CH642378A5

CH642378A5 - Nouveau derive du paracetamol, son procede de preparation et son utilisation en therapeutique.

Info

Publication number: CH642378A5
Application number: CH1073879A
Authority: CH
Inventors: Milorad Stjepanovic; Michele Moreau-Huguet; Jacques Dugniolle
Original assignee: Bottu Sa
Priority date: 1978-12-15
Filing date: 1979-12-04
Publication date: 1984-04-13
Also published as: US4322410A; DE2949669A1; CA1131627A; IT1126572B; ES486948A0; JPS5583792A; FR2444043A1; GB2037772B; NL7908988A; FR2444043B1; IT7928015A0; ES8101613A1; GB2037772A; BE880615A

Description

La présente invention concerne un nouveau dérivé du paracétamol particulièrement bien soluble dans l'eau, permettant d'obtenir des concentrations importantes de principe actif, sans apport d'adjuvants, pouvant être donc facilement utilisé pour une administration parentérale, par voie intramusculaire ou intraveineuse, ainsi que pour une administration orale nécessitant une mise en solution dans l'eau telle que, par exemple, dans l'utilisation des formes sachets.

Le produit de l'invention a montré, lors de l'expérimentation pharmacologique chez l'animal, des propriétés analgésique et antipyrétique tout à fait comparables à celles du paracétamol, ce qui permet son utilisation chez l'homme dans le traitement de toutes les h3c-c-nh-0

(I)

utilisé sous la forme de ses sels avec des bases minérales ou organi-15 ques convenables pour une utilisation thérapeutique. Les sels préférés selon l'invention sont le sel disodique, les sels d'aminoacides tels que la glycine, la lysine et le sel d'adénosine.

L'invention concerne également le procédé de préparation du sel disodique du phosphate de p-acétaminophényle qui consiste 1) à ré-20 duire le sel disodique de l'ester phosphorique du p-nitrophénol en le dérivé p-amino correspondant par hydrogénation en présence d'un catalyseur palladium sur charbon et 2) à acétyler ledit dérivé p-amino à l'aide d'anhydride acétique.

L'invention concerne également le procédé pour l'obtention des 25 sels d'aminoacides du phosphate de p-acétaminophényle, qui consiste 1) à préparer le phosphate de p-acétaminophényle par acidification de son sel disodique et 2) à faire réagir, en quantités équimoléculaires, ledit ester-acide obtenu à l'étape 1) avec une amine, telle de la glycine, la lysine ou l'adénosine.

30 Les modalités de la préparation sont indiquées dans les exemples ci-après:

Exemple 1:

Première étape: Préparation du sel disodique de phosphate de p-35 aminophênyle.

On effectue l'hydrogénation à pression atmosphérique et température ambiante de 25 g de sel disodique du monophosphate de p-nitrophényle hexahydraté, dans 21 d'éthanol à 50%, en présence de 4 g de catalyseur palladium sur charbon à 5%. Après élimination du 40 catalyseur, on évapore à sec.

On reprend par l'éthanol absolu, on essore et sèche à 60° C pendant 4 h. On obtient environ 15 g de produit anhydre.

Deuxième étape: Préparation du sel disodique de phosphate de p-acètaminophènyle.

45 Dans un ballon contenant 200 ml d'anhydride acétique, on ajoute peu à peu 15 g du sel disodique du phosphate de p-aminophé-nyle. Après agitation pendant 30 min, on ajoute 500 ml d'éther et on continue l'agitation pendant 30 min.

On ajoute au précipité 250 ml d'acétone et 10 ml d'eau, et on 50 agite à nouveau 15 min. On essore, lave avec deux fois 450 ml d'acétone et on reprend par 150 ml d'éthanol.

Après abandon 12 h à température ambiante, on essore, lave avec deux fois 15 ml d'éthanol et sèche à 60° C. On obtient environ 13 g de produit brut qu'on redissout dans 60 ml d'eau et additionne 55 de 1,5 g de noir décolorant. Après filtration, on dilue le filtrat par 500 ml d'acétone. On agite et essore le sel disodique du phosphate de N-acétyl-p-aminophénol. Après plusieurs lavages par l'acétone, on sèche le produit 2 h à 60°C, puis toute une nuit à 105°C.

On obtient environ 7,5 g de sel disodique sous forme de cristaux 60 incolores dont le point de fusion est supérieur à 265° C. Ce produit est très soluble dans l'eau instantanément à 50 g pour 100 ml à température ambiante. La solution est parfaitement stable et possède un pH neutre.

65 Exemple 2:

On prépare le phosphate de p-acétaminophényle par acidification d'une solution aqueuse de son sel disodique. L'ester-acide ainsi séparé se présente sous forme de cristaux incolores contenant une

3

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molécule d'eau par molécule de produit [F = 135°C (déshydratation); 205° C (produit anhydre)].

Le sel de glycine de phosphate de p-acétaminophényle est préparé par dissolution de quantités équimoléculaires de glycine et de l'ester-acide, dans l'eau à 25° C, suivie de précipitation à l'acétone et 5 de recristallisation dans l'éthanol à 85%. Il se présente sous forme de cristaux incolores de F = 195°C.

On prépare de la même façon le sel de lysine en utilisant l'éthanol au lieu de l'acétone pour la précipitation. Cristaux incolores de F = 179-181° C (capillaire Büchi). io

Le sel d'adénosine, obtenu dans les mêmes conditions, précipite spontanément du milieu réactionnel sous la forme de monohydrate. Cristaux incolores de F = 163°C (capillaire Büchi).

L'expérimentation pharmacologique a permis de mettre en évidence les propriétés analgésique et antipyrétique du phosphate de p- 15 acétaminophényle et de ses sels, qui sont tout à fait comparables à celles du paracétamol, avec une toxicité du même ordre.

Sel disodique du phosphate de p-acétaminophényle

1) Toxicité aiguë 20

La DL50 déterminée par voie orale chez la souris est de l'ordre de 1200 mg/kg, ce qui équivaut à celle du paracétamol sur une base équimoléculaire.

2) Activité analgésique

Elle est déterminée d'après le test de Koster R. et coll. («Fed. 25 Proc.», 1959,18,412) qui consiste à injecter 0,5 ml I.P. d'acide acétique à 0,5% à la souris et à compter le nombre de contorsions pendant les 10 min suivantes; l'effet analgésique du produit selon l'invention administré par voie orale 1 h avant le test est révélé par la diminution en pourcentage du nombre de contorsions par rapport aux témoins.

Dose mg/kg

Activité

Produit de l'invention (sel disodique)

275 (= 1 mmol)

54%

Paracétamol

150 (=1 mmol)

52%

3) Activité antipyrétique

Elle est déterminée selon le test de Winder et coll. (« J. Pharm, exp. Therap.», 1961,133,117) qui consiste à suivre l'évolution de la température chez des rats témoins et des rats traités, pendant 4 h, après administration sous-cutanée d'un agent pyrogène (à base de levure de bière).

L'activité est déterminée pour les voies d'administration orale, intrapéritonéale et intraveineuse aux doses indiquées dans le tableau ci-dessous. ^

Temps

Lots

0

'Ah lh

2 h

3 h

4h

Témoin pyrexie

39,1 °C

39,3 °C

39,1 °C

39 °C

38,9 °C

38,7 °C

Paracétamol 150 mg/kg (1 mmol) par voie orale

39,1 °C

38,1 °C

37,7 °C

37 °C

37,6 °C

Produit de l'invention (sel disodique) 275 mg/kg (1 mmol) par voie orale

39,2 °C

38,2 °C

37,5 °C

36,8 °C

37,3 °C

38,3 °C

Sel disodique 275 mg/kg par voie I.P.

39,2 °C

38,3 °C

37,6 °C

37 °C

36,9 °C

38,1 °C

Sel disodique 100 mg/kg par voie I.V.

39 °C

38,3 °C

37,8 °C

37,7 °C

38,4 °C

—

Sel de glycine du phosphate de p-acétaminophényle (PM 306) 1) Activité analgésique (souris)

Par voie orale, la dose active 50 (dose pour laquelle on a une activité de 50% = DA50) est de 520 mg/kg.

2) Activité antipyrétique (rats)

La dose administrée est de 1 mmol, soit 306 mg/kg. Les résultats obtenus (températures) sont donnés dans les tableaux suivants:

Par voie orale:

Temps

Lots

0

'Ah lh l'A h

2 h

3 h

4h

Témoin absolu

37,6 °C

38 °C

37,9 °C

38 °C

37,4 °C

37,2 °C

Témoin pyrexie

38,8 °C

39,1 °C

39,2 °C

39,1 °C

38,9 °C

38,8 °C

Sel de glycine

38,9 °C

38,8 °C

38 °C

37,7 °C

37,5 °C

37,7 °C

38,6 °C

642 378

4

Par voie intraveineuse:

Temps

Lots

0

V4 h

1 h

1 Vi h

2h

3 h

4 h

Témoin absolu

37,1 °C

38,4 °C

38,1 °C

38 °C

37,7 °C

37,4 °C

Témoin pyrexie

38,6 °C

39,6 °C

39,8 °C

39,2 °C

38,5 °C

38,3 °C

Sel de glycine

38,8 °C

38,6 °C

37,8 °C

37,5 °C

37,2 °C

38,1 °C

39,0 °C

3) Toxicité aiguë (DLS0) (souris)

Par voie orale, la DL50 est de 1850 mg/kg (6,04 mmol/kg).

Sel de lysine du phosphate de p-acétaminophényle 1) Activité analgésique (souris)

Par voie orale, la DAS0 est de 625 mg/kg.

2) Activité antipyrétique (rats)

15 La dose administrée était de 377 mg/kg (1 mmol/kg). Les résultats sont donnés dans les tableaux ci-dessous.

Par voie orale:

Temps

Lots

0

Vi h lh lVih

2 h

3 h

4h

Témoin absolu

37,6 °C

38 °C

37,9 °C

38 °C

37,4 °C

37,2 °C

Témoin pyrexie

38,8 °C

39,1 °C

39,2 °C

39,1 °C

38,9 °C

38,8 °C

Sel de lysine

38,9 °C

38,7 °C

38 °C

37,3 °C

37,2 °C

37,7 °C

38 °C

Par voie intraveineuse:

Temps

Lots

0

Vi h lh

1 Vi h

2h

3 h

4h

Témoin absolu

37,1 °C

38,4 °C

38,1 °C

38 °C

37,7 °C

37,4 °C

Témoin pyrexie

38,6 °C

39,6 °C

39,8 °C

39,2 °C

38,5 °C

38,3 °C

Sel de lysine

38,8 °C

38,6 °C

37,8 °C

37,5 °C

37,2 °C

38,1 °C

39,0 °C

3) Toxicité aiguë (DLS0) (souris)

Par voie orale, la DL50 est de 1875 mg/kg (4,97 mmol/kg).

45

Sel d'adénosine du phosphate de p-acétaminophényle 1) Activité analgésique (souris)

Par voie orale, la DA50 est de 920 mg/kg.

2) Activité antipyrétique (rats)

La dose administrée par voie orale était de 498 mg/kg, soit 1 mmol/kg. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous:

Temps

Lots

0

Vi h lh

1 Vi h

2h

3 h

4h

Témoin absolu

37,6 °C

38,0 °C

38,0 "C

38,1 °C

37,2 °C

37,3 °C

Témoin pyrexie

38,9 °C

39,2 °C

39,0 °C

38,8 °C

38,7 °C

38,8 °C

38,9 °C

Sel d'adénosine

39,0 °C

37,7 °C

36,9 °C

36,7 °C

36,8 °C

37,6 °C

38,3 °C

3) Toxicité aiguë (DL50) (souris)

Par voie orale, la DLS0 est de 2620 mg/kg (5,26 mmol/kg).

R

Claims

642 378
2. Sel disodique du phosphate de p-acétaminophényle selon la revendication 1.

2

REVENDICATIONS 1. Phosphate de p-acétaminophényle de formule:

h-c-c-nh—$ \-0-p.
3. Sel de glycine du phosphate de p-acétaminophényle selon la revendication 1.

3 " \ / "

0 \=-/ 0

(I)

douleurs d'origines diverses, associées ou non à une hyperthermie. Il peut être utilisé par voie orale ou parentérale, à la dose de 0,5 à 6 g/24 h selon la voie d'administration choisie et la sensibilité du malade.
4. Sel de lysine du phosphate de p-acétaminophényle selon la revendication 1.
5. Sel d'adénosine du phosphate de p-acétaminophényle selon la revendication 1.

5 Le nouveau dérivé du Paracetamol selon l'invention est l'ester phosphorique du paracétamol ou phosphate de p-acétaminophényle de formule:

sous forme de sels avec des bases minérales ou organiques utilisables en thérapeutique.
6. Procédé de préparation du sel disodique selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste 1) à réduire le sel disodique de l'ester phosphorique du p-nitrophénol en le dérivé p-amino correspondant par hydrogénation en présence d'un catalyseur palladium sur charbon et 2) à acétyler ledit dérivé p-amino à l'aide d'anhydride acétique.
7. Procédé de préparation des sels selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'il consiste 1) à préparer le phosphate de p-acétaminophényle par acidification de son sel disodique et 2) à faire réagir, en quantités équimoléculaires, ledit ester-acide obtenu à l'étape 1) avec une amine, telle que la glycine, la lysine ou l'adéno-sine.
8. Médicament analgésique et antipyrétique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif le phosphate de p-acétamino-phényle sous la forme d'un de ses sels, avec une base minérale ou organique utilisable en thérapeutique selon l'une des revendications 1 à 5.
9. Formes pharmaceutiques d'administration des médicaments selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent en comprimés ou en sachets solubles dans l'eau, notamment pour l'administration orale, ou en ampoules injectables pour l'administration par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Le paracétamol ou N-acétyl-p-aminophénol occupe une place importante parmi les médicaments analgésiques et antipyrétiques utilisés à l'heure actuelle.

Le paracétamol étant un produit peu soluble dans l'eau (environ 1,3 g/100 ml), il est utilisé habituellement par voie orale, sous forme de comprimés ou de suspensions qui nécessitent le recours à des solvants de solubilisation tels que le glycérol, des glycols dans des proportions variables, ainsi que d'autres adjuvants qui peuvent présenter certains inconvénients sur le plan de la saveur ou de la viscosité du produit.