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DE60023914T2 - Chirale liganden, ihre übergangsmetallkomplexe und die anwendung dieser in asymmetrischen reaktionen - Google Patents

Chirale liganden, ihre übergangsmetallkomplexe und die anwendung dieser in asymmetrischen reaktionen Download PDF

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DE60023914T2
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ligand
cod
nmr
chiral
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Xumu Zhang
Dengming Xiao
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Penn State Research Foundation
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft chirale Liganden und Übergangsmetallkomplexe davon, die sich für asymmetrische Reaktionen eignen. Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung chirale Phospholane und Übergangsmetallkomplexe davon, die sich für die asymmetrische Katalyse eignen.
  • 2. BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Die Entdeckung neuer chiraler Liganden ist ein wesentlicher Bestandteil der Entwicklung hochenantioselektiver übergangsmetallkatalysierter Umsetzungen. Neue Strukturmotive spielen bei der Festlegung von Enantioselektivitäten und Reaktivitäten einer Reaktion eine wichtige Rolle.
  • Mit steigendem Bedarf an optisch reinen Verbindungen in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie wird die asymmetrische Katalyse aufgrund ihrer hohen Effizienz immer wichtiger.
  • Zum Beispiel hat man atropisomerische Biaryl-Liganden als wirksame Ligandengrundgerüste für viele asymmetrische Umwandlungen genutzt. Eines der am häufigsten eingesetzten chiralen chelatisierenden Phosphine ist BINAP (Noyori, R.; Takaya, H. Acc. Chem. Res. 1990, 23, 345, Ohkuma, T.; Koizumi, M.; Doucet, H.; Pham, T.; Kozawa, M.; Murata, K.; Katayama, E.; Yokozawa, T.; Ikariya, T; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529).
  • Eine weitere Familie ausgezeichneter chiraler Phosphine sind die so genannten DuPhos (Burk, U.S.-Patent 5,329,015, U.S.-Patent 5,202,493, U.S.-Patent 5,329,015, Burk, M, J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8518, Burk, M. J.; Feaster, J. E.; Nugent, W. A.; Harlow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125. Burk, M. J.; Wang, Y. M.; Lee, J. R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5142) mit einem starren 1,2-Bis(phosphino)benzol-Rückgrat und elektronenabgebenden Phospholan-Gruppen.
  • Gladiali et al. (Gladiali, S.; Dore, A.; Fabbri, D.; Lucchi, O. D.; Manassero, M. Tetrahedron Asymmetry, 1994, 511) stellten einzähnige chirale Phospholane mit dem 1,1'-Binaphtyl-Grundgerüst her. Das Verfahren zu ihrer Synthese ist jedoch zur Herstellung der entsprechenden chelatisierenden chiralen Phospholane nicht durchführbar. Stelzer et al. (Bitterer, F.; Herd, O.; Kuhnel, M.; Stelzer, O.; Weferling, N.; Sheldrick, W. S.; Hahu, J.; Nagel, S.; Rosch, N. Inorg. Chem. 1998, 37, 6408) stellten nur racemische chelatisierende Phospholane her.
  • Reetz et al. stellten chelatisierende chirale Phosphinite unter Verwendung leicht erhältlicher Binaphtole als Ausgangsmaterialien her und zeigten, dass sie ausgezeichnete Liganden für die Rh-katalysierte asymmetrische Hydrierung von Dehydroaminosäuren sind (Reetz, M. T.; Gosberg, A.; Goddard, R.; Kyung, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1998, 2077). John Brown stellte einen chiralen Phosphin- und Pyridin-Liganden mit Biaryl-Chiralität her. Mehrere verwandte chirale Liganden sind in der nachstehenden Figur dargestellt.
  • Figure 00020001
  • Diese Liganden sind zwar für eine Reihe asymmetrischer Reaktionen geeignet, aber es gibt immer noch viele asymmetrische Umwandlungen, die von der Entdeckung neuer chiraler Liganden profitieren können.
  • US 5,648,547 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Bisphosphepinen mit der folgenden Formel:
    Figure 00020002
    wobei die Substituenten dort definiert sind. Das dort offenbarte Verfahren führt zu racemischen Gemischen von Verbindungen.
  • Bitterer et al. (Inorg. Chem. 1998, 37, S. 6408–6417) offenbaren funktionelle Phosphine mit den folgenden Formeln:
    Figure 00030001
    wobei R2:
    Figure 00030002
    ist.
  • Die Produkte wurden als racemische Gemische von Enantiomerenpaaren von Diastereoisomeren hergestellt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst einen Liganden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Verbindungen besteht, die durch die Formel A dargestellt werden
    Figure 00040001
    gemäß Anspruch 1.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner einen Katalysator, der durch ein Verfahren hergestellt wird, welches das Inkontaktbringen eines Übergangsmetallsalzes oder eines Komplexes davon und eines Liganden gemäß Anspruch 1 umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer asymmetrischen Verbindung unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Katalysators. Das Verfahren umfasst das Inkontaktbringen eines Substrats, das ein asymmetrisches Produkt durch eine asymmetrische Reaktion bilden kann, und eines Katalysators, der durch ein Verfahren hergestellt wird, welches das Inkontaktbringen eines Übergangsmetallsalzes oder eines Komplexes davon und eines Liganden, der aus Verbindungen ausgewählt wird, die durch A bis K, wie vorstehend beschrieben, wiedergegeben werden, umfasst.
  • Der auf Ferrocen basierende Iridium-(R,R)-f-Binaphan-Komplex reduziert Imine mit 95–99,6%iger Enantioselektivität zu den entsprechenden Aminen und reduziert β-substituierte α-Arylenamide mit 95%iger Enantioselektivität.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neue Phospholan-Liganden mit gemischter Biaryl-Chiralität. Diese chiralen Liganden können dazu verwendet werden, eine Mehrzahl metallkatalysierter asymmetrischer Umwandlungen zu vereinfachen. Die Brückengruppe kann (CH2)n sein, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist, (CH2)nW(CH2)m, wobei n und m unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 sind, und W wobei W eine zweiwertige Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: 1,2-bivalentes Phenyl, 2,2'-bivalentes 1,1'-Biphenyl, 2,2'-bivalentes 1,1'-Binaphtyl, Ferrocen und einem substituierten Derivat davon. Jeder Substituent in dem substituierten Derivat kann Aryl, Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, COOR, SO3R, PR3R2, OR, SR, PR2, AsR2, SbR2, Aryloxy, Nitro, NR2, Vinyl, substituiertes Vinyl und eine Kombination davon sein, und jedes R kann unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl und Aralkyl sein. Jedes X kann unabhängig Wasserstoff, Halogenid, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Silan, Carboxylat und Amid sein, jedes Y kann unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxylat und Amid sein.
  • Hier sind ferner Liganden beschrieben, die durch die Formeln B bis K wiedergegeben werden. Die Brückengruppe, R, X und Y sind wie für die Liganden A beschrieben. Jedes Z ist unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Amid, Carboxylat und eine heterocyclische Verbindung (d.h. ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Heterocyclus). Um Zweifel auszuräumen, wird hiermit festgestellt, dass die Liganden B bis K nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Figure 00050001
  • Für jede Klasse von Liganden A bis K werden auch das entsprechende Enantiomer sowie Enantiomerengemische in Betracht gezogen. A- und B-Liganden sind chelatisierende chirale Phospholane mit Biaryl-Chiralität in ihrem Rückgrat. C-Liganden besitzen Phospholane mit fünfgliedrigem Ring und mit stereogenen Zentren an den Positionen 3, 4. D und E sind chirale P,N-Liganden mit Biaryl-Chiralität. F und G sind chirale N,N-Liganden mit Biaryl-Chiralität. H und I sind chirale Biphenole mit Biaryl-Chiralität. J und K sind chirale Phosphine mit Biaryl-Chiralität. Repräsentative Liganden sind durch die nachstehend dargestellten Formeln L1 bis L56 angegeben:
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • L1 bis L8 sind Beispiele für A-Liganden und liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung. L9 bis L16 sind Beispiele für B-Liganden. L17 bis L24 sind Beispiele für C-Liganden. L25 bis L35 sind Beispiele für D- und E-Liganden. L36 bis L44 sind Beispiele für F- und G-Liganden. L45 bis L50 sind Beispiele für F- und G-Liganden. L51 bis L56 sind Beispiele für J- und K-Liganden. L9 bis L56 liegen außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Der f-Binaphan-Ligand und Übergangsmetallkomplexe davon sind bevorzugt, wobei Iridium-Komplexe von f-Binaphan am stärksten bevorzugt sind. Der unsubstituierte (R,R)-f-Binaphan-Ligand wird durch die folgende Formel wiedergegeben:
  • Figure 00120002
  • Die höchste Enantioselektivität (> 99% ee) wurde bei der asymmetrischen Hydrierung von Iminen unter Verwendung des Ir-f-Binaphan-Komplexes als Katalysator erzielt.
  • Die Herstellung von L1, L5, L17, L25, L36, L45, L51 und (R,R)-Binaphan ist nachstehend veranschaulicht. Andere Mitglieder der Liganden L1 bis L56 können mittels ähnlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Der Ligand hat eine optische Reinheit von mindestens 85% ee, stärker bevorzugt hat er eine optische Reinheit von mindestens 95% ee, und am stärksten bevorzugt ist er eines der Enantiomere.
  • Gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema wird (R,R)-1,2-Bis-{(R)-4,5-dihydro-3H-dinaphto[2,1-c:1',2'-e]phosphepino}benzol, abgekürzt mit (R,R)-Binaphan, in hoher Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit hergestellt. Dieses chirale chelatisierende Phosphin hat ein starres 1,2-Bis(phosphino)benzol-Rückgrat und besitzt sowohl Binaphtyl-Chiralität als auch eine Phospholan-Funktionalität.
  • Das Herstellungsverfahren ist nachstehend veranschaulicht:
  • Figure 00150001
  • Wie vorstehend schematisch veranschaulicht, wurde (R,R)-Binaphan unter Verwendung eines praktikablen Synthesewegs auf Basis leicht zugänglicher Ausgangsmaterialien hergestellt. Optisch reines Binaphtol kann unter Verwendung eines herkömmlichen Trennungsverfahrens leicht gewonnen werden (Cai, D.; Hughes, D. L.; Verhoever, T. R.; Reider, P. J. Tetrahedron Letter, 1995, 7991). Das (R)-2,2'-Bistriflat-1,1'-binaphtyl (2) wurde aus (R)-Binaphtol durch Behandlung mit einem Überschuss an Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin in CH2Cl2 hergestellt. Eine Kumada-Kupplung des Bistriflats (2) mit Methylmagnesiumbromid lieferte (R)-2,2'-Dimethyl-1,1'-binaphtyl (3) in hoher Ausbeute. Das (R)-2,2'-Dibrommethyl-1,1'-binaphtyl (4) wurde mittels Bromierung von 3 mit NBS hergestellt. Ein einfacher Anionenaustausch von (R)-2,2'-Dibrommethyl1,1'-binaphtyl (4) mit LiCl lieferte (R)-2,2'-Dichlormethyl-1,1'-binaphtyl (5) in hoher Ausbeute. Ein Schlüsselelement unserer Synthese von chelatisierendem Phospholan, wie Binaphan, ist die Verwendung eines weniger reaktiven (R)-2,2'-Dichlormethyl1,1'-binaphtyls (5), so dass die intermolekulare Reaktion mit Phosphin-Anionen, die bei Verwendung eines reaktiveren (R)-2,2'-Dibrommethyl-1,1'-binaphtyls (4) vorliegen würden, verhindert wird. Erhitzen von (R)-2,2'-Dichlormethyl-1,1'binaphtyl (5) mit 1,2-Bis(phosphino)benzol und NaH in THF unter Rückfluss, gefolgt von Umkristallisation aus Ether, ergab (R,R)-Binaphan in 55%iger Ausbeute. Diese effiziente Synthese gestattet es uns, Binaphan im großen Maßstab herzustellen. Unter Verwendung dieses Verfahrens haben wir ferner das entsprechende einzähnige chirale Binaphtylphospholan aus Phenylphosphin in > 90%iger Ausbeute hergestellt.
  • Mit ähnlichen Bindungen, wie in Binaphan, können neue chirale chelatisierende Phospholane mit fünfgliedrigen Ringen und mit stereogenen Zentren an den Positionen 3, 4 wirksam sein. Eine wichtige Umwandlung bei der Herstellung des Binaphtylphospholan-Liganden ist eine Kumada-Kupplung von ArOTf mit RMgBr (von 2 nach 3). Ebenso kann auch eine Stille-und-Suzuki-Kupplung funktionieren. Auf der Basis dieser Kupplungsstrategien kann eine Reihe neuer Atropisomere von P,N-Liganden, N,N-Liganden, Biphenolen und chelatisierenden Bisphosphinen abgeleitet werden.
  • Chirales f-Binaphan (oder ein substituiertes Derivat davon) wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, welches das Inkontaktbringen von chiralem 1,1'-Di(chlormethyl)binaphtyl (oder einem substituierten Derivat davon) und 1,1'-Bisphosphinoferrocen (oder einem substituierten Derivat davon) in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels zur Herstellung von f-Binaphan (oder des substituierten Derivats davon) umfasst. Vorzugsweise ist die Base NaH, und das Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran (THF).
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner einen Katalysator, der durch ein Verfahren hergestellt wird, welches das Inkontaktbringen eines Übergangsmetallsalzes oder eines Komplexes davon und eines Liganden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus den durch A wiedergegebenen Verbindungen besteht, umfasst.
  • Im Hinblick auf den Liganden ist der erfindungsgemäße Katalysator vorzugsweise eines der Enantiomere. Wenn der erfindungsgemäße Ligand nicht eines der Enantiomere ist, hat er eine optische Reinheit von mindestens 85% ee, stärker bevorzugt hat er eine optische Reinheit von mindestens 95% ee.
  • Geeignete Übergangsmetalle zur Herstellung des Katalysators sind u.a. Pt, Pd, Rh, Ru, Ir, Cu, Ni, Mo, Ti, V, Re und Mn.
  • Der Katalysator kann durch Inkontaktbringen eines Übergangsmetallsalzes oder seines Komplexes und eines aus A ausgewählten Liganden hergestellt werden. Das Übergangsmetallsalz oder der Komplex kann Folgendes sein: PtCl2, Pd2(DBA)3, Pd(OAc)2, PdCl2(RCN)2, [Pd(Allyl)Cl]2, [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]X, Rh(acac)(CO)2, Rh(Ethylen)2(acac), Rh(CO)2Cl2, Ru(RCOO)2(Diphosphin), Ru(Methylallyl)2(Diphosphin), Ru(Arylgruppe)X2(Diphosphin), RuCl2(COD), [Rh(COD)2]X, RuX2(Diphosphin), RuCl2(=CHR)(PR'3)2, Ru(ArH)Cl2, Ru(COD)(Methylallyl)2, [Ir(COD)2Cl]2, [Ir(COD)2]X, Cu(OTf), Cu(OTf)2, Cu(Ar)X, CuX, NiX2, Ni(COD)2, MoO2(acac)2, Ti(OiPr)4, VO(acac)2, MeReO3, MnX2 oder Mn(acac)2, wobei jedes R und R' unabhängig Alkyl oder Aryl sein kann, Ar eine Arylgruppe ist und X ein Gegenanion ist. Zu den bevorzugten Gegenanionen gehören Halogen, BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3 und ein Gemisch davon.
  • Der Katalysator kann in situ oder als isolierte Verbindung hergestellt werden. Ein Beispiel für den bevorzugten erfindungsgemäßen Katalysator ist ein chiraler Ir-f-Binaphan-Katalysator.
  • Unter einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer asymmetrischen Verbindung unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Katalysators. Das Verfahren umfasst den Schritt des Inkontaktbringens eines Substrats, das ein asymmetrisches Produkt durch eine asymmetrische Reaktion bilden kann, und eines Katalysators, der durch Inkontaktbringen eines Übergangsmetallsalzes oder eines Komplexes davon und eines Liganden, der aus durch A wiedergegebenen Liganden ausgewählt wird, hergestellt wird.
  • Geeignete asymmetrische Reaktionen umfassen Hydrierung, Hydridtransfer, Hydrosilylierung, Hydroborierung, Hydrovinylierung, Hydroformylierung, Allylalkylierung, Cyclopropanierung, Diels-Alder-Reaktion, Heck-Reaktion, Isomerisierung, Aldol-Reaktion, Michael-Addition und Epoxidierung. Die asymmetrische Reaktion ist vorzugsweise eine Hydrierung, und das zu hydrierende Substrat ist eine ethylenisch ungesättigte Verbindung, ein Imin, Keton, Enamin, Enamid und Vinylester. Geeignete Katalysatoren für die Hydrierung von Iminen zur Herstellung eines chiralen Amins umfassen den Ir-Komplex von chiralem f-Binaphan und den Rh-Komplex von chiralem Binaphan.
  • Um die Verwendbarkeit von (R,R)-Binaphan zur Synthese zu testen, wurde eine asymmetrische Hydrierung von Enamiden unter Verwendung eines Rh-(R,R)-Binaphan-Komplexes als Katalysator durchgeführt. Die Imin-Reduktion kann in Gegenwart zusätzlicher Katalysatoren, wie Iod oder H+, durchgeführt werden.
  • Zu Beginn wurden mehrere Experimente durchgeführt, um optimale Bedingungen für die Hydrierung von N-Acetylphenylethenamin zu screenen. Es wurde gefunden, dass Rh(COD)2PF6 verglichen mit einer neutralen Rh-Spezies [Rh(COD)Cl]2 ein besserer Katalysatorvorläufer war. Eine Erhöhung des H2-Drucks führt zu einer Abnahme der Enantioselektivität der asymmetrischen Hydrierung. Es wurden zum Beispiel 85% ee unter 300 psi H2 erhalten, während 90% ee unter 20 psi H2 erhalten wurden. Ein Wechsel der Lösungsmittel verursacht drastische Veränderungen sowohl in der Enantioselektivität als auch der Reaktivität. Während die Hydrierung in CH2Cl2 mit 90% ee vollständig war, waren sowohl die Reaktivität als auch die Enantioselektivität in Methanol niedriger (14% ee und 86% Umwandlung).
  • Mehrere Enamide wurden gemäß Literaturverfahren hergestellt und als Substrate für die asymmetrische Hydrierungsreaktion eingesetzt. Tabelle 1 listet Ergebnisse auf, die unter den optimalen Bedingungen für die Hydrierung von N-Acetylphenylethenamin (6a) erhalten wurden. Obwohl eine sehr gute Enantioselektivität für die Hydrierung von α-Arylenamiden ohne Substituenten in der β-Position erhalten wird, ist die besondere Fähigkeit des Rh-Binaphan-Katalysators seine Fähigkeit, β-substituierte α-Arylenamide bei ausgezeichneten Enantioselektivitäten zu reduzieren. Mehrere β-substituierte α-Arylenamide mit einer Mischung von (E)/(Z)-Isomeren wurden bei hohen Enantioselektivitäten reduziert (Einträge 7–13, 95%–99,6% ee). Eine kleine Elektronenwirkung wurde beobachtet. Diese Enantioselektivitäten mit dem Rh-(R,R)-Binaphan-Katalysator sind die höchsten, über die bis heute berichtet wurde. Da das Produkt 7 mittels Hydrolyse unter sauren Bedingungen leicht in das entsprechende Arylalkylamin umgewandelt werden kann, stellt die Hydrierung mit dem Rh-Binaphan-Komplex ein praktikables Verfahren zur Herstellung einer Mehrzahl chiraler Arylalkylamine zur Verfügung.
  • BEISPIELE
  • Allgemeine Verfahren:
  • Alle Umsetzungen und Handhabungen erfolgten in einem mit Stickstoff gefüllten Handschuhkasten oder unter Verwendung von Standard-Schlenk-Techniken. THF und Toluol wurden getrocknet und aus Natriumbenzophenonketyl unter Stickstoff destilliert. Methylenchlorid wurde aus CaH2 destilliert. Methanol wurde von Mg unter Stickstoff abdestilliert. (R,R)-BDNPB wurde vor der Verwendung als 10 mg/ml Lösung in Toluol hergestellt. Die Säulenchromatographie erfolgte unter Verwendung von EM-Silicagel 60 (230–400 Mesh). 1H-, 13C- und 31P-NMR wurden an Bruker-WP-200-, -AM-300- und -AMX-360-Spektrometern aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen wurden in ppm feldabwärts von Tetramethylsilan mit der Lösungsmittelresonanz als internem Standard aufgezeichnet. Die optische Drehung wurde an einem Perkin-Elmer-241-Polarimeter erhalten. MS-Spektren wurden an einem KRATOS-Massenspektrometer MS 9/50 für LR-EI und HR-EI aufgezeichnet. Die GC-Analyse erfolgte mittels Hewlett Packard-6890-Gaschromatographie unter Verwendung chiraler Kapillarsäulen. Die HPLC-Analyse wurde mittels WatersTM-600-Chromatographie durchgeführt. Imine wurden gemäß einem beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Synthese von 1,2-Bis-{(R)-4,5-dihydro-3H-dinaphto[1,2-c;2',1'-e]phosphepino}benzol: (R)-2,2'-Bistriflat-1,1'-binaphtyl (2):
  • Zu einer Lösung von (R)-BINOL (40,3 g, 140,7 mmol) in 900 ml CH2Cl2 wurde Pyridin (40 ml) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (50,5 ml, 300 mmol) bei 0°C. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit EtOAc (500 ml) verdünnt und dann mit 5%iger wässriger HCl (100 ml), gesättigtem NaHCO3 (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch ein Silicagel-Kissen geleitet (unter Elution mit CH2Cl2), wobei das (R)-Bistriflat (2) (77 g, 99%) erhalten wurde.
  • (R)-2,2'-Dimethyl-1,1'-binaphtyl (3):
  • Zu einer Lösung von (R)-Bistriflat (2) (77 g, 140 mmol) und NiCl2·dppp (3,8 g, 7 mmol) in Ether (1000 ml) wurde tropfenweise das Methylmagnesiumbromid (3,0 M, 280 ml) bei 0°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von Wasser (200 ml) langsam bei 0°C gequencht und dann mit 5% wässriger HCl (200 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit NaHCO3 (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, so dass 3 als hellgelb gefärbter Feststoff erhalten wurde (39,2 g, 99%).
  • (R)-2,2'-Dibrommethyl-1,1'-binaphtyl (4):
  • Ein Gemisch von (R)-2,2'-Dimethyl-1,1'-binaphtyl (3) (39,2 g, 138,8 mmol), N-Bromsuccinimid (52,4 g, 291,5 mmol) und Benzoylperoxid (0,5 g) in Tetrachlorkohlenstoff (900 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt und drei Tage unter Sonnenlicht bestrahlt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch ein Silicagelkissen geleitet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus CH2Cl2/Hexanen umkristallisiert, wobei 2,2'-Dibrommethyl-1,1'-dinaphtyl (4) (41,1 g, 67,3 %) erhalten wurde.
  • (R)-2,2'-Dichlormethyl-1,1'-binaphtyl (5):
  • (R)-2,2'-Dibrommethyl-1,1'-binaphtyl (4, 40 g, 90,8 mmol) und LiCl (30 g, 707 mmol) in DMF (800 ml) wurden miteinander gemischt und bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt. Zu diesem Gemisch wurde vorsichtig 5%ige wässrige HCl (300 ml) hinzugefügt (es trat eine exotherme Reaktion auf). Das Gemisch wurde dann mit Ether (4 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus CH2Cl2/Hexan umkristallisiert, wobei 5 als weißer Feststoff erhalten wurde (30 g, 93%).
  • (R,R)-1,2-Bis{(R)-4,5-dihydro-3H-dinaphto[1,2-c;2',1'-e]phosphepino}benzol:
  • Zu einer Lösung von (R)-2,2'-Dichlormethyl-1,1'-binaphtyl (5, 0,57 g, 1,62 mmol) und NaH (0,2 g, 8,3 mmol) in THF (20 ml) wurde 1,2-Bis(phosphino)benzol (109 μl, 0,812 mmol) bei –78°C unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Std. unter Rühren belassen und 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung (mittels 31P-NMR überwacht) wurde das Lösungsmittel mittels Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether (3 × 15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde durch ein Silicagelkissen filtriert, wobei das recht reine Produkt erhalten wurde. Die weitere Reinigung mittels Umkristallisation aus Ether lieferte Binaphan (0,31 g, 55%). 1H-NMR (CDCl3) 360 MHz δ 7,83-7,8 (4H, m, Ar-H), 7,59-7,56 (2H, m, Ar-H), 7,33-7,15 (16H, m, Ar-H), 7,0-6,9 (2H, m, Ar-H), 6,8-6,7 (2H, m, Ar-H), 6,66-6,63 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 2,97-2,74 (8H, m, ArCH2); 31P-NMR(CDCl3) –5,63 ppm.
  • Allgemeines Verfahren zur katalytischen asymmetrischen Hydrierung von Enamiden:
  • In einem Handschuhkasten wurde der Rh-Phosphin-Komplex durch Mischen von Rh(COD)2PF6 (3,7 mg, 0,008 mmol) und Binaphan (0,8 ml von 10 mg/ml Ligand in Toluol, 0,012 mmol) in 19,2 ml CH2Cl2 in situ hergestellt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dann wurden 2,5 ml dieser Lösung in ein 10-ml-Gefäß mit einem Enamid-Substrat (0,1 mmol) überführt. Die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter 20 psi Wasserstoffdruck 24 Std. durchgeführt. Der Wasserstoff wurde vorsichtig freigesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde durch ein Silicagelkissen geleitet und mit EtOAc eluiert. Der Enantiomerenüberschuss wurde mittels GC oder HPLC unter Verwendung einer chiralen GC- oder HPLC-Säule ohne weitere Reinigung gemessen. Die absolute Konfiguration der Produkte wurde durch Vergleichen des Vorzeichens der optischen Drehung mit den beschriebenen Daten bestimmt (Tabelle 1).
  • Tabelle 1. Durch den Rh-(R,R)-Binaphan-Komplex katalysierte hochenantioselektive Hydrierung von Enamidena
    Figure 00210001
    • aDie Umsetzung wurde bei RT unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 20 psi 24 Std. durchgeführt. Der Katalysator wurde in situ hergestellt, indem eine Lösung von Rh(COD)2PF6 und (R,R)-Binaphan in CH2Cl2 gerührt wurde [Substrat (0,04 M)]:[Rh]:(R,R)-Binaphan 100:1:1,5. Die Umsetzung erfolgte mit quantitativer Ausbeute.
    • bDie Konfiguration des Produkts wurde mittels Vergleich der optischen Drehung mit beschriebenen Daten bestimmt.
    • cDie Enamide 6 wurden gemäß Literaturverfahren hergestellt.
    • dDie Enantiomerenüberschüsse wurden durch chirale GC mit einer Supelco-chiral-select-1000-Säule oder durch chirale HPLC mit einer Regis-(S,S)-Whelk-01-Säule bestimmt.
  • Die hochenantioselektive Reduktion von C-N-Doppelbindungen hat in den letzten Jahrzehnten viel Aufmerksamkeit erregt. Eine katalytische asymmetrische Hydrierung acyclischer Imine blieb trotz mehrerer Systeme, die zur asymmetrischen Hydrierung cyclischer Amine wirksam sind, eines der schwierigsten Probleme in der synthetischen Chemie.
  • Kürzlich beschrieben Pfaltz et al., dass bis zu 89% ee bei der enantioselektiven Hydrierung des N-Phenylimins von Acetophenon mit einem Ir-P-N-Ligand-Komplex als Katalysator erzielt werden können. Enantioselektivitäten über 90% ee bei der asymmetrischen Hydrierung acyclischer Imine sind in der Literatur selten beschrieben.
  • Erfindungsgemäß ist eine hohe Enantioselektivität (> 99% ee) bei der Synthese eines neuen chiralen Liganden (f-Binaphan) und bei der asymmetrischen Hydrierung unter Verwendung eines Ir-f-Binaphan-Komplexes als Katalysator erzielt worden.
  • Synthese chiraler Phosphine (f-Binaphan):
  • Dieser Ligand wurde über einen ähnlichen Weg hergestellt, wie er zur Herstellung von Binaphan eingesetzt wurde. Das 1,1'-Diphosphinoferrocen wurde als Rückgrat eingesetzt, wobei dem neuen Liganden mehr elektronenabgebende Eigenschaften verliehen wurden, die bei übergangsmetallkatalysierten asymmetrischen Reaktionen von Vorteil sein könnten.
  • Synthese des chiralen Phosphins f-Binaphan:
    Figure 00220001
    • aTf2O, Py, CH2Cl2. bMeMgBr, NiCl2(dppp), Et2O. cNBS, Benzoylperoxid, CCl4. dLiCl, DMF. e1,1'-Diphosphinoferrocen, NaH, THF.
  • (R,R)-1,1'-Bis{(R)-4,5-dihydro-3H-dinaphto[1,2-c:2',1'-e]phosphepino}ferrocen:
  • Zu einer Lösung von (R)-2,2'-Dichlormethyl-1,1'-binaphtyl (5, 3,71 g, 10,56 mmol, das aus (R)-BINOL über (R)-2,2'-Bistriflat-1,1'-binaphtyl (2)1', (R)-2,2'-Dimethyl-1,1'-binaphtyl (3)2, (R)-2,2'-Dibrommethyl-1,1'-binaphtyl (4)3, (R)-2,2'-Dichlormethyl-1,1'-binaphtyl (5)4 wie bereits vorstehend beschrieben hergestellt wurde) und NaH (2,0 g, 83,0 mmol) in THF (125 ml) wurde 1,1'-Di(phosphino)ferrocen (1,32g, 5,28 mmol) bei –78°C unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Std. unter Rühren belassen und 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung (überwacht durch 31P-NMR) wurde das Lösungsmittel mittels Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde durch ein Silicagelkissen filtriert, wobei das recht reine Produkt erhalten wurde. Weitere Reinigung mittels Umkristallisation aus Hexanen lieferte (R,R)-1,1'-Bis{(R)-4,5-dihydro-3H-dinaphto[1,2-c:2',1'-e]phosphepino}ferrocen (2,15 g, 50%). 1H-NMR (CDCl3) 360 MHz δ 7,81-7,76 (8H, m, Ar-H), 7,57-7,54 (4H, m, Ar-H), 7,31-7,13 (10H, m, Ar-H), 7,00-6,90 (2H, m, Ar-H), 6,80-6,70 (2H, m, Ar-H), 6,64-6,62 (2H, d, J = 8,34 Hz, Ar-H), 2,97-2,74 (8H, m, ArCH2); 13C-NMR (CDCl3) δ 141,70, 134,71, 134,21, 133,40, 133,27, 132,73, 132,54, 132,34, 131,20, 128,83, 128,69, 128,62, 128,08, 127,80, 127,13, 127,10, 126,32, 125,46, 125,26, 32,50, 29,83; 31P-NMR (CDCl3) δ –6,87, MS m/z: 698 (M+). (Bezugsstellen: (1) Uozumi, Y.; Tanahashi, A.; Lee, S-Y.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1993, 58, 1945; (2) Sengupta, S.; Leite, M.; Raslan, D. S.; Quesnelle, C.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1992, 57, 4066; (3) Maigrot, N.; Mazaleyrat, J-P. Synthesis, 1985, 317 und (4) Chong, J. M.; MacDonald, G. K.; Park, S. B.; Wilkinson, S. H. J. Org. Chem. 1993, 58, 1266).
  • Enantioselektive Hydrierung von Iminen:
  • Das N-Phenylimin von Acetophenon wurde zum Screenen der Reaktionsbedingungen verwendet. Schließlich wurden die optimalen Reaktionsbedingungen wie nachstehend beschrieben eingestellt.
  • Durch Ir-f-Binaphan katalysierte enantioselektive Hydrierung acyclischer Imine
    Figure 00230001
  • Es wurden andere Substrate probiert, und wir fanden, dass die größere N-Arylgruppe eine sehr wichtige Rolle für hohe Enantioselektivitäten spielt. Eine Veränderung der Arylgruppe des Arylalkylketons hat keine deutliche Wirkung auf die Enantioselektivität.
  • Allgemeines Verfahren für die katalytische asymmetrische Hydrierung von Iminen:
  • In einem Handschuhkasten wurde der Ir-Phosphin-Komplex durch Mischen von [Ir(COD)Cl]2 (6,7mg, 0,01 mmol) und des Phosphin-Komplexes (0,022 mmol) in 20 ml CH2Cl2 und Rühren für 30 min in situ hergestellt. Dann wurden 5 ml der Lösung in ein 10-ml-Gefäß mit einem Imin-Substrat (0,5 mmol) überführt. Die Hydrierung wurde bei RT unter 1000 psi Wasserstoffdruck 48 Std. durchgeführt. Der Wasserstoff wurde vorsichtig freigesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde durch ein Silicagelkissen geleitet und mit EtOAc eluiert. Der Enantiomerenüberschuss wurde unter Verwendung von GC mit einer chiralen GC-Säule ohne weitere Reinigung gemessen.
  • Zusätzlich zu dem chiralen Liganden Binaphan, der aus chiralem BINOL hergestellt wurde und eine ausgezeichnete Leistung bei der Rh-katalysierten asymmetrischen Hydrierung von Enamiden gezeigt hat, umfasst die vorliegende Erfindung ferner ein neues chirales chelatisierendes Phosphin, f-Binaphan, das ebenfalls Binaphtyl-Einheiten trägt, aber über ein 1,1'-Bisphosphinoferrocen-Rückgrat verbunden ist.
  • Der neue Ligand, f-Binaphan, wurde über einen ähnlich Weg wie bei der Herstellung von Binaphan synthetisiert. Chirales BINOL wurde in die Bistriflate 2 umgewandelt, gefolgt von Dimethylierung durch eine Kumada-Kupplung, Bromierung mit NBS und Anionaustausch mit LiCl, wodurch 1,1'-Di(chlormethyl)binaphtyl 5 erhalten wurde. Erhitzen des Dichlorids 5 mit 1,1'-Bisphosphinoferrocen unter Rückfluss in Gegenwart von NaH in THF, gefolgt von Umkristallisation aus CH2Cl2/Hexanen, lieferte das reine f-Binaphan-Produkt als gelben Feststoff.
  • Außer dem einfachen Syntheseweg macht die Stabilität des f-Binaphan-Liganden an Luft sowie in Lösungsmittel (mindestens zwei Tage) den neuen Liganden attraktiver.
  • Eines der wichtigen Merkmale von f-Binaphan ist sein Elektronenreichtum aufgrund der zwei Methylengruppen und des Ferrocen-Rückgrats, das an das Phosphoratom gebunden ist. Dieses Merkmal kann für eine höhere asymmetrische Induktion bei der Hydrierung ungesättigter Verbindungen verantwortlich sein. Ein weiteres wichtiges Merkmal ist die Flexibilität des Ferrocen-Rückgrats, was es dem f-Binaphan-Liganden gestattet, verschiedene Übergangsmetalle ebenso leicht wie BINAP zu chelatisieren.
  • Außerdem fixiert die Koordination des Übergangsmetalls mit dem chiralen Liganden die Konfiguration des Komplexes und liefert eine überwiegend chirale Umgebung, in der zwei Binaphtylgruppen genau zwei gegenüberliegende Quadranten besetzen, während die beiden anderen Quadranten frei bleiben. Dadurch macht das Ferrocen-Rückgrat die chirale Tasche noch breiter und Tiefer und somit für viele raumgreifende Substrate zugänglich.
  • Der neue Ligand wurde auf das bisher ungelöste Problem der Iminreduktion angewendet. Im Gegensatz zu vielen katalytischen enantioselektiven Hydrierungen von Olefinen und Ketonen wurde von anderen Personen bei der asymmetrischen Hydrierung von Iminen nur sehr begrenzter Erfolg erzielt. Der erste Versuch mit f-Binaphan bei der Hydrierung von N-(1-Phenylethyliden)anilin ergab 84% ee bei Raumtemperatur mit 1% Ir-Katalysator-Beladung. Die optimalen Bedingungen wurden unter Verwendung des gleichen Substrats als Modellsubstrat gescreent. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Tabelle 2. Durch den Ir-f-Binaphan-Komplex katalysierte enantioselektive Hydrierung von N-(1-Phenylethyliden)anilina
    Figure 00250001
    • aDie Umsetzung wurde in einem Autoklaven durch Mischen des Substrats mit dem Katalysator in Lösungsmittel und anschließendes Setzen des Gemisches unter Wasserstoffdruck durchgeführt. Der Katalysator wurde in situ durch Rühren einer Lösung von [Ir(COD)Cl]2 und (R,R)-f-Binaphan in Lösungsmittel hergestellt. [Substrat (0,1 M)):[Ir]:(R,R)-f-Binaphan = 100:1:1,1. bDer Enantiomerenüberschuss wurde durch chirale GC mit einer Supelco-chiral-select-1000-Säule bestimmt. Es wurden keine absoluten Konfigurationen bestimmt.
  • Der neutrale Vorläufer [Ir(COD)Cl]2 hat eine bessere Leistung als kationischer Ir(COD)2PF6. Das schwach koordinierende Lösungsmittel CH2Cl2 wird gegenüber einem anderen Lösungsmittel, wie THF, Toluol oder MeOH (Einträge 1–4), bevorzugt. Senken des Wasserstoffdrucks liefert keine offensichtliche Verbesserung für die Enantioselektivität, verringert aber die Reaktivität (Eintrag 5). Die Temperaturwirkung kann vernachlässigt werden (Eintrag 6). Die additive Wirkung, die in vielen Systemen eine große Verbesserung der Enantioselektivität zeigt, wurde in diesem Fall nicht gefunden (Einträge 7–10). Phtalimid und Tetrabutylammoniumiodid beschleunigten jedoch die Umsetzung in kleinem Ausmaß (Einträge 7–8).
  • Wenn eine 2,6-Dimethylphenyl-Gruppe anstelle der N-Phenyl-Gruppe eingesetzt wurde, wurden überraschenderweise > 99% Enantioselektivität erzielt. Unserem Wissen zufolge ist dies die höchste Enantioselektivität, die bisher bei der asymmetrischen Hydrierung acyclischer Imine erreicht wurde.
  • Diese Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
  • Tabelle 3. Durch den Ir-f-Binaphan-Komplex katalysierte enantioselektive Hydrierung acyclischer Iminea
    Figure 00270001
    • aDie Umsetzung erfolgte bei Raumtemperatur unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 1000 psi. Der Katalysator wurde in situ mittels Rühren einer Lösung von [Ir(COD)Cl]2 und (R,F)-f-Binaphan in CH2Cl2 hergestellt. [Substrat (0,1 M)]:[Ir]:(R,R)-f-Binaphan = 100:1:1,1. bDie Enantiomerenüberschüsse wurden durch chirale GC mit einer Supelco-chiral-select-1000-Säule bestimmt. Es wurden keine absoluten Konfigurationen bestimmt.
  • Eine Veränderung der Elektroneneigenschaften der Ar-Gruppe hat sowohl auf die Reaktivität als auch auf die Enantioselektivität wenig Wirkung (Einträge 3–4), aber Ersetzen von Ar durch eine Alkylgruppe kann eine erhebliche Verringerung der Enantioselektivität und der Reaktivität bewirken (Einträge 6–8). Die hohe Enantioselektivität (96,8% ee) und die kleine Reaktivität (23,8% Ausbeute) wurde für das von α-Tetralon abstammende Ketamin erzielt (Eintrag 5). Ersetzen der N-Ar'-Gruppe durch eine methoxylsubstituierte Phenylgruppe bewirkt eine starke Verbesserung der Reaktivität ohne einen Einfluss auf die Enantioselektivität (Einträge 9–10). Dies ist verständlich, weil die elektronenabgebende Methoxylgruppe das konjugierte System destabilisieren kann und die C=N-Bindung aktivierte. Aufgrund der vorstehenden Tatsachen kann die höchste Enantioselektivität bei dem Substrat N-2,6-Dimethylphenylketamin eher der sterischen Wirkung als der elektronischen Wirkung der Dimethylgruppe zugeschrieben werden.
  • Zwei Substrate (6k und 6l) wurden unter optimalen Hydrierungsbedingungen bei vollständigen Umwandlungen untersucht. Von den Hydrierungsprodukten wurden mit CAN in MeOH und Wasser bei 0°C die Schutzgruppen entfernt. Nach der Aufarbeitung wurden die chiralen Amine mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Enantioselektivitäten (98,1 % ee und 95,7% ee für 8k bzw. 8l) sind mit ihren nicht spaltbaren Analoga vergleichbar. Die hochenantioselektive Hydrierung acyclischer Imine ist nachstehend veranschaulicht.
  • Figure 00280001
  • Also erzeugt der erfindungsgemäße Ir-f-Binaphan-Komplex, der einen chiralen Liganden mit einem durch ein Ferrocen-Rückgrat verbundenen Binaphtyl-Motiv besitzt, die höchste Enantioselektivität, die bis heute für die asymmetrische Hydrierung acyclischer Imine erzielt wurde.
  • Die Bedeutung der neuen Verfahrensweise ist, dass sie ein praktikables Verfahren zur Synthese chiraler primärer Amine bereitstellt.
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese der Imine 6(a-l):
  • Das Keton (1 Äqu.) und das entsprechende Amin (1 Äqu.) wurden in wasserfreiem Toluol (40 ml) in einem Kolben unter Stickstoff gelöst. Die katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurde hinzugefügt. Das Gefäß war mit einem Rückflusskühler und einer Dean-Stark-Falle ausgestattet, und das Gemisch wurde 5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde vereinigt, mit Salzlösungen gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und entweder in vacuo destilliert oder an basischem Al2O3 chromatographisch aufgetrennt.
    • N-(1-Phenylethyliden)-anilin (6a): Schnider, P.; Koch, G.; Pretot, R.; Wang, G.; Bohnen, F.-M.; Kruger, C.; Pfaltz, A. Chem. Eur. J. 1997, 887.
    • N-(1-Phenylethyliden)-2,6-xylylamin (6b): Schnider, P.; Koch, G.; Pretot, R.; Wang, G.; Bohnen, F.-M.; Kruger, C.; Pfaltz, A. Chem. Eur. J. 1997, 887 und Okamoto, H.; Kato, S.; Ogasawara, M.; Konnai, M.; Takematsu, T. Agric. Biol. Chem.; EN, 55, 11, 1991, 2733.
    • N-(1-p-Methoxyphenyliden)-2,6-xylylamin (6c): Okamoto, H.; Kato, S.; Ogasawara, M.; Konnai, M.; Takematsu, T. Agric. Biol. Chem.; EN, 55, 11, 1991, 2733.
    • N-(1-p-Trifluormethylphenyliden)-2,6-xylylamin (6d): 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 8,06-8,04 (2H, d, J = 6,73 Hz, Ar-H), 7,64-7,62 (2H, d, J = 6,91 Hz, Ar-H), 6,99-6,96 (2H, d, J = 6,30 Hz, Ar-H), 6,87-6,83 (1H, t, Ar-H), 2,00 (3H, s, CH3), 1,93 (6H, s, ArCH3) 13C-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 164,75, 148,86, 142,49, 133,16, 132,80, 132,44, 132,08, 128,96, 128,38, 127,88, 125,93, 125,87, 125,83, 125,79, 125,75, 123,61, 122,94, 119,93, 18,30, 17,91 ppm.
    • N-(2,3,4-Trihydro-I-naphtyliden)-2,6-xylylamin (6e): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 8,86-8,84 (1H, d, J = 7,69 Hz, Ar-H), 7,76-7,66 (2H, m, Ar-H), 7,58-7,56 (1H, d, J = 7,39 Hz, Ar-H), 7,43-7,41 (2H, d, J = 7,45 Hz, Ar-H), 7,30-7,26 (1H, t, Ar-H), 3,28-3,24 (2H, t, CH2), 2,64-2,60 (2H, t, CH2), 2,41 (6H, s, CH3), 2,29-2,22 (2H, m, CH2), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 165,52, 149,61, 141,71, 134,10, 131,17, 129,32, 128,36, 128, 06, 126,95, 126,18, 123,12, 30,57, 30,51, 23,36, 18,59 ppm.
    • N-(1-Tetrabutylethyliden)-2,6-xylylamin (6f): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz), δ 7,22-7,20 (2H, d, J = 7,56 Hz, Ar-H), 7,08-7,04 (1H, t, Ar-H), 2,19 (3H, s, CH3), 1,84 (3H, s, CH3), 1,50 (6H, s, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 177,29, 149,33, 128,63, 128,28, 127,97, 125,70, 122,93, 122,65, 122,31, 40,98, 28,46, 18,06, 15,69 ppm.
    • N-(1-Isopropylethyliden)-2,6-xylylamin (6g): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,00-6,98 (2H, d, J = 7,52 Hz, Ar-H), 6,87-6,83 (1H, t, Ar-H), 2,73-2,65 (1H, m, CH), 1,99 (6H, s, ArCH3), 1,59 (3H, s, CH3), 1,25-1,21 (6H, d, J = 13,60 Hz, CH3, hauptsächliches Isomer (E)), 0,99-0,97 (6H, d, J = 6,84 Hz, CH3, weniger häufiges Isomer (Z)) [(E)/(Z) = 14:1], 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 175,91, 149,10, 128,23, 126,04, 122,80, 39,22, 20,41, 18,08, 17,93 ppm.
    • N-(1-Cyclohexylethyliden)-2,6-xylylamin (6h): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 6,89-6,87 (2H, d, J = 7,46 Hz, Ar-H), 6,76-6,72 (1H, t, Ar-H), 2,27-2,25 (1H, m, CH), 1,88 (6H, s, ArCH3), 1,92-1,50 (5H, m, CH2), 1,49 (3H, s, CH3), 1,49-1,22 (5H, m, CH2), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 175,37, 149,21, 127,88, 125,98, 122,73, 49,41, 30,93, 26,64, 18,60, 18,15 ppm.
    • N-(1-Phenyliden)-4'-methoxyanilin (6i): Milart, P.; Sepiol, J. Z. Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. EN. 41, 3, 1986, 371.
    • N-(1-Phenyliden)-2'-methoxyanilin (6j): Okamoto, H.; Kato, S.; Ogasawara, M.; Konnai, M.; Takematsu, T. Agric. Biol. Chem; EN, 55, 11, 1991, 2733.
    • N-(1-Phenyliden)-2'-methoxy-6'-methylanilin (6k): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 8,39-8,36 (2H, m, Ar-H), 7,76-7,73 (3H, m Ar-H), 7,31-7,28 (1H, t, Ar-H), 7,18-7,16 (1H, d, J = 7,57 Hz, Ar-H), 7,10-7,08 (1H, d, J = 8,09 Hz), 4,03 (3H, s, OCH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 167,18, 148,68, 139,77, 139,45, 130,81, 129,04, 128,91, 128,76, 128,52, 128,29, 127,76, 126,63, 126,30, 124,14, 123,83, 123,02, 109,46, 56,10, 18,29 ppm.
    • N-(1-(1-Naphtyl)ethyliden)-2'-methoxy-6'-methylanilin (6l): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 8,65-8,62 (1H, d, J = 8,49 Hz, Ar-H), 7,947,92 (2H, d, J = 8,04 Hz, Ar-H), 7,69-7,67 (1H, d, J = 8,13 Hz, Ar-H), 7,62-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,08-7,06 (1H, t, Ar-H), 6,96-6,70 (2H, m, Ar-H), 3,93 (3H, s, OCH3), 2,28 (3H, s, CH3), 2,24 (3H, s, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 171,60, 148,38, 140,45, 139,34, 134,39, 130,93, 129,55, 128,91, 128,75, 128,63, 127,01, 126,40, 125,46, 125,16, 124,01, 123,02, 108,49, 56,30, 23,02, 18,70, 18,40 ppm.
  • Allgemeines Verfahren zur katalytischen asymmetrischen Hydrierung von Iminen:
  • Der Ir-f-Binaphan-Komplex wurde durch Mischen von [Ir(COD)Cl]2 (6,7 mg, 0,01 mmol) und f-Binaphan (17,7 mg, 0,022 mmol) in 20 ml CH2Cl2 in situ hergestellt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dann wurden 5 ml dieser Lösung in ein 10-ml-Gefäß mit einem Imin-Substrat (0,5 mmol) überführt. Die Hydrierung erfolgte bei RT unter 1000 psi Wasserstoff. Nach der Umsetzung wurde der Wasserstoff vorsichtig freigesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde durch ein Silicagelkissen geleitet, wobei mit CH2Cl2 eluiert wurde. Der Enantiomerenüberschuss wurde unter Verwendung von GC mit einer chiralen Säule ohne weitere Reinigung gemessen. Die absolute Konfiguration der Produkte wurde mittels Vergleich der Retentionszeit mit den chiralen Standardverbindungen bestimmt.
    • N-Phenyl-1-phenylethylamin (7a): Schnider, P.; Koch, G.; Pretot, R.; Wang, G.; Bohnen, F.-M.; Kruger, C.; Pfaltz, A. Chem. Eur. J. 1997, 887.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-phenylethylamin (7b): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,19-7,10 (5H, m, Ar-H), 6,85-6,83 (2H, d, J = 7,41 Hz, Ar-H), 6,70-6,66 (1H, t, Ar-H), 4,24-4,19 (1H, q, CH), 3,09 (1H, b, NH), 2,07 (6H, s, ArCH3), 1,42-1,39 (3H, d, J = 6,76 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 145,75, 145,39, 129,93, 129,33, 128,91, 127,48, 126,61, 122,11, 57,27, 23,13, 19,40 ppm.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-p-methoxyphenylethylamin (7c): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,35-7,33 (2H, d, J = 6,93 Hz, Ar-H), 7,09-7,07 (2H, d, J = 7,51 Hz, Ar-H), 6,98-6,90 (3H, m, Ar-H), 4,44-4,39 (1H, q, CH), 3,91 (3H, s, OCH3), 3,30 (1H, b, NH), 2,31 (6H, s, ArCH3), 1,63-1,61 (3H, d, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz), δ 159,00, 145,31, 137,87, 129,91, 129,23, 127,63, 122,02, 114,06, 56,50, 55,83, 22,98, 19,35 ppm.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-p-trifluormethylphenylethylamin (7d): 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7,49-7,46 (2H, d, J = 8,24 Hz, Ar-H), 7,35-7,32 (2H, d, J = 8,21 Hz, Ar-H), 6,89-6,87 (2H, d, J = 7,47 Hz, Ar-H), 6,75-6,70 (1H, t, Ar-H), 4,32-4,25 (1H, q, CH), 3,11 (1H, b, NH), 2,08 (6H, s, ArCH3), 1,47-1,44 (3H, d, J = 6,74 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz), δ 144,90, 129,74, 129,37, 126,87, 126,40, 125,82, 122,80, 122,35, 56,98, 23,26, 19,30 ppm.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-2,3,4-trihydro-1-naphtylamin (7e): Das 1H-NMR-Spektrum stimmte mit 7e überein.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-tetrabutylethylamin (7f): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 6,88-6,85 (2H, d, J = 7,44 Hz, Ar-H), 6,69-6,65 (1H, t, Ar-H), 3,08-3,02 (1H, q, CH), 2,82 (1H, b, NH), 2,16 (6H, s, ArCH3), 0,96 (9H, s, CH3), 0,79-0,77 (3H, d, J = 6,49 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 145,78, 129,46, 129,29, 121,31, 60,29, 35,33, 27,00, 19,73, 15,75 ppm.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-isopropylethylamin (7g): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 6,90-6,88 (2H, d, J = 7,46 Hz, Ar-H), 6,71-6,67 (1H, t, ArH), 3,14-3,07 (1H, m, CH), 2,90 (1H, b, NH), 2,18 (6H, s, ArCH3), 2,14-1,66 (1H, m, CH), 0,94-0,86 (9H, m, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 145,57, 129,34, 129,07, 121,30, 57,49, 33,87, 19,91, 19,58, 17,99, 17,22 ppm.
    • N-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-cyclohexylethylamin (7h): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 6,90-6,88 (2H, d, J = 7,42 Hz, Ar-H), 6,72-6,68 (1H, t, Ar-H), 3,08-3,03 (1H, m, CH), 2,91 (1H, b, NH), 2,18 (6H, s, ArCH3), 1,91-1,55 (5H, m, CH/CH2), 1,17-1,08 (6H, m, CH2), 0,89-0,87 (3H, d, J = 6,51 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 129,24, 128,22, 121,36, 57,29, 44,52, 30,43, 28,80, 27,12, 27,01, 26,90, 19,57 ppm.
    • N-(p-Methoxyphenyl)-1-phenylethylamin (7i): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,27-7,20 (4H, m, Ar-H), 7,13-7,10 (1H, t, Ar-H), 6,60-6,58 (2H, d, J = 6,69 Hz, Ar-H), 6,37-6,35 (2H, d, J = 6,70 Hz, Ar-H), 4,33-4,28 (1H, m, CH), 3,58 (1H, b, NH), 3,57 (6H, s, ArCH3), 1,39-1,37 (3H, d, J = 6,70 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 152,39, 145,95, 142,00, 129,09, 127,30, 126,38, 115,23, 115,07, 56,17, 54,74, 25,57 ppm.
    • N-(o-Methoxyphenyl)-1-phenylethylamin (7j): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) 7,28-7,26 (2H, d, J = 8,60 Hz, Ar-H), 7,26-7,18 (2H, m, Ar-H), 7,10-7,04 (1H, t, Ar-H), 6,67-6,58 (2H, m, Ar-H), 6,51-6,48 (1H, t, Ar-H), 6,26-6,24 (1H, d, J = 7,75 Hz, Ar-H), 4,57 (1H, b, NH), 4,40-4,35 (1H, m, CH), 3,77 (3H, s, OCH3), 1,46-1,44 (3H, d, J = 6,76 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 147,05, 145,88, 137,62, 129,07, 127,26, 126,32, 121,63, 116,83, 111,56, 109,74, 55,88, 53,81, 25,82 ppm.
    • N-(2'-Methoxy-6'-methylphenyl)-1-phenylethylamin (7k): 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,22-7,14 (4H, m, Ar-H), 7,09-7,07 (1H, t, Ar-H), 6,69-6,64 (1H, t, Ar-H), 6,59-6,53 (2H, m, Ar-H), 4,44-4,39 (m, 1H, CH), 3,83 (1H, b, NH), 3,63 (3H, s, OCH3), 2,16 (3H, s, ArCH3), 1,39-1,37 (3H, d, J = 6,73 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 151,77, 146,14, 136,24, 129,81, 128,63, 127,31, 126,59, 124,01, 121,44, 108,98, 56,67, 56,13, 23,90, 19,33 ppm.
    • N-(2'-Methoxy-6'-methylphenyl)-1-naphthylethylamin (7l): 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,08-8,05 (1H, d, J = 8,06 Hz, Ar-H), 7,74-7,71 (1H, d, J = 7,49 Hz, Ar-H), 7,61-7,59 (1H, D, J = 8,16 Hz, Ar-H), 7,54-7,51 (1H, d, J = 6,84 Hz, Ar-H), 7,38-7,30 (3H, m, Ar-H), 6,64-6,54 (3H, m, Ar-H), 5,39-5,33 (1H, m, CH), 4,08 (1H, b, NH), 3,64 (3H, s, OCH3), 2,13 (3H, s, ArCH3), 1,48-1,46 (3H, d, J = 6,66 Hz, CH3), 13C-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 151,25, 142,46, 136,52, 134,32, 131,42, 129,29, 128,92, 127,62, 126,30, 126,04, 125,76, 124,23, 123,62, 122,86, 120,87, 109,09, 56,17, 52,37, 24,32, 19,61 ppm.
  • Allgemeines Verfahren für das Entfernen der Schutzgruppen von den Aminen 7(k-l):
  • Das N-geschützte Amin 7k/7l wurde in einem Gemisch von MeOH/H2O (4:1) gelöst. CAN (4 Äqu.) wurde bei 0°C hinzugefügt, und das Gemisch wurde 6 Std. bei der gleichen Temperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von 1N NaOH alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen, wobei das reine Produkt 8k/8l erhalten wurde.
  • Eine weitere potentielle Anwendung dieser Umwandlung ist die Synthese chiraler Agrochemikalien. Die Herstellung von (R)-Metalaxyl und (S)-Metolachor ist nachstehend dargestellt.
  • Synthese von Agrochemikalien über Iminreduktion
    Figure 00330001
  • Alternative Aufarbeitungs- und Isolationsverfahren sind ebenfalls möglich und für den Fachmann ersichtlich.
  • Die vorliegende Erfindung ist unter besonderer Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben worden. Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorstehenden Beschreibungen und Beispiele nur veranschaulichend für die Erfindung sind. Verschiedene Alternativen und Modifikationen davon können vom Fachmann erdacht werden, ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung zu verlassen. Folglich soll die vorliegende Erfindung all diese Alternativen, Modifikationen und Varianten, die in den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen, umfassen.

Claims (15)

  1. Ligand, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Verbindungen mit einer optischen Reinheit von mindestens 85% ee besteht, die durch die Formel A und ihre Enantiomere dargestellt werden
    Figure 00340001
    wobei die Brückengruppe aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: (CH2)n, wobei n eine Ganzzahl im Bereich von 1 bis 8 ist, (CH2)nW(CH2)m, wobei n und m unabhängig jeweils eine Ganzzahl im Bereich von 1 bis 8 und W sind, wobei W eine zweiwertige Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: 1,2-bivalent-Phenyl, 2,2'-bivalent-1,1'-Biphenyl, 2,2'-bivalent-1,1'-Binaphthyl, Ferrocen und einem substituierten Derivat davon; wobei jeder Substituent in dem substituierten Derivat aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: Aryl, Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, COOR, SO3R, PR3R2, OR, SR, PR2, AsR2, SbR2, Aryloxy, Nitro, NR2, Vinyl, substituiertem Vinyl und einer Kombination daraus, wobei jedes R unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl und Aralkyl; wobei jedes X unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: Wasserstoff, Halogenid, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Silan, Carboxylat und Amid.
  2. Ligand nach Anspruch 1, wobei die Brückengruppe (CH2)nW(CH2)m ist, wobei n und m unabhängig eine Ganzzahl im Bereich von 1 bis 8 oder W sind, wobei W Ferrocen oder ein substituiertes Derivat davon ist.
  3. Ligand nach Anspruch 1 oder 2, wobei jedes X unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: Halogenid, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Silan, Carboxylat und Amid.
  4. Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einer optischen Reinheit von mindestens 95% ee.
  5. Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 4, der einer der Enantiomere ist.
  6. Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Ligand aus Folgendem ausgewählt wird:
    Figure 00350001
  7. Ligand nach Anspruch 6, wobei der Ligand L3 ist.
  8. Ligand nach Anspruch 1, wobei der Ligand (R,R)-f-Binaphan ist.
  9. Katalysator, der durch ein Verfahren hergestellt wird, das Folgendes umfasst: in Kontakt Bringen eines Übergangsmetallsalzes oder eines Komplexes davon und eines Liganden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
  10. Katalysator nach Anspruch 9, wobei das Übergangsmetall aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: Pt, Pd, Rh, Ru, Ir, Cu, Ni, Mo, Ti, V, Re und Mn.
  11. Katalysator nach Anspruch 10, wobei das Übergangsmetallsalz oder der Komplex davon aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: PtCl2, Pd2(DBA)3; Pd(OAc)2; PdCl2(RCN)2; [Pd(Allyl)Cl]2; [Rh(COD)Cl]2; [Rh(COD)2]X; Rh(acac)(CO)2; Rh(Ethylen)2(acac); Rh(CO)2Cl2; Ru(RCOO)2(Diphosphin); Ru(Methylallyl)2(Diphosphin); Ru(Arylgruppe)X2(Diphosphin); RuCl2(COD); [Rh(COD)2]X; RuX2(Diphosphin); RuCl2(=CHR)(PR'3)2; Ru(ArH)Cl2; Ru(COD)(Methylallyl)2; [Ir(COD)2Cl]2; [Ir(COD)2]X; Cu(OTf); Cu(OTf)2; Cu(Ar)X; CuX; NiX2; Ni(COD)2; MoO2(acac)2; Ti(OiPr)4; VO(acac)2; MeReO3; MnX2 und Mn(acac)2; wobei jedes R und R' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Folgendem besteht: Alkyl oder Aryl; Ar eine Arylgruppe ist und X ein Gegenanion ist.
  12. Katalysator nach Anspruch 9, wobei das Gegenanion X aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht: Halogen, BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3 und einer Mischung davon.
  13. Katalysator nach Anspruch 9, wobei der Ligand chirales f-Binaphan ist und das Übergangsmetall Ir ist.
  14. Katalysator nach Anspruch 9, der vor Ort oder als isolierte Verbindung hergestellt wird.
  15. Verfahren zur Herstellung einer asymmetrischen Verbindung, das umfasst: in Kontakt bringen eines Substrats, das ein asymmetrisches Produkt durch eine asymmetrische Reaktion bilden kann, und eines Katalysators gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14.
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