DE19541333A1 - Beschichtungsgrundlage für feste pharmazeutische Darmpräparate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Grundlage, die für eine Beschichtung eines festen pharmazeutischen Darmprä­ parats verwendet wird, das im Darm aufgelöst wird und seine pharmakologische Wirkung zeigt.

Ein festes pharmazeutisches Darmpräparat ist mit einer enteralen Beschichtung versehen, um die Arzneimittel, die nur wenig säurebeständig sind, gegen den Angriff der Magen­ säure zu schützen, und die Magenschleimhaut vor einem Angriff der Arzneimittel zu schützen, die die Magenwand stimulieren und angreifen können, und wird aufgelöst, nachdem es den Darm erreicht hat, wo das pharmazeutische Darmpräparat seine pharmakologische Wirkung zeigt.

Als Grundlagen, die für die Beschichtung von pharmazeuti­ schen Darmpräparaten verwendet werden, sind Zellulosederi­ vatpolymere, Vinylpolymere und Acrylpolymere bekannt. Das Zellulosederivatpolymere kann zum Beispiel Zelluloseacetat­ phthalat, Zelluloseacetat-Trimellitat, Hydroxypropylmethyl- Zellulosephthalat, Hydroxypropylmethyl-Zelluloseacetat­ succinat und Carboxymethylethylzellulose sein, das Vinyl­ polymer kann z. B. Polyvinylalkoholacetatphthalat sein, und das Acrylpolymer kann z. B. ein Copolymer von Methacryl­ säure und Ethylacrylat sein.

Eine Beschichtungsflüssigkeit wird hergestellt, indem diese Beschichtungsgrundlagen in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert werden, um einen wäßrigen Latex oder eine wäßrige Disper­ sion zu bilden, und anschließend die Flüssigkeit auf das Arzneimittel aufgetragen wird. Diese Beschichtungsgrund­ lagen können bei einem pH in einem Bereich von 5 bis 7 gelöst werden.

Ein festes pharmazeutisches Darmpräparat kann hergestellt werden, indem eine Beschichtungsflüssigkeit auf ein Arznei­ mittel aufgetragen wird und anschließend getrocknet wird, um eine Schicht auszubilden, die das Arzneimittel bedeckt.

Die pharmakologische Wirkung eines festen pharmazeutischen Darmpräparats wird maßgeblich durch die Löslichkeit einer solchen Schicht beeinflußt, die das Arzneimittel bedeckt, das in dem Präparat enthalten ist. Genauer gesagt, wenn die Schicht nicht zu einem gewissen Grad gelöst ist, um die Freisetzung des Arzneimittels zu initiieren, bevor das pharmazeutische Darmpräparat den Dünndarm erreicht, passiert das Präparat den Dünndarm, bevor das Präparat das darin enthaltene Arzneimittel vollständig freisetzt. Aus diesem Grunde wird die Löslichkeit des enteralen Polymers als Hauptbestandteil der Schicht seit langem erforscht.

Remington′s Pharmaceutical Sciences, 13. Auflage, Seite 604, herausgegeben von Mack Publishing Co. (1965) be­ schreibt, daß das enterale Polymer Carboxylgruppen und hydrophobe Gruppen im Molekül enthält und daß das enterale Polymer in einem Lösungsmittel mit einem bestimmten pH-Wert durch die Dissoziation von dessen Carboxylgruppen aufgelöst wird. Z.B. kommerziell erhältliches Hydroxypropylmethyl- Zelluloseacetatsuccinat ist ein Derivat von Hydroxypropyl­ methylzellulose, die mit Carboxylgruppen (Succinoylgruppen) und hydrophoben Gruppen (Acetylgruppen) substituiert ist. Die Löslichkeit von Hydroxypropylmethyl-Zelluloseacetat kann kontrolliert werden, indem der Substitutionsgrad von Succinoylgruppen und Acetylgruppen variiert wird. Zudem beschreibt "Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", T. Nagai et al., Kapitel 3, Seite 108, her­ ausgegeben von Marcel Dekker, Inc. (1989), daß Hydroxy­ propylmethyl-Zelluloseacetatsuccinat in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einem pH in einem Bereich von 5 bis 7 löslich ist.

U.S. Patent No. 20 93 462 beschreibt, daß Zelluloseacetat­ succinat und Zelluloseacetatmaleat in einem wäßrigen Lö­ sungsmittel bei einem pH in einem Bereich von 5 bis 6,5 löslich sind, und daß deren Löslichkeitscharakteristiken mit denen, die für Zelluloseacetatphthalat beobachtet worden sind, identisch sind.

Weiter beschreibt die Japanische Patentanmeldung Nr. 48- 19 391, daß, falls Zelluloseacetat mit einer zweibasigen Carbonsäure (Phthalsäure) substituiert ist, so daß sich Zelluloseacetatphthalat ergibt, das resultierende Zellu­ loseacetatphthalat in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einem pH von 5,5 löslich ist, während für den Fall, daß Zelluloseacetat mit Trimellitsäure substituiert ist, die eine dreibasige Säure ist und einen hohen Dissoziationsgrad und niedrige Hydrophobie aufweist, so daß Zelluloseacetat­ trimellitat erhalten wird, das resultierende Zellulose­ acetattrimellitat darin bei einem pH von 5,0 löslich ist. Das Patent beschreibt weiter, daß, falls Hydroxypropyl­ methylzellulose mit Trimellitsäure substituiert ist, so daß Hydroxypropylmethylzellulosetrimellitat gebildet wird, das resultierende Hydroxypropylmethylzellulosetrimellitat bei einem pH von 4,5 löslich ist.

L.C. Lappas, W. Mckeehan, J. Pharm. Sci., 54, 176 (1965) beschreibt, daß ein Vinylmethyläther-Maleinsäurecopolymer in Wasser löslich ist und die Löslichkeit des Copolymers durch Änderung der Größe (oder Sperrigkeit) der Alkylgruppe in dem Copolymermolekül kontrolliert werden kann, und das Copolymer entsprechend einen Lösungs-pH in dem Bereich von 4,1 bis 8 hat.

Wie vorstehend erläutert, sind viele Möglichkeiten zur Ver­ besserung der Löslichkeit des enteralen Polymers bekannt, das als Grundlage für die Beschichtung eines festen pharma­ zeutischen Darmpräparats dient. Jedoch ist die vorstehend genannte Verbesserung der Löslichkeit noch immer nicht ausreichend, und folglich passiert das Präparat oft den oberen Teil des Dünndarms, bevor das Präparat das darin enthaltene Arzneimittel vollständig freisetzt, und zeigt seine pharmakologische Wirkung nur unzureichend.

Damit das pharmazeutische Darmpräparat zu seine pharma­ kologische Wirkung zeigen kann, ist es daher notwendig, eine Beschichtungsgrundlage zu entwickeln, deren Lösungs-pH nicht mehr als 4 ist, und damit die Löslichkeit der Be­ schichtung des festen pharmazeutischen Darmpräparates weiter zu verbessern.

Es war Ziel der vorliegenden Erfindung, die vorstehenden Probleme zu lösen, die mit den herkömmlichen Techniken verbunden sind, und es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Beschichtungsgrundlage für ein festes pharmazeutisches Darmpräparat zur Verfügung zu stellen, dessen Lösungs-pH in einem Bereich von 3 bis 4 liegt.

Die Beschichtungsgrundlage für ein festes pharmazeutisches Präparat, das zur Lösung der vorstehenden, erfindungsge­ mäßen Aufgabe entwickelt wurde, betrifft ein Zellulose­ acetatmaleat, das erhalten wird, indem ein wasserlösliches Zellulosederivat mit 0,25 bis 0,5 Acetylgruppen und 0,35 bis 0,6 Maleylgruppen pro Glukosering des Zellulosederivats substituiert wird und das einen Lösungs-pH in einem Bereich von 3 bis 4 hat.

Im folgenden wird die Erfindung weiter erläutert.

Das wasserlösliche Zellulosederivat, das hier verwendet werden kann, ist z. B. Methylzellulose, Hydroxypropyl­ methylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Hydroxyethyl­ zellulose, wobei Hydroxypropylmethylzellulose aufgrund seiner hohen Löslichkeit in einem organischen Lösungsmittel und der großen Festigkeit der resultierenden Beschichtung besonders bevorzugt ist.

Das wasserlösliche Zellulosederivat hat vorzugsweise eine Viskosität in einem Bereich von 3 bis 10 cP (unter Verwen­ dung einer 2-masseprozentigen Lösung bestimmt). Der Grund dafür ist, daß, falls die Viskosität weniger als 3 cP ist, die schließlich erhaltene Beschichtung für feste pharmazeu­ tische Darmpräparate eine unzureichende Festigkeit hat, und andererseits, falls sie 10 cP übersteigt, die Viskosität, die beobachtet wird, wenn es in einem Lösungsmittel gelöst wird, um die Substitution durchzuführen, extrem hoch wird.

Die Löslichkeit des Zelluloseacetatmaleats, das das Re­ aktionsprodukt ist, wird maßgeblich durch die Anzahl der Acetylgruppen und Maleylgruppen (Anzahl der substituierten Gruppen) beeinflußt, mit denen das wasserlösliche Zellulo­ sederivat substituiert ist. Die Anzahl der substituierten Acetylgruppen liegt geeigneterweise in einem Bereich von 0,2 bis 0,5 pro Glukosering des wasserlöslichen Zellulose­ derivats. Der Grund dafür ist, daß die resultierende Be­ schichtungsgrundlage eine unzureichende Hydrophobie auf­ grund des geringen Gehalts an hydrophoben Acetylgruppen hat, und die resultierende Grundlage als Folge eine unzu­ reichende Säurebeständigkeit hat, falls sie kleiner als 0,2 ist. Andererseits, ist sie größer als 0,5, ist die Hydro­ phobie des erhaltenen Zelluloseacetatmaleats extrem hoch und dementsprechend ist dessen Lösungs-pH größer als 4.

Die Anzahl der substituierten Maleylgruppen liegt geeig­ neterweise in einem Bereich von 0,35 bis 0,6. Ist die Anzahl der substituierten Maleylgruppen kleiner als 0,35, ist die Auflösung des resultierenden Zelluloseacetatmaleats aufgrund der Dissoziation der Maleylgruppen unzureichend, und dessen Lösungs-pH ist größer als 4.

Andererseits, übersteigt sie 0,6, ist der Lösungs-pH des resultierenden Acetatmaleats kleiner als 3, und dementspre­ chend ist die Säurebeständigkeit des Acetatmaleats für die Verwendung als eine Beschichtungsgrundlage unzureichend. Zudem löst sich eine große Menge des Acetatmaleats in Wasser während der Kristallisierungs- und Waschvorgänge, was dessen Waschen schwierig macht.

Das erfindungsgemäße Zelluloseacetatmaleat hat einen Lösungs-pH in einem Bereich von 3 bis 4.

Der Lösungs-pH wird mit dem folgenden Verfahren bestimmt. Das Zelluloseacetatmaleat als Beschichtungsgrundlage wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, um eine Be­ schichtungslösung zu bilden, und die Beschichtungslösung wird zu einer Schicht mit einer Dicke von 100 µm auf eine Glasplatte gegossen. Dann wird die Schicht in Stücke mit jeweils 1 cm × 1 cm Größe geschnitten, worauf die Stücke in ein Lösungsmittel unter Verwendung eines Hilfszylinders ge­ mäß dem Disintegration Test, der in Pharmacopoeia of Japan definiert ist, gegeben werden, um so den pH des Lösungsmit­ tels zu bestimmen, das die Schicht lösen kann. Als Lösungs­ mittel für die Auflösung werden mehrere Sorten von Macvarinpufferlösungen verwendet, die sich in ihren pH- Werten unterscheiden.

Die Beschichtungsgrundlage für das feste pharmazeutische Darmpräparat wird insbesondere nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Zunächst werden Maleinsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid mit einem wasserlöslichen Zellulosederivat in bestimmten Mengen umgesetzt. Dem Reaktionssystem wird gereinigtes Wasser zugesetzt, um die Substitutionsreaktion zu beenden. Nach Beendigung der Umsetzung wird eine Säure (eine Mi­ neralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) zu dem Reaktionssystem gegeben, und anschließend wird die Re­ aktionslösung in einen großen Überschuß Wasser gegossen, so daß die Beschichtungsgrundlage ausreichend ausfällt. Danach wird die Beschichtungsgrundlage mit gereinigtem Wasser ge­ waschen, bis die Waschflüssigkeit keinen azidischen pH mehr aufweist. Die erhaltene Beschichtungsgrundlage kann in einem Lösungsmittel mit einem pH in einem Bereich von 3 bis 4 aufgelöst werden. Die Trocknung der Beschichtungsgrund­ lage kann beispielsweise mit einem Fließbettrockner durch­ geführt werden, und sie kann ggf. einer Pulverisierung und Klassifikation unterzogen werden.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellte Beschich­ tungsgrundlage wird in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid/Alkohol oder Alkohol/Wasser aufge­ löst oder in Wasser dispergiert, nachdem sie zu Teilchen mit einer Teilchengröße von nicht mehr als 10 µm feinpul­ verisiert worden ist, um so eine Beschichtungsflüssigkeit zu erhalten.

Die Beschichtungsflüssigkeit kann zudem pharmazeutisch verträgliche Additive wie einen Weichmacher, ein Farb­ mittel, ein Pigment und/oder ein Antihaftmittel, und/oder eine vorhandene Beschichtungsgrundlage zur Kontrolle der Freisetzungseigenschaften und der Löslichkeit der erfin­ dungsgemäß verwendeten Beschichtungsgrundlage enthalten.

Die Beschichtungsbehandlung umfaßt das Besprühen eines Arzneimittels mit der Beschichtungsflüssigkeit mit einer Beschichtungsvorrichtung und gleichzeitig Trocknen der auf das Arzneimittel aufgetragenen Beschichtungsflüssigkeit, um so eine Schicht auszubilden. Beispiele für solche Beschich­ tungsvorrichtungen sind eine Fließbettbeschichtungsvorrich­ tung, eine Pfannenbeschichtungsvorrichtung und eine Be­ schichtungsvorrichtung vom Durchfluß-Rotationstrommeltyp.

Die Beschichtung des festen pharmazeutischen Darmpräparats enthält hauptsächlich eine Beschichtungsgrundlage, deren Lösungs-pH in einen Bereich von 3 bis 4 fällt. Im Gegensatz dazu haben herkömmliche Beschichtungsgrundlagen einen Lösungs-pH in einem Bereich von 5 bis 7. Deshalb kann die Beschichtung, die hauptsächlich die erfindungsgemäße Be­ schichtungsgrundlage enthält, leichter in einem azideren Lösungsmittel gelöst werden als Beschichtungen, die aus herkömmlichen Beschichtungsgrundlagen erhalten werden.

Die Beschichtung des festen pharmazeutischen Darmpräparats wird im Magen zu einem gewissen Grad durch den Magensaft gelöst, und das darin enthaltene Arzneimittel, das mit der Beschichtung bedeckt ist, beginnt sich freizusetzen. Der Magensaft ist sauer und löst daher leicht die Beschichtung, die hauptsächlich die erfindungsgemäße Beschichtungsgrund­ lage enthält. Wie vorstehend beschrieben, wird die Be­ schichtung vom Magensaft zu einem gewissen Grad gelöst, das feste pharmazeutische Darmpräparat setzt das darin enthal­ tenen Arzneimittel bereits zu einem Zeitpunkt frei, an dem es den Dünndarm erreicht, und folglich kann das Arznei­ mittel vollständig freigesetzt werden, bis das Präparat den Dünndarm passiert.

Gemäß dem festen pharmazeutischen Darmpräparat, das mit der erfindungsgemäßen Beschichtungsgrundlage bedeckt ist, löst sich die Beschichtung im Magen durch den Magensaft, und dementsprechend beginnt das Präparat das darin enthaltenen Arzneimittel freizusetzen. Deshalb ermöglicht das feste pharmazeutische Darmpräparat die vollständige Freisetzung des Arzneimittels, bis es den Dünndarm passiert. Aus diesem Grund kann die größtmögliche Menge des darin enthaltenen Arzneimittels vom Körper absorbiert werden, und daher wird die hohe pharmakologische Wirkung des Präparats sicher­ gestellt.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezug­ nahme auffolgende Beispiele im einzelnen erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese bestimmten Beispiel beschränkt.

Beispiel 1

Zu einem 5-Liter-Zweiachskneter wurden 700 g Hydroxypropyl­ methylzellulose, deren Viskosität in einer wäßrigen Lösung mit 2 Masse-% 5,2 cP betrug, (Methoxygruppe: 29,1 Masse-%; Hydroxypropoxygruppen: 8,9 Masse-%; HPMC erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) und 2.100 g Essigsäure gege­ ben, anschließend wurde die Zellulose bei einer Temperatur von 70°C aufgelöst. Nach Beendigung der Auflösung wurden zu der resultierenden Lösung 176 g Essigsäureanhydrid und 193 g Maleinsäureanhydrid als Veresterungsmittel gegeben, dann wurden zudem 278 g Natriumacetat als Katalysator dazugege­ ben, und diese Reaktanten wurden bei einer Temperatur in einem Bereich von 85 bis 90°C umgesetzt. Nach fünf Stunden wurde die Reaktionslösung abgekühlt und die Reaktion durch Zugabe von 1.180 g gereinigtem Wasser beendet. Die Mi­ schung, die erhalten wurde, indem 330 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionssystem gegeben worden waren, wurde in einen großen Überschuß gereinigten Wassers gegeben, um das Reaktionsprodukt abzutrennen. Das Produkt wurde mit gereinigtem Wasser gewaschen bis die Waschflüs­ sigkeit keine Azidität mehr aufwies und anschließend bei 60°C zwei Stunden in einem Fließbettrockner getrocknet, um Hydroxymethyl-Zelluloseacetatmaleat zu erhalten.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl-Zelluloseacetatmaleats war DS 1,90 (22,7%) für die Methoxygruppe, Ms 0,24 (6,9%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,31 (5,1%) für die Acetylgruppe und DS 0,45 (17,2%) für die Maleylgruppe.

Hierbei bedeuten die Ausdrücke "DS" und "MS", "Substitu­ tionsgrad" bzw. "molare Substitution", beide geben die Anzahl für jeden Substituenten an, der in die Ausgangs­ zellulose pro Glukoseeinheit eingeführt wurde.

Das resultierende Zelluloseacetatmaleat wurde in einem Lösungsmittel aus einer 1 : 1 Methanol/Methylenchlorid- Mischung gelöst, und dann wurde die resultierende Lösung auf eine Glasplatte zu einem Film mit einer Dicke von 100 µm vergossen. Der Film wurde in Stücke geschnitten, die jeweils eine Größe von 1 cm² hatten, und die Stücke wurden in ein Lösungsmittel gemäß dem Disintegration Test gelöst, der in der Pharmacopoeia of Japan definiert ist. Genauer wurde der Film zu verschiedenen Arten von Macluvainpuffer­ lösungen mit verschiedenen pH-Werten gegeben, um den Lösungs-pH des Films zu bestimmen, und es betätigte sich, daß der Film in einer Pufferlösung mit einem pH von 3,5 gelöst wurde.

Beispiel 2

Hydroxypropylmethyl Zelluloseacetatmaleat wurde nach demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, hergestellt mit der Ausnahme, daß 285 g Essigsäureanhydrid und 205 g Maleinsäureanhydrid dazugegeben wurden.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl Zelluloseacetatmaleats war DS 1,90 (22,1%) für die Methoxygruppe, Ms 0,24 (6,7%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,48 (7,7%) für die Acetylgruppe und DS 0,45 (16,7%) für die Maleingruppe.

Nach demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, wurde aus dem resultierenden Zelluloseacetatmaleat ein Film hergestellt, und der Lösungs-pH wurde anschließend untersucht. Dabei ergab sich, daß der Film in einer Puffer­ lösung mit einem pH von 4,0 gelöst wurde.

Beispiel 3

Hydroxypropylmethyl-Zelluloseacetatmaleat wurde nach dem­ selben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, herge­ stellt mit der Ausnahme, daß 170 g Essigsäureanhydrid und 155 g Maleinsäureanhydrid verwendet wurden.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl-Zelluloseacetatmaleats war DS 1,90 (23,5%) für die Methoxygruppe, MS 0,24 (7,2%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,31 (5,3%) für die Acetylgruppe und DS 0,36 (14,2%) für die Maleylgruppe.

Nach demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, wurde aus dem resultierenden Zelluloseacetatmaleat ein Film hergestellt, und anschließend wurde der Lösungs-pH untersucht. Es zeigte sich, daß der Film in einer Pufferlö­ sung mit einem pH von 3,9 gelöst wurde.

Beispiel 4

Hydroxypropylmethyl-Zelluloseacetatmaleat wurde nach dem­ selben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, herge­ stellt mit der Ausnahme, daß 182 g Essigsäureanhydrid und 249 g Maleinsäureanhydrid verwendet wurden.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl-Zelluloseacetatmaleats war DS 1,90 (21,5%) für die Methoxygruppe, MS 0,24 (6,6%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,31 (4,9%) für die Acetylgruppe und DS 0,59 (21,4%) für die Maleylgruppe.

Gemäß demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, wurde aus dem resultierenden Zelluloseacetatmaleat ein Film hergestellt, und anschließend wurde der Lösungs-pH untersucht. Es zeigte sich, daß der Film in einer Puffer­ lösung mit einem pH von 3,1 gelöst wurde.

Vergleichsbeispiel 1

Hydroxypropylmethylzelluloseacetat wurde gemäß dem Ver­ fahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, hergestellt mit der Ausnahme, daß 320 g Essigsäureanhydrid und 190 g Maleinsäureanhydrid zugegeben wurden.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl-Zelluloseacetatmaleats war DS 1,90 (22,0%) für die Methoxygruppe, MS 0,24 (6,7%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,62 (10,0%) für die Acetylgruppe und DS 0,40 (14,8%) für die Maleylgruppe.

Nach demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, wurde aus dem resultierenden Zelluloseacetatmaleat ein Film hergestellt, und der pH eines Lösungsmittels, in dem der Film löslich war, wurde bestimmt. Es zeigte sich, daß der Film in einer Pufferlösung mit einem pH von 4,4 gelöst wurde.

Vergleichsbeispiel 2

Hydroxypropylmethyl-Zelluloseacetatmaleat wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, hergestellt mit der Ausnahme, daß 190 g Essigsäureanhydrid und 133 g Maleinsäureanhydrid zugegeben wurden.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl-Zelluloseaceatatmaleats war DS 1,90 (23,8%) für die Methoxygruppe, MS 0,24 (7,3%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,37 (6,4%) für die Acetylgruppe und DS 0,30 (12,0%) für die Maleylgruppe.

Gemäß demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, wurde aus dem resultierenden Zelluloseacetatmaleat ein Film hergestellt, und anschließend wurde der pH eines Lösungsmittels bestimmt, in dem der Film löslich war. Es zeigte sich, daß der Film in einer Pufferlösung mit einem pH von 4,3 löslich war.

Vergleichsbeispiel 3

Hydroxypropylmethyl-Zelluloseacetatsuccinat wurde gemäß demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, hergestellt mit der Ausnahme, daß Hydroxypropylmethylzellulose, deren Viskosität in einer wäßrigen Lösung mit 2 Masse-% 8,9 cP war (Methoxygruppe: 28,7 Masse-%; Hydroxypropoxygruppen: 8,9 Masse-%; HPMC erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) verwendet wurde, und daß 268 g Essigsäureanhydrid zugegeben wurden, und daß das im Beispiel 1 verwendete Maleinsäureanhydrid durch 167 g Succinsäureanhydrid ersetzt wurde.

Der Substitutionsgrad des resultierenden Hydroxypropyl­ methyl-Zelluloseacetatsuccinats war DS 1,87 (22,3%) für die Methoxygruppe, MS 0,24 (6,9%) für die Hydroxypropoxy­ gruppe, DS 0,48 (8,0%) für die Acetylgruppe und DS 0,38 (14,6%) für die Succinatgruppe.

Nach demselben Verfahren, das im Beispiel 1 verwendet wurde, wurde aus dem resultierenden Hydroxypropylmethyl- Zelluloseacetatsuccinat ein Film hergestellt, und an­ schließend wurde der Lösungs-pH untersucht. Es zeigte sich, daß der Film in einer Pufferlösung mit einem pH von 5,5 gelöst wurde.

Claims (3)

1. Beschichtungsgrundlage für ein festes pharmazeu­ tisches Darmpräparat, die hergestellt wird, indem ein wasserlösliches Zellulosederivat mit 0,25-0,5 Acetyl­ gruppen und 0,35-0,6 Maleylgruppen pro Glukosering des Zellulosederivats substituiert wird und die einen Lösungs­ pH in einem Bereich von 3 bis 4 hat.

2. Beschichtungsgrundlage nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Zellulosederivat wenigstens eines ist, das ausgewählt ist unter Methylzellulose, Hydroxypropylzellu­ lose, Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxyethyl­ zellulose.

3. Beschichtungsgrundlage nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserlösliche Zellulosederivat eine Viskosität, bestimmt unter Verwendung einer zweimasseprozentigen wäßrigen Lösung, in einem Bereich von 3 bis 10 cP hat.