DE2237832A1

DE2237832A1 - Verfahren zur herstellung von 4hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin

Info

Publication number: DE2237832A1
Application number: DE2237832A
Authority: DE
Inventors: Michiro Inoue
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-08-05
Filing date: 1972-08-01
Publication date: 1973-02-15
Also published as: AU461018B2; CS180588B2; GB1404368A; IE36598B1; AR197089A1; AU461281B2; ZA725203B; IE36598L; SE408177B; DE2238566A1; BE787139A; FR2150735A1; IE36597B1; CA999236A; YU201372A; LU65856A1; DK131857B; NL7210369A; CA966489A; ES405555A1

Description

TATEKTAtIWXLTE

DR. E. WIEGAND DlPL-ING. W. NIEMANN

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2237832

MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 55547« 8000 MÖNCHEN 15, TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

1. August 1972 W 41 236/72 Ko/Ja

Michiro Inoue, Kokuryo-cho, Chofu-shi, Tokyo (Japan)

und _x

Masayuki Ishikawa,

Akazutsumi,. Setagaya-ku, Tokyo (Japan) und

Takashi Tsuchiya,

Minamikoiwa, Edogawa-ku, Tokyo (Japan)

und ^

Takio Shimamoto,. *·· ' ' Kitamachi, Shinjükü-ku, Tokyo (Japan)

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxymethyl~ 1-keto-1,2-dihydrophthalazin

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten 4-Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazins, sowie ein Verfahren zur Herstellung·von dessen Säuresalzen, pharmazeutische Massen, die das Dihydrophthalazin 'oder pharmazeutisch verträgliche Salze desselben enthalten und ein Verfahren zur Behandlung von Hämor-

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rhage, Thrombose oder Atherosclerose.

Das 4-Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin der folgenden Formel

CH₂OH

(D

ist eine bekannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 204°c(Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University, Japan, Band 12, Seite 1 bis 6 (1961)). Es ist jedoch nicht bekannt, daß diese Verbindung pharmazeutische Wirkungen zeigt. In der vorstehenden Abhandlung ist mitgeteilt, daß die Verbindung der Formel (i) durch Bromierung von o-Acetylbenzoesäure, Hydrolyse des Produktes mit einer Säure und Umsetzung des Hydrolysats mit Hydrazin entsprechend dem Verfahren gemäß Ber., Band 40, 72 (1907) erhalten wurde.

In dem Bericht ist keinerlei Angabe über die pharmazeutischen Wirkungen der erhaltenen Verbindung noch über eine mögliche Verwendbarkeit enthalten. Darüber hinaus ist angegeben, daß die Verbindung der Formel (I) in einer sehr niedrigen Ausbeute von einigen % bis 10 % erhalten wurde, da die dortige nachteilige Arbeitsweise über zahlreiche Stufen verläuft.

Es wurde jetzt gefunden, daß die Verbindung der Formel (i) eine Substanz mit wertvollen pharmazeutischen Effekten, insbesondere zur Behandlung einschließlich der Verhinderung und Heilung von Hämorrhage, Thrombose und Atherosclerose ist und eine niedrige Toxizität (beispielsweise mehr als LDc₀ 4 500 mg/kg bei der Maus) hat.

Weitere Untersuchungen führten zur Feststellung, daß

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die Verbindung der Formel (l) leicht in hoher Ausbeute oberhalb 90 % durch einfache Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

COR

(II)'

worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist, mit einem Alkaliborhydrid in einem Lösungsmittel hergestellt werden kann und daß die Verbindung der Formel (I) neue Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren bildet, wobei die Additionssalze gleiche oder überlegene Effekte wie die Verbindung der Formel (I) zeigen.

Es ist bekannt, daß allgemein Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, um einen primären Alkohol durch Reduktion eines Carbonsäureesters zu erhalten und daß die Reaktion praktisch mit Natriumborhydrid nicht abläuft (Angewandte Chemie Band 73, 81 (1961 j H.C. Brown »Hydroboration» 242 (1963)). Es ist auch bekannt, daß, wenn eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung,, insbesondere eine Diazinverbindung wie Phthalazin oder ein Chinöxalin mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt wird, der stickstoffhaltige Heteroring leicht reduziert wird ("Jikken Kagaku Koza"

oder Lectures on Experimental Chemistry, Band 17, Seite 61).

Überraschenderweise wurde nunmehr im Gegensatz zur Er~ wartung aufgrund der vorstehend aufgeführten Kenntnisse gefunden, daß bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einem Alkaliborhydrid die Verbindung der Formel (I) in hohen Ausbeuten gebildet werden kann.

Gemäß der Erfindung kann somit eine Verbindung der

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Formel (I) in hoher Ausbeute aus einem billigen Material durch einen einfachen Reaktibnsarbeitsgang erhalten werden, wobei die Reaktionsstufen stark abgekürzt sind.

Eine Hauptaufgabe der Erfindung besteht deshalb in einer neuen pharmazeutischen Masse, die insbesondere für die Behandlung von Hemorrhage, Thrombose und Atherosclerose wertvoll ist.

Eine zweite Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) mit den vorstehend angegebenen pharmazeutischen Effekten in vorteilhafter Weise.

Eine dritte Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Behandlung von Hämorrhage, Thrombose und Atherosclerose unter Anwendung der pharmazeutischen Effekte, die jetzt festgestellt wurden.

Zahlreiche weitere Aufgaben der Erfindung zusammen mit ihren Vorteilen ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung der Formel (II) kann leicht nach einem bekannten Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann sie leicht entsprechend dem auf Seite 1316, Band 68, Journal of The American Chemical Society beschriebenen Verfahren durch Oxidation von Naphthalin mit Kaliumpermangant, Umsetzung des oxidierten Produktes mit Hydrazin und Veresterung des erhaltenen 4-Carboxy-1-keto-1,2-dihydrophthalazins in üblicher Weise oder duroh Behandlung mit Thionylchlorid zur Überführung in das Säurechlorid hergestellt werden.

Beispiele für Verbindungen der Formel (II) sind 4-Methoxycarbonyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin, 4-Äthoxycarbonyl-1-keto-1, 2-dih3rdrophthalazin, 4-Propoxycarbonyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin, 4-Butoxycarbonyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin, 4-Amyloxycarbonyl-1-keto-1,2dihydrophthalazin, 4-Chlorcarbonyl-1-keto-1,2-dihydrophthalzin

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und ^-Bromcarbonyl-i-ketQ-ijSdihydrophthalazin.

Als Alkaliborhydrid können beispielsweise Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumtrimethoxyborhydrid verwendet werden. ,

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (i) wird das Alkaliborhydrid in einer Menge von beispielsweise 0,8 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol je Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet und die umsetzung in einem Lösungsmittel ausgeführt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines Metallhalogenide wie Calciumchlorid, Magnesiumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid . oder Lithiumiodid auszuführen. Falls R in der Formel (II) eine Alkoxygruppe ist, kann Wasser oder ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Itlia-

nol, Propanol oder Amylalkohol als Lösungsmittel verwenden

det werden» Die Anwendung von Alkohol mit 1 bis jjS Kohlenstoffatomen wird bevorzugt.

Falls R ein Halogenatom in der Formel (II)- ist, können gewöhnliche inerte Lösungsmittel wie Benzol, Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Gemische hiervon als Lösungsmittel verwendet werden. Falls R ein Halogenatom ist, ist es ausreichend, daß das Alkaliborhydrid in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol je Mol des Phthalazinderivates verwendet wird. Die Umsetzung kann üblicherweise bei JD bis 250RC, vorzugsweise 0 Ms 20O⁰C, stärker bevorzugt 0 bis 100⁵C ausgeführt werden. Falls R in der Formel (II) eine Alkoxygruppe ist, wird es bevorzugt, daß die Umsetzung bei 0 bis 10O⁰C durchgeführt wird. Üblicherweise ist die Reaktion in 0,5 bis 3 Stunden beendet, jedoch kann die Umsetzung auch bei niedrigeren Temperaturen während längerer Zeiträume ausgeführt werden. Das Produkt läßt sich leicht isolieren und reinigen.

Gemäß der Erfindung ergeben sich auch pharmazeutische Massen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel

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oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon und ein Verdünnungsmittel enthalten.

Diese Massen haben hervorragende pharmazeutische Effekte, insbesondere zur Behandlung von Hemorrhage, Thrombose und Atherosclerose. Zu derartigen Thrombosen gehören beispielsweise Cerebralthrombose, Coronarthrombose und Peripherthrombose. Beispiele für Atherosclerose umfassen Cerebralatherosclerose, Coronaratherosclerose, Arteriosclerosefobliterans, ThromboangitiSjObliterans, Thrombophlebitis, Angiopathy von Diabeteämellitus oder Nephropathie von Diabetesjmellitus. .

Die wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) läßt sich entsprechend der speziell beabsichtigten Dosis frei variieren, beträgt üblicherweise jedoch etwa 0₉1 bis 80 %, bezogen auf die vereinigte Menge des Verdünnungsmittels und der Verbindung der Formel (I). Es kann somit jede gewünschte Konzentration, die für die Verabfolgung erforderlich ist, bei einer Dosierung von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag angewandt werden.

Das Verdünnungsmittel kann flüssig oder fest sein und der Ausdruck Verdünnungsmittel umfaßt hier auch Adjuvantien. Beispiele für flüssige Verdünnungsmittel sind destilliertes Wasser zur Injizierung, isotonische Natriumchloridlösung, Ringer-Lösung, Locke-Lösung, Polyäthylenglykol, Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, flüssiges Paraffin und pfanzliche öle. Die festen Verdünnungsmittel umfassen beispielsweise Natriumchlorid, Glucose, Polyvinyl-

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pyrrolidon, Lactose, Stärke, Methylcellulose, Saccherose, Polyäthylenglykol, weiße Vaseline, Cetylalkohol, Kakaobutter und Spermaceti.

Die Massen gemäß der Erfindung können in verschiedenen Formen wie Injektionen, Infusionen, Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Elixiere, Suspensionen, alkoholische Lösungen, Syrupe, Limonaden, Salben, Augentropfen und Suppositorien vorliegen.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise durch parenterale Verabreichung beispielsweise Injektion einschließlich intravenöser Injektion, intra-arterieller Injektion, intracutaner Injektion und Infusion, Überziehen, als Augentropfen und Einsätze und durch orale Verabreichung.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläu~ terung der Erfindung«

Beispiel 1

Zu einer Lösung von NaBH^ in Äthanol, die durch Auflösung von 19 g NaBIL₄ in 120 ml Äthanol bei 0 bis ICH) hergestellt worden war, wurden 12 g 4-Äthoxycarbonyl-i-keto-1,2-dihydrophthalazin bei 0 bis 10⁰C unter Rühren zugesetzt. Zu der erhaltenen Suspension wurde eine Lösung von 3 E Calciumchlorid in 36 ml Äthanol zugegeben und dann wurde das Reaktionsgemisch weiter während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6 bis 7 mit Essigsäure eingestellt und unter verringertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde kontinuierlich mit Chloroform unter Anwendung einer Soxlet-Vorrichtung extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, so daß 4-Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydro-

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phthalazin mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 20EPC erhalten wurden. Die Ausbeute des Produktes betrug 8,6 g (90%).

UV-Spektrum: λ XtOH, 225 mm (ε = 16 100), 245 m/u (E =

max ' '

7 700), 253 myu (£ = 8 200), 281 nyu (E = 6 400), 300 m/u (E = 4 500), 312 m/u (L = 2 800).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 3 g 4-Carboxy-1-keto-1,2-dihydrophthalazin und 40 ml Thionylchlorid wurde mäßig bei 70 bis 80⁰C während 1 Stunde auf einem Wasserbad zum Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde dann abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Dioxan gelöst. Zu der Dioxanlösung wurden anteilsweise 2 g Natriumborhydrid bei 0 bis 10⁰C unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weiterhin während 1 Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 1,2 g 4-Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202⁰C.

Beispiel 5

" Beispiele für pharmazeutische Präparate sind nachfolgend angegeben:
In.iektion und Infusion:

1 g Verbindung B, 0,9 g Natriumchlorid und destilliertes Wasser zur Injektion 100 ml,

1 g Verbindung B, 5 g Glucose und destilliertes Wasser zur Injektion 100 ml.

1 g Verbindung B, 10 g Polyvinylpyrrolidon und destilliertes Wasser zu 90 ml,

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1 g Verbindung B, 20 ml PropylengjLykol unddestilliertes Wasser zur Injektion 80 ml.
Pulver;

1 g Verbindung A und 1 g Lactose,
10 g Verbindung A und 90 g Lactose, 1 g Verbindung A und 99 g Lactose, 1 g Verbindung A und 99 g Starke,

1 g Verbindung 1 und 98,99 g Lactose oder Stärke oder deren Gemisch ' und 0,01 g eines gelben Farbstoffes.

Tabeletten; · ■ - .

50 mg Verbindung A, 100 g Lactose, 43 mg Stärke, 5 mg Methylcellulose und 2 mg Magnesiumstearat. Granulat;

25 % Verbindung A, 50 % Lactose, 22,5 % Stärke und 2,5 % Methylcellulose.
Kapseln;

50 mg Verbindung A, 100 mg Glukose, 48 mg Stärke, 1 mg Magnesiumstearat und 1 mg Talk;
50 mg Verbindung A und 50 mg pflanzliches Öl. Pastillen;

50 mg Verbindung A, 898 mg Saccharose, 50 mg Magnesiumstearat, 2 mg gelber Farbstoff. · Lösung;

10 % Verbindung B und gereinigtes Wasser 90 %. Elixier;

10 g Verbindung B, 10 ml Äthanol, 20 ml Glycerin, 35 g Saccharose und 30 ml gereinigtes Wasser. Suspension;

10 g Verbindung A, 1 g Natriummethylcullulosecarboxylat, 0,02 g eines gelben Farbstoffes und gereinigtes Wasser 90 ml.

Alkoholische Lösung;
10 % Verbindung A, 10 % gereinigtes Wasser und 80 % Äthanol.

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Syrup:

10 g Verbindung B, 50 g Saccharose, 2 ml Äthanol und 40 ml gereinigtes Wasser.
Limonadeι

10 g Verbindung B, 0,3 g Zitronensäure, 5 g Saccharose und gereinigtes Wasser 85 ml.
Salbe;

1 % Verbindung A, 94 % weiße Vaseline und 5 % flüssiges Paraffin;

1 g Verbindung A, 39 g weiße Vaseline, 18 g Cetylalkohol, 5 g Sesquioleinsäuresorbitat, 0,5 g Lauromagrogol, 0,2 g Borsäure und 40 ml gereinigtes Wasser; 1 g Verbindung A, 54 g Polyäthylenglykol-400, 45 g PoIyäthylenglykol-4000.
Augentropfen:

1 g Verbindung B, isotonisches Mittel (Borsäure oder Natriumchlorid) in geeigneter Menge und testilliertes Wasser zu 100 ml.
Suppsitorien:

0,1 g Verbindung A, 1,6 g Kakaobutter, 0,3 g Spermaceti; 0,1 g Verbindung A, 0,3 g Polyäthylenglykol-4000 und 1,6 g Polyäthylenglykol-15000.

Unter Verbindung A und Verbindung B werden 4-Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin bzw. 4-Hydroxymethyl-1 -ke;to-1, 2dihydrophthalazin-hydrochlorid verstanden.

Beispiel 4

Einfluß von 4-Hvdroxymethyl-1-keto-1.2-dihvdrophthalazin auf die Veränderung der experimentellen Atherosclerose

4-Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin zeigte einen ausgeprägten Effekt für die Veränderung von Athero-

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sclerose, wobei die Cholesterinablagerung auf den Arterienwänden bei der experimentellen Atherosclerose gehemmt v.oirde_e Die Versuchsergebnisse sind nachfolgend angegeben«. 95 gesunde männliche Kaninchen wurden jeweils mit 150 g Pellets je Tag, die 1 % Cholesterin enthielten_f während 15 Wochen gefüttert. Anschließend wurden 5 der vorstehenden Kaninchen geschlachtet. Die verbliebenen 90 Kaninchen wurden in 6 Gruppen unterteilt. Während sämtliche Gruppen mit einem standardisiertem Futter gefüttert wurden, wurde an 5 Gruppen jeweils 10 mg je kg 4-Hydroxymethyl~1-keto-1,2-dihydrophthalazin verabfolgt, während die restliche Gruppe mit einem Placebo gefüttert wurde, das aus Kartoffelstärke bestand. Nach 6, 10 und 20 Wochen wurden jeweils 5 Kaninchen der 6 Gruppen getötet und der Gesamtgehalt an Cholesterin in der Arterienwand durch Gaschromatographie angeschätzt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen«

(1) Der Gesamtcholesteringehalt am Ende der ersten 15 Wochen betrug 40,6 bis 12,1 /ug/mg pro Trockengewicht.

(2) Der Gesamtcholesteringehalt der 6 Gruppen ist in .der folgenden Tabelle angegeben. Der Gehalt ist in /Ug-Einheiten je 1 mg der getrockneten Arterienwand angegeben. Die nachfolgend angegebenen Werte zeigen den Durchschnittswert von jeweils 5 Kaninchen. .. *

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Tabelle I

Gruppe, gefüttert mit	Zeit	Cholesteringehalt
	raum	(/^uß)
	(Wochen)
Placebo	6	29.3 ± 1,6
	10	31,7 + 2,5
	20	24,91 + 8,1
Placebo	6	30,6 + 2,4
	10	21,2+2,3
	20	23,8 + 6,2
2,6-bi s(Hydroxymethyl- pyridin- di-N-methylcarbamat	6	26,0 + 5,6
(Pyridinolcarbamat)	10	17,8 + 2,3
Pyridinolcarbamat	20	10,6 + 2,4
	6	27,3 ± 2,6
	10	16,0 + 2,6
4-Hydroxymethyl-1,2- '	20	9,8 + 2,4
dihydro-	6	28,1 ± 3,4
phthalazin	10	13,2 + 2,1
4-Hydroxymethyl-1,2-	20	6,3 ±2,5
dihydrophthalazin	6	26,5 + 4,1
	10	12,2 + 2,2
20	6,7 + 2,0

Beispiel 5

4~Hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin zeigte eine Verhinderungswirlrung für die Erhöhung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenizität bei einer Schöckbehand-

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— IJ —

lung der Tiere mit Cholesterin oder Adrenalin.

Nach oraler Verabfolgung von 10 mg/kg der Verbindung gemäß der Erfindung an ein Kaninchen, wurde die durch Adenosindiphosphat induzierte Intensität der Plättchenaggregation nach dem Verfahren Born (Born, J.Physiol, Band 162, Seite 67, 1962, siehe auch O'Brien, J. Clin. Path. Band 15, Seite 452, 1962, Lancet, 1, Seite 779, 1968) bestimmt.

Ein Kaninchen wurde mit Adrenalin (1/ug/kg) 3 Stunden nach der oralen Verabfolgung der Probe injiziert. 5 min nach der Injektion wurden 4,5 ml Blut aus der Carotidarterie abgenommen und dann mit 0„5 ml einer 3,8%igen Lo-* sung von Natriumeitrat verdünnt. Nach der Zentrifugierung des Blutes bei 100Og während 30 min wurden jeweils 0,9ml aliquoter Teile aus der überstehenden Flüssigkeit abgenommen. Zu den aliquoten Teilen wurden jeweils 0,1 ml einer

—5 —4

3 x 10 -molaren bzw. 10 -molaren Lösung von Adenosindiphosphat zugesetzt. Somit betrugen die molaren Konzentrationen an ADP im Serum 3 x 10 bzw. 10 ·. Die Intensität der Plättchenaggreagtion wurde unter Anwendung eines Plattchenaggregationsmeßgerätes (Modell 169, Evans Elect« Ltd. England) bestimmt. Die Intensitäten der durch ADP-induzierten Plättchenaggregation sind·als %~Satz des Wertes vor der Injektion angegeben. Wie sich aus Tabelle II. ergibt, zeigten die Verbindungen niedrigere Werte der durch ADP-J.nduzierten Plättchenaggregation, wodurch eine Erhöhung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenizität verhindert wurde.

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Tabelle II

Verbindung	Erhöhung der Intensität der durch ADP-induzierten Plättchen- aggregation
Salzlösung (Vergleich) Dibenzyline (Vergleich) Pyridinolcarbamat (Vergleich) Aspirin (Vergleich) 4-Hydroxymethyl-1-keto- 1,2-dihydrophthalazin- Hydrochlorid	3 χ 10"⁶M 10"⁵M
121.,8 + 7,8 % 115,1 + 4,9 % 101,7 + 8,7 % 106,7 + 7,3 % 109,0 + 5,9 % 100,8 + 6,5 % 106,0 + 3,0 % 111,5 + 2,6 % 86,4 + 2,1 % 78,2 + 3,5 %

Beispiel 6

Der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den klinischen Verlauf und die Ablaufgeschwindigkeit der Patienten nach der apopletischen Attacke durch Cerebralhämorrhage oder Cerebralthrombose wurden in einer Vergleichsuntersuchung abgeschätzt.

56 Patienten wurden innerhalb 30 Tagen nach dem Schlag der Untersuchung unterworfen. Sie wurden einheitlich in eine Gruppe A (Vergleichsgruppe) und eine Gruppe B (Gruppe die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurde) bei ihrem Eintritt unterteilt und gleichfalls nach Geschlecht, Alter, Symptomen und dergleichen verteilt. Wie sich aus Tabelle III ergibt, waren 27 Patienten in der Gruppe A und 29 Patienten in der Gruppe B. Es waren 9 Patienten mit Hämorrhagen und 18 mit Thrombosen in der A Gruppe und 9 Patienten mit Hämorrhagen und 20 mit Thrombosen waren in der B-Gruppe. Es bestanden keine signifikanten Unter-

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schiedlichkeiten zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich Geschlecht, Alter, Symptomen, Komplikationen, Vorgeschichte, Einsatz der Beobachung und Zeitraum der Beobachtung. Die Diagnose erfolgte hauptsächlich entsprechend dem Kriterium nach Dr. Milikan und Mitarbeitern.

1 g der Verbindung gemäß der Erfindung wurde oral täglich an die Patienten der Gruppe B.verabfolgt. Sämtliche weitere medikamentöse Behandlung war in den beiden Gruppen gleich. Der klinische Effekt der Verbindung auf die Störung der Gedächtnisfunktion, Sprachfunktion und motorischen Funktionen wurde untersucht. Das Ausmaß der Verschlechterung jedes Symptoms wurde bei jedem Patienten beim Eintritt und 10 Tage später bewertet. Es wurden 5 Bewertungsgrade ange-

wandt, die von keiner Unfähigkeit bis zur Gesamtunfähigkeit reichten. Eine ausgeprägte Verbesserung von 1° oder sogar eine Verbesserung um dergleichen Grad bei einem der drei Symptome während dieses Zeitrauines von 10 Tagen wurde als klinische Verbesserung betrachtet₀

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Tabelle III

	Gruppe A	13	Gruppe B
Anzahl der Fälle:	27	8,7 - 1,6 Tage	29
Hemorrhage	9	8 Tage bis 6 Monate	9
Thrombose	18	20
Geschlecht:
männlich	21	23
weiblich	6	6
Alter:	38-86 Jahre,	37-86 Jahre
Symptome:
Störung des Gedächtnisses	(Cima) 10 (2)	13 (1)
der Sprache (Aphasis)	21 (3)	22 (3)
der motorischen Funktion (Hämiglegia)	27 (10)	29 (9)
komplikati onen:
Hypertension	17	15
Diabetesmellitus	1	2
Hypercholesterolemie	7	5
abnormales ECG	9	11
Vorgeschichte:
Apoplexie	4	" 3 ■ .
Arteriosclerose-Ktfankheiten 7	5
Hypertension	15
beginn der Beobachtung:	9,7 - 1,6 Tage
Zeitraum der Beobachtung:	8 Tage bis 6 Monate

In der Gruppe A zeigten 15 von 27 Fällen oder 55,6 ? eine klinische Verbesserung. Andererseits vrurde bei der
Gruppe B eine klinische Verbesserung in 25 von 29 Fällen

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oder bei 86,2 % beobachtet. Diese Differenz ist statistisch signifikant beim 5%-Wert«

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Claims

- IO - Patentansprüche

1) Pharmazeutische Masse, bestehend aus einer wirksamen f^enge einer Verbindung der folgenden Formel

CH₀OH

oder eines phannazeutisch verträglichen Salzes hiervon und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.

2) Pharmazeutische Masse zur Anwendung bei der Behandlung von Hämorrhage, Thrombose oder Arterosclerose, bestehend aus einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel

CH₂OH

oder eines pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes hiervon und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.

3) Masse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Verdünnungsmittel aus einer Flüssigkeit oder einem Feststoff besteht.

4) Masse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, 4aß sie in Form einer Injektion, Infusion, eines Pulvers, Granulats, einer Kapsel, Pastille, einer Lösung, eines Elixiers, einer Suspension

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einer alkoholischen Lösung, einer Limonade, einer Salbe, von Augentropfen oder als Suppositorium vorliegt.

und Atherosclerose, dadurch ge kjfe η η zeichnet , daß an den Patienten jfit Hämorrhage, Thrombose oder Atherosclerose eine Verbindung der folgenden Formel

öder ein pharmazeutischJlrerträgliches Säuresalz in einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag verabfolgt wird.

6) Verfahren nachJ&nspruch 5," dadurch ge~

kennzeichnet , daß die Thrombose aus Cere-

bralthrombose, jjCoronarthrombose oder Peripherthrombose besteht.

7) Verfahret nach Anspruch 5, dadurch g e kejinz/ichnet , daß die Atherosclerose aus Cerebralaicherosclerose, Coronaratherosclerose, Arteriosclerose /bliterans,Thromboangitis obliterans, Angiopathie von DiapeteEJmellitus oder Nephropatie von Diabetes mellitus best

8) Verfahren nach Anspruchs, dadurch gek e/n nzeichnet, daß die Verabfolgung durch payenterale Verabreichung, intravernöse Injektion, intraaiperielle Injektion, intracutane Injektion oder Infusion -folgt.

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Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxymethyl-i-keto-1,2-dihydrophthalazin der folgenden Formel oder dessen Säureaddti ons salz en

CH₂OH

(D

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

COR

(ID

worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkaliborhydrid in einem Lösungsmittel umgesetzt wird und gegebenenfalls das Produkt in das Säureadditionssalz überführt wird.

Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser, aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Pyridin, Benzol, Äthyläther, Tetrahydrofuran und Gemische hiervon verwendet werden.

Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei 0 bis 10O⁰C durchgeführt wird.

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Verfahren nach Anspruch 9 bis 11₉ daiii^ch gekennzeichnet _g ■ daß eine Menge an Alkaliborhydrid von mindestens 0,8 Mol je Mol der_Verbindung der Formel (II) verwendet wird»

Verfahren nach Anspruch 9 bis 12„ dadurch gekennzeichnet ₉ daß die Umsetzung in Ge~ genwart eines Metallhalogenids durchgeführt wird_o

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