DE2721171A1

DE2721171A1 - Neues vincaminsalz, seine herstellung und es enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2721171A1
Application number: DE19772721171
Authority: DE
Inventors: Andre Esana
Original assignee: Societe dEtudes de Produits Chimiques SA
Current assignee: Societe dEtudes de Produits Chimiques SA
Priority date: 1976-05-11
Filing date: 1977-05-11
Publication date: 1977-11-24
Also published as: HK58979A; DK204877A; ATA320277A; ES458643A1; DK142364B; OA06089A; AU504254B2; IN145671B; FR2350842B1; DK142364C; BE854437A; FR2350842A1; PT66495B; DE2721171B2; PT66495A; AU2489477A; DE2721171C3; AT352913B; CA1064496A; GB1525885A

Description

Dr.-Ing. V ,_: Aar Abllz D r. D i t . υ r F. M ü r f Dipl.-Piiyi. M. Griischnoner 3 Muitiien 86, Pienzeiiauerstr. 28

11. Mai 1977 PC cas

SOCIETE D¹ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES 4, rue Theodule Ribot, 75017 Paris, Frankreich

Neues Vincaminsalz, seine Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

⁷ 0 9 8 L, 7 / 1 0

PC cas 143 °

Die Erfindung betrifft ein neues, pharmazeutisch interessantes Vincaminsalz, ein Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Das neue Vincaminsalz ist Vincamin-pyridoxalphosphat, das die Formel

CH₂OH

CH₃OCO

besitzt.

Das neue Salz ist ein gelbes Pulver, das in Wasser mäßig löslich ist und eine farblose Lösung ergibt. Die Verbindung ist in Äthanol kaum löslich, in Chloroform unlöslich und in Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur löslich. Sie besitzt ein Molekulargewicht von 601,58, wobei der Prozentgehalt an Vincamin 58,92 Gew.% beträgt. Das neue Salz ist von besonderem Interesse, da es im allgemeinen eine bessere Löslichkeit als Vincamin besitzt und ebenfalls eine stärkere therapeutische Wirkung als Vincamin aufweist. Versuche haben gezeigt, daß es um das 4- bis 10fache aktiver ist als Vincamin. Die neue Verbindung besitzt auch eine gewisse antidepressive Wirkung, die von besonderem Interesse bei Patienten ist, die eine Vincaminbehandlung erhalten und die Depressionen verursachende Syndrome zeigen.

709847/1Q3S

PC cas 143

Die Erfindung betrifft weiterhin eine therapeutische Zubereitung, die das neue Salz zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.

Erfindungsgemäß kann die neue Verbindung hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus Vincamin, suspendiert in einem Gemisch aus Wasser , einem niederen Alkanol (50%ig) und Pyridoxal-5-phosphat bei etwa 105⁰C rührt. Die erhaltene Lösung kann lyophilisiert werden; man erhält dabei Vincamin-pyridoxalphosphat in hoher Ausbeute.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

In einen mit einer Rühr- und Heizvorrichtung ausgerüsteten Reaktor gießt man 2 1 einer 50%igen Lösung aus Methanol in Wasser und gibt 141,75 g (0,4 Mol) Vincamin hinzu. Das Gemisch wird gerührt und bei 40°C erwärmt. Man erhält eine Suspension, zu der man 106,5 g (0,4 Mol) Pyridoxal-5-phosphat-monohydrat zugibt. Das Gemisch wird unter Rühren bei 105°C erwärmt; man erhält eine klare Lösung, aus der das Methanol bei 35°C und vermindertem Druck extrahiert wird. Die entstehende Lösung wird zur Entfernung von geringen Verunreinigungen filtriert. Die Lösung wird dann lyophilisiert; man erhält 223 g eines gelben Pulvers; Fp. etwa 150⁰C (Schmelzen unter Weichwerden), Ausbeute 93%. Die Analyse entspricht sehr gut der Formel

Toxizität

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wird bei Mäusen bestimmt. Der per os-Wert für LD^q beträgt 1,4 g/kg, wohingegen der i.p.-Wert 0,380 g/kg beträgt. Ein Vergleich mit Vincamin zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung per os etwas toxischer und i.p. wesentlich weniger toxisch ist.

- 2 709847/1035

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Pharmakologie

Die neue erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen pharmakologischen Versuchen unterworfen.

(A) Einfluß auf das per-hypocapno-anämische cerebrale Syndrom bei Hunden

Mit diesem Test konnte gezeigt werden, daß die gleichen Ergebnisse bei der Verabreichung durch venöse Perfusion von 0,42 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung (dies entspricht theoretisch 0,25 mg/kg Vincamin) erhalten werden wie bei der Verabreichung auf gleiche Weise von 1 mg/kg Vincamin. Dies zeigt, daß bei diesem Versuch Vincamin-pyridoxalphosphat bei der gleichen Menge Vincamin um das 4fache aktiver ist als Vincamin allein.

(B) Einfluß auf die funktionelle Koronarinsuffizienz, die durch Pitressin hervorgerufen wird (Hunde)

Bei diesem Versuch zeigt das neue erfindungsgemäße Salz eine sehr günstige Wirkung bei der Korrektion der hämodynamischen und metabolischen Störungen (bei einer Dosis von 1 mg/kg), wohingegen bei den gleichen Indikationen Vincamin keine Aktivität aufweist.

(C) Einfluß auf die Pertubationen bei der Elektrogenese, die durch cerebrale Ischämie erzeugt wird (Kaninchen)

Bei diesem Versuch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr gute V/irkung bei Dosismengen von 50 bis 100/Ug/kg. Die gleiche V/irkung wird mit 1000 /Ug/kg Vincamin (intravenöse Verabreichung) erhalten. Dieser Test zeigt, daß die V/irkung von Vincamin-pyridoxalphosphat mindestens das 10fache derjenigen von Vincamin ist.

η π κ / ν /

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(D) Einfluß auf die EEG-Störungen, die durch ein unilaterales cerebrales Ödem erzeugt werden (Kaninchen)

Das neue erfindungsgemäße Salz und Vincamin werden in verschiedenen Dosismengen verabreicht. Es wurde gefunden, daß eine Dosis von 4,2 mg/kg Vincamin-pyridoxalphosphat (d.h. 2,5 mg/kg Vincamin) die gleiche Wirkung besitzt wie die Verabreichung von 10 mg/kg Vincamin-Base. Auch bei diesem Versuch scheint die Aktivität von Vincaminpyridoxalphosphat um das 4fache besser zu sein als die von Vincamin.

Posologie

Für die orale Verabreichung werden bevorzugt Tabletten verwendet, die mit einem im Darm löslichen Überzug verwendet werden und so dosiert sind, daß sie 5 mg Vincamin-pyridoxalphosphat enthalten. Für Injektionen v/erden opake Ampullen verwendet, die 3 mg lyophilisiertes Produkt enthalten, das in 2 ml isotonischer Lösung gelöst wird.

Die Posologie beträgt 2 bis 8 Tabletten/Tag, per os; oder 1 oder 2 Ampullen/Tag, intravenös.

Ende der Beschreibung.

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Claims

SOCIETE D¹ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES

11. Mai 1977 PC cas 143

Patentansprüche

Die neue Verbindung Vincamin-5-pyridoxalphosphat der

Formel

CH₂OH

CH₂OPO₃H₂

CH OCO

CH₂-CH₃

Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchiometrischen Verhältnissen bei etwa 105°C eine Suspension aus Vincamin in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkanol mit 5-Pyridoxalphosphat umsetzt.

3. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthält.

7098 47/1035

ORIGINAL INSPECTED