DE2352452A1

DE2352452A1 - 2-cyan-3-dialcoximethyl-alkylglutarate sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihrer derivate

Info

Publication number: DE2352452A1
Application number: DE19732352452
Authority: DE
Inventors: Chimeno Jose Antonio D Canicio; Roldan Cristobal Dr M Martinez; De La Osa Bascaran Ramon Perez; Barcelona Sarria; Arnal Victory; Barrachina Antonio D Vila-Coro
Original assignee: Laboratorios Made SA
Current assignee: Laboratorios Made SA
Priority date: 1973-10-19
Filing date: 1973-10-19
Publication date: 1975-04-30

Description

PATENTANWÄLTE

Patentanwalt Dr. R. SCHMIDT, 7603 OPPENAU, Postfai 25

Bißl-Ing. MARYIN LICHT Dr. REINHOLD SCHMIDT Dipl.-Wirtsdbt.-Ing. AXEL HANSMANN DipL-Phys. SEBASTIAN HERRMANN

Qppenau, den 18_O Oku» 1975

Mein Zeidien: t?4-Uy

Dr,Seh/H

Ihr Zeüen:

LABORAIORIOS MADE,

Madrid (Spanien.)

2-0yan~3-Dialcoximethyl-Alkylglutarate sowie 'Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer-Derivate

Gegenstand der Erfindung sind Reihen neuer Verbindungen, nämlich 2~Cyan-3~Dia3ßoximethyl~Alkylglutarate der formel

J3OOH

R"0-

R¹¹O'

HC

'COOH'

(D

'CH'

ClT

weiter deren durch Ammonolyse gewonnene Derivate! Die 2-Cyan-3« Dialcoximethylglutaramide der formel

ο/ ο ο

13/120

.COIiH

R^rl0.

R¹¹O'

EG

COM,

(in)

weiter deren, durch. Verseifung und Hydrolyse oder durch, einfache Hydrolyse gewonnenen Derivate: Die 4-Cyan-2,8—Dioxabizyklo (3.3oO) Octan-3₉7- Dione der Formel

(II)

und die durch die selektive Reduzierung erhaltenen Produkte der Formeln HT, V und YI

H¹U

R "O"

COOS

COCR¹

CIi
(D

^CH

_R UQ

/^C

(17)

R¹¹O

HC

R¹¹O

CIi

(VI)

6Ö98 18/1201

wobei Rj R' und R" niedere Alkylgruppen mit z„B. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^1!f eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen niederen aromatischen Rest mit oder ohne Substituenten darstellen? sowie auch die spezifizierten Darstellungsverfahren der vorgenannten Verbindungen«

Diese Verfahrensprodukte sind wichtig als Zwischenprodukte in der Synthese komplizierterer Verbindungen mit pharmazeutischen Wirksamkeitenο

Die allgemeine Methode der Darstellung der Verbindungen der Pormeln I und II basiert auf einer Michaelschen Addition eines Cyanazetat-Alkyls zu 3—lOrmylacrylsäure in Porm von Azetal-Ester_o Das führt zum 2-Cyan~3-Dialeoximethylalkylglutarat, von welchem dann die 4-Cyan-2,8-Dioxabicyklischen ( 3»3 <> 0) Oktan-3»7-Dione erhalten werden durchs

1 ο Verseifung beider Estergruppen mit·späterer Hydrolyse des

Azetals, in wässriger Säure und spontanem Wasserverlust}

2 β Hydrolyse des Azetals, und spontanem Verlust des entsprechenden Alkoholsο

In beiden Fällen ist mit der Bildung der 4-0yan-2,8-DioxabizykH-schen (3o3oO) Oktan-3,7-Dione die pseudoförmische Zyklierung des G-amma-Oxo-Säure- oder Oxo-Ester-Systems je nach Schema verbunden!

S098 18/1201

,COOR

R »0

HC

H¹¹O

1.-Κ"0_Λ

R "O'

R"0,

OCH

CII

OC

HOOC OH

HC

COOH
COOH'

COOR C00R«'

CN

H¹¹O

coo-

H¹¹O'

CE

lic P

HOOC OH

ROOC

rtTT

VXX

•ί

,KC

ROOC

OH

HDO

•A.

509818/1201

Die Deshydratation im Reakti ons verlauf 1 oder der entsprechende Alkoholverlust (oder lediglich Laktonisation) im Reaktionsverlauf 2 führt unbedingt zu denr Produkt,, dessen Synthese''Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, nach'dem Schemai

O .

HOOG

R'0OG

Das Produkt III wird durch die Behandlung von I mit konzentriertem Ammoniak erhalten. Me Derivate der selektiven Reduzierung: 3-Dialcoximethyl-5-hydroxy-2-Hydroxymethylpentannitril-(IY),-4-Gyanofur (2,3-tOfuran (V) und Ester des 3«-Dialcoximethyl-5~ Hydroxy-2-Hydroxymeth^.pentannitrils (Vl), werden durch Reduzie-

S098 18/120 1

rung mit Hatriumborhydrid aus I in folgender Form erhalten: Die Reduzierung von I führt zu IY. Die Acylierung von IT his YI und die Hydrolyse der dialcoximethylischen Gruppe in IY bis V über eine oxo-cyklische Tautometrie, gefolgt von einer spontanen Deshydratation. "'

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co·

■Ρ5

⁰^ r^

O^

O .	•ν.	f	ο	tii O	V-	£25
CM			CM		Λ
				CNJ	\ ο
		9
+ t-τ-ί	V	O.	σ
				(

		H

σ
αϊ

CV

CNJ ^

η ο

"Λ

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Das 4-Cyanofur (2,3-Id) furan (Y), das auf diese Weise erhalten wird, stellt zwei geometrische Isomere dar» entsprechend zu der "endö^H oder "exo" Position der Cyanengruppe_o

Im folgenden werden einige Beispiele für die Barstellung der Verbindungen beschrieben, ohne daß diese jedoch als begrenzend betrachtet werden können_o

BEISPIEL 1

Synthese des 2-Cyan-3-Hiätozimethyl-Äthyl-SIutarats. Formel I, wo R = Äthyl, R' = Äthyl und R" = Äthyl ist.

In eine Retorte mit rundem Boden und einem Fassungsvermögen von 1000 ml, versehen mit Rührwerk, Kältemittel, verschlossen durch eine Kalziumchloridröhre, und einem Rohr zur Einführung von Flüssigkeiten, werden 400 ml Äthanol (absolut) gegeben, dann werden 17,2 gr. (0,74 mol) Natrium, welches vorher auf Toluol geschmolzen wurde, hinzugegeben. Wenn sich das gesamte Natrium aufgelöst hat, werden nach und nach 84 gr. (0,74 mol) Äthyl-Cyanazetat hinzugefügt und unter Rückfluß während 10 Minuten erwärmt, Nach Ablauf dieser Zeit wird mit dem Rühren begonnen, und es werden nach und nach vorsichtig 100 gr. (0,5 mol) 4,4-Diätoxi-Äthylcrotonat hinzugefügte Nach Beendigung der Hinzufügung wird die Mischung zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach läßt man abkühlen und neutralisiert mit Essigsäure.

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Es werden 200 ml Wasser hinzugefügt, und es wird die größtmögliche Menge an Äthanol zum Verdampfen gebracht. Die wässrige Lösung wird mit 500 ml Äther extrahiert und sechs Mal mit 100 ml Wasser pro Mal gewaschen. Das Waschwasser und die Mutterwässer werden einer identischen Behandlung unterzogen. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und auf Kalziumchlorid getrocknete Bs wird gefiltert, der Äther verdampft, und das erhaltene Bruttoöl wird unter Hochvakuum destilliert, mit einer G-asfalle, welche die Pumpe schützt, und mit flüssigem Stickstoff gekühlt, .!fach einer Fraktion des Cyanazetats destilliert das Produkte

Siedepunkt cc...... 1252 G (o,1 mm Hg) Elementaranalyse;

Erhalten G 57,4<¥ H 8,04 $> "' Έ 4,55 1° Berechnet 57,14$ H 7,93 $> H 4,44$'

Spektrum IR

Spannung G=O 1740cm" ESIER '

Spannung G=IT 2250 cm""¹ IITRII ^:

BEISPIEL 2 " ' ■ ' ■ ■ ' ' ' ' ■ '

Synthese der 4~0yan-2.8-Dioxibizyklischen (3.3pO) Oktan-5,7-·

In eine Retorte mit rundem Boden und einem Fassungsvermögen von 50 ml, werden 4 gr 2«-Cyan-3- Diät oxime thyl-Äthylglutarat und

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25 ml wässrige; Lösung von Fatriumhydrpxyd gegeben zu 50 #«. Es wird 3- Minuten lang bis zur vollkommenen Auflösung gerührte Es wird mit Salzsäure angesäuert bis zum pH 1, worauf die lösung in der Kälte 30 Minuten lang ruhen gelassen wird. !Dann wird die Lösung mit Äthylazetat 24 Stunden lang in einem Extrahierer fortlaufend flüssig-flüssig extrahiert. Der Extrakt wird auf Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter reduziertem Druck eliminiert. Man erhält ein Öl, aus dem, mittels Äther oder absolutem Äthanol 4-Cyan-2,8 Dioxabizyklisches (3.3< >O) Oktan-2,7-Dion kristallisiert.

BEISPIEL 3

Synthese der 4-0.van~2,8-Di oxabi zyklischen (3o3oO) Oktan-3,7-M one ο

In eine Retorte mit rundem Boden und einem Passungsvermögen von 250 ml, versehen mit einem geeigneten Kältemittel und einer Yorrichtung zum Zuleiten von Gas, werden 10 gr 2-Cyan-3-Diätoxime thyl-Äthylglutarat und 100 ml 1/10 normale Salzsäure gegeben. Man schickt durch das Innere der Mischung einen Stickstoffstrom, damit das Ausgangsmaterial emulsioniert, während es vier Stunden im Wasserbad bei 90° 0 erhitzt wird. Die Lösung wird in ein Extrahiergerät unter ständiger ELüssigkeit-Plüssigkeit gebracht, wo diese mit Äthylazetat während 24 Stunden extrahiert wird«. Sie

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wird auf Hatriumaulfat getrocknet, dann gefiltert, und das Äthyiazetat wird v&rdampf t» Man erhält ein -Öl, welches durch Auflösung mit Äther· oder absolutem Äthanol als 4^Cyän-2,8-Diοzabizyklisches (3*3.0) Oktan-J,? Dion kristallisierte· -"

Elementaranalyse:	G	50,6 fo	H	3,	2 fo	I	8»	5
Erhalten	C	50,3 1»	H	3,	Ö ■$	• Έ	8»	4
Berechnet
Spektrum IR

Spannung C Ξ 2260 Fitril

Spannung C = 0 kondensiertes Dilakton,

BEISPIEL 4

Synthese der 2-0yan-3-Diätoximethylglutaramiden wo R" = Äthyl istο

In eine Retorte mit einem Fassungsvermögen von 50 mis, versehen mit einem Ankerrührwerk, werden 5 gr 2-Cyan-3-Diätoximethyl-Diäthylglutarat gegeben und das Volumen mit konzentriertem Ammoniak aufgefüllt. Es wird während 6 Stunden gerührt, bis die Lösung durchsichtig wird. Das Ammoniak wird mit 14 mm Hg eliminiert und" unter dem gleichen Druck werden 20 mis Wasser destilliert. Die Diamide kristallisieren aus dieser Lösung aus und werden mit Azeton umkristallisiert.

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~ 12 -

Schmelzpunkt ca. 140 C unter Zersetzung,, Spektrum IRV (em"*)

^; 1680.^:οDana I, Spannung C=O, Amide loiJOooband II Spannung C=O, Amide , 2245ο. * Spannung C=IT, Mtril 32Ö0_oi ' Spannung N-H, symmetrisch 3415«· ' Spannung Ii-H, asymmetrisch

RMN (ppm.) i)imethylsehwefeloxyd deuteriert 5,5 ppm (1H)i IH iß C.; zum Proton akkopliert

in G-j: Doublettes J_1x „ ■- 6 cps«, 3 H₁ -H3 .

6-7 ppm- (5H); IH in G₂ + 4H - CH₂- Äther

komplettes Zeichen

7-8 ppm₀ kompliziertes Zeichen. 1H in C-, + 2H in ö. 8,9 ppm· (6H); 6H-Ch₃-lther J-7 cps_o Elementäranalyse

Bereehriei für C^ H^ g⁰/^^

Berechnet C₀: 51,36 °/o H„: 7,39 & HoJ 16,58 ^ Erhalten C: 51,56 ^ H.: 7,53 $> H₀: 16,34 ^

Synthese de-s 3-Diätoximethyl-5-Hydroxy-2-Hydroxymethylpentannitrils:

(Pormel IY, wo R" = Äthyl ist)_o

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In eine Retorte mit rundem Boden und 500 nils Fassungsvermögen, verseilen mit einem Anker rühr werk und einem Rückfluß-Kältemittel, werden 50,5 gr (0,1 mol) 2-Cyan-3~Diätoximethyl-Athylglutarat und 100 mis Äthanol gegeben. Es wird portionsweise eine !Lösung von ffatriumborhydrid hinzugefügt, welche durch die Mischung von 25 gr (0,65 mol) Hatriumborhydrid mit 100 mis Äthanol erhalten wird_o Diese Hinzufügung muß 40 Minuten dauern, wobei weitmög— liehst eine lebhafte Erhitzung am Anfang vermieden werden muß_o lach Beendigung der Hinzugabe wird in der ,Kälte sechs Stunden lang gerührt, lach Ablauf dieser Zeit werden 100 mis Wasser hinzugefügt. Ss wird eine weitere Stunde lang gerührt, dann das Äthanol unter reduziertem Druck eliminiert und die wässrige Lösung eine Wacht hindurch ruhen gela.ssen. ,Es wird fortlaufend mit Äthylazetat oder Äthyläther 24 Stunden lang extrahiert. Der Extrakt wird auf Natriumsulfat getrocknet» In,einem Entäampfgerät wird das erhaltene Lösungsmittel verdampft und es hinterbleibt ein zähflüssiges Öl*

SPEKTRUM	IR	3400	cm	Spannung	0-H,	Alkohol
	2240	t!		G=H, .	Hitril
	1050	Il	Il	0-0,	A ze t al

RMST ■■■■.:.-.■-■■ ■ .

5.5 ppm. (1H)j 1H in C. akkopliert an IH in C, Doublette schlecht gelöst.

'-■ ο/ ο ·

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6o3 ppm (9H) j 4H-CH₂OH- + 4H-CH₂-lther + 1H in C₂; Kompliziertes Zeichen.

7o5-8.5 ppm. (3H)} 2H in C₁ + 1H in C₂ kompliziertes Zeichen.

8_O7 ppm_o (6H)} 6H-CH,-Xther. Iriptico J-7epso Dieses Produkt charakterisiert sich, durch sein

Diazetat. ■

BEISPIEL 6

Diazetat von S-Diätoximethyl-S-Hydroxy-Z-Hydroxymethylpentannitril (S-azetoxi^-azetoximethyl-S-diätoximethylpentannitril) wobei R" = Äthyl istο

In eine Retorte mit rundem Boden und einem Fassungsvermögen von 50 mis, versehen mit einem Rückflußkältemittel, werden 3»7 gr 3-Diätoximethyl-5-Hydroxy-2-Hydrox;piethylpentannitril,. 10 mis Pyridinanhydrid und 6,5 gr Acetanhydrid gegeben. Bs wird unter_; Rückfluß 5 Stunden hindurch erwärmt. Danach wird unter reduziertem Druck das überschüssige Pyridin und Äzetanhydrid eliminiert« Das erhaltene Öl wird in einer Pumpe destilliert und die Fraktion zwischen 138-140° C bei 0,1 mm Hg gesammelte

Elementaranalys e

Berechnet für Cjj-H^OglT

Berechnet C: 57,14 H.: 7,93 N.: 4,44 Erhalten C.·. 57,23 H₀: 7,78 N₀ 1 4,67

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SPEKTRUM IR

¹* Spannung 0=0, Hitril

—1
1740 cm Spanning O=Oj Ester ;. ,

-1050 cm · ,.Spannung C-O,. Äzetal Spektrum RMIi ,

.5.5 ppmc (5H) i, -IH in C₁ + 4H-CH^- Ester;

..-.-.. kompliziertes' Zeichen. 6-7 ppm. (5H); TH in G_g + 4H-GHg- Äther. ■

kompliziertes Eeiehen*- 8 ppm* (9H) j 6H-GH, -GO- + 2H in C^ * ΪΗ in,G₃

kompliziertes Eeielien. 808 ppm. (6H)} 6H-GH^-Itker. !Driplette J. - 7 c_op«,ö

Syhtneäe des 4-Cyanofur (2$3-"b) furan In eine Retorte mit rundem Böden und einem Fassungsvermögen von 50 mis, ausgestattet mit einem Rtiokflußkältemittel und einem System zum Einleiten iron gasförmigem Stickstoff, werden 2 gr 3-I)iätoximethyl-5-Hydroxy-4-Hydroxyaethylpentaήnitril und iö mis C1HÖ.1 U. gegeBen» Man 6ffnot den Eingang für den Stickstoff und erhitzt auf 75° während 30 Minuten. Me Wassrige Lösung wird mit natriumchlorid gesättigt, und man extrahiert fortlaufend mit Äthyläzetat wankend 24 Stunden. Der Extrakt wird auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, das !lösungsmittel eliminiert und das

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erhaltene Öl"unter Vakuum in einem Stickstoffstrom destilliert.

peb„ 160°/40 mm Hg₀

Elementaranalyse

." Berechnet für: O₇H

Berechnet C₀: 60,04 ^ H,: 7,23 1° F„i 10,0 $>

Erhalten C₀: 59,91 96 Hd 6,82 # JX. t 9,95^ Spektrum IiI ;

224O cm~¹ Spannung C=H, ÜTitril 1050 cm" Spannung C-O, Ither

1020 cm"¹ Spannung C-O, Äther E.M.: Molekulare- Spitze (?) 139

Pie "en&o¹¹ und "exo" Isomere, deren relatives Verhältnis 6O/40 ist, können durch präparative Ga^s-Chromatografie getrennt werden.

t_R endo = 14 min. C2OO⁰. B.D.S. cap_o 31» m. 10 psi. trv exo = 18 min. C_o200⁰ _o B.D.S. cap_o 31 ο m_o psi«,

Patentansprüche;

• o/ · ο

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Claims

Patentansprüche,

Yerfahren zur Darstellung τοη 2-Cyan-3-Diä'lQOximethyl-Al]cyl-Giutaraten der Formel , . -

■" JGOOR
\ Γ COGR³'

und (iereii Derivate, erhalten durch iTerseifung und .Hxdrolyse oder einfache Hydrolysei Die 4-0yan-2,8—Dioxabizyfelo—(3 Oktan-3,7-Dione der Pormel

VTT

und deren Amonolyse-Derivatei Die a-Glutaramide der Pormel

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R¹¹O

R¹¹O

ONH₂ J3QEH,

(in)

•and die Derivate der selektiven Reduzierung von I: Die 3—Dialc oxime thy 1-5-Hydroxy-2-Hydroxymethylpentannitrile (IY) deren Ester (IY) und das 4-Cyanofur (2,3-b) furan (Y)ο

Λ-'

. CN

GHoOH

C.

GH₂OH

wobei in allen vorhergehenden Pormeln R, R' und R" niedere Alkylgruppen und B.^f · » eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen niederen aromatischen Rest mit oder ohne Substituenten darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Michaelsehe Addition von Alkyl-Cyanazetat zu einer 5-formyl-akrylsäure in Form von Azetal-Bster vorgenommen

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235245?

wird, woraufhin das Produkt der Formel I entsteht, welches entweder durch eine saure Hydrolyse ohne oder mit vorheriger Verseifung in das Produkt der Formel Il oder durch Ammonolyse in das Produkt der Formel 111 überführt wird, welche Produkte ■ durch selektive Reduzierung in eine Verbindung des ü}yps IY verwandelt werden, welche wiederum durch Acylierung zu Struk~ türen des iOyps VI₁ und durch saure Hydrolyse zu Strukturen ■::: des Typs V führen_o

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Darstellung der Verbindungen I und II durch Michaelsche Addition Metall-Hydroxyde zugesetzt werden.

3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Darstellung der Verbindungen I und II durch Michaelsehe Addition Metall-Aikooxyde zugesetzt werden.

4ο Verfahren nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Darstellung der Verbindungen I und II durch Michaelsche Addition organische Basen zugesetzt werden.

5-c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Hydrolyse der 2-Cyan-3-Dialcoximethyl-Alkyl-G-lutarate organische Säuren oder Minerale benutzt werden.

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~ 20 ~

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator für die Verseifung organische oder anorganische Basen benutzt, /werden° ■

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Darstellung der 2-Cyan-3-Dialeoz:imethylglutaramide Ammoniak unter Druck oder flüssig oder aufgelöst benutzt wird ο

8ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Darstellung von 3-Dialcoximethyl-5-Hydroxy-2-Hydroxymethylpentannitrilen ein kompliziertes Metallhydrid als Reduziermittel benutzt wird.

9ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Hydrolyse des 3-Dialcoximethyl-5-Hydroxy-2-Hydroxymetnylpentannitrils zu 3-Cyanofur (2,3-d) furan eine Mineral- oder organische Säure benutzt wird«,

1Oo Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als acylierendes Mittel ein Säureanhydrid verwendet wird.

ο Verfahren nach Ansprüchen 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungskatalysator eine organische oder Mineral-Base benutzt wird_o

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12o Rohstoffe für neue Erzeugnisse der chemischen und chemischpharmazeutischen Industrie, bestehend,aus folgenden Produkten!

a} Die 2-Cyan-3-Dialcoximethyl-Alkyl-Glutarate der Formel

R¹U

R¹O'

HC

GOOR COOR «

csr

b) Die ^

der Formelί

(5«3.·0) Oktan-3,7-Dione

c) Die 2-Cyan-3-Dialcoximethylglutaramide der Pormel!

R¹¹O

R "O

COM

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d) Die 3-Dialcoxiinethyl-5~Hydroxy-2-Hydroxymethylpentannitrile und deren Ester der Formeln:

CH₂OCOR*'·

CH₉OE " "\ JL Gateau···

R»0 ' ^ R¹O

e) Die 4-Cyanofur (2,3-b) furane der Pormel:

und deren geometrische Isomere Cyan "endo" und Cyan "exo", wobei in allen aufgeführten Formeln R, R¹ und R" niedere Alkylgruppen,mit z.B_o i^bis 3 Kohlenstoffatomen und R^{1 f f} eine niedere Alkylgruppe mit 1 Ma 4 Kohlenstoffatomen oder einen niederen aromatischen Rest mit oder ohne Substituenten darstellen,.

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