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Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen sowie Verfahren zu deren Herstellung
und Anwendung.
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Die Erfindung betrifft lösliche und pharmako-therapeutisch wirksame
Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung
sowie entsprechende pharmazeutische Präparate.
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Die Orotsäure oder Uracil-6-carbonsäu.re besitzt die Formel:
und wird als Arzneimittel beispielsweise in der Leberschutztherapie (Rdssling et
al., Deutsches Medizin.Journal 1956, Seiten 201ff; C.Schnietzer, Biochem. Zeitschrift,
Bd. 328, Seiten 291-300), in der Diätetik sowie als Futtermittelzusatz eingesetzt.
Da sie zur Linderung von Alterserkrankungen dienen kann, enthalten verschiedene
Geriatrica Orotsäure. Die Verwendung der Orotsäure wird jedoch dadurch stark eingeschränkt,
dass Orotsäure in Wasser schwer löslich und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln
fast unlöslich ist und auch die üblichen Salze der Orotsäure bei etwa neutralem
piI-Wert schwer löslich sind. Lediglich das Salz der Orotsäure mit Cholin ist besser
löslich, jedoch wegen der blutdrucksenkenden Wirkung des Cholins in vielen Fällen
als Arzneimittel nicht geeignet.
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Bei der Behandlung von Alterserkrankungen werden vielfach Herz-Kreislauf-aktive
Substanzen verwendet. Als derartige Herz-Kreislau<Analeptica werden u.a. ß-Phenyläthylamine,
beispielsweise 1-Phenyl-2-aminopropan-1-ol und 1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol
(l-Ephedrin oder d,l-Ephedrin), aber auch Dimethylaminoäthanol eingesetzt.
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Aufgabe der Erfindung ist es nun, lösliche und therapeutisch wirksame
Salze der Orotsäure ohne blutdrucksenkende Wirkung sowie Verfahren zur Herstellung
und Anwendung derselben anzugeben.
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Es wurde nun gefunden, dass die Orotsäure mit Aminoalkoholen überraschend
beständige und lagerfähige Salze bildet, die gut wasserlöslich sind.
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Gegenstand der Erfindung sind daher Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen
der allgemeinen Formel:
in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen
darstellen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R4 für ein Wasserstoffatom
oder eine Phenylgruppe steht.
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Bevorzugt werden die Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen der Formel
(2) in der R3 eine Methylgruppe, R4 eine Phenyl gruppe und mindestens eines von
R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind oder R1 und R2 ethylgruppen und R und R4 Wasserstoff-3
atome darstellen.
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Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung von löslichen
Salzen der Orotsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man diese in einem Lösungsmittel
mit einer etwa 1 bis 1,2-fachen molaren Menge eines Aminoalkohols der allgemeinen
Formel
umsetzt, in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl- oder
Äthylgruppen darstellen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R4
für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht. Die Orotsäure wird dabei vorzugsweise
mit 1-Phenyl-2-aminopropan-t-ol oder 1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol oder Dimethylaminoäthanol
umgesetzt.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel gekennzeichnet
durch einen wirksamen Gehalt an ein oder mehreren Salzen der Orotsäure nach einem
der Ansprüche 1 oder 2.
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Zur Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate
kann man wirksame Mengen ein oder mehrerer Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen
der allgemeinen Formel (2) mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen vermischen. Zur
Herstellung von Injektionslösungen werden ein oder mehrere Salze der Orotsäure mit
Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (2) sowie gegebenenfalls übliche lösliche
Hilfsstoffe in Wasser gelöst und auf eine wirksame Konzentration eingestellt.
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Schliesslich umfasst die Erfindung die Verwendung von Salzen der Orotsäure
nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als Wirkstoff geriatrischer Arzneimittelzubereitungen.
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Die erfindungsgemässen Salze der Orotsäure können insbesondere zur
Behandlung von geriatrischen Syndromen eingesetzt werden. Während Orotsäure als
solche sehr schlecht wasser löslich ist und bei ihrer Anwendung in Arzneimittelzubereitungen,
beispielsweise Tabletten die unlöslichen Orotsäurekriställchen im Magen-Darmtrakt
nur schwierig resorbiert werden, werden die erfindungsgemässen AXminoalkohol-orotate
im Magen-Darmtrakt wesentlich leichter resorbiert. Selbst wenn nach der Applikation
die Orotsäure teilweise wieder ausfallen sollte, liegt sie in feinstverteilter Form
vor,
wodurch ebenfalls eine bessere Resorption ermöglicht wird.
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Die erfindungsgemäss verwendeten Aminoalkohole sind flüssige, ölige
oder allenfalls bei niedrigen Temperaturen schmelzende Stoffe (l-Ephedrin Fp 400C),
die als Basen in den meisten galenischen Applikationsformen nicht einges-etzt werden
können, sondern in Form ihrer festen Salze, beispielsweise den Hydrochloriden oder
Maleaten Anwendung finden. Hierdurch-werden die Arzneimittelzubereitungen jedoch
mit unnötigen Ballaststoffen belastet, wodurch die galenische Zubereitung als Einzeldosis
leicht zu voluminös wird.
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Dies ist insbesondere bei Geriatrica nachteilig, da Alterserkrankungen
mit verschiedenen Ausfallerscheinungen einhergehen und zahlreiche Geriatrica daher
eine Kombination verschiedener Wirkstoffe darstellen. Erfindungsgemäss wird dieser
Nachteil vermieden, da die erfindungsgemässen Salze der Orotsäure einerseits gut
verträgliche wässrige Lösungen für Injektionspräparate ergeben und andererseits
Ballaststoffe vermieden werden.
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Die Herstellung der erfindungsgemässen Salze der Orotsäure erfolgt
nach an sich bekannten chemischen Methoden. Vorzugsweise kann man die Orotsäure
mit einer etwa 1,o bis 1,2-fachen molaren Menge des Aminoalkohols in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol umsetzen. Die Abtrennung
und Reinigung kann nach den üblichen, zum Stand der Technik gehörenden Methoden
erfolgen.
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Zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Präparaten
werden wirksame Mengen der erfindungsgemässen Salze der Orotsäure sowie gegebenenfalls
damit verträgliche, pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksame Stoffe zusammen
mit üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen vermischt.
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Geeignete Träger- und Hilfsstoffe sind in Ullmann, Encyklopädie der
Techn. Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39, Journal of Pharmaceutical Sciences, Band
52 (1963), Seiten 918ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie u.
angrenzende Gebiete sowie in Pharm. Ind., Heft 2,(1961),Seiten 72ff.
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angegeben. Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke,
Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate,
Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein-oder mehrwertige
Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxid,
Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder
mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit,
Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane,
Glycerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate
usw.
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Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in Form von Tabletten,
Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Aerosolen oder Liquida, beispielsweise öligen
oder wässrigen Lösungen, Suspensionen, oder Emulsionen oder injizierbaren wässrigen
oder öligen Lösungen oder Suspensionen verabreicht und dementsprechend enteral,
parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden und je nach
der Verabreichungsform o,5 bis 80, vorzugsweise 5 bis 70 Gew.% der pharmazeutisch
wirksamen Komponenten enthalten. Der allgemeine Dosisbereich liegt in den meisten
Fällen zwischen 0,1 und 20 mg/kg oral und zwischenO,ol und 10 mg/kg intravenös.
Die Dosis für den Menschen liegt im allgemeinen zwischen 10 und 400 mg Wirkstoff
ein- oder mehrmals am Tage.
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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen weiter erläutert.
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BEISPIEL 1 Zur Herstellung des 1-Phenyl-2-aminopropan-1-ol-orotat
wurden 7,5 g (0,o5 Mol) 1-Phenyl-2-aminopropan-1-ol in 75 ml Isopropanol heiss gelöst,
mit etwas Aktivkohle versetzt und heiss filtriert. Das Filter wurde mit warmem Isopropanol
nachgewaschen und das Filtrat dann mit 8,7 g (0,o5 Mol) Orotsäure-Monohydrat versetzt
und unter Rühren eine Stunde am
Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen
wurden die entstandenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Es wurden 14,o g 1-Phenyl-2-aminopropan-1
-ol-orotat vom Schmelzpunkt 2690C erhalten. Die Ausbeute betrugt 91,5 Cj0/ der Theorie.
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BEISPIEL 2 Zur Herstellung von Ephedrin-orotat wurden 16,5 g (o,1
Mol) l-Ephedrin in 150 ml Isopropanol zum Sieden erhitzt, die heisse Lösung zehn
Minuten mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert und das Filter mit warmem Isopropanol
nachgewaschen.
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Das Filtrat wurde mit 17,4 g (o,i Mol) Orotsäure-Monohydrat versetzt
und eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wurden die gebildeten
Kristalle abgesaugt. Es wurden 30,5 Ephedrin-orotat vom Schmelzpunkt 2590C erhalten.
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Die Ausbeute betrug 95,5 der Theorie.
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BEISPIEL 3 Zur Herstellung von Dimethylaminoäthanol-orotat wurde eine
Lösung von 89 g (1 Mol) Dimethylaminoäthanol in 1000 ml Isopropanol in der Kälte
mit 174 g (1 Mol) Orotsäure-monohydrat versetzt, die Mischung unter Rühren zum Sieden
erhitzt und eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten
Kristalle abgesaugt, mit Isopropanol nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 238
g Dimethylaminoäthanol-orotat vom Schmelzpunkt 1470C erhalten. Die Ausbeute betrug
97,2 * der Theorie.