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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere Wasserstoff-
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! L, Rkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, und R8 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten.
Verbindungen der Formel I1 worin R8 Hydroxy bedeutet, können durch Protonenwanderung in Verbindungen der Formel
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worin R, R , R , R und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, übergehen.
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Die Erfindung betrifft die Herstellung von beiden tautomeren Isomeren und Mischungen davon. Tautomere Mischungen können schematisch wie folgt dargestellt werden :
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(II)(I-e) worin R, IL, Rg, R und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II sind Verbindungen, worin B die Gruppe
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Eine andere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin R2, R4, R5 und R6 je Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln
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Mischungen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind gemischte Äther von Verbindungen der Formel I-e und niederen Alkanolen, d. h. Verbindungen der Formel
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worin R, R, R, R. und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben-und R. niederes Alkyl bedeutet.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl u. dgl. Der Ausdruck"niederes Alkoxy"bezeichnet niedere Alkyläthergruppen, worin die Alkylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure u. dgl. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure u. dgl. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I und II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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haltene Verbindung der Formel I, worin ru Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder-Alkoxy-substituierte Verbindung erhält, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II ist in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht,
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Säure, wie Titantetrachlorid, Bortrifluorid u. dgl., erreicht.
Die Reaktion mit einer Lewis-Säure wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, Xylol u. dgl., und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Ein geeigneter Temperaturbereich für die Cyclisation des Phthalimidins ist eine Temperatur zwischen 50 bis 2000C. Die Phthalimid-Zwischenprodukte der Formel IV werden durch Kondensation eines 3-Phenyl-phthalids der Formel V mit einem Diamin der Formel VII hergestellt. Die 3-Phenyl-phthalide der Formel V und die Diamide der Formel VII sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen, die leicht analog wie diese bekannten Verbindungen hergestellt werden können.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV wird durch Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Trialkylamin, Chinolin, Äthylendiamin u. dgl., mit Säuren, wie einer organischen Säure, einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure u. dgl., oder einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid u. dgl., katalysiert. Geeignete Katalysatoren für diese Reaktion sind die Salze von Äthylendiamin und Pyridin, wie z. B. Pyridinhydrochlorid u. dgl.
Es ist bevorzugt, die Reaktion mit einem Überschuss des Äthylendiamin-Reagens als Lösungsmittel durchzuführen. Es können jedoch auch inerte organische Lösungsmittel, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl., verwendet werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei einer Temperatur von über 100 C, durchgeführt. Speziell geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 180 und 250 C.
Gemäss einer andern Ausführungsform können Verbindungen der Formel IV durch katalytische Hydrierung eines 1, 2, 3, 9b-Tetrahydro-9b-phenyl-5H-imidazo[ 2, l-a] isoindol-5-ons der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Die Reaktionsprodukte, d. h. die Verbindungen der Formel ni, können leicht, z. B. durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd oder gasförmigem Sauerstoff bei Raumtemperatur, zu Peroxyden der Formel I-c oxydiert werden. Diese Peroxyde können leicht zu den entsprechenden Endprodukten reduziert werden. Die Oxydation wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Dimethylformamid u. dgl., bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen, wie z. B. zwischen 20 und 100 C, angewendet werden.
Da die Peroxyd-Zwischenprodukte leicht reduziert werden, enthält die Reaktionsmischung nach der Behandlung einer Verbindung der Formel ni mit dem Oxydationsmittel sowohl Endprodukte der Formel I-e zusammen mit Peroxyd-Zwischenprodukt der Formel I-c. Vollständige Reduktion des Peroxyds kann ohne dessen Abtrennung aus der Reaktionsmischung erfolgen ; in einer bevorzugten Ausführungsform wird das Oxydationsprodukt direkt mit einem Reduktionsmittel behandelt. Erwünschtenfalls kann das Peroxyd der Formel I-c jedoch auch aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, z. B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation u. dgl., abgetrennt werden.
Die Reduktion des Peroxyds kann mit jedem üblichen Reduktionsmittel, das zur Reduktion von Peroxyden verwendet wird, wie z. B. Natriumsulfit, Trialkylphosphit u. dgl., erreicht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Me- thanol, Äthanol u. dgl., Dimethylformamid u. dgl., oder im Falle ein Salz des Peroxyds verwendet wird, einemwässerigen Lösungsmittel, wie z. B. eines wässerigen alkoholischen Lösungsmittels, durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, geeignete Temperaturen sind z. B. zwischen 20 und 100 C.
Wie bereits ausgeführt, kann das Hydroxylproton einer Verbindung der Formel I-e einer Protonen-
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I-e- 5H-imidazo [2, l-a] isoindol und 2- (2-Benzoylphenyl) -2-imidazolin im Verhältnis von 1 : 1. Die Säureadditionssalze, die nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsprodukt der Oxydation und Reduktion von 2, 3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol isoliert werden, haben üblicherweise die Struktur der Formel II.
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Verbindungen der Formel I-d werden aus Verbindungen der Formel I-e durch Behandeln eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids od. dgl., einer Verbindung der Formel 1-e mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, hergestellt. Die Verätherung kann üblicherweise in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther u. dgl., und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, d. h. bis zu 1500C, durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I-d und die Zwischenprodukte der Formel I-c und in erhält man als Racemate. Die Erfindung umfasst die Herstellung aller stereoisomeren Formen, gleichgültig ob sie als Racemate oder als getrennte, optisch aktive Antipoden vorliegen.
Die Zwischenprodukte der Formeln m und I-c sind neue Verbindungen, die ausserdem psychostimulierende antiinflammatorische und antipyretische Wirkung zeigen.
Verbindungen der Formeln I und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkt stimulierende langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbindungen der Formeln I und II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z. B.
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Benzoylphenyl) - 2- imidazolin :In einer bevorzugten oralen Dosierungsform, d. h. Tabletten oder Kapseln, wird das Präparat unter normalen Umständen drei- oder viermal täglich verabreicht. Die parenterale Applikation erfolgt normalerweise ein-oder zweimal täglich. Jedoch hängt die effektive Dosierung von den jeweils gegebenen Umständen ab. Es ist daher auch klar, dass die Menge der Aktivsubstanz und der Trägermaterialien in entsprechender Breite variiert werden kann.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Schmelzpunkte sind in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte, bei denen Zersetzung eintritt, können um 10 C ab-
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schung wird 18 h zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die Xylollösung wird mit 2n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt eingedampft. Nach Zugabe einer Lösung von Schwefelsäure in einer Mischung von Äthanol und Tetrahydrofuran und weiterer Verdünnung mit Äthylacetat erhält man einen kristallinen Niederschlag.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat erhält man weisse Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-suflat vom Schmelzpunkt 225 bis 2280 (Zers. ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Aminoäthyl)-3-phenylphthalimidin kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 25 g (0, 1 Mol) 1, 2,3, 9b-Tetrahydro-9b-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 150 ml Essigsäure, die 2,5 g Chlorwasserstoff enthält, wird unter einer Atmosphäre von Wasserstoff bei 25 und mit 0,5 g Platinoxyd als Katalysator geschüttelt. Während 7 h werden 3000 ml Wasserstoff (theoretisch etwa 2500 ml) absorbiert und die Aufnahme sinkt beträchtlich. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus einer Mischung
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setzte Base wird in 50 ml Äthanol gelöst und 11 ml einer 300/eigen wässerigen Lösung von Wasserstoffperoxyd dazugegeben. Die Mischung wird 40 h bei 250 gerührt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der auf eine Kolonne mit 250 g Silicagel aufgebracht wird. Nach Eluierung mit einer Mischung von 1 Vol. -Teil Methanol und 1 Vol. -Teil Chloroform erhält man Fraktionen, die nach Konzentration einen kristallinen Niederschlag ergeben. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und
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Analytische Berechnung für CHN : C 72, 16 : H 5, 30 ; N 10, 52 ; gefunden : C 72, 09 ; H 5, 39 : N 10,22.
Das Hydrochlorid von 2, 3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5H-imidazo [2, l-a] isoindol wird mit methanolischer Salzsäure hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther werden weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 158 bis 1590 (Zers.) erhalten. UV max. (2-Propanol) bei 245 mus = 14 800) und 278 mil (e = 5200) ; Infrarot-Absorption (KBr) bei 1680 cm-l.
Analytische Berechnung für C16H14N2O2. HC1, C 63,47; H 4, 99; Cl 11, 71; gefunden : C 63, 63 ; H 4, 83 ; Cl 11, 79.
Eine Lösung von 0,7 g Natriumsulfitheptahydrat in 3 ml Wasser wird zu 0,5 g 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5H-imidazo [2, l-a] isoindol in 7 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird 15 min auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen und Zugabe von 20 ml Wasser erhält man 2- (2-Benzoylphenyl) -2-imidazolin,
Beispiel3 :EineLösungvon0,1g2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]-
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Beispiel4 :ZueeinerSuspensionvon8,5g2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindol- -sulfat in Wasser werden 50 ml einer In-wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Konzentration erhält man ein orangefarbenes Öl, das in einer Mischung von
30 ml Methylenchlorid und 30 ml Äthanol gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 2,3 ml einer 3obigen
Wasserstoffperoxydlösung gegeben. Nach 18stündigem Rühren bei 251 erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Methanol weisse Prismen von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin vom
Schmelzpunkt 194 bis lip (Zers. ) gibt.
UV inflexions (2-Propanol) bei 225 my (e =15500) und
290 mg (# = 2250), Maxima bei 269 m (# = 4100) und 276 rqu (e = 4250) ; Infrarot-Absorption (KBr)
1660 cm
Analytische Berechnung für C16H14N2O : C76,78; H5,64; N 11, 19; gefunden : C 76,42; H 5,79; N 11, 13.
Das so erhaltene 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin kann isomeres 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-phe- nyl-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol bilden.
Das Hydrochlorid wird durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zu einer Suspension von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Methanol hergestellt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weisse Prismen vom Schmelzpunkt 173 bis 1760 (Zers.) gibt. UV max. (2-Propanol) bei 252 mit (# = 13600) ; Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm -1.
Analytische Berechnung für C16H14N2O. HCl: Cl 12,36; gefunden : Cl 12,22.
Das Hydrobromid wird Zugabe einer wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure zu einer Suspension von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Äthanol hergestellt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 193 bis 1940 (Zers.) ergibt.
Analytische Berechnung für C16H14N2O. HBr: Br 24, 13 ; gefunden : Br 24,15.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 5 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 ml Methanol gelöst und 60 ml Äther zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht aus Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol, Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und gibt 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 141 (Zers.). UV max. (2-Propanol) bei 244 mu (E = 14400) und 278 m (#=5100); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm
Analytische Berechnung für C17H16N2O. HC1: C 67,83; H 5, 70; OCH3 10,32; gefunden : C 67, 84 ; H 5, 61 ; OCH, 10,44.
Die entsprechende Base wird als farbloses Öl durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mitAlkalier- halten. UV inflexions (0, ln KOH) bei 230 mu (E =14600), 290 m (#=2700), max. bei 269 mu (# = 4200) und 275 mu (# = 4600).
Infrarot-Absorption (bestrichen) bei 1660 cm-l und nmr peaks (CDC) bei 6 =3,12 (3H, singlet
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.