DE2949669A1

DE2949669A1 - Neues paracetamol-derivat, verfahren zu seiner herstellung und seine therapeutische anwendung

Info

Publication number: DE2949669A1
Application number: DE19792949669
Authority: DE
Inventors: Jacques Dugniolle; Geb Huguet Michele Moreau; Milorad Stjepanovic
Original assignee: BOTTU SA
Current assignee: BOTTU SA
Priority date: 1978-12-15
Filing date: 1979-12-11
Publication date: 1980-07-03
Also published as: US4322410A; CA1131627A; IT1126572B; ES486948A0; JPS5583792A; FR2444043A1; GB2037772B; NL7908988A; FR2444043B1; IT7928015A0; ES8101613A1; CH642378A5; GB2037772A; BE880615A

Description

BOTTU SA

Neues Paracetamol-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine therapeutische Anwendung

030027/0666

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Das Paracetamol oder N-Acetyl-p-amlnophenol nimmt einen bedeutenden Platz unter den analgetischen und antipyretischen Medikamenten ein, welche gegenwärtig benutzt werden.

Da das Paracetamol ein wenig wasserlösliches Produkt ist (etwa 1,3 g in 100 ml), wird es üblicherweise oral angewandt, in Form von Tabletten oder Suspensionen, wobei die Hilfe von lösungsvermittelnden Lösungsmitteln wie Glycerin bzw. Glykole in verschiedenen Verhältnissen, sowie anderer Hilfsmittel in Anspruch genommen werden muß, die gewisse Unannehmlichkeiten bezüglich Geschmack und Viskosität des Produkts mit sich bringen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Paracetamol-Deri vat, welches besonders gut löslich in Wasser ist und erlaubt, hohe Konzentrationen des Wirkstoffs ohne Zusatz von Hilfestoffen zu erhalten und welches daher gut für eine parenterale Verordnung benutzt werden kann, z.B. intramuskulär oder intravenös, ebenso wie für eine orale Anwendung, bei der ein Löslichmachen notwendig ist, wie z.B. bei der Verwendung von in Tütchen (Beuteln) abgefüllten Formen.

Das erfindungsgemäße Produkt hat bei der pharmakologisehen Erprobung am Tier anaigetisehe und antipyretIsche Eigenschaften gezeigt, welche denen des Paracetamols völlig vergleichbar sind. Dies erlaubt seine Anwendung am Menschen bei aller Art von Schmerzen, ob sie nun mit einer Hyperthermie verbunden sind oder nicht. Es kann oral oder parenteral in Dosen von 0,5 bis 6 g in 24 Stunden (Je nach gewähltem Verordnungsweg und der Empfindlichkeit des Kranken) angewendet werden.

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Das neue Paracetamol-Derivat ist der Phosphorester des Paracetamols oder p-Acetaminophenyl-phosphat der Formel

H₃C-C-NH-^ ^Vy-O-P^ (I)

und wird in Form von Salzen mit für eine therapeutische Anwendung geeigneten anorganischen oder organischen Basen angewendet. Die bevorzugten Salze gemäß der Erfindung sind das Di-Natriumsalz, die Salze mit Aminosäuren wie Glycin und das Adenosinsalz.

Die Erfindung betrifft ebenfalls das Herstellungsverfahren fUr das p-Acetaminophenylphosphat. Dieses wird ausgehend vom Phosphorester des p-Nitrophenols in der Form des Di-Natriumsalzes erhalten, welches man mit Palladium/ Kohle-Katalysator (5 #ig) reduziert, um das p-Aminophenylphosphat zu erhalten, welches man anschließend in Gegenwart von Essigsäureanhydrid acetyliert. Die Herstellungsmodalitäten sind in den nachfolgenden Beispielen dargestellt.

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Beispiel 1

Erste Stufe: Herstellung des Di-Natriumsalzes von p-Aminophenylphosphat.

Man bewirkt die Hydrierung bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur von 25 g DL-Natriumsalz des Monophosphats des p-Nitrophenyl-hexahydrats in 2 1 50 tigern Äthanol, In Gegenwart von 4 g Palladium/Kohlekatalysator (5 #ig). Nach Entfernung des Katalysators dampft man zur Trockne ein.

Man nimmt in absolutem Äthanol auf, saugt ab und trocknet bei 60⁰C über 4 Stunden. Man erhält etwa 15 g des wasserfreien Produkte.

Zweite Stufe: Herstellung des Di-Natriumsalzes des p-Acetaminophenylphosphats.

In einen Kolben, der 200 ml Essigsäureanhydrid enthält, gibt man nach und nach 15 g des Di-Natriumsalzes des p-Aminopheny lpho sphat s. Nach 30 minütigem Schütteln fügt man 500 ml Äther hinzu und führt das Schütteln 30 Minuten fort. Man fügt dem Niederschlag 250 ml Aceton und 10 ml Wasser zu und schüttelt wieder 15 Minuten. Man saugt ab, wäscht zweimal mit 450 ml Aceton und nimmt in 150 ml Aceton auf.

Nach 12-stündigem Belassen bei Zimmertemperatur saugt man ab, wäscht mit zweimal 15 ml Äthanol und trocknet bei 60⁰C. Man erhält etwa 30 g des Rohprodukts, welches man in 60 ml Wasser wiederauflöst und 1,5 g Entfärbungskohle zugibt. Nach Abfiltrieren verdünnt man das Filtrat mit 500 ml Aceton. Man schüttelt und saugt das Di-Natriumsalz des Λ-Acetyl-p-aminophenols ab. Nach mehrmaligem Waschen mit Aceton trocknet man das Produkt 2 Stunden bei 60⁰C, dann eine ganze Nacht bei 105⁰C.

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Man erhält etwa 7,5 g des Di-tNatriumsalzes In Form von unlöslichen Kristallen deren Schmelzpunkt über 265°C liegt. Das Produkt ist sehr gut löslich in Wasser, augenblicklich lösen sich in 100 ml Wasser bei Zimmertemperatur. Die Lösung ist völlig stabil und besitzt neutralen pH.

Beispiel 2

Man stellt das Phosphat des p-Acetaminophenols durch Ansäuern einer wässrigen Lösung seines Di-Natriumsalzes her. Die so abgetrennte Estersäure stellt sich in Form von farblosen Kristallen mit einem Molekül Wasser pro Molekül des Produkts dar (Fp · 135⁰C unter Entwässerung), 205⁰C (wasserfreies Produkt).

Das Glycinsalz des p-Acetaminophenylphosphats wird durch Auflösen äquimolarer Mengen von Glycin und der Ester-Säure in Wasser bei 25° hergestellt, gefolgt von einer Acetonfällung und Umkristallisation aus Äthanol (85 #ig). Es stellt sich in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 195°C dar.

Man stellt in gleicher Weise das Lysinsalz her, wobei man für die Ausfällung Äthanol anstelle von Aceton benutzt. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179 - 181⁰C (Büchi-Kapillare),

Das Adenosinsalz wird unter den gleichen Bedingungen erhalten und fällt spontan aus dem Reaktionsgemisch in Form seines Monohydrats aus. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 163⁰C (Büchi-Kapillare).

Durch die pharmakologische Erprobung ist es gelungen, die analgetischen und antipyretisehen Eigenschaften des p-Acetaminophenylphosphats und seiner Salze zu beweisen, welche völlig vergleichbar mit denen des Paracetamols sind, einschließlich einer Toxizität der gleichen Größenordnung.

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Di-Natriumsalz des p-Acetamlnophenylphosphats

1. Akute Toxlzltät

Die auf oralem Wege an der Maus bestimmte LDc₀ liegt in der Größenordnung von1200 mg/kg, was derjenigen des Paratamols auf äquimolarer Basis entspricht.

2. Analytische Wirkung

Sie wird bestimmt nach dem Test von R. Koster et al· (Fed. Proc. 1959, 18, 412). Dieser besteht darin, daß man 0,5 ml i.p. einer 0,5#igen Lösung von Essigsäure Mäusen injiziert und die Zahl der Kontorsionen während der nächsten 10 Minuten zählt. Der anaigetisehe Effekt des erfindungsgemäßen Produkts, welches oral eine Stunde vor dem Test gegeben wurde, zeigt sich in der prozentualen Verminderung der Anzahl der Kontorsionen im Bezug auf den Vergleich.

	Dosis mg/kg Wirkung
Erfindungsgemäßes Produkt	(- 1 Millimol) ⁵^ *
Paracetamol	150 c₂ q, (- 1 Millimol) ^ *

Antipyretische Wirkung

Sie wird nach dem Test von Winder et al. (J. Pharm. exp. Therap. 1961, 133. 117) bestimmt, der darin besteht, die Entwicklung der Temperatur bei Vergleichsratten und behandelten Ratten nach 4 Stunden nach subkutaner Injektion eines pyrogenen Mittels (auf Basis Bierhefe) zu verfolgen.

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Die Wirkung wird für die orale, intraperitoneale und intravenöse Anwendung bei den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosen bestimmt.

^.Zeiten Muster *^	0	30 Min.	1 h	2 h	3 h	k h
Pyrexie- Vergleich	39,1⁰C	39,3⁰C	39,1°C	39⁰C	38,9⁰C	38,7⁰C
Paracetamol 150 mg/kg ( 1 mMolJoral	39,1⁰C	38,I⁰C	37,7°C	37⁰C	37⁰C	37,6⁰C
Dinatriumsalz des erfindungs gemäßen Produkte (1 mMol) oral	39,2⁰C	38,2⁰C	37,5°C	36,8°C	37,3⁰C	38,3⁰C
Dinatriumsalz 275 mg/kg i.p.	39,2⁰C	38,3⁰C	37,6⁰C	37⁰C	36,9°C	38,1⁰C
Dinatriumsalz 100 mg/kg i.v.	39⁰C	38,3⁰C	37,8⁰C	37,7°C	38,4⁰C	...

Glvcinsalz des p-Acetaminophenylphosphats (PM 306)

1. Anaigetisehe Wirkung an der Maus

Oral ist die EDc₀ (Dosis, bei der man 50 % Wirkung hat) bei 520 mg/kg.

2. Antipyretische Wirkung an Ratten

Die angewendete Dosis ist 1 Millimol (306 mg/kg). Die erhaltenen Resultate (Temperaturen) sind in den folgenden Tabellen angegeben.

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^v^eiten Muster^·*.	0	,6⁰C	30	Min.	1 h	1 30	h Min.	2 h	2°C	3	h	4	h
Absoluter Vergleich	37	,8⁰C	38	⁰C	37,9°C	38	⁰C	37,	2⁰C	37	,7⁰C	37	,4°C
Pyrexie - Vergleich	38	,9⁰C	39	,1⁰C	39,2°C	39	,2⁰C	39,	2⁰C	38	,5⁰C	38	,3°C
Glycinsalz	38		38	,8⁰C	38°C	37	,5⁰C	37,		38	,1⁰C	39	,O⁰C
Intravenös
^Zeiten Muster^v.	0	1°C	30	Min	1 h	1 1 30	ti Min.	2 h	2⁰C	3	h	4	ti
Absoluter Vergleich	37,	6°C	38	,4°C	38°C	37	,7⁰C	37,	2°C	37	,7⁰C	37	,4⁰C
Pyrexie- Vergleich	38,	8⁰C	39	,6⁰C	39,2⁰C	39	,2⁰C	39,	2°C	38	,5⁰C	38	,3⁰C
Glycinsalz	38,	38	,6⁰C	37,5⁰C	37	,2⁰C	37,	38	,1⁰C	39	,O⁰C

3. Akute Toxizität (LD₅₀) an der Mau3.

Oral ist die LD₅₀ bei 1850 mg/kg (6,04 m Mol/kg).

Lysinsalz des p-Acetaminophenylphosphats

1. Analgetische Aktivität an der Maus Oral ist die ED₅₀ bei 625 mg/kg.

2. Antipyretische Aktivität an der Ratte.

Die angewendete Dosis war 377 mg/kg (1 mMol/kg) Die Resultate sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben,

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KvZeiten Muster^*.	O	,6⁰C	30	Min.	1 h	1 h 30 Min.	,2⁰C	2 h	3	h	4 h
Absoluter Vergleich	37	,8⁰C	38	⁰C	37,9⁰C	38⁰C	3⁰C t J Vv	38°C	37	,4⁰C	37,2⁰C
Pyrexie- Vergleich	38	,9⁰C	39	,1⁰C	39,2°C	39	39,1°C	38	,9⁰C	38,8°C
Lysinsalz	38	38	,7⁰C	38°C	37	37,2⁰C	37	,7⁰C	38⁰C

Intravenös

S^eiten Muster^.	O	1°C	30	Min.	1	h	1 h 30 Min.	2⁰C	2 h	t	3 to	7°C	4 E	4⁰C
Absoluter Vergleich	37,	6⁰C	38	,4⁰C	38	,1⁰C	38⁰C	5°C	37,	7⁰C	37,	5⁰C	37,	3⁰C
Pyrexie- Vergleich	38,	3°C	39	,6⁰C	39	,8⁰C	39,	39,	2°C	38,	I⁰C	38,	O⁰C
Lysinsalz	38,	38	,6⁰C	37	,8⁰C	37,	37,	2⁰C	38,	39,

3. Akute Toxi zität (LDj₀) a*^{1 der}

Oral beträgt die Toxizität 1875 mg/kg (4,97 mMol/kg)

Adenosinsalz des p-Acetaminophenylphosphats

1. Analgetische Wirkung an der Maus Oral beträgt die ED₅₀ 920 mg/kg

2. Antipyretisehe Aktivität an der Ratte

Die oral verordnete Dosis beträgt 498 mg/kg entspr. 1 mMol/kg. Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

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N^eiten 4ustenw	0	,6⁰C	30	Min.	1	h	1 30	h Min.	2	h	3	h	4	h
Absoluter Vergleich	37	,9⁰C	38,	O⁰C	38	,O⁰C	38	,O⁰C	38	,1⁰C	37	,2⁰C	37	.3⁰C
Pyrexie- Vergleich	38	,0⁰C	39,	2⁰C	39	_t0°C	38	,8⁰C	38	,7⁰C	38	,8⁰C	38	,9⁰C
Adenoein- salz	39	37,	7⁰C	36	,9⁰C	36	,7°C	36	,8⁰C	37	,6⁰C	38	.3⁰C

3. Akute Toxizität an der Maus

Oral beträgt die LD₅₀ 2620 mg/kg (5,26 mMol/kg).

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Claims

fatentanprüche

\\ p-Acetaminophenylphosphat der Formel

H_xC-C-NH-

OH
2. Dinatriumsalz des p-Acetaminophenylphosphats.
3. Glycinsalz des p-Acetaminophenylphosphats.
4. Lysinsalz des p-Acetamlnophenylphosphats.
3· Adenosinsalz des p-Acetaminophenylphosphats.
6. Verfahren zur Herstellung des Di-Natriumsalzes entsprechend Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Di-Natriumsalz des Phosphoresters von p-Nitrophenol mittels Palladium/ Kohle- Katalysator zum p-Aminoderivat reduziert und anschließend die Aminofunktion mit Essigsäureanhydrid acetyIiert.
7· Verfahren zur Herstellung von Salzen entsprechend einem der Ansprüche 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man das p-Acetaminophenylphosphat durch Ansäuern seines Dinatriumsalzes freisetzt und die so erhaltene Ester-Säure mit einem Amin wie z.B. Glycin, Lysin oder Adenosin reagieren läßt.
8. Neues analgetisches und antipyretisches Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff das p-Acetaminophenylphosphat in Form eines seiner therapeutisch brauchbaren Salze mit einer anorganischen oder anorganischen Baae enthält·

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9. Pharmazeutische Verordnungsform von Medikamenten entsprechend dem Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Tabletten oder in Wasser lösliche Pulver in Beuteln, insbesondere für orale, intramuscular oder intravenöse Anwendung darstellen.
10. Verwendung eines Wirkstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in pharmazeutischen Präparaten.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Schmerz- und Entzündungszuständen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Medikament entsprechend Anspruch 8 verordnet wird.

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