DE2419317C3 - Lysin- [2-(4- Isobutylphenyl)-propionat], Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

3. Arzneimittel, enthaltend das Lysinsalz nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Das erfindungsgemäße Lysinsalz besitzt antirheumatische, entzündungshemmende und analgetische Wirkung.

Die antirheumatische, entzündungshemmende und analgetische Wirkung von 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) ist bekannt. Dieser Wirkstoff wird in der Therapie weitgehend angewendet, kann jedoch nicht in eine ausreichend wasserlösliche Form gebracht werden, was die Anwendung von Injektionen und somit die raschwirkende Verabreichung ausschließt.

Dagegen ist das erfindungsgemäße Lysinsalz dieser Säure nicht nur wasserlöslich und daher in allen pharmazeutischen Formen anwendbar, sondern weist auch eine höhere therapeutische Wirkung auf.

Die Herstellung des vorgenannten Lysinsalzes erfolgt, indem Lysin aus einem seiner Säureadditionssalze frisch freigesetzt und mit einer Alkohol-Lösung von 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure umgesetzt wird.

Das erfindungsgemäße Salz wird in Form weißer, hygroskopischer Mikrokristalle erhalten und ist in Wasser und Alkoholen sehr leicht löslich.

Aufgrund der nahezu neutralen Reaktion des erfindungsgemäßen Lysinsalzes werden Intoleranzerscheinungen vermieden. Für die therapeutische Anwendung wird das erfindungsgemäße Lysinsalz in den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Fläschchen mit gefriergetrocknetem Produkt und Manitol als Träger, Injektionsfläschchen, Zäpfchen und Salben für topische Anwendung verarbeitet.

Beispiel

In einen 500-ml-Dreihalskolben werden 50 g L-Lysin eingefüllt, das aus seinem Hydrochlorid an einer mit einem sauren Kationenaustauscher gefüllten Säule frisch freigesetzt wurde. Der Kolben wird auf 4O⁰C erwärmt und eine Lösung von 16 g DL-2-(4-lsobutylphenyl)propionsäure in Äthanol wird unter ständigem Rühren langsam zugegeben. Man hält den endgültigen pH-Wert um ca. 7,5 — 7,8. fto

Nach der Zugabe wird die Reaktionsmasse in einem Sticksioff-Strom weiter gerührt. Die sich ergebende Lesung wird dann fast bis zur Trockne konzentriert und mit 3 Volumenteilen, d. h. die 3- bzw. lOfache Volumenmenge, bezogen auf das Volumen vor der Zugabe des (15 Äthanols, wasserfreiem Äthanol wieder gelöst. Dieser Lösung werden 10 Volumenteile, d.h. die 3- bzw. 1Ofache Volumenmenge, bezogen auf das Volumen vor der Zugabe des Äthanols, wasserfreies Azeton zugegeben und langsam abgekühlt. Lysin-[2-(4-Isobutylphenyl)-propionat] fällt in Form weißer Kristalle aus. Es wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 20 g.

Nach dem Umkristallisieren beträgt der Schmelzpunkt 158-160⁰C.

Elementaranalyse C19H32N2O4 (352,4):
Berechnet: C 64,75, H 9,14, N 7,95%;
gefunden: C 63,95, H 9,09, N 7,8%.

Die Bestimmung der akuten Toxizität nach oraler und intraperitonealer Applikation an Swiss-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten ergab folgende LD50-Werte:

Maus
Ratte
Ratte

149,7 mg/kg i.p.
485,3 mg/kg i.p.
840 mg/kg p.o.

Die pharinakologische Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung erfolgte in folgender Weise:

A — Eiweiß-Vei such

(R. A. T u r η e r, Screening Methods in

Pharmacology, Verlag: Academic Press, London 1965,

Band 1, S. 152)

Es wurden 32 männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht yon 250-30Og in 8 Gruppen eingeteilt, jede Gruppe bestehend aus 4 Tieren. Abgesehen von der Vergleichsgruppe, wurden die anderen Gruppen wie in Tabelle 1 angegeben behandelt.

Jeder behandelten Gruppe wurde die angegebene Dosis der entsprechenden Verbindung zweimal verabreicht, wobei die zwischen den aufeinanderfolgenden Verabreichungen liegende Zeit 30 Minuten betrug. Danach wurden 0,1 ml Eiweiß in das hintere linke tarso-tibiale Gelenk injiziert.

Dann wurde der Durchmesser des Gelenks in Zeitabständen von 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Eiweiß-Injektion gemessen.

Die Meßergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Aus den in Tabelle 1 angegebenen Werten ist klar ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Lysinsalz eine vergleichbare therapeutische Wirksamkeit wie Ibuprofen aufweist, wobei Ibuprofen jedoch einen doppelt so großen Anteil an 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure enthält.

Tabelle 1

Entzündungshemmende Wirksamkeit (Dosierung, 100 mg/kg)

Gruppe	Wirkstoff	Applika	Anfangs	1 Std.	2 Std.	3 Std.	4 Std.	Prozentuale
		tionsart	messung					Zunahme
								nach 4 Std.
1	-	-	0,80	1,01	1,00	0,94	0,91	13,75
2	Lysin-[2-(4-Isobutylphenyl)-	per os	0,80	1,01	0,93	0,89	0,88	10,00
	propionat]
3	dto.	i.p.	0,78	0,88	0,87	0,85	0,81	3,85
4	Ibuprofen	per os	0,80	1,03	0,95	0,90	0,89	11,30

B — Kaolin-Versuch

(R. A. T u r η e r, Screening Methods in

Pharmacology, Verlag: Academic Press, London 1965,

Band 1, S. 152)

In eine der Hinterpfoten der Ratten wurde eine Kaolinsuspension injiziert. Dabei wurden 16 männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 250 — 300 g in 4 Gruppen von jeweils 4 Ratten eingeteilt und mit einer injektion von 0,2 ml einer iO°/oigen Kaolinsuspension direkt in das tarso-tibiale Gelenk versehen.

Die Gruppe 1 stellt die Vergleichsgruppe dar, während den anderen Gruppen die in Tabelle 2 angegebenen Wirkstoffe verabreicht wurden.

Tabelle 2

Entzündungshemmende Wirksamkeit (Dosierung 100 mg/kg)

Gruppe Wirkstoff

Applikalionsart

Anfangs- 24 StM. messung Std. 72 Std. 96 Std.

Prozentuale Zunahme nach 4 Std.

2 Ibuprofen

3 Lysin-[2-(4-Isobutylphenyl)-propionat]

4 dto.

per os i.p.

0,86 0,83 0,78 1,14
1,03
1,05

per os 0,80 1,03 1,14
1,00
0,95

0.91

0,99
0,89
0,85

0,95
0,88
0,81

0,90 0,85

10,1 ±3,6 6,2 ± 2,6 5,0± 6,4

6,5 ± 7,5

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Lysin-[2-(4-Isobutylphenyl)-propionat] der Formel NH₂

   CH-COO H₃N-(CH₂U-CH-COOH
2. 2. Verfahren zur Herstellung des Lysinsalzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysin mit 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure in an sich bekannter Weise umsetzt.