DE69119323T2

DE69119323T2 - Fluoräthylcamptothecinderivate

Info

Publication number: DE69119323T2
Application number: DE69119323T
Authority: DE
Inventors: Obi Kikoh; Okazaki Takashi; Oomori Yasuo; Asahina Yoshikazu
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-14
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1996-11-14
Anticipated expiration: 2011-08-15
Also published as: EP0471358B1; KR920004392A; DE69119323D1; HUT63425A; CA2048896C; KR960002854B1; AU8161891A; CA2048896A1; CN1060095A; HU213136B; HU912639D0; EP0471358A1; AU638347B2; ES2086442T3; CN1031941C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit antineoplastischen Wirksamkeiten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Camptothecin ist ein 5-Ring-Alkaloid, das aus Rinde, Wurzeln, Früchten, Blättern, etc. von Camptotheca acuminata (Wall et al., J. Am. Chem. Soc. 88 (1966), 3888-3890) isoliert wird und von dem bekannt ist, daß es durch Hemmung der Nukleinsäuresynthese antineoplastische Wirksamkeiten aufweist (Lown et al., Biochem. Pharmacol. 29 (1980), 905-915). Die Entwicklung des Camptothecins als Arzneimittel wurde unterbrochen, weil es sich bei klinischen Versuchen in den Vereinigten Staaten als toxisch erwies.
EP-A-325 247 betrifft Camptothecinderivate, die einen oder mehrere Substituenten in 9-, 10-, 11- und/oder 12-Stellung zusätzlich zu einem niederen Alkylrest in 7-Stellung tragen.
Seither werden Camptothecinderivate weltweit mit dem Ziel untersucht die Toxizität zu verringern und die Wirksamkeit der Verbindung zu erhöhen. Dennoch wurde bis jetzt von keinem Derivat berichtet, das eine befriedigende klinische Wirkung aufweist.
Die meisten Campthothecinderivate von denen bis jetzt berichtet wurde, weisen eine Ethylgruppe als Alkylrest in 4-Stellung des Laktonringes auf. Eine Ausnahme wird von Sugasawa et al. (J. Med. Chem. 19 (1975), 675-679) berichtet, der erwähnt, das Derivate, die einen Substituenten, wie eine Allyl-, Propargyl und Benzylgruppe zwar wirksam jedoch in ihren pharmakokinetischen Aspekten, wie Toxizität und Absorbierbarkeit nicht verbessert sind.
Unter diesen Rahmenbedingungen führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfassende Untersuchungen durch, um ein Camptothecinderivat zu finden, das höhere Wirksamkeit bei geringerer Toxizität aufweist und dessen pharmakokinetische Eigenschaften, wie Absorbierbarkeit verbessert sind. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die Derivate mit einer 2-Fluorethylgruppe als Alkylrest in 4-Stellung des Laktonrings Eigenschaften aufweisen, die die des Camptothecins übertreffen und die vorliegende Erfindung wurde vollendet.
Mit der vorliegenden Erfindung soll ein Camptothecinderivat zur Verfügung gestellt werden, das höhere Wirksamkeiten mit geringerer Toxizität aufweist und verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, wie Absorbierbarkeit zeigt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und ein Salz davon zur Verfügung
in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe, ein Acyloxymethylrest oder eine Formylgruppe ist; R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, ein C&sub2;-C&sub7;-Acylamino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminorest, ein Rest NR&sup5;R&sup6; [wobei R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Fünf- oder Sechsring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest N-R&sup7; (wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe ist) als Ringbestandteil aufweisen kann und bei dem ein Kohlenstoffatom des Rings mit einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, einer Amino- oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann], eine Phenyl-, Naphthyl-, oder Pyridylgruppe sind oder R¹ und R² zusammen eine überbrückte Struktur -(CH&sub2;)m-Z-(CH&sub2;)n- bilden können [in der Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Rest CH-R&sup8; (wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist) oder ein Rest N-R7' ist (R7' ist ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe ist) und m bzw. n die Bedeutung 0, 1 oder 2 haben, mit der Maßgabe, daß m und n nicht gleichzeitig Null sind].
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehenden Formel (I) zur Verfügung.
In der Definition der Verbindung der Formel (I) weisen die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste von R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; und ein entsprechender Bestandteil in Kombination mit einer weiteren funktionellen Gruppe oder einem Substituenten ein bis sechs Kohlenstoffatome auf. Als Alkylreste sind insbesondere Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt. Die Schutzgruppe für die Aminogruppe umfaßt eine Formyl-, Acetyl-, Trityl-, t-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und dergleichen.
Stärker bevorzugt umfassen die Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Methyl-, Ethyl-, Hydroxyl-, Methoxygruppen, Fluor-, Chlor-, Bromatome, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, 3-Amino-1-pyrrolidinyl-, 3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperazinyl-, 3-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 3-Pyridylgruppen.
In Formel (I) weist das asymmetrische Kohlenstoffatom des Laktonrings wegen der Wirksamkeit bevorzugt die S-Konfiguration auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Pyranomdolizinderivat der allgemeinen Formel (II)
wobei Q die Bedeutung > C=O oder
hat,
eine Verbindung, in der die sterische Konfiguration in 4-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die S-Konfiguration ist,
ein Pyranoindolizinderivat der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
wobei R&sup9; eine Cyano-, Acetylaminomethyl- oder Acetoxymethylgruppe ist; und R¹&sup0; eine Formyl-, Acetyl-, Benzoylgruppe oder ein (R)-1-(p-Toluolsulfonyl)prolylrest ist und
die Verbindung in der die sterische Konfiguration in α-Stellung der Essigsäuregruppe in 7-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) die S-Konfiguration ist.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es in den folgenden Reaktionsformeln beispielhaft dargestellt ist. Verbindung Verbindung I oder ihr Salz
wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind.
Eine Aminoketonverbindung (V) wird mit einer Pyranomdolizinverbindung (II&sub1;) durch eine Friedländer Reaktion kondensiert, wobei eine Verbindung (I) erhalten wird (Organic Reactions 28 (1982), 37-202, John Wiley & Sons Inc., New York).
Das Aminoketon (V) ist eine bekannte Verbindung oder eine neue Verbindung, die leicht nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
Die zum Ringschluß führende Kondensation zwischen der Verbindung (V) und der Verbindung (II&sub1;) wird geeigneterweise in Gegenwart einer Säure oder einer Base bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Es kann ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden, sofern es sich bezüglich der Umsetzung inert verhält. Die Beispiele hierfür umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,1-Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether und Diethylenglykoldimethylether; niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und tertiäres Butanol; Amide, wie Acetamid, Dimethylacetamid und N,N-Dimethylformamid; Essigsäure. Von diesen sind Benzol, Toluol und Essigsäure bevorzugt.
Die Säure kann eine anorganische oder organische Säure sein. Beispielhaft für die anorganische Säure sind Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Beispielhaft für die organische Säure sind Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Carbonsäuren, wie Essigsäure. p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure werden bevorzugt. Die Essigsäure dient auch als Lösungsmittel.
Die Base kann eine anorganische oder organische Base sein. Beispielhaft für die anorganische Base sind Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate einschließlich Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; wie auch Natriumhydrid. Beispielhaft für die organische Base sind Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kaliumtertiärbutoxid; tertiäre Alkylamine, wie Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin; aromatische tertiäre Amine, wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und N,N-Dimethylaminopyridin; Pyridin oder 1,8-Diazabicycloundecen. Kaliumcarbonat wird als anorganische Base und Triethylamin als organische Base bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur ist im Bereich von 20 bis 150ºC, bevorzugt im Bereich von 80 bis 120ºC.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise im Bereich von 1 bis 48 Stunden. Normalerweise ist die Umsetzung in einer Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden beendet. Üblicherweise wird die Umsetzung zum Beispiel durch Erhitzen unter Rückfluß in Essigsäure oder durch Erhitzen unter Rückfluß in Benzol oder Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Falls R¹, R², R³, R&sup4;, etc. geschützte Aminoreste sind, kann die Schutzgruppe durch ein übliches Verfahren, wie die Hydrolyse mit Säure oder einem Alkali oder durch eine Reduktionsreaktion entfernt werden.
Die Verbindungen mit einer Alkoxylgruppe können durch Behandlung mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol und Benzol oder durch Erhitzen in einer Bromwasserstoffsäurelösung in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführt werden.
Die Verbindungen mit einer Azid- oder Nitrogruppe können durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Platin oder Palladium in die entsprechenden Aminoverbindungen überführt werden.
Die Verbindungen mit einer Aminogruppe können durch Diazotierung mit Natriumnitrit bei einer niedrigen Temperatur in einem sauren Medium und anschließender Hydrolyse der entstandenen Diazoniumsalzlösung in die entsprechenden Hydroxylverbindungen überführt werden.
Weiterhin können die Verbindungen mit einer Aminogruppe durch Diazotierung, wie vorstehend, und eine Sandmeyer-Reaktion des entstandenen Diazoniumsalzes in die entsprechenden halogenierten Verbindungen überführt werden. Die Sandmeyer-Reaktion kann mit Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid unter den üblichen verwendeten Bedingungen durchgeführt werden.
Andererseits ist die Pyranoindolizinverbindung (II&sub1;) eine neue Verbindung, die durch das nachstehend gezeigte Verfahren aus Verbindung (IV) hergestellt wird.
wobei R¹&sup0; eine Formyl-, Acetyl-, Benzoylgruppe oder ein (R)-1-(p-Toluolsulfonyl)prolylrest ist.
Verbindung (IV) wird zum Beispiel durch Umsetzen mit einer Base, wie Natriumhydrid und Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel, das sich bei der Umsetzung inert verhält, wie N,N-Dimethylformamid und 1,2-Dimethoxyethan und anschließend durch Zusatz eines Fluorethylhalogenids, wie Fluorethylbromid und Fluorethyliodid oder eines Sulfonsäurefluorethylesters, wie Toluolsulfonsäurefluorethylester fluorethyliert, wobei Verbindung (III&sub3;) erhalten wird. Insbesondere wenn R¹&sup0; ein (R)-1-(p-Toluolsulfonyl)prolylrest ist, wird überwiegend die S-Konfiguration der Verbindung erhalten. Die Umsetzung wird üblicherweise 10 Minuten bis 48 Stunden, bevorzugt 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von -78 bis 150ºC, bevorzugt von 0 bis 80ºC durchgeführt.
Die Cyanogruppe der Verbindung (III&sub3;) kann durch eine Umsetzung mit Raney-Nickel unter einem Wasserstoffgasstrom und, falls notwendig, unter Bestrahlung durch eine Wolframlampe reduziert werden, wobei Verbindung (III&sub2;) hergestellt wird. Die Umsetzung wird üblicherweise 10 Minuten bis 8 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC, bevorzugt von 20 bis 60ºC durchgeführt.
Verbindung (III&sub2;) wird durch eine Umlagerungsreaktion über die Nitrosoverbindung durch Umsetzung mit einem Nitrosierungsmittel, wie Natriumnitrit in einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure 30 Minuten bis 15 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, bevorzugt 0 bis 30ºC und anschließend durch Erhitzen der entstandenen Nitrosoverbindung unter Rühren 30 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 120ºC. bevorzugt von 60 bis 90ºC in Verbindung (III&sub1;) überführt.
Verbindung (III&sub1;) wird durch eine Ringschlußreaktion durch Hydrolyse mit einer wässrigen Alkalilösung von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen in einem Lösungsmittel, das sich bei der Umsetzung inert verhält, wie einem Alkohol wie Ethanol und Dioxan und anschließender Säurebehandlung in einem sauren Lösungsmittel, wobei Essigsäure, Zitronensäure oder Chlorwasserstoffsäure verwendet werden, in Verbindung (II&sub2;) überführt. Die Hydrolyse wird 5 Minuten bis 5 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, bevorzugt von 20 bis 40ºC durchgeführt. Die Umsetzung in dem sauren Lösungsmittel wird 1 bis 72 Stunden, bevorzugt 12 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 70ºC, bevorzugt von 10 bis 40ºC durchgeführt.
Verbindung (II&sub2;) wird durch Entfernen der Ketalgruppe durch Behandlung mit einem sauren Lösungsmittel, wobei eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure verwendet wird, in Verbindung (II&sub1;) überführt. Die Umsetzung wird üblicherweise 10 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, bevorzugt 10 bis 40ºC durchgeführt.
Einige Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallhydroxids in ihr Salz überführt werden oder die Verbindungen (I) mit einer Aminogruppe können in ein Salz einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure und Essigsäure überführt werden und damit werden physiologisch verträgliche Salze hergestellt.
Die neuen Fluorethylcamptothecinderivate sind als Arzneimittel und deren Zwischenverbindungen verwendbar. Die Arzneimittel weisen eine antineoplastische Wirksamkeit auf.
Zur Verwendung als antineolplastische Mittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Sie können zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan als injizierbare Lösung verabreicht werden. Ein oraler Verabreichungsweg ist ebenfalls anwendbar.
De vorliegende Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Synthese von 6-Cyano-1,1-(ethylendioxy)-α-(2-fluorethyl)-α-[(R)-1-(p-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-ylcarbonyloxy]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroindolizin-7-essigsäureethylester

920 mg 6-Cyano-1,1-(ethylendioxy)-α-[(R)-1-(p-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-ylcarbonyloxy]-5-oxo-1,2,3,5,-tetrahydroindolizin-7-essigsäureethylester wurden einer flüssigen Suspension von 80 mg einer 60%igen Natriumhydridlösung in 7 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 2,26 g 2-Fluorethylbromid hinzugefügt und das Gemisch wurde unter einem Argongasstrom 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 2 Stunden bei 60ºC und noch weitere 2 Stunden bei 80ºC. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 60 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Lösung eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluationsmittel: Chloroform), wodurch 750 mg eines gelbes öligen Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde weiterhin mit Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluationsmittel: Benzol-Ethylacetat (7:3)) und anschließend mit einer präparativen Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Benzol-Ethylacetat (7:3)) gereinigt. Hierdurch wurden 335 mg des erwarteten Produkts als blaßgelbes Harz erhalten.

Beispiel 2

Synthese von 6-(Acetylaminomethyl)-1,1-(ethylendioxy)-α-(2-fluorethyl)- α-[(R)-1-(p-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-ylcarbonyloxy]-5-oxo-1,2,3,5- tetrahydroindolizin-7-essigsäureethylester

280 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden einem Gemisch aus 11 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Essigsäure, die einen Raney-Nickel W-2 Katalysator enthielt der aus 1120 mg Raney-Nickel-Legierung hergestellt worden war, hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffstrom 2 Stunden bei Raumtemperatur und weiterhin 1 Stunde unter Bestrahlung mit einer Wolframlampe gerührt. Der Katalysator wurde aus der Reaktionslösung abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluationsmittel: Chloroform-Methanol (50:1)) gereinigt. Hierdurch wurden 318 mg des erwarteten Produkts als gelbes Öl erhalten.

Beispiel 3

Synthese von 6-(Acetoxymethyl)-1,1-(ethylendioxy)-α-(2-fluorethyl)-α- [(R)-1-(p-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-ylcarbonyloxy]-5-oxo-1,2,3,5,-tetrahydroindolizin-7-essigsäureethylester

318 mg der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurden einem Gemisch aus 3,2 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Essigsäure hinzugefügt. Während die Lösung mit einem Natriumchlorid-Eis-Bad gekühlt wurde, wurden 140 mg Natriumnitrit schrittweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, mit ergänzender Zugabe von 140 mg Portionen von Natriumnitrit nach 2- bzw. 4stündigem Rühren. Das Rühren wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 8 ml Tetrachlormethan hinzugefügt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Chloroform verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit Wasser und dann mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluationsmittel: Chloroform-Methanol (50:1)) Hierdurch wurden 189 mg des erwarteten Produkts als farbloses Öl erhalten.

Beispiel 4

Synthese von 6,6-(Ethylendioxy)-4-(2-fluorethyl)-1,4,7,8-tetrahydro-4-hydroxypyrano[3,4-f]indolizin-3,10(6H)-dion

3,5 mg der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden in einem Gemisch aus 0,1 ml Ethanol und 0,05 ml Wasser gelöst. Hierzu wurden 1,0 mg Lithiumhydroxidmonohydrat hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 0,3 ml Wasser, 1,0 ml Methylenchlorid und 0,2 ml Essigsäure hinzugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und die Wasserphase zweimal mit je 1 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)) Hierdurch wurden 0.89 mg des erwarteten Produkts als weißes Öl erhalten.

Beispiel 5

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-1,4,7,8-tetrahydro-4-hydroxypyrano[3,4- f]indolizin-3,6,10-trion

0,89 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0.1 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)). Hierdurch wurden 0,55 mg des erwarteten Produkts als rotes Öl erhalten.

Beispiel 6

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-methoxy-1H-pyrano- [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

2,03 mg der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung und 1,12 mg 2-Amino-5- methoxypropiophenon wurden in 0,6 ml Toluol gelöst. Eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan (4:1)), wodurch 1,32 mg des erwarteten Produkts als weiße Kristalle erhalten wurden.
Massenspektrum: m/z = 424 (M&spplus;)

Beispiel 7

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,2 mg 2-Aminopropiophenon, 0,5 ml Toluol und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 2,7 mg des erwarteten Produkts als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenspektrum: m/z = 394 (M&spplus;)

Beispiel 8

Synthese von 11-Ethyl-9-fluor-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3', 4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,5 mg 2-Amino-5-fluorpropiophenon, 0,5 ml Toluol und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)) wodurch 3,3 mg des erwarteten Produkts als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenspektrum: m/z = 412 (M&spplus;)

Beispiel 9

Synthese von 9-Chlor-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3', 4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,8 mg 2-Amino-5-chlorpropiophenon eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat), wodurch 3,2 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 10

Synthese von 9-Brom-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3', 4':6,7]indolizino[1.2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,4 mg 2-Amino-5-brompropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 3,7 mg des erwarteten Produkts als rotes Öl erhalten wurden.

Beispiel 11

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-methyl-1H-pyrano[3', 4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,5 mg 2-Amino-5-methylpropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 3,0 mg des erwarteten Produkts als gelbe Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 12

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-phenyl-1H-pyrano[3', 4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,4 mg 2-Amino-5-phenylpropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (25:1)) wodurch 5,2 mg des erwarteten Produkts erhalten wurden.

Beispiel 13

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-(1-naphthyl)-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,1 mg 2-Amino-5-(1-naphthyl)propiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,2 mg des erwarteten Produkts als gelbes Öl erhalten wurden.

Beispiel 14

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-(2-phenylethenyl)- 1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,6 mg 2-Amino-S-(2-phenylethenyl)propiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,6 mg des erwarteten Produkts erhalten wurden.

Beispiel 15

Synthese von 9-Cyano-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,6 mg 2-Amino-5-cyanopropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 2,5 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 16

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-nitro-1H-pyrano(3', 4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,9 mg 2-Amino-5-nitropropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (50:1)), wodurch 3,1 mg des erwarteten Produkts erhalten wurden.

Beispiel 17

Synthese von 9-Amino-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3', 4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,5 mg 2,5-Diaminopropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 1,1 mg des erwarteten Produkts als braune Kristalle erhalten wurden.
Massenpektrum: m/z = 409 (M&spplus;)

Beispiel 18

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-(N,N-dimethylamino)- 1H-pyrano(3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,6 mg 2-Amino-5-(N,N-Dimethylamino)propiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 2,5 mg des erwarteten Produkts als gelblichbraune Kristalle erhalten wurden.
Massenpektrum: m/z = 437 (M&spplus;)

Beispiel 19

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizlno[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,8 mg 2-Amino-5-(4-methyl-1-piperazinyl)propiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol ( 10:1)), wodurch 1,1 mg des erwarteten Produkts als gelblichbraune Kristalle erhalten wurden.
Massenpektrum: m/z 492 (M&spplus;)

Piperazin-H

Beispiel 20

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-9-{3-(N,N-dimethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl}-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin- 3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,1 mg 2-Amino-5-{3-(N,N-dimethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl}propiophenon und 0,2 ml Essigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 90ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Dem Rückstand wurden Methylenchlorid und Wasser hinzugefügt. Nach der Neutralisation mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wurde die Methylenchloridphase abgetrennt. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 3,2 mg des erwarteten Produkts als gelblichrote Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 21

Synthese von 3-Benzyl-9-(2-fluorethyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-methoxy- 3H,12H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-c]benzo[i,j][2,7]naphthyridin-10,13(9H,15H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,2 mg 5-Amino-1-benzyl-1,2,3,4- tetrahydro-8-methoxy-4-chinolinon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform zu Chloroform-Methanol (25:1) zu (10:1)), wodurch 1,8 mg des erwarteten Produkts als gelbe Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 22

Synthese von 9-(2-Fluorethyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-methoxy-12H-thiino[4,3,2-d,e]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion

4,3 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,6 mg 5-Amino-8-methoxy-4-thiochromanon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)) wodurch 0,8 mg des erwarteten Produkts als gelbe Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 23

Synthese von 9-(2-Fluorethyl)-1,2-dihydro-9-hydroxy-4-methoxy-12H-pyrano[4,3,2-d,e]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,3 mg 5-Amino-8-methoxy-4-chromanon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 1,6 mg des erwarteten Produkts als gelbe Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 24

Synthese von 4-Chlor-9-(2-fluorethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-1H,12H-benzo[d,e]pyrano[3',4':6,7]indolizino(1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,0 mg 8-Amino-5-chlor-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthalinon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 3,2 mg des erwarteten Produkts als rote Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 25

Synthese von 9,11-Diethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14 (4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,9 mg 2-Amino-5-ethylpropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)) wodurch 3,8 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 26

Synthese von 9-Ethoxy-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3,4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,3 mg 2-Amino-5-ethoxypropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)) wodurch 3,6 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 27

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-8-methyl-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14 (4H,12H)-dion

6,1 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,1 mg 2-Amino-4-methylpropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 2,9 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 28

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrano- [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,5 mg 2-Amino-4-methoxypropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,4 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 29

Synthese von 11-Ethyl-8-fluor-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino(1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,7 mg 2-Amino-4-fluorpropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 3,7 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 30

Synthese von 8-Chlor-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,1 mg 2-Amino-4-chlorpropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)) wodurch 3,7 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 31

Synthese von 8-Brom-11-ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano(3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 5,0 mg 2-Amino-4-brompropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,3 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 32

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-8-(N,N-dimethylamino)- 1H-pyrano(3,4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,7 mg 2-Amino-4-(N,N-dimethylamino)propiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 3,4 mg des erwarteten Produkts als orange Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 33

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-10-methoxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,9 mg 2-Amino-6-methoxypropiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,2 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 34

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-10-(N,N-dimethylamino)-1H-pyrano(3'4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14 (4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,2 mg 2-Amino-6-(N,N-dimethylamino)propiophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,4 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 35

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-4-hydroxy-9-methoxy-11-methyl-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,8 mg 2-Amino-5-methoxyacetophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 3,8 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 36

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-4-hydroxy-9-methoxy-11-propyl-1H-pyrano- (3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,3 mg 2-Amino-5-methoxybutyrophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,7 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)) wodurch 4,2 mg des erwarteten Produkts als gelblichbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 37

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

31,5 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 1,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 11,8 mg 2-Aminobenzaldehyd und 1,5 ml Essigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Acetonitril suspendiert. Durch Filtration wurden 13,9 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten. Das Filtrat wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch weitere 6,5 mg des erwarteten Produkts als erhalten wurden.

Beispiel 38

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-4-hydroxy-11-hydroxymethyl-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

20,0 mg der in Beispiel 37 erhaltenen Verbindung wurden in 0,6 ml Methanol suspendiert. Es wurden 0,5 ml einer 75%igen Schwefelsäure und 0,5 ml Wasser zum Lösen der Verbindung hinzugefügt. Es wurden 15,3 mg Eisen(II)-sulfat-Heptahydrat und unter Eiskühlung schrittweise 0,1 ml einer wässrigen 35%igen Wasserstoffperoxidlösung hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser hinzugefügt. Die abgeschiedene kristalline Substanz wurde abfutriert, mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet. Es wurden 13,3 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten.

Beispiel 39

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-11-formyl-4-hydroxy-1H-pyrano(3',4': 6,7]indolizino(1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

8,3 mg der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung wurden in 4 ml Essigsäure suspendiert und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)). Die erhaltene gelbe, kristalline Substanz wurde in etwa 1 ml Eiswasser suspendiert und es wurden 0,6 ml konzentrierter Salzsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und weiterhin 1 Stunde bei 50ºC. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 3,1 mg des erwarteten Produkts als gelbe Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 40

Synthese von 11-Acetoxymethyl-4-(2-fluorethyl)-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

9,4 mg der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung wurden in einem Gemisch aus 1 ml Pyridin und 1 ml Dimethylformamid suspendiert und es wurden 20 µl Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde durch Erhitzen gelöst und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 10 µl Essigsäureanhydrid wurden hinzugefügt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 1,9 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 41

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-4-hydroxy-11-methyl-1H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 1,9 mg 2-Aminoacetophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 4,6 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 42

Synthese von 4-(2-Fluorethyl)-4-hydroxy-11-propyl-1H-pyrano[3',4': 6.7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

5,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,5 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 2,6 mg 2-Aminobutyrophenon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (25:1)), wodurch 3,5 mg des erwarteten Produkts als gelbe Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 43

Synthese von 11-Ethyl-4-(2-fluorethyl)-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,7 mg 2-Amino-5-hydroxypropiophenon und 0,7 ml Essigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 4,1 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 44

Synthese von 9-(2-Fluorethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methoxy-1H,12H- benzo[d,e]pyrano(3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,1 mg 8-Amino-5-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthalinon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 7,4 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 45

Synthese von 4-Ethoxy-9-(2-fluorethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-1H,12H- benzo[d.e]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 4,4 mg 8-Amino-5-ethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthalinon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 5,0 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 46

Synthese von 9-(2-Fluorethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H- benzo[d,e]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion

7,0 mg der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 0,7 ml wässriger 80%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Dem entstandenen Rückstand wurden 3,8 mg 8-Amino-5-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthalinon, eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)), wodurch 5,4 mg des erwarteten Produkts als blaßbraune Kristalle erhalten wurden.

Versuchsbeispiel 1

Antineoplastische Wirkung auf P388 Leukämiemäuse

10&sup6; P388-Zellen wurden in die Cavitas abdominalis von etwa 9 Wochen alten CDF&sub1;-Mäusen überführt (weiblich; nicht-behandelte Gruppe: 5-8 Mäuse; Gruppe, die mit der zu prüfenden Verbindung behandelt wurde: 1-5 Mäuse). Nach einem, fünf und neun Tagen nach der Überführung wurde die zu prüfende Verbindung, die in 1%igem Tween 80 (Kanto Chemical Inc.)/physiologische Kochsalzlösung gelöst oder suspendiert worden war in die Cavitas abdominalis verabreicht. Die antineoplastische Wirkung der zu prüfenden Verbindungen wird durch den T/C-Wert (%) der mittels der nachstehenden Formel erhalten wurde, dargestellt.
T / C (%)= Durchschnittliche Überlebenstage der behandelten Gruppe / Durchschnittliche Überlebenstage der nichtbehandelten Gruppe x 100 Tabelle 1 Antineoplastische Wirkung auf P388 Leukämiemäuse zu prüfende Verbindung Gesamtdosis (mg/kg) Beispiel Camptothecin
Wie vorstehend gezeigt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere antineoplastische Wirkung auf.

Claims

1. Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und ein Salz davon

wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe, ein Acyloxymethylrest oder eine Formylgruppe ist; R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, ein C&sub2;-C&sub7;-Acylamino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminorest, ein Rest NR&sup5;R&sup6; [wobei R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom) an das sie gebunden sind, einen Fünf- oder Sechsring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest N- R&sup7; (wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe ist) als Ringbestandteil aufweisen kann und bei dem ein Kohlenstoffatom des Rings mit einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, einer Amino- oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann], eine Phenyl-, Naphthyl-, oder Pyridylgruppe sind oder R¹ und R² zusammen eine überbrückte Struktur -(CH&sub2;)m-Z-(CH&sub2;)n- bilden können [in der Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Rest CH-R&sup8; (wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist) oder ein Rest N-R7' ist (wobei R7' ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe ist) und m bzw. n die Bedeutung 0, 1 oder 2 haben, mit der Maßgabe, daß m und n nicht gleichzeitig Null sind].

2. Verbindung und Salz nach Anspruch 1, wobei die sterische Konfiguration in 4-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die S-Konfiguration ist.

3. Pyranoindolizinderivat der allgemeinen Formel (II)

wobei Q die Bedeutung > C=O oder

hat.

4. Verbindung nach Anspruch 3, in der die sterische Konfiguration in 4-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die S-Konfiguration ist.

5. Pyranomdolizinderivat der nachstehenden allgemeinen Formel (III)

wobei R&sup9; eine Cyano-, Acetylaminomethyl- oder Acetoxymethylgruppe ist; und R¹&sup0; eine Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder (R)-1-(p-Toluolsulfonyl)prolylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die sterische Konfiguration in α-Stellung der Essigsäuregruppe in 7-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) die S-Konfiguration ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Pyranoindolizinderivats der allgemeinen Formel (II&sub1;)

umfassend die Schritte:

2-Fluorethylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

wobei R¹&sup0; eine Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder (R)-1-(p-Toluolsulfonyl)- prolylgruppe ist, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (III&sub3;)

hergestellt wird,

Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel (III&sub3;) wobei die Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (III&sub2;)

hergestellt wird,

Umlagern der Verbindung der allgemeinen Formel (III&sub2;) in Gegenwart eines Nitrosierungsmittels, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (III&sub1;)

hergestellt wird,

Durchführen des Ringschlusses bei der Verbindung der allgemeinen Formel (III&sub1;), wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (II&sub2;)

hergestellt wird,

und Entfernen der Ketalgruppe bei der Verbindung der allgemeinen Formel (II&sub2;), wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (II&sub1;) hergestellt wird.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend den Schritt der Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel (II&sub1;)

mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V)

wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

9. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ihre Salze und pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Arzneimittelträger.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9 mit antineoplastischer Wirksamkeit.