AT349025B - Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> In der AT-PS Nr. 336030 werden Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.1 beschrieben, in welcher die einzelnen Symbole die folgende Bedeutung haben : A und Al die Gruppe CH n die Zahl 0 X (in 5-und 6-Stellung) die Gruppe CH X (in 7-Stellung) die Gruppe CY, in welcher Y die unten angegebene Bedeutung hat X (in 8-Stellung) ein Stickstoffatom, wobei Z nicht die Bedeutung von CFS besitzt. Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten der allgemeinen Formel EMI1.2 in welcher Y Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eineAlkoxy- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine i Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al- kylteil oder eine Phenylgruppe darstellt, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel EMI1.3 mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel EMI1.4 in welchen Formeln R und Y die obige Bedeutung haben und Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls beispielsweise durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Nitrogruppe sub- EMI1.5 <Desc/Clms Page number 2> Säure überführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur um 200C durchgeführt. Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (In) kann durch Umsetzung eines Chlorformiat der allgemeinen Formel Cl - CO - 0 - Ar, (IV) in welcher Ar die obige Bedeutunghat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 in welcher Y die entsprechende Bedeutung hat, erhalten werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 200C durchgeführt. Das Naphthyridinderivatder allgemeinen Formel (V) kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel EMI2.2 erhalten werden, in welcher Formel Y die obige Bedeutung hat. Im allgemeinen wird die Reduktion mit Hilfe eines Alkylborhydrids durchgeführt, wobei man In organi- EMI2.3 getrennt werden können. Das Imid der allgemeinen Formel (VI) kann durch Umsetzung eines 2-Aminonaphthyridins der allgemeinen Formel EMI2.4 in welcher Y die obige Bedeutung hat, mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel EMI2.5 <Desc/Clms Page number 3> erhalten werden, wobei man gegebenenfalls über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel EMI3.1 gelangt, worin Y die obige Bedeutung hat. Im allgemeinen wird die Umsetzung des 2-Aminonaphthyridins der allgemeinen Formel (VII) mit dem Anhydrid der allgemeinen Formel (VIII) durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Essig- säure, Dimethylformamid, Acetonitril oder Phenyläther, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) entweder durch Erwärmen mit Acetylchlorid in Essigsäure oder mit Essigsäu- reanhydrid oder durch Umsetzung eines Kondensationsmittels wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethyl- formamid bei einer Temperatur von weniger als 10000 durchgeführt. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie Destillation, die Kristallisation oder die Chromatographie) oder chemischen Methoden (wie die Bildung eines Salzes, die Kristallisation desselben und die Zersetzung in alkalischem Milieu ; bei diesem Verfahren ist die Natur des Anions des Salzes ohne Bedeutung, die einzige Bedingung ist die, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist) gereinigt werden. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungs- mitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man z. B. Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt nach etwaiger Konzentrierung der Lösung aus und wird durch Filtration oder Dekantation abgetrennt. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihre Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben sich insbesondere als Tranquillizers und Antikonvulsiva wirksam erwiesen. Beim Tier (Maus) haben sie sich bei Dosen zwischen 0, 1 und 100 mg/kg p. o. insbesondere bei den folgenden Tests als aktiv gezeigt : elektrische Krampfmethode gemäss einer Technik ähnlich derjenigen von Tedeschi et coll. (J. Pharmacol., 125,28 [1959]) Konvulsion mit Pentetrazol gemäss einer Technik ähnlich derjenigen von Everett und Richards (J. Pharmacol., 81,402 [1944]) supramaximaler Elektroschock gemäss der TechnikvonSwinyard et coll. (J. Pharmacol., 106,319 [1952]) und lokomotorische Aktivität nach der Technik von Courvolsier (Congres des Médecins Aliénistes et Neurologistes-Tours- [8/13 Juni 1959]) und Julou (BulletindelaSociétédePharmacie"deLille, No. 2, Januar 1967, Seite 7). Darüberhinaus besitzen sie nur eine schwache Toxizität. Ihre 50% igue letale Dosis (DL) liegtim allgemeinen über 300 mg/kg p. o. bei der Maus. Von ganz besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y Halogen bedeutetundReineAlkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren. Unter diesen Verbindungen kann man insbesondere das 2- (7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl- 1-piperazinyl)-carbonyloxy-5-trifluormethyl-isolndolinon-l nennen. Bei der medizinischen Anwendung werden die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch zulässigen, d. h. bei den Verwendungsdosen nicht toxischen Additionssalzen, verwendet. Als Beispiele für pharmazeutisch zulässige Additionssalze kann man die Salze von anorganischen bzw. Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie Acetate, EMI3.2 Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder die Substitutionsderivate dieser Säuren nennen. Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Beispiel : Zu einer Suspension von 14,2 g 2- (7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyl- <Desc/Clms Page number 4> oxy-5-trifluormethyl-isoindolinon-1in 280 ml Acetonitril werden bei einer Temperatur von etwa 200C 8, 5 ml N-Methylpiperazin hinzugeBigt. Man rührt 2 h bei 20 bis 210C, verdünnt mit 1000 ml Wasser und extrahiert die Suspension mit 1100ml Äthyläther. Es wird über 100 g wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und fil- EMI4.1 folgt hergestellt werden : Zu einer Suspension von 11, 2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluormethyl-isoindolinon-1 in 100 ml Pyridin werden im Verlaufe von 24 min 14, 1 g Phenylchlorformiat hinzugefügt, wobei die Temperatur bei etwa 180C gehalten wird. Man rührt nochweitere 30 min und giesst sodann auf mit7200ml Eiswasser. Der Niederschlagwird abzentrifugiert und auf dem Filter mit 250 ml Wasser gewaschen. Man erhält so 15 g 2- (7-Chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonyloxy-5-trifluormethyl-isoindolinon-1, E. 214 bis 2160C. EMI4.2 (7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluormethyl-isoindolinon-lwerden : Man fügt zu einer Suspension von 83, 6 g 5-Trifluormethyl-N-(7-chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid in 420 ml Methanol und 420 ml Dioxan bei einer Temperatur von 15 bis 180C 12 g Kaliumborhydrid. Man rührt noch 2 h und kühlt dann von aussen mittels eines Eisbades ab. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und sodann mit 40ml eines Methanol-Dioxan-Gemisches (l : l in Volumina) gewaschen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und dann 30 min mit 200 ml des gleichen Gemisches gerührt ; sodann wird der Niederschlag abfiltriert und mit 200 ml Äthanol unter Rückkühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen der Suspension und Filtrieren erhält man 21, 9 g 2-(7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluormethyl-iso- lndollnon-1, Fp. über 300OC. Die nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Lösung und die beim Waschen mit dem Me- thanol-Dioxan-Gemisch erhaltenen Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Man fügt 2500 ml Wasser hinzu. EMI4.3 Man erwärmt 73, 5g 4-Trifluormethylphthalsäureanhydrid und 50,2 g N-Hydroxysuccinimid in 1500 ml Dimethylformamid 18 h bei 75 bis 780C. Sodann werden 61,4 g 2-Amino-7-chlor-l, 8-naphthyridin und 140 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt und es wird noch weitere 3 h bei der gleichen Temperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit 100 ml Dimethylformamid und dann mit 200 ml Isopropyläther gewaschen. Man fügt 1500 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 1500ml Methylenchlorid gewaschen. Die beiden vereinigten Niederschläge werden In 8 l Methylenchlorid aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Man erhält so 83, 6 g 5-Trifluormethy-N-(7-chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-pythalimid, Fp. 265 C. Das 4-Trifluormethylphthalsäureanhydrid kann wie folgt hergestellt werden : Man erwärmt 106, 6 g 4-Trifluormethylphthalsäure und 215 ml Essigsäureanhydrid 30 min unter Rück- flusskühlung. Nach Einengen unter vermindertem Druck (40 mbar) wird der Rückstand mit 420 ml Cyclohexan EMI4.4 Die 4-Trifluormethylphthalsäure kann wie folgt hergestellt werden : Man erwärmt 102, 3 g 2-Cyano-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester, 108 g Natriumhydroxydpastil- len, 900 ml Wasser und 1900 ml Methanol 12 hunter Rückflusskühlung. Die Lösung wird mit 0, 6 g Tierkohle EMI4.5 EMI4.6 einmal eine Lösung von 49, 9 g Natriumnitrit In 172 ml Wasser hinzu. Man rührt 2 h 30 min bei 0 bis IOC. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und dann Im Verlaufe von 1 h 20 min tropfenweise zu einer bei 4 bis 50C gehaltenen Lösung von 226 g Kupfersulfat und 261 g Kaliumcyanid in 1320 ml Wasser zugegeben (Lösung hergestellt gemäss Gabriel, Ber., 52,1089, 1919). Während des Zusatzes der Diazoniumverbindung hält man den pH-Wert durch Zugabe einer 10% ! gen Natriumcarbonatlösung bei 6 bis 7. Man setzt das Rühren fort, wobei <Desc/Clms Page number 5> man die Temperatur auf 200C ansteigen lässt. Nun wird mit 3 1 Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 150ml Wasser gewaschen und dann über30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen erhält man 94, 9 g 2-Cyano-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester, Fp. 520C. Der 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden : Man erwärmt 141, 2 g 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure, 1, 511 Methanol und 506 ml Bortrifluorid- ätherat 99 h unter Rückflusskühlung. Die erhaltene Lösung wird zu 350 g Natriumcarbonat in 2, 8 kg Eiswasser gegeben. Man rührt 15 min und extrahiert dann mit 3 1 Äthyläther. Man wäscht die ätherische Schicht mit 250 ml Wasser und trocknet sie dann über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Filtrieren und Einengen erhält man 137 g 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester, Fp. 640C. Die 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure kann gemäss Hauptschein et coll., J. Amer. Chem. Soc., 76, 1051 [1954], hergestellt werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 In welcher Y Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eineAlkoxy- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Phenylgruppe darstellt, sowie von seinen Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet,dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel EMI5.2 mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel EMI5.3 in welchen Formeln R und Y die obige Bedeutung haben und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, umsetztund daraufhin gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR7528951A FR2324305A2 (fr) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA69878A ATA69878A (de) | 1978-08-15 |
| AT349025B true AT349025B (de) | 1979-03-12 |
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| AT69878A AT349025B (de) | 1975-09-22 | 1978-02-01 | Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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-
1978
- 1978-02-01 AT AT69878A patent/AT349025B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA69878A (de) | 1978-08-15 |
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