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm&supmin;¹):

3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.

REFERENZBEISPIEL 16

Zu einer bei 5ºC gekühlten Lösung von 1 g (RS)-2-(2- Dimethylaminophenyl)propionsäure in 30 cm³ Dichlormethan gibt man 0,85 g N,N'-Carbonyldiimidazol, dann rührt man 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man gibt eine Lösung von 1,7 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,4 cm³ Triethylamin in 30 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20ºC gerührt, zweimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,063 mm, Durchmesser 3 cm, Länge 50 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 125 cm³ auffängt. Die Fraktionen 4 bis 6 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 1,4 g (3aR,7aR)- 2-[2-(RS)-(2-Dimethylaminophenyl)propionyl]-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in Form einer weißen Meringe zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum:

Bei Normaltemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren von jedem der beiden Diastereoisomere.
1,15 bis 1,35 (m, 3H, -CH&sub3;); 1,9 bis 2,4 (m, -CH&sub2;- in 5 oder 6); 2,1-2,19-2,62-2,64 (4s, N(CH&sub3;)&sub2;); 2,55 bis 3,4 (m, -CH&sub2;- in 6 oder 5, -CH&sub2;- in 1, -CH- in 3a und 1H von -CH&sub2;- in 3); 3,5 bis 4,5 (m, -N-CO-CH-, 1H von -CH&sub2;- in 3 und -CH in 7a); 7 bis 7,7 (m, 15H, aromatische).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm&supmin;¹):

3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.
Eine Lösung von 1,8 g 2-(2-Dimethylaminophenyl)essigsäure in 10 cm³ trockenem Tetrahydrofuran wird bei 10ºC zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch Einwirken von 2,6 cm³ 1,6 M Butylithiumlösung in Hexan auf eine Lösung von 2,8 g Diisopropylamin in 30 cm³ trockenem Tetrahydrofuran bei 10ºC) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 20ºC, dann 30 Minuten bei 35ºC gerührt. Nach Abkühlen auf 20ºC gibt man 0,63 cm³ Methyliodid dazu und erwärmt 1 Stunde bei 35ºC.
Man kühlt ab, verdünnt mit 20 cm³ Wasser und 100 cm³ Ethylacetat. Die wäßrige Phase wird mit 100 cm³ Ethylacetat gewaschen, mit Salzsäure auf pH 5 angesäuert und zweimal mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 1 g (RS)-2-(2-Dimethylaminophenyl)propionsäure in Form eines gelben Öls zu ergeben.

REFERENZBEISPIEL 17

Zu einer bei +5ºC gekühlten Lösung von 2 g 7,7-Diphenyl- 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,7 cm³ Triethylamin in 20 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 0,82 cm³ Phenylacetylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei +5ºC und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt; sie wird mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen (zweimal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird in 15 cm³ Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit 10 cm³ Diisopropylether gewaschen, getrocknet, dann aus 20 cm³ Acetonitril umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden von Flüssigkeit befreit und getrocknet. Man erhält 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenyl-2- (phenylacetyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-on, das bei 188ºC schmilzt.

REFERENZBEISPIEL 18

Eine bei +4ºC gekühlte Suspension von 1,5 g 7,7-Bis-(3- fluorphenyl)-perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in 30 cm³ Dichlormethan wird mit 1,15 cm³ Triethylamin, dann mit 0,63 g Phenylacetylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei 25ºC gerührt, dann dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04-0,063 mm, Durchmesser 2,3 cm, Länge 25 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (55/45 Vol./Vol.) eluiert, um 1,21 g Meringe zu ergeben, die durch Zugabe von 10 cm³ Diisopropylether kristallisiert wird. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-fluorphenyl)-2- (phenylacetyl)perhydroisoindol-4-on. Fp. = 108ºC.

REFERENZBEISPIEL 19

Eine Lösung von 0,46 g (2-Methoxyphenyl)essigsäure in 15 cm³ trockenem Dichlormethan wird auf 0ºC abgekühlt, dann mit 0,45 g N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt und 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 1 g 7,7-Bis-(3- fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 0,76 cm³ Triethylamin in 20 cm³ Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 25ºC gerührt, dann zweimal mit 50 cm³ Wasser und mit 50 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04-0,063 mm, Durchmesser 2,2 cm, Länge 23 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (70/30 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auffängt. Die Fraktionen 4 bis 9 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und das erhaltene Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-fluorphenyl)-2-((2- methoxyphenyl)acetyl)perhydroisoindol-4-on. Fp. = 194ºC.

REFERENZBEISPIEL 20

Eine Suspension von 0,9 g (2-Methoxyphenyl)acetamid in 3 cm³ trockenem Dichlormethan wird mit 1,14 g Tetraethyloxoniumtetrafluoroborat behandelt und die erhaltene Lösung wird 20 Stunden bei 25ºC gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC gibt man eine Lösung von 1,5 g 7,7-Bis-(3-fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on- Hydrochlorid und 1,4 cm³ Triethylamin in 9 cm³ Dichlormethan zum Reaktionsmedium. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 25ºC gerührt, dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend noch 16 Stunden bei 25ºC gerührt. Man gibt 50 cm³ gesättigte Kaliumcarbonatlösung dazu, rührt, filtriert und wäscht die organische Phase zweimal mit 50 cm³ Wasser. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Konzentration zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand über eine Aluminiumoxidsäule (Durchmesser 2,6 cm, Länge 24 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von 1,2- Dichlorethan und Methanol (95/5 Vol./Vol.) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auffängt. Die Fraktionen 7 bis 25 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 0,54 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3-fluorphenyl)-2- [1-imino-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]perhydroisoindol-4-on in Form einer blaßgelben Meringe zu ergeben.

Protonen-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):

2,20 und 2,45 (3m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,8 (m, 2H, -CH&sub2;- in 6); 3,08 (m, 2H, -CH&sub2;- in 1); 3,23 (m, 1H, H in 3a); 3,53 (dd, J=11 und 6,5, 1H, 1H von -CH&sub2;- in 3); 3,6 (s, 2H, -CH&sub2;-Ar); 3,8 (m, 1H, H in 7a); 3,8 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,43 (d, J=11, 1H, 1H von -CH&sub2;- in 3); 6,8 bis 7,5 (m, 14H, aromatische).

Infrarotspektrum (charakteristische Banden in cm&supmin;¹):

3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.

REFERENZBEISPIEL 21

Zu einer bei +4ºC gekühlten Lösung von 0,65 g (2- Dimethylaminophenyl)essigsäure in 20 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 0,5 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Die Mischung wird 90 Minuten bei 25ºC gerührt, dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,3 g 7,7-Bis-(3-fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 1,02 cm³ Triethylamin in 25 cm³ trockenem Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 25ºC gerührt und zweimal mit 250 cm³ Wasser und mit 250 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04-0,063 mm, Durchmesser 2,3 cm, Länge 23 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (55/45) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auffängt. Die Fraktionen 6 bis 18 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird durch Diisopropylether verfestigt, um 0,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3- fluorphenyl)-2-(2-dimethylaminophenyl)acetylperhydroisoindol- 4-on zu ergeben, dessen Hydrochlorid man durch Auflösen in 1 cm³ Ethylacetat und Zugabe einer 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diisopropylether herstellt. Der Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,48 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3- fluorphenyl)-2-(2-dimethylaminophenyl)acetylperhydroisoindol- 4-on-Hydrochlorid in Form eines weißen Festkörpers.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;/AcOD 90/10):

Bei Normaltemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren.
2 bis 2,32 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,37 und 2,6 (2s, jeweils 3H, -N(CH&sub3;)&sub2;); 2,65 bis 3 (m, 4H, -CH&sub2;- in 6 und -CH&sub2;- in 1); 3,15 bis 3,3 (m, 1H, H in 3a); 3,35 und 3,47 (2m, 1H, 1H in 3); 3,35 und 3,5 (2d, J=15, ArCH&sub2;CO eines Rotamers); 3,67 (s, ArCH&sub2;CO des anderen Rotamers); 4 (m, 1H, H in 7a); 4,2 und 4,25 (2m, J=11, 1H, 1H in 3); 6,9 bis 7,6 (m, 12H, aromatische).

Infrarotspektrum (charakteristische Banden in cm&supmin;¹):

3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.

REFERENZBEISPIEL 22

Zu einer bei +4ºC gekühlten Lösung von 0,49 g (2- Dimethylaminophenyl)essigsäure in 20 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 0,44 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Die Mischung wird eine Stunde bei 25ºC gerührt, dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 1 g 7,7-Bis-(2-fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid und 0,76 cm³ Triethylamin in 25 cm³ trockenem Dichlormethan dazu. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei 25ºC gerührt und zweimal mit 100 cm³ Wasser und mit 100 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertein Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04-0,063 mm, Durchmesser 2 cm, Länge 23 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50) eluiert und Fraktionen von 10 cm³ auffängt. Die Fraktionen 14 bis 36 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 1 g (3aRS,7aRS)- 7,7-Bis-(2-fluorphenyl)-2-(2-dimethylaminophenyl)acetylperhydroisoindol-4-on zu ergeben, dessen Hydrochlorid man durch Auflösen in 2 cm³ Ethylacetat und Zugabe einer 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diisopropylether herstellt. Der Niederschlag wird von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,87 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(2-fluorphenyl)-2-(2-dimethylaminophenyl)acetylperhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in Form eines weißen Festkörpers.

Protonen-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;/AcOD 90/10);

bei Umgebungstemperatur beobachtet man die Mischung von 2 Rotameren:
2,1 bis 2,35 (m, 2H, -CH&sub2;- in 5); 2,8 bis 3,4 (m, 10H, -CH&sub2;- in 1 und in 6, N(CH&sub3;)&sub2;); 3,7 und 3,5 (2 breite dd, 1H, H in 3a); 3,8 (dd breit, 1H, 1H in 3); 4,05 (s breit, 2H, -CH&sub2;CO); 4,1 (m breit, 1H, H in 7a); 4,2 und 4,45 (d, 1H, 1H in 3); 7 bis 8 (m, 12H, aromatische).

REFERENZBEISPIEL 23

Zu einer bei +4ºC gekühlten Lösung von 1,06 g 7,7-Bis-(3- chlorphenyl)-perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in 20 cm³ Dichlormethan gibt man 0,45 cm³ Triethylamin, dann 0,49 g Phenylacetylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 25ºC gerührt, dann dreimal mit 30 cm³ Wasser und dreimal mit 30 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße 0,04-0,063 mm, Durchmesser 2,2 cm, Länge 23 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (55/45) eluiert und Fraktionen von 15 cm³ auffängt. Die Fraktionen 7 bis 18 werden unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird in Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle werden von Flüssigkeit befreit, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,21 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3- chlorphenyl)-2-(phenylacetyl)-perhydroisoindol-4-on. Fp. = 160ºC.

REFERENZBEISPIEL 24

Eine bei +4ºC gekühlte Suspension von 1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7- Bis-(3-tolyl)perhydroisoindol-4-on-Hydrochlorid in 30 cm³ Dichlormethan wird mit 1,15 cm³ Triethylamin, dann mit 0,63 g Phenylacetylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei 25ºC gerührt, dann dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird zweimal in Acetonitril kristallisiert, um 0,36 g (3aRS,7aRS)-7,7-Bis-(3- tolyl)-2-(phenylacetyl)-perhydroisoindol-4-on zu ergeben. Fp. = 207ºC.

Claims

1. Isoindolon-Derivat der allgemeinen Formel:

dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Bindung bilden, das Symbol R' ausgewählt ist aus dem Wasserstoffatom, einem Allylrest oder einem Rest der Struktur:

in der Ra und Rb Wasserstoffatome oder gegebenenfalls (durch ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkyloxy- oder Nitrorest) substituierte Phenylreste sind und Rc wie Ra und Rb definiert ist oder einen Alkyl- oder Alkyloxyalkylrest darstellt, wobei mindestens eines von Ra, Rb und Rc ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, wobei verstanden wird, daß die oben aufgeführten Alkylreste und -teile geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und die Symbole R" identisch sind und Phenylreste, die durch ein Halogenatom oder einen Methylrest in ortho- oder meta-Stellung substituiert sein können, darstellen, in der Form (3aR, 7aR) oder in Form einer Mischung der Formen (3aRS, 7aRS), sowie dessen Additionssalze mit Säuren.

2. Isoindolon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Bindung bilden, das Symbol R' ein Wasserstoffatom oder ein Benzylrest ist und die Symbole R" gegebenenfalls in ortho- oder meta-Stellung durch Fluor- oder Chloratome oder durch einen Methylrest substituierte Phenylreste sind.

3. Isoindolon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7,7- Diphenylperhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR, 7aR) oder (3aRS, 7aRS) sowie dessen Additionssalze mit Säuren handelt.

4. Isoindolon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7,7-Bis(3- fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR, 7aR) oder (3aRS, 7aRS) sowie um dessen Additionssalze mit Säuren handelt.

5. Isoindolon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7,7-Bis(2- fluorphenyl)perhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR, 7aR) oder (3aRS, 7aRS) sowie um dessen Additionssalze mit Säuren handelt.

6. Isoindolon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7,7-Bis(3- chlorphenyl)perhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR, 7aR) oder (3aRS, 7aRS) sowie um dessen Additionssalze mit Säuren handelt.

7. Isoindolon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7,7-Bis(3- tolyl)perhydroisoindol-4-on in seinen Formen (3aR, 7aR) oder (3aRS, 7aRS) sowie um dessen Additionssalze mit Säuren handelt.

8. Verfahren zur Herstellung eines Isoindolon-Derivats nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silyl-Derivat der allgemeinen Formel:

in der R' ein in Anspruch 1 oder in Anspruch 2 definierter leicht eliminierbarer Rest ist, (Rº)&sub3; Alkylreste oder Alkyl- und Phenylreste darstellt und Rºº einen Alkyloxy-, Cyano- oder Phenylthiorest darstellt, auf ein Cyclohexenon-Derivat der allgemeinen Formel:

in der R und R" wie in Anspruch 1 definiert sind, einwirken läßt, dann gegebenenfalls den leicht eliminierbaren Rest R' eliminiert, wenn man ein Isoindolon erhalten will, bei dem R' ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls die Isomeren auftrennt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung eines Isoindolon-Derivats nach Anspruch 1 oder nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel:

in der R' die leicht eliminierbare Gruppe wie vorstehend in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, auf ein Cyclohexenon- Derivat der allgemeinen Formel:

in der R und R" wie in Anspruch 1 definiert sind, einwirken läßt, dann gegebenenfalls, wenn man ein Oxazolidinon-Derivat erhalten will, bei dem R' ein Wasserstoffatom ist, den leicht eliminierbaren Rest R' eliminiert, gegebenenfalls die Isomeren auftrennt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

10. Verfahren zur Herstellung eines Isoindolon-Derivats nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R ein Wasserstoffatom ist und R' von Trityl verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mannich-Reaktion ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel:

in der R' wie oben definiert ist und R" wie in Anspruch 1 definiert ist, durchführt, dann gegebenenfalls die Isomeren auftrennt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

11. Verfahren zur Herstellung eines Isoindolon-Derivats nach Anspruch 1, bei dem R und R' Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine katalytische Hydrierung eines 2-Formyl-3-nitromethylcyclohexanons der Formel:

in der R" wie in Anspruch 1 definiert ist, durchführt, dann gegebenenfalls die Isomeren auftrennt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

12. Verwendung eines Produkts nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Isoindolon-Derivats der allgemeinen Formel:

in der

- die Reste R identisch sind und für Wasserstoffatome stehen oder zusammen eine Bindung bilden,

- die Reste R" wie in Anspruch 1 definiert sind,

- das Symbol X für ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder einen Rest N-R&sub3; steht, bei dem R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist [durch einen oder mehrere Carboxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyloxycarbonylreste (wobei die Alkylteile dieser Reste einen Dialkylamino- oder Phenylsubstituenten tragen können), oder durch Phenyl-, (durch Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder Dialkylamino) substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Imidazolylreste], oder ein Dialkylaminorest ist,

- das Symbol R&sub1; für einen Phenylrest steht, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Hydroxy-, Alkylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können (durch Halogenatome oder Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste), Alkyloxy- oder Alkylthioreste, die gegebenenfalls substituiert sein können (durch Hydroxy- oder Dialkylaminoreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 6 Gliedern bilden können, der ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert, enthalten kann), oder substituiert durch Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminoreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus wie oben definiert bilden können, oder für einen Cyclohexadienyl-, Naphthylrest oder einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, gesättigt oder ungesättigt, mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht und

- das Symbol R&sub2; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Hydroxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Dialkylaminoalkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Acylamino- oder Alkyloxycarbonylaminorest steht.