DE69001487T2 - Gemfibrozil enthaltende mittel mit verlaengerter freigabe. - Google Patents
Gemfibrozil enthaltende mittel mit verlaengerter freigabe.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Gemfibrozil-0rmulierungen mit modifizierter Freigabe.
- Gemfibrozil, d.h. 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansäure, ist ein häufig verwendetes Mittel, welches antihyperlipoproteinämisch wirkt. Während es offensichtlich im gesamten Magen-Darm-Kanal absorbiert wird, tritt ein Maximum der Absorption im oberen Magen-Darm-Kanal auf, und dies trifft trotz der schwachen Löslichkeit des Medikamentes bei einem sauren pH zu.
- Bisherige versuche zur Entwicklung von Formulierungen mit verzögerter Abgabe, beispielsweise Reservoir-Systeme, haben keinen grossen Erfolg gebracht, weil sie entweder eine unzureichende biologische verfügbarkeit oder unannehmbare Abgabeprofile aufweisen. Es erscheint paradox, dass eine geeignete Formulierung zur verzögerten Abgabe einen Zerfall oder eine Erosion im Magen erfordert.
- Die britische Patentanmeldung Nr. 2'179'254 offenbart Zusammensetzungen analgetisch wirkender Propionsäurederivate (beispielsweise Ibuprofen), die mit einem Methacryl-Acryl- Copolymer, darüber mit einem Methacrylester-Copolymer und schliesslich mit einem Gemisch aus Polysorbat 80 und Hydroxypropyl-methylcellulose beschichtet sind.
- Die EPO-A-190'255 offenbart Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe aus Polyethylenglycol und einer amphiphilen Verbindung.
- Die französische patentanmeldung Nr. 2'554'717 offenbart Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe, in welchen als Matrix ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer und ein Acrylcopolymer, welches mit Polyallylsucrose vernetzt ist, vorliegen. (Siehe auch die belgische patentanmeldung Nr. 901 007.)
- Das US-Patent Nr. 4'132'753 offenbart Körnchen mit geregelter Freigabe, in denen das pulverförmige Medikament erhitzt wurde, so dass es in ein feinteiliges Wachsmaterial einsinkt.
- Das US-Patent Nr. 4'195'084 offenbart eine flüssige Suspension feingemahlener Tallöl-Sitosterole zur Verwendung zwecks Verminderung einer Hypercholesterinämie.
- Das US-Patent Nr. 4'263'272 offenbart Dreikomponenten- Formulierungen von Gallensäuren, welche nach und nach oder in zwei Stufen abgegeben werden.
- Das US-Patent Nr. 4'29l'016 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Matrixkern, der mit Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet ist.
- Das US-Patent Nr. 4'533'562 offenbart Tabletten, die mit einem filmbildenen Polymer, wie Hydroxypropyl-methylcellulose und einem flüssigen weichmacher, wie Polyethylenglycol überzogen sind.
- Das US-Patent Nr. 4'661'162 offenbart eine enterisch lösliche Zusammensetzung, welche ein Gemisch aus einem enterisch löslichen Polymer, wie (M)ethylacrylat-Copolymere, und einem polyanionischen Polymer, wie Alginsäure und deren Salze, enthält.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine zerfallfähige Formulierung von Gemfibrozil, welche sowohl eine sofortige als auch eine verzögerte Abgabe ermöglicht. Unter enteraler Freigabe wird die Freigabe im alkalischen Milieu des Darmkanals ohne wesentliche Freigabe im sauren Milieu des Magens verstanden.
- Insbesondere betrifft die Erfindung eine Tablette, die aus einem Gemisch aus mindestens einem ersten und einem zweiten Granulat gepresst ist. Das erste Granulat umfasst feinteiliges reines Gemfibrozil oder eine pulverförmige Mischung von Gemfibrozil mit Bindemitteln, wobei das erste Granulat mit mindestens einem unter Säureeinfluss zerfallenden Cellulosematerial granuliert ist. Das zweite Granulat das erste Granulat enthält, welches mit einer im alkalischen Milieu zerfallenden Formulierung nochmals granuliert oder beschichtet ist. Die unter Alkalieinfluss zerfallende Formulierung enthält mindestens ein Polymer, welches im wesentlichen alkalilöslich und im wesentlichen säureunlöslich ist.
- Das erste Granulat enthält feinteiliges reines Gemfibrozil oder eine pulverförmige Mischung aus Gemfibrozil und Bindemitteln. Das erste Granulat ist mit mindestens einem durch Säure spaltbaren Bindemittel, beispielsweise Cellulosederivate oder Polyvinylpyrrolidon granuliert. Geeignete Cellulosederivate sind mikrokristalline Cellulose, wasserlösliche Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Gemische der Cellulosederivate sind ganz besonders bevorzugt.
- Das zweite Granulat enthält das erste Granulat des Gemfibrozils, das entweder mit mindestens einem Polymer beschichtet oder nochmals granuliert ist, wobei dieses Polymer im wesentlichen alkalilöslich und im wesentlichen säureunlöslich ist.
- Geeignete alkalilösliche und säureunlösliche Polymere sind Cellulosephthalate, Polyvinylphthalate, Cellulosesuccinate, Cellulosebutyrate, Poly(meth)acrylsäuren und teilweise veresterte Poly(meth)acrylsäuren. Bevorzugt sind insbesondere Cellulosephthalate und teilveresterte Poly(meth)acrylsäuren.
- Die Verwendung von "Meth" als Präfix in Klammern bedeutet, dass das Polymermolekül sowohl von Acrylmolekülen, Methacrylmolekülen oder beiden abgeleitet sein kann. Das Copolymer kann demnach von teilveresterter Acryl- und Methacrylsäure abgeleitet sein, worin die Estergruppen Methyl und Ethyl sind. Andere übliche Comonomere können im Copolymer anwesend sein, solange sie nicht von der Nützlichkeit des Copolymers im vorliegenden System abweichen. Insbesondere geeignet ist Eudragit E30D, ein Copolymer mit anionischem Charakter auf der Grundlage von teilveresterter Poly(meth)acrylsäure (mit einem Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu veresterten Carboxylgruppen von etwa 1 : 1) und mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250'000.
- Die Granulierung der ersten und der zweiten Komponente werden nacheinander ausgeführt. In jedem Falle wendet man die Arbeitsweise der Feuchtgranulation an, bei der eine kleine Menge Wasser und ein Tensid, beispielsweise Natriumlaurylsulfat, verwendet werden. Nachdem das erste Granulat fertiggestellt ist, wird ein Teil davon entweder mit dem im wesentlichen alkalilöslichen, säureunlöslichen Polymer, gegebenenfalls zusammen mit einem weichmacher, wie Triethylcitrat, und einer Emulsion eines Schaumverhinderungsmittels, nochmals granuliert oder mit dem im wesentlichen alkalilöslichen, säurelöslichen Polymer beschichtet.
- Das erste und zweite Granulat werden dann in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 10:1 bis 1:10 vermischt. Wie noch gezeigt wird, kann dieses Verhältnis so eingestellt werden, dass sich das gewünschte Freigabeprofil ergibt. Die Granulate werden mit einem oder mehreren Tablettensprengmitteln vermischt, die einen Zerfall der Tablette im Magen bewirken.
- Geeignete Mittel, um einen Zerfall zu bewirken, sind ein oder mehrere in Wasser dispergierbare Cellulosederivate, wie mikrokristalline Cellulose, Natrium-croscarmellose, Stärke, Stärkederivate, wie Natriumcarboxymethylstärke und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
- Formulierungshilfen, wie Trennmittel, Weichmacher, Stabilisatoren und Gleitmittel, können in relativ kleinen Mengen zugegeben werden. Nützliche Trenn- oder Antihaftmittel sind Kaolin, Talcum, Magnesiumtrisilicat, Siliciumdioxid und Calciumcarbonat. Talcum wird bevorzugt. Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Stearinsäure und Polyethylenglycol. Diese Mittel unterstützen ebenfalls die Formulierung.
- Alternativ können die beiden unabhängig voneinander formulierten Granulate zu Zweischichttabletten unter Verwendung eines Zweischicht-Presstempels verpresst werden. Schicht 1, bestehend aus dem ersten Granulat, wird zunächst gepresst, dann wird eine Schicht 2 aus dem zweiten Granulat über die erste Schicht gepresst.
- Die Tabletten werden dann beschichtet. Das Beschichtungsmaterial ist eines, dessen Löslichkeits-Eigenschaften es im Mund unlöslich machen, in der sauren Umgebung der Magensäfte im Magen es jedoch leicht löslich machen. Zum Zwecke der Handhabung und Verpackung wird bevorzugt, dass die Beschichtungssubstanz eine polymere Natur aufweist. Andere Arten von Beschichtungsmaterial können aber die polymere Beschichtung ganz oder teilweise ersetzen.
- Die folgenden Beispiele sollen zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen.
- Ein erstes Granulat wird aus den folgenden Komponenten hergestellt: Bestandteil Gew. -Teile Gemfibrozil Mikrokristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose Natriumlaurylsulfat Gereinigtes Wasser
- Die vorstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und granuliert.
- Ein zweites Granulat wird dann aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Gew. -Teile Granulat Hydroxypropylmethylcellulosephthalat Hydroxypropylcellulose Triethylcitrat Bestandteil Gew. -Teile Natriumlaurylsulfat Emulsion Antifoam AD Gereinigtes Wasser
- Die endgültige Formulierung wird dann aus den folgenden Komponenten hergestellt: Bestandteil Gew-Teile Granulat Mikrokristalline Cellulose Natrium-croscaramellose Talcum Calciumstearat
- Die endgültige Mischung (ungefähr 1100 Gewichtsteile) wird zum Pressen von Tabletten eingesetzt, die ihrerseits nach üblichen Methoden mit einem Filmüberzug versehen werden können.
- Das erste Granulat wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. 2. Granulat Bestandteil Gew.-Teile Granulat Eudragit L30D (30% Feststoffe) Triethylcitrat Emulsion Antifoam AD Gereinigtes Wasser
- Die endgültige Formulierung wird dann aus den folgenden Komponenten hergestellt: Bestandteil Gew-Teile Granulat Mikrokristalline Cellulose Natrium-croscaramellose Talcum Calciumstearat
- Die endgültige Mischung (ungefähr 1100 Gewichtsteile) wird zum Pressen von Tabletten eingesetzt, die ihrerseits nach üblichen Methoden mit einem Filmüberzug versehen werden können.
- Nach den Beispielen 1 und 2 erhaltene Tabletten wurden auf ihre Auflösungsgeschwindigkeit bei pH 7,5 in einer Apparatur USP II untersucht, wobei sechs aliquote Teile verwendet wurden. Die mittleren beobachteten Werte aufgelösten Wirkstoffes in Prozenten sind die folgenden: Wirkstoff Zusammensetzung Minuten Beispiel
Claims (20)
1. Zerfallfähige Gemfibrozil-Formulierung, die sowohl eine
sofortige als auch eine enterische Freigabe ermöglicht
und aus einer Tablette besteht, welche aus einem Gemisch
aus mindestens einem ersten und einem zweiten Granulat
gepresst ist, wobei das genannte erste Granulat
feinteiliges Gemfibrozil enthält, das mit mindestens einem unter
Säureeinfluss zerfallenden Bindemittel granuliert ist,
und das genannte zweite Granulat das erste Granulat
enthält, welches mit einer unter Alkalieinfluss
zerfallenden Formulierung nochmals granuliert oder beschichtet
ist, wobei diese mindestens ein im wesentlichen
alkalilösliches und im wesentlichen säureunlösliches Polymer
enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das genannte
alkalilösliche und säureunlösliche Polymer eine aus
Cellulosephthalaten, Polyvinylphthalaten,
Cellulosesuccinaten, Cellulosebutyraten, Poly(meth)acrylsäuren und
teilweise veresterten Poly(meth)acrylsäuren ausgewählte
Substanz ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das genannte
alkalilösliche und säureunlösliche Polymer ein
Hydroxyalkyl-methylcellulosephthalat oder eine teilveresterte
Poly(meth)acrylsäure ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das genannte
(Meth)acrylat-copolymer ein anionisches Copolymer ist,
welches von teilveresterter Acrylsäure und Methacrylsäure
abgeleitet ist, worin die Estergruppen Methyl und Ethyl
sind, und welches ein mittleres Molekulargewicht von etwa
250'000 aufweist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das im ersten
Granulat enthaltene, unter Säureeinfluss zerfallende
Bindemittel ein Cellulosematerial oder ein
Polyvinylpyrrolidon ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das im ersten
Granulat enthaltene, unter Säureeinfluss zerfallende
Bindemittel mikrokristalline Cellulose und
Hydroxypropylcellulose einschliesst.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das im ersten
Granulat enthaltene, unter Säureeinfluss zerfallende
Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Tablette ein
oder mehrere in Wasser dispergierbare Cellulosederivate
als Tablettensprengmittel enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die
Tablettensprengmittel aus mikrokristalliner Cellulose, Natrium-
croscarmellose, Stärke, Natriumcarboxymethylstärke und
vernetztem Polyvinylpyrrolidon ausgewählt sind.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die
Tablettensprengmittel mikrokristalline Cellulose und Natrium-
croscarmellose sind.
11. Verfahren zur Herstellung einer zerfallfähigen
Gemfibrozil-Formulierung, die sowohl eine sofortige als auch eine
enterische Freigabe ermöglicht, durch Pressen einer
Tablette aus einem Gemisch aus mindestens einem ersten
und einem zweiten Granulat, wobei das genannte erste
Granulat durch Granulieren von feinteiligem Gemfibrozil
mit mindestens einem unter Säureeinfluss zerfallenden
Bindemittel gebildet wird, und das genannte zweite
Granulat
durch nochmaliges Granulieren oder Beschichten des
ersten Granulates mit einer unter Alkalieinfluss
zerfallenden Formulierung gebildet wird, wobei diese mindestens
ein im wesentlichen alkalilösliches und im wesentlichen
säureunlösliches Polymer enthält.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem als alkalilösliches
und säureunlösliches Polymer eine aus
Cellulosephthalaten, Polyvinylphthalaten, Cellulosesuccinaten,
Cellulosebutyraten, Poly(meth)acrylsäuren und teilweise
veresterten Poly(meth)acrylsäuren ausgewählte Substanz eingesetzt
wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem als alkalilösliches
und säureunlösliches Polymer ein
Hydroxyalkyl-methylcellulosephthalat oder eine teilveresterte
Poly(meth)acrylsäure verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem als
(Meth)acrylatcopolymer ein anionisches Copolymer eingesetzt wird,
welches von teilveresterter Acrylsäure und Methacrylsäure
abgeleitet ist, worin die Estergruppen Methyl und Ethyl
sind, und welches ein mittleres Molekulargewicht von etwa
250'000 aufweist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das zur Bildung des
ersten Granulates verwendete, unter Säureeinfluss
zerfallende Bindemittel ein Cellulosematerial oder ein
Polyvinylpyrrolidon ist.
16. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das zur Bildung des
ersten Granulates verwendete, unter Säureeinfluss
zerfallende Bindemittel mikrokristalline Cellulose und
Hydroxypropylcellulose einschliesst.
-4-
17. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das zur Bildung des
ersten Granulates verwendete, unter säureeinfluss
zerfallende Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
18. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Tablette ein oder
mehrere in Wasser dispergierbare Cellulosederivate als
Tablettensprengmittel einschliesst.
19. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die
Tablettensprengmittel aus mikrokristalliner Cellulose,
Natrium-croscarmellose, Stärke, Natriumcarboxymethylstärke und
vernetztem Polyvinylpyrrolidon ausgewählt werden.
20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem als
Tablettensprengmittel mikrokristalline Cellulose und
Natrium-croscarmellose eingesetzt werden.
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