JPH07503236A - 制御放出性ジェムフィブロジル剤形の開発のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出性ジェムフィブロジル剤形の 開発のための方法および組成物 発明の背景 本発明は制御された放出性を示すジェムフィブロジル製剤に関する。とくに、本 発明は、即時放出性および制御された放出性の両ジェムフィブロジルを有する製 剤を意図するものである。

ジェムフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、５　（２，５−ジメチルフェ ノキシ）−２，２−ジメチルペンクン酸は、広く使用されている抗リボ蛋白血症 剤である。この薬剤は見掛は上、胃腸管全体を通じて吸収されるようであるが、 酸性ｐＨでの低い溶解性にもかかわらず、最大の吸収は上部胃腸管で起こるもの と思われる。

最近では、患者の便宜から、制御された放出性を示す製剤の提供が望まれるよう になっている。自分で服薬を行っている患者では、活性成分の有効血清レベルが 重要である場合、制御された放出性を示す製剤はとくに有用である。さらに、制 御された放出性を示す製剤は服薬を忘れやすい患者の場合に有用である。

制御放出性および／または長期放出性のジェムフィブロジルを提供するための一 つの解決法は、一般に譲渡された米国特許第４、９２５．６７６号に記載されて いる。この引例には、２種の別個の顆粒の混合物を含有するジェムフィブロジル 製剤から調製された崩壊性圧縮錠剤が開示されている。第一の顆粒は少な（とも １種の酸崩壊性結合剤で調製され、一方、第二の顆粒は第一の顆粒をアルカリ崩 壊性成分とともに再顆粒化することによって調製される。

長期放出性のジェムフィブロジルを提供する別の解決法が、一般に譲渡された米 国特許第４．９２７．６３９号に記載されている。この特許には、第一および第 二の顆粒の混合物から調製されたジェムフィブロジルの崩壊性製剤を含有する圧 縮錠が開示されている。第一の顆粒は、少なくとも１種のセルロース誘導体とと もに顆粒化された純粋なジェムフィブロジルの微粉末粒子を含有する。第二の顆 粒は、医薬的に許容される水溶性または水不溶性ポリマーとともに顆粒化された 純粋なジェムフィブロジルの微粉末粒子を含有し、これはついで医薬的に許容さ れる（メタ）アクリル酸メチルコポリマーで均一にコーティングされる。

上述の努力にもかかわらず、多種の顆粒を調製することに伴う労力と製造コスト を要しない即時放出性と制御された放出性を示すジェムフィブロジル製剤を提供 することは有利である。両放出パターンを達成することが可能な単一の顆粒を提 供することができれば、時間および労力の両者の節減が可能になる。

したがって、本発明の目的は、治療剤の負荷用量と制御された放出性を提供する 単一の顆粒から調製されたジェムフィブロジル製剤を提供することにある。

発明の要約 本発明によれば、ジェムフィブロジルの負荷用量と制御された放出性を提供する 単一の顆粒から、改良されたジェムフィブロジル製剤を製造することができる。

この製剤は、ジェムフィブロジル粒子、好ましくはその微粉末粒子を、放出制御 剤と接触させることによって製造される。放出制御剤は、遊離のまたは部分的に 遊離した活性成分の即時放出と同時に制御された放出が起こるような量を存在さ せる。

放出制御剤はアクリル酸系ポリマー、アクリル酸系コポリマーおよび他の実質的 に酸不溶性−アルカリ可溶性ポリマーたとえばセルロースフタレート、ポリ（メ タ）アクリル酸等から選択できる。好ましい実施態様においては、放出制御剤は 水性溶液中に分散または懸濁される。とくに好ましい放出制御剤は、アクアコー ト（＾ｑｕａｃｏａｔ■）　ＥＣＤ３０、固体含量３０％のエチルセルロースの 水性懸濁液である。

ジェムフィブロジルと放出制御剤の比が所望の放出パターンを得るために重要で ある。遊離または部分遊離した活性成分および制御された活性成分を提供する総 合比は、重量比で約１１：０．５〜約１１＝５である。好ましい実施態様におい ては、活性成分たとえばジェムフィブロジルと放出制御剤の比は、重量比で約１ １　：　０．７５〜１１：３で、最も好ましい実施態様においては、この比は重 量比で約１１：０．８５〜約１１：１．２５である。

一実施態様においてはまた、ジェムフィブロジル粒子は、粒子を放出制御剤と接 触させる前に微結晶セルロースまたはラクトースのような賦形剤と配合する。

別の実施態様においては、ジェムフィブロジル粒子、好ましくは微粉末化された 粒子を、即時放出成分（たとえば遊離もしくは部分遊離活性成分）および放出が 制御された活性成分の両者を提供するのに十分な量の放出制御剤と接触させるこ とを包含する上述の製剤の製造方法を提供する。好ましい方法においては、放出 制御剤は水性懸濁液または分散液として存在させ、一方、活性成分および放出制 御剤は顆粒化による製剤化における使用のために接触される。

即時放出性および制御放出性ジェムフィブロジルの両者を有する圧縮錠の製造方 法も提供される。

本発明の結果として、多種の顆粒の製造が要求される製剤に比較した場合、時間 と労力が節減された即時放出性および制御された放出性の両者を有するジェムフ ィブロジル製剤が提供される。また単一顆粒により、別個の即時放出性および持 続放出性顆粒を配合して錠剤に圧縮する場合に伴う均一性の問題も克服される。

本発明およびそのさらに他の目的のよりよい理解のために、以下の説明には実例 を示し、またその範囲は請求の範囲に措摘する。

発明の詳細な説明 本発明によれば、負荷用量および制御された放出性のジェムフィブロジルを提供 するのに十分な量の放出制御剤と接触させたジェムフィブロジル粒子を包含する 製剤が提供される。

ジェムフィブロジルの放出制御剤との接触は、本技術分野で知られている顆粒化 技術によって行うのが好ましい。たとえば、顆粒化は、振盪型装置、回転型装置 、遠心分離型装置、流動床型装置等によって実施できる。ジェムフィブロジルは 、好ましくはその微粉末粒子の形態で、放出制御剤と接触させる前に、単独でま たは賦形剤と混合したのちに、顆粒化することができる。

本発明の活性成分含有製剤は、実質的にアルカリ可溶性で、実質的に酸不溶性で あることによって特徴づけられる。これらの性質は通常、−に１部胃腸管の酸性 環境における活性成分の即時放出を遅延させ、下部胃腸管におけるアルカリ性環 境における活性成分の放出を可能にして、有利である。

アルカリ可溶性でかつ酸不溶性の適当なポリマーには、セルロースフタレート、 ポリビニルフタレート、セルローススクシネート、セルロースブチレート、ポリ （メタ）アクリル酸および部分エステル化ポリ（メタ）アクリル酸が包含される 。好ましい試剤は、セルロースフタレートおよび部分エステル化ポリ（メタ）ア クリル酸である。

（メタ）アクリル酸コポリマーにおける括弧内の接頭部としての「メタ」の使用 は、ポリマー分子がアクリルまたはメタアクリル種の一方または両者から誘導さ れることを指示する。すなわち、コポリマーは、エステル基がメチルおよびエチ ルである部分エステル化アクリル酸およびメタアクリル酸から誘導することがで きる。他の慣用のコモノマーも、本発明の系におけるコポリマーの有用性を低下 させない限り、コポリマー中に存在させることができる。

とくに適当な放出制御剤は、ＥＭＣＣｏｒｐｏｒａｔ、ｉｏｎ　ｒ’ｈｉｌａｄ ｅｌｐｈｉａ、　Ｐａによって商品名アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ＠　）　 ＥＣＤ−３０として販売されている製品である。これは低粒子サイズおよび狭い 粒子サイズ分布を有するエチルセルロースの３０％水性分散液の形態である。ま たオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　Ｌ３０Ｄも有用である。これは、部分 エステル化ポリ（メタ）アクリル酸（遊離カルボキシル基とエステル化カルボキ シル基の比は約１：１）に基づ（特性を有し、平均分子量が約２５０．０００の 陰イオン性コポリマーである。さらに、医薬的に許容される融解ワックス、たと えばステアリン酸、ステアリルアルコール、ＰＥＧ３３５０等も放出制御剤とし て選択できる。上述の放出制御剤の混合物もまた考慮される。

放出制御剤は水性懸濁液、水性エマルジョン、水性分散液、水含有有機溶媒また は有機溶液の形態であることが好ましい。

製剤中に含まれる放出制御剤の量が本発明の重要な特徴である。

活性成分、この場合ジェムフィブロジルと、顆粒化に適当な条件下に接触させる 放出制御剤の比は、得られた生成物が所望の放出特性を与えるように使用できる ことが見出されている。たとえば、活性成分の顆粒化が、放出制御剤たとえばＡ ｑｕａｃｏａｔ■の水性分散液を用いて行われる場合には、結果は、生成した顆 粒の一部は持続性をもつことになり、一方、残部の顆粒は持続性をもたないもの となる。

これは、活性成分粒子に緊密に接触するために利用される放出制御剤の量がもた らす結果であると考えられる。放出制御剤と活性成分の顆粒化条件下での比によ り、活性成分が放出制御剤から遊離または部分的に遊離していて、一方ある量の 活性成分が放出制御剤に結合している組成物が提供される。

活性成分と放出制御剤の比により、活性成分の放出パターンは広範囲の放出期間 にわたって精巧に調整することができる。たとえば、活性成分と放出制御剤の比 が比較的高いときは、顆粒の形成時に活性成分の小部分が大量の放出制御剤によ ってコートされることになるので、放出速度は比較的低くなる。この関係の逆も 真である。活性成分と放出制御剤の比が比較的低いときには、単位時間あたりに 放出される薬剤の量は比較的多くなる。これらの２つの比較的極端な場合の間に 、予想される放出像の完全なスペクトルが実現される。

一実施態様においては、ジェムフィブロジルと放出制御剤の比は重量比で、約１ １＋０．５〜約１１　：　５である。好ましい実施態様においては、ジェムフィ ブロジルと放出制御剤の比は重量比で約１１　：　０．７５〜約１１：３、最も 好ましい実施態様においては、この比は重量比で約１１・０．８５〜約１１　： 　１．２５である。上記の比によれば、都合よく１日１回の服用を可能にする製 剤が得られる。

ジェムフィブロジル粒子はまた、放出制御剤との顆粒化に先立って、セルロース 誘導体またはラクトースのような賦形剤と配合させることができる。好ましい実 施態様においては、セルロース誘導体には、微結晶セルロース、水溶性ヒドロキ シアルキルセルロースおよびそれらの混合物が包含される。

製剤にはまた、１種または２種以上の処理補助剤、たとえば分離剤、可塑剤、安 定剤、滑沢剤等を含有させることができる。これらは比較的少量添加される。有 用な分離剤もしくは抗粘着剤には、カオリン、タルク、三ケイ酸マグネシウム、 二酸化ケイ素、炭酸カルシウム等が包含される。タルクが好ましい。ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸 化ケイ素、ステアリン酸およびポリエチレングリコールを包含する滑沢剤も、製 剤化の補助のために添加することができる。さらに、製剤には崩壊性賦形剤を包 含させることもできる。適当な崩壊性賦形剤としては、１種もしくは２種以上の 水分散性セルロース誘導体たとえば微結晶セルロース、クロスカルメロースナト リウム、デンプン、デンプン誘導体たとえばカルボキシメチルデンプンナトリウ ム、および架橋ポリビニルピロリドンを挙げることができる。所望により、着色 剤を包含させることもできる。

顆粒の粒子サイズ（直径）は、ｌＯ〜約３２５メツシュ、好ましくは約２０〜約 ２００メツシユである。ジェムフィブロジル製剤はついで、技術者の好みに応じ て、錠剤に圧縮するか、またはカプセル等に包含される。さらに、選択された特 定の賦形剤に応じて、得られた剤形が摂取後その形状を維持するか、わずかにま たは実質的に崩壊または浸食されるように、剤形を調製することができる。

さらに他の実施態様によれば、新規なジェムフィブロジル製剤の製造方法が提供 される。この方法は、ジェムフィブロジル粒子、好ましくは微粉末粒子を、放出 制御剤たとえば本明細書に記載の放出制御剤の１種の、製剤から活性成分の即時 放出および制御された放出の両者を与えるのに十分な量と接触させることを包含 する。好ましくは、ジェムフィブロジルと放出制御剤の接触は上述の比で存在す る成分での顆粒化によって行われる。

実施例 以下の実施例は本発明の理解をさらに助けるものであって、いかなる意味におい ても本発明の有効な範囲を限定するものではなし嵐。

例】。

以下の成分を含有する顆粒を調製した。

成　分　重量（ｇ） ジェムフィブロジル　６００．００ 微結晶セルロースＮＦ、粉末　６０．００アクアコート［Ｆ］ＥＣＤ３０　（３ ０％固体）　１８４．４５クエン酸トリエチル　１８．４４ Ｓｙｌｏｉｄ　２４４　２．２１ アンチフオームΔＦエマルジヨン　０．２１精製水　１２．００ 全量　７３６．２０となる ジェムフィブロジルおよび微結晶セルロースを６０ＯＬのＣｏ１１ｅｔｔｅＧｒ ａｌ中、低速度でミキサーを使用して約２分間、成分の均一な混合物が得られる まで混合して顆粒を調製した。別個に、アンチフオーム＾Ｆエマルジョンとクエ ン酸トリエチルをアクアコート＠　ＥＣＤ３０（３０％固体）中にＬｉｇｈｔｎ ｉｎ［Ｆ］ミキサーを用いて分散させ、ついでこの分散液に５ｙｌｏｉｄ２４４ Ｇ加え、撹拌を継続した。この分散液をついでＧｒａｌ中の混合物に混合しなが ら添加した。分散液の添加ｉ＆２分間、中程度の速度でグラニユレータ−により 混合を続けた。放出制御剤が均一に分布したのち、精製水を加えて顆粒を生成さ せた。混合物をさらに約２分間湿潤させて固い顆粒を得た。次に、顆粒を紙を敷 いたトレー上に広げ、強制通気オーブン中４５℃で乾燥させた。顆粒を＃２＾Ａ −Ｒ１１スクリーンを用い中程度の速度でフィッツミルを通過させた。

得られた顆粒は約２０〜２００メツシユの粒子径を有し、容易に流動した。

例２ 以下の処方に従い、ジェムフィブロジル含有制御放出錠剤を調製した。

錠剤配合物　重量（ｇ） 例１の顆粒　７３６．２０ 微結晶セルロースＮＦ、顆粒　４４．５５クロスカルメロースナトリウムＮＦ、 　Ａ型　４３．００Ｓｙｌｏｉｄ　２４４　２１．２５ ステアリン酸カルシウム　５．００ 全量　８５０．　Ｄｏとなる ０ｐａｄｒｙ　ｒ’ｉｎｋ　Ｙ−５−１４２１−Ｇ　４１．６７アンチフオーム 八Ｆエマルジヨン（医薬用）　０．８３精製水　３７４．１７ 全量　約８９２．５０となる 錠剤艶出し 精製水　２１．２５ キヤンデリラワツクス、ＦＣＣ，粉末　０，４２全量　約８９２．９２となる ２０ｃｕ、　ｆ　ｔ、のＰ−にブレンダーに顆粒を、微結晶セルロースおよびク ロスカルメロースナトリウムとともに充填した。成分を約５分間、回転配合した 。

顆粒の一部をブレンダーから取り出し、５ｙｌｏＬｄ２４４およびステアリン酸 カルシウムと５分間回転混合した。得られた混合物をついで２０＃スクリーンに 通し、ブレンダーに戻した。混合をさらに５分表 フィルムコート錠のｐＨ７，５，０，２Ｍリン酸塩緩衝液中における溶出 表から、放出制御剤を活性成分と接触させたにもかかわらず、活性成分の溶出メ ジウム中での放出は６時間後にも完全には完了しなかったことがわかる。この放 出パターンはまた、初期負荷活性成分の放出後にはきわめて緩徐であることを示 した。この円滑な開始および予想された送達パターンは、技術者に、即時放出性 および制御された放出性の両者を示すジェムフィブロジル製剤の提供を可能にす るものである。

以上、現時点で本発明の好ましい実施態様と考えられる態様について説明したが 、本技術分野の熟練者には、本発明の精神から逸脱することなく、その改変およ び修飾が可能であることは明白であろう。このような改変および修飾はすべて本 発明の真の範囲内に包含されるものである。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．即時放出性および制御された放出性の両ジェムフィブロジルを提供するのに 十分な量の放出制御剤と接触させたジェムフィブロジル粒子からなる、負荷用量 および制御された放出性のジェムフィブロジルを提供するジェムフィブロジル製 剤。
2. ２．上記放出制御剤はセルロースフタレート、エチルセルロース（アクアコート 、Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ））、ポリビニルフタレート、セルローススクシネート 、セルロースブチレート、ポリ（メタ）アクリル酸、部分エステル化ポリ（メタ ）アクリル酸およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１の製剤。
3. ３．上記ジェムフィブロジルと上記放出制御剤の比は上記分散液の重量で、約１ １：０．５〜約１１：５である請求項２の製剤。
4. ４．上記ジェムフィブロジルと上記放出制御剤の比は上記分散液の重量で、約１ １：０．７５〜約１１：３である請求項３の製剤。
5. ５．上記ジェムフィブロジルと上記放出制御剤の比は上記分散液の重量で、約１ １：０．８５〜約１１：１．２５である請求項４の製剤。
6. ６．上記ジェムフィブロジル粒子は徴粉末化されている請求項１の製剤。
7. ７．上記ジェムフィブロジル粒子は上記放出制御剤と接触させる前に水崩壊性の 結合剤と配合される請求項６の製剤。
8. ８．上記水崩壊性結合剤はセルロース誘導体、ラクトースおよびそれらの混合物 からなる群より選択される請求項７の製剤。
9. ９．上記セルロース誘導体は、徴結晶セルロース、水溶性ヒドロキシアルキルセ ルロースおよびそれらの混合物からなる群より選択される請求項８の製剤。
10. １０．即時放出性および制御された放出性の両ジェムフィブロジルを有するジェ ムフィブロジルの製剤を製造する方法において、ジェムフィブロジル粒子を、上 記製剤から即時放出性および制御された放出性の両ジェムフィブロジルを提供す るのに十分な量の放出制御剤と接触させることによる方法。
11. １１．上記放出制御剤は、セルロースフタレート、エチルセルロース（アクアコ ート、Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ））、ポリビニルフタレート、セルローススクシネ ート、セルロースブチレート、ポリ（メタ）アクリル酸、部分エステル化ポリ（ メタ）アクリル酸およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１０の方 法。
12. １２．上記ジェムフィブロジル粒子は徴粉末化されている請求項１１の方法。
13. １３．上記ジェムフィブロジルと上記放出制御剤の比は、重量比で、約１１：０ ．５〜約１１：５である請求項１２の方法。
14. １４．上記ジェムフィブロジルと上記放出制御剤の比は、重量比で、約１１：０ ．７５〜約１１：３である請求項１３の方法。
15. １５．上記ジェムフィブロジルと上記放出制御剤の比は、重量比で、約１１：０ ．８５〜約１１：１．２５である請求項１４の方法。
16. １６．上記ジェムフィブロジル粒子は上記放出制御剤と接触させる前に水崩壊性 の結合剤と配合される請求項１５の方法。
17. １７．上記水崩壊性結合剤はセルロース誘導体、ラクトースおよびそれらの混合 物からなる群より選択される請求項１６の方法。
18. １８．上記セルロース誘導体は、徴結晶セルロース、水溶性ヒドロキシアルキル セルロースおよびそれらの混合物からなる群より選択される請求項１７の方法。
19. １９．上記接触は顆粒化によって達成される請求項１０の方法。
20. ２０．さらに上記顆粒を約１０〜約３２５メッシュの粒子径に粉砕することから なる請求項１９の方法。
21. ２１．さらに上記顆粒を約２０〜約２００メッシュの粒子径に粉砕することから なる請求項２０の方法。
22. ２２．即時放出性および制御された放出性の両ジェムフィブロジルを有するジェ ムフィブロジルの圧縮錠剤製剤を製造する方法において、 （ａ）即時放出性および制御された放出性の両ジェムフィブロジルを提供するの に十分な量存在する放出制御剤で顆粒化されたジェムフィブロジル粒子からなろ 顆粒の提供、および（ｂ）工程（ａ）の結果として得られた顆粒の錠剤形態への 圧縮からなる方法。