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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxytryptophan- glutamat und dessen Derivaten mit der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin X Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine organische salzbildende Gruppe basischen Charakters ist, dadurch gekennzeichnet, dass, gemeinsam oder getrennt, die entsprechende Säure und die entsprechende Base in der geringstmöglichen Menge eines Lösungsmittels aufgelöst werden, falls getrennte Lösungen vorliegen, diese vereinigt werden, und dass anschliessend das Salz aus dem Lösungsmittel abgeschieden wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz zwecks Abscheidung lyophilisiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung vor der Abscheidung des Salzes mit einer Base neutralisiert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5 -Hydroxytryptophan-glutamat und dessen Derivaten mit der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin X Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine organische salzbildende Gruppe basischen Charakters ist.
Es ist bekannt, dass Tryptophan enthaltende Verbindungen.
beispielsweise 5-Hydroxytryptophan, antidepressive Wirkungen ausüben. Gesteigerte Wirksamkeit wurde mit dem L-5 -Hydroxytryptophan-L-ketoglutarat erzielt, dessen Herstellung im US-Patent Nr. 3 847 941 der Patentinhaberin beschrieben ist. Die vorliegende Erfindung hat sich zur Aufgabe gestellt, eine Verbindung auf der Basis von L-5-Hydroxytryptophan zu schaffen, die dessen antidepressive Wirkung vervielfacht.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass, gemeinsam oder getrennt, die entsprechende Säure und die entsprechende Base in der geringstmöglichen Menge eines Lösungsmittels aufgelöst werden, falls getrennte Lösungen vorliegen, diese vereinigt werden, und dass anschliessend das Salz aus dem Lösungsmittel abgeschieden wird.
Die aus der Auflösung der Säure und der Base in dem Lösungsmittel hergestellte Lösung kann direkt ohne Neutralisierung mit einer Base weiterverarbeitet werden. Falls eine Neutralisierung notwendig ist, kann eine Base beliebiger organischer oder anorganischer Zusammensetzung verwendet werden. Die hergestellte Lösung kann anschliessend lyophilisiert werden, um das gewünschte Produkt auszuscheiden. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser verwendet werden.
Die Erfindung ist nachfolgend für ein Ausführungsbeispiel näher erläutert, ohne auf dieses beschränkt zu sein.
Beispiel: X=H Die Keaktion wurde sowohl in anorganischen als auch in organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Im Ausführungsbeispiel wurde als Lösungsmittel Wasser infolge seiner hohen Auflösungsfähigkeit vorgesehen.
1,47 g (0,01 Mol) Glutaminsäure (in irgendeiner ihrer Formen L, D oder racemisch) und 2,20 g (0,01 Mol) 5-Hydroxytryptophan (in irgendeiner seiner Formen L, D oder racemisch) werden in 100 ml destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 35" C aufgelöst. Die Auflösung wird durch starkes Schütteln gesteigert, wozu ein elektromagnetisches oder ein übliches von einem Motor angetriebenes Laboratoriumsrührwerk benutzt wird. Die Lösung wird gefiltert und die gefilterte Flüssigkeit bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 2 x 10-2 mm Hg lyophilisiert.
Das monohydratische Salz, welches als lange weisse Nadeln ausgebildet ist, wird in verwendungsfähigen Mengen erhalten, sein Fusionspunkt liegt bei 148-150" C.
Analyse für Cl6H2,N307 H2O:
Berechnet: C 49,86 H 6,01 N 10,90
Gefunden: C 50,38 H 6,22 N 10,74
Das nach dem Verfahren hergestellte neue Produkt erweist sich hinsichtlich seiner grossen Toleranz, starken pharmakologischen Aktivität und leichten Wasserlöslichkeit als wesentlicher Vorteil für die vorgesehenen Anwendungsfälle. Nachfolgend sind Eigenschaften und Vorteile des nach dem Verfahren hergestellten Produktes beschrieben.
Eigenschaften des nach dem Verfahren hergestellten Produktes
Das L-5 -Hydroxytryptophan-L-glutamat-monohydrat ist eine neue synthetische Verbindung, in der die Glutaminsäure die antidepressive Wirkung des L-5-Hydroxytryptophans potenziert.
1. Einführung
Das Serotonin (5-OH-Tryptamin) ist ein Neurotransmittiermittel, das hauptsächlich im Mesenzephalon, Dienzephalon und Rhinenzephalon (Mittelhirn, Zwischenhirn und Riech hirn) - Zonen, die das autonome Nervensystem regulieren und modulieren - verteilt ist (Hess, 1954; Koada, 1951; Gloor, 1955; Pribram und Kruger, 1954). Serotonin bildet sich aus Tryptophan, welches zu 5-OH-Tryptophan hydroxyliert wird. Dieses wird durch die Tryptophan-Decarboxylase zu Serotonin decarboxyliert. Gegenwärtig ist man der Ansicht, dass der psychische Tonus eines Menschen vom Serotoninspiegel im Gehirn reguliert wird. Die Serotonin-Hypothese besagt, dass ein direkter Zusammenhang zwischen Serotoninmangel im Gehirn und gewissen depressiven Syndromen besteht.
Diese Hypothese gründet sich auf die Arbeiten von Pare und Sandler, 1959; Van Praag, 1962 und Coppen und Mitarbeiter,
1963, die feststellten, dass die Monoaminooxydasehemmer (Produkte, die die Konzentration von Serotonin und Katecholaminen im Gehirn steigern) eine antidepressive Wirkung haben können.
Das Imipramin sowie andere trizyklische antidepressive Mittel üben ihre Wirkung durch eine Steigerung in der wirksamen Konzentration von Monoaminen auf dem Rezeptorniveau dadurch aus, dass sie eine Aufnahmeblockierung (uptake I) auf dem Niveau der präsynaptischen Membrane erzeugen. Die Monoaminooxydasehemmer bewirken eine Vermehrung verschiedener Amine, von Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin usw. Es sind sich nicht alle Autoren darüber einig, welches dieser Amine für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist; Bartonieck ist der Ansicht, dass es die Vermehrung von Serotonin ist, während Pletscher glaubt, dass es die Vermehrung von Noradrenalin ist.
Die Tatsache, dass man eine Potenzierung der antidepressiven Wirkungen der MAO-Hemmer bei Verabreichung von Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan, Vorläufer von Serotonin, aber nicht durch DOPA, Vorläufer von Noradrenalin, beobachtet hat, spricht zugunsten der Hypothese, dass es der Serotoninspiegel ist, welcher die bedeutendste Rolle in der Depression spielt.
Die Elektrokonvulsionstherapie bewirkt eine Vermehrung des Gehirn-Serotonins bei allen studierten Arten von Versuchstieren, ausser bei Mäusen (Garattini und Valzelli, 1971).
Bei anderen Organen (Leber, Lunge, Darm) wurden die Serotoninspiegel nicht beeinflusst. Bei Patienten, die elektrokonvulsivischen Behandlungsarten unterzogen waren, zeigte es sich, dass die Serotoninkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit nach besagter Therapie höher war als vor derselben.
Unter Zusammenfassung der obigen Ausführungen kann man feststellen, dass alle antidepressiven Behandlungsarten den gleichen Wirkungsmechanismus haben, d. h. dass sie den Spiegel des Gehirn-Serotonins erhöhen. Udenfriend und Mitarbeiter (1957) stellten fest, dass bei Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan an Tiere dieses schnell in die meisten Gewebe eindringt, und wenn Decarboxylase vorhanden ist, diese sich in Serotonin verwandelt. Bodanski und Mitarbeiter (1958) konnten den Serotoninspiegel im Gehirn von Hunden, denen dieser Vorläufer verabreicht worden war, auf das 10fache erhöhen. Bazelon benützte 5-Hydroxytryptophan als Vorläufer von Gehirn-Serotonin, wobei er den Übergang von Tryptophan überbrückte, das wie bekannt, ein die Serotonin Biosynthese beschränkender Faktor ist.
Ashcroff und Sharman (1960) deuten einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Metabolismus des Tryptophans und der Depression an; der fluorimetrisch geschätzte Spiegel an 5-Hydroxy-indolen in der Cerebrospinalflüssigkeit war bedeutend niedriger bei neun Patienten mit depressiver Psychose als bei zehn Patienten ohne Depressionen. Die deprimierten Patienten scheiden durch den Harn in der depressiven Phase weniger Tryptamin aus als nach der Wiederherstellung (Coppen und Mitarbeiter,
1956). Die Behandlung mit Monoaminooxydasehemmern bewirkt eine Erhöhung der Serotoninspiegel im Rattenhirn, und die Erhöhung wird stärker, wenn gleichzeitig Tryptophan verabreicht wird (Hess und Döpfner, 1961), was eine von Coppen und Mitarbeitern (1963) bei Patienten klinisch bewiesene Tatsache ist.
Persson und Ross beschrieben den Fall eines depressiven Patienten, bei dem die Verabreichung von Amitryptilin zusammen mit einer Antikonvulsions-Therapie in zwei Monaten keinerlei positive Reaktion auslöste; die Einführung einer Behandlung mit 5-Hydroxytryptophan ergab dagegen in 5 Tagen (Gesamtdosis = 150 mg) eine schnelle Besserung des Gemütszustandes, und nach 2 Wochen mit dieser Behandlung wurde ein Verschwinden der depressiven Symptome beobachtet. Es ist interessant, darauf hinzuweisen, dass dieser Patient vorher mit L-DOPA, Vorläufer von Noradrenalin, behandelt wurde, ohne ein Resultat zu erreichen. Isamu Sano (1972) behandelte 107 Patienten in depressiver Phase 5 Wochen mit L-5-Hydroxytryptophan in Tablettenform (20, 50 und 100 mg) (dreimal täglich), wobei sich ein Rückgang der Symptome so schnell einstellte, dass sogar die Kranken selbst beeindruckt waren.
Der gleiche Autor behandelte Patienten mit Parkinsonscher Krankheit mit L-5 -Hydroxytryptophan und fand eine starke antidepressive Wirkung mit Besserung des affektiven Bereichs, des psychomotorischen Impulses und Aktivierung der eigenen Initiative; er beschreibt gleichfalls eine sichtliche Wirkung gegen Zittern. Kline und Sacks (1963, 1964) verabreichten deprimierten Kranken DL-5-OH-Tryptophan auf intravenösem Wege (10-50 mg) zusammen mit einem Monoaminooxydasehemmer und fanden spektakuläre Ergebnisse (Besserung der Depression in einem Tag mit einem MAO-Hemmer und 5-OH-Tryptophan auf intravenösem Wege erreicht).
Aus alledem ergibt sich der Wirkungsmechanismus des nach dem Verfahren hergestellten Produktes. Wie durch die Symptomatologie der mit Injektionen behandelten Tiere bewiesen wird, erhöht dieses Mittel die Serotoninspiegel im Gehirn stärker als die alleinige Verabreichung von L-5-Hydroxytryptophan. Das verfahrensgemässe Produkt ist mit zwei anderen gleichen Gebrauchs verglichen worden: Tranilzypromin und Imipramin.
2. Toxizität
Man hat an Albino-Mäusen I.C.R. Swiss beiderlei Geschlechts Studien über die akute Toxizität durchgeführt. Die Daten über die Toxizität werden mit den Parametern der Lethaldosis 16 (LD36), Lethaldosis 50 (LDso) und Lethaldosis 84 (LD84), auf mg/kg Körpergewicht bezogen, ausgedrückt. Die Verabreichungsart war die intraperitoneale.
LD16 LDso LD84 Produkt 260,5 323 401,4 Tranilzypromin 7,3 11,3 18 Imipramin 33,3 51,6 80
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, ist das antidepressive Produkt 300mal weniger toxisch als Tranilzypromin und 6mal weniger toxisch als Imipramin.
3. Wirksamkeit a) Irwinsches Schema
Die Verabreichung des Produktes bewirkt in weiblichen Mäusen von 28 + 2 g Körpergewicht bei 10 mg/kg auf oralem Wege eine Steigerung der Wachsamkeit, der Putzreaktion und der spontanen Aktivität neben Unruhe und Reizbarkeit. Diese Symptome erscheinen schnell - 15 Minuten nach Verabreichung - und dauern mindestens 120 Minuten.
Diese Symptomatologie wird nicht beobachtet, wenn L-Glutaminsäure und L-5-Hydroxytryptophan getrennt in Dosen verabreicht werden, die den mit dem verfahrensgemässen Produkt geprüften äquimolekulär sind. Daraus ergibt sich, dass die pharmakologische Wirksamkeit der Kombination derjenigen der einzelnen Bestandteile überlegen ist. Diese Symptomatologie ist auch mit Tranilzypromin und Imipramin nicht zu beobachten.
b) Analgetische Wirksamkeit
Das Produkt hat mit der Technik der chemischen Analgesie und derjenigen der thermischen Analgesie (hot plate bei 55 C) eine bedeutende analgetische Wirksamkeit bewiesen.
Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg hat es den gleichen analgetischen Effekt wie Dextropropoxyphen bei einer intraperitonealen Dosis von 50 mg/kg.
c) Antiserotoninische Wirksamkeit
Mit der Technik des isolierten Rattenuterus und bei einer Dosis von 40 Mikrogramm/ml wurde eine 36 %ige Hemmung der Reaktionen auf Serotonin gefunden.
Seine peripherische und zentralanalgetische antiserotonische Wirksamkeit macht das Produkt besonders nützlich bei Migräne.
4. Indikationen
Depressive Psychosen und Schizophrenie
Neurosen
Hartnäckige Kopfschmerzen bei Geisteskrankheiten
Migräne
Morphiumentwöhnungskuren
Durch L-DOPA hervorgerufene Psychosen
Schlafstörungen
5. Vergleichsversuche hinsichtlich der Wirkungen
Die Hauptindikation des Produktes sind alle Arten von Depressionen. Sein Wirkungsmechanismus ist die Erhöhung der Spiegel an intracerebralem Serotonin. Es gibt viele Mittel, die auf dem Gebiet der Depressionen angewandt worden sind, aber keines derselben hat den gleichen Wirkungsmechanismus.
Das Produkt des Verfahrens stellt einen Vorläufer dar, der die hematoenzephalische Barriere durchdringt und sich schon im Gehirn in Serotonin umwandelt.
Die gebräuchlichsten bisher benützten antidepressiven Mittel waren: 1. MAO-Hemmer. - Der stärkste ist Tranilzypro min.
Tranilzypromin
Dies ist ein starker nichthydrazinischer MAO-Hemmer.
Sein Wirkungsmechanismus ist von dem des Produktes verschieden. Tranilzypromin hat eine direkte stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, die für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist, wogegen die gehirnserotoninsteigemde Wirkung wegen seiner Eigenschaft als MAO-Hemmer sehr viel niedriger als die des Produktes ist. Obwohl es ein starkes antidepressives Mittel ist, erfordert seine klinische Anwendung wegen der grossen Anzahl der im Zusammenhang mit seiner Anwendung beschriebenen widrigen Effekten und Nebenreaktionen grosse Vorsicht. Beim L-5-Hydro::ytrypto- phan-L-glutamat sind noch keine Nebenreaktionen von Bedeutung beschrieben worden, weshalb der therapeutische Spielraum für das Produkt grösser und günstiger ist.
Imipramin
Dies ist ein trizyklisches antidepressives Mittel, das seine Wirkung durch eine Erhöhung der wirksamen Noradrenalinkonzentration auf dem Rezeptorniveau dadurch ausübt, dass es eine Aufnahmeblockierung (uptake I) auf dem Niveau der präsynaptischen Membran erzeugt. Nicht alle Autoren sind sich darüber einig, welches Amin für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist (Serotonin oder Noradrenalin). Bartonieck glaubt, dass es die Vermehrung von Noradrenalin ist.
Die Tatsache, dass man eine Potenzierung der antidepressiven Wirkungen der MAO-Hemmer bei Verabreichung von Tryptophan und 5-OH-Tryptophan, Vorläufer von Serotonin, aber nicht bei DOPA, Vorläufer von Noradrenalin, beobachtet hat, spricht zugunsten der Hypothese, dass es der Serotoninspiegel ist, welcher die bedeutendste Rolle in der Depression spielt.
Aus alledem kann der Schluss einer therapeutischen Überlegenheit des L-5-Hydroxytryptophan-L-glutamates über Tra nilzyprimin und Imipramin gezogen werden.
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PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 5-hydroxytryptophan glutamate and its derivatives with the general formula:
EMI1.1
wherein X is hydrogen, an alkali or alkaline earth metal or an organic salt-forming group of basic character, characterized in that, together or separately, the corresponding acid and the corresponding base are dissolved in the smallest possible amount of a solvent, if separate solutions are present, these are combined and that the salt is then deposited from the solvent.
2. The method according to claim 1, characterized in that the salt is lyophilized for the purpose of separation.
3. The method according to claim 1, characterized in that water is used as the solvent.
4. The method according to claim 1, characterized in that the solution is neutralized with a base before the deposition of the salt.
The invention relates to a process for the preparation of 5-hydroxytryptophan glutamate and its derivatives with the general formula:
EMI1.2
wherein X is hydrogen, an alkali or alkaline earth metal or an organic salt-forming group of basic character.
It is known that tryptophan containing compounds.
for example 5-hydroxytryptophan, exert antidepressant effects. Increased potency was achieved with L-5-hydroxytryptophan-L-ketoglutarate, the preparation of which is described in the assignee's US Pat. No. 3,847,941. The present invention has set itself the task of creating a compound based on L-5-hydroxytryptophan which multiplies its antidepressant effect.
The method is characterized in that, jointly or separately, the corresponding acid and the corresponding base are dissolved in the smallest possible amount of a solvent, if separate solutions are present, these are combined and that the salt is then separated out from the solvent.
The solution produced from the dissolution of the acid and the base in the solvent can be further processed directly without neutralization with a base. If neutralization is necessary, a base of any organic or inorganic composition can be used. The solution produced can then be lyophilized in order to excrete the desired product. For example, water can be used as the solvent.
The invention is explained in more detail below for an exemplary embodiment without being restricted to this.
Example: X = H The reaction was carried out in both inorganic and organic solvents. In the exemplary embodiment, water was provided as the solvent due to its high dissolving power.
1.47 g (0.01 mol) of glutamic acid (in any of its forms L, D or racemic) and 2.20 g (0.01 mol) of 5-hydroxytryptophan (in any of its forms L, D or racemic) are added in 100 ml of distilled water at a temperature of 35 "C. The resolution is increased by vigorous shaking, for which purpose an electromagnetic or a standard motor-driven laboratory stirrer is used. The solution is filtered and the filtered liquid at room temperature and under a pressure of 2 x 10-2 mm Hg lyophilized.
The monohydrate salt, which is formed as long white needles, is obtained in usable quantities, its fusion point is 148-150 "C.
Analysis for Cl6H2, N307 H2O:
Calculated: C 49.86 H 6.01 N 10.90
Found: C 50.38 H 6.22 N 10.74
The new product produced according to the process proves to be an essential advantage for the intended applications with regard to its high tolerance, strong pharmacological activity and easy water solubility. Properties and advantages of the product manufactured according to the process are described below.
Properties of the product manufactured by the process
The L-5 -hydroxytryptophan-L-glutamate monohydrate is a new synthetic compound in which the glutamic acid potentiates the antidepressant effect of the L-5-hydroxytryptophan.
1. Introduction
Serotonin (5-OH-tryptamine) is a neurotransmitter that is mainly distributed in the mesencephalon, diencephalon and rhinencephalon (midbrain, diencephalon and olfactory brain) - zones that regulate and modulate the autonomic nervous system (Hess, 1954; Koada, 1951 ; Gloor, 1955; Pribram and Kruger, 1954). Serotonin is formed from tryptophan, which is hydroxylated to 5-OH-tryptophan. This is decarboxylated to serotonin by the tryptophan decarboxylase. It is currently believed that a person's mental tone is regulated by serotonin levels in the brain. The serotonin hypothesis states that there is a direct connection between a lack of serotonin in the brain and certain depressive syndromes.
This hypothesis is based on the work of Pare and Sandler, 1959; Van Praag, 1962 and Coppen and coworkers,
1963, who found that the monoamine oxidase inhibitors (products that increase the levels of serotonin and catecholamines in the brain) can have an antidepressant effect.
Imipramine, as well as other tricyclic antidepressants, exert their effects by increasing the effective concentration of monoamines at the receptor level by creating an uptake I at the presynaptic membrane level. The monoaminooxidase inhibitors cause an increase in various amines, from serotonin, noradrenaline, adrenaline, dopamine, etc. Not all authors agree on which of these amines is responsible for the antidepressant effect; Bartonieck believes it is the increase in serotonin, while Pletscher believes it is the increase in norepinephrine.
The fact that the antidepressant effects of MAOIs potentiated by administration of tryptophan and 5-hydroxytryptophan, precursors of serotonin, but not by DOPA, precursors of norepinephrine, speaks in favor of the hypothesis that it is the serotonin level, which plays the most significant role in depression.
Electroconvulsive therapy causes an increase in brain serotonin in all types of experimental animals studied, with the exception of mice (Garattini and Valzelli, 1971).
In other organs (liver, lungs, intestines) the serotonin levels were not affected. In patients who had undergone types of electroconvulsive treatment, it was found that the serotonin concentration in the cerebrospinal fluid was higher after said therapy than before it.
Summarizing the above, it can be seen that all types of antidepressant treatment have the same mechanism of action; H. that they increase brain serotonin levels. Udenfriend and coworkers (1957) found that when 5-hydroxytryptophan is administered to animals, it penetrates most tissues rapidly and, when decarboxylase is present, it turns into serotonin. Bodanski and co-workers (1958) were able to increase serotonin levels in the brains of dogs given this precursor ten-fold. Bazelon used 5-hydroxytryptophan as a precursor to brain serotonin, bridging the transition from tryptophan, which is known to be a factor that restricts serotonin biosynthesis.
Ashcroff and Sharman (1960) suggest a possible connection between the metabolism of tryptophan and depression; the fluorimetrically estimated level of 5-hydroxyindoles in the cerebrospinal fluid was significantly lower in nine patients with depressive psychosis than in ten patients without depression. The depressed patients excrete less tryptamine in the urine in the depressive phase than after recovery (Coppen and colleagues,
1956). Treatment with monoamine oxidase inhibitors causes an increase in serotonin levels in the rat brain, and the increase becomes greater when tryptophan is administered at the same time (Hess and Döpfner, 1961), a fact clinically proven by Coppen and coworkers (1963) in patients.
Persson and Ross described the case of a depressed patient in whom administration of amitriptyline along with anticonvulsant therapy did not produce any positive reaction in two months; the introduction of treatment with 5-hydroxytryptophan, on the other hand, resulted in a rapid improvement in mood in 5 days (total dose = 150 mg), and after 2 weeks with this treatment a disappearance of the depressive symptoms was observed. It is interesting to note that this patient was previously treated with L-DOPA, the precursor to norepinephrine, with no result. Isamu Sano (1972) treated 107 patients in a depressive phase for 5 weeks with L-5-hydroxytryptophan in tablet form (20, 50 and 100 mg) (three times a day), whereby the symptoms subsided so quickly that even the patients themselves were impressed were.
The same author treated patients with Parkinson's disease with L-5 -hydroxytryptophan and found a strong antidepressant effect with improvement of the affective area, the psychomotor impulse and activation of the own initiative; it also describes a visible effect against tremors. Kline and Sacks (1963, 1964) administered DL-5-OH-tryptophan intravenously (10-50 mg) to depressed patients together with a monoamine oxidase inhibitor and found spectacular results (improvement of depression in one day with an MAO inhibitor and 5- OH-tryptophan obtained by intravenous route).
All of this gives rise to the mechanism of action of the product manufactured by the process. As evidenced by the symptomatology of the injected animals, this agent increases serotonin levels in the brain more than the administration of L-5-hydroxytryptophan alone. The product according to the process has been compared with two other similar uses: tranilzypromine and imipramine.
2. Toxicity
In albino mice, I.C.R. Swiss conducted both sex studies on acute toxicity. The data on the toxicity are expressed using the parameters of lethal dose 16 (LD36), lethal dose 50 (LDso) and lethal dose 84 (LD84), based on mg / kg body weight. The mode of administration was intraperitoneal.
LD16 LDso LD84 product 260.5 323 401.4 tranilzypromine 7.3 11.3 18 imipramine 33.3 51.6 80
As can be seen from the table above, the antidepressant product is 300 times less toxic than tranilzypromine and 6 times less toxic than imipramine.
3. Effectiveness a) Irwin's scheme
In female mice with a body weight of 28 + 2 g at 10 mg / kg, the administration of the product orally increases alertness, the cleaning reaction and spontaneous activity, in addition to restlessness and irritability. These symptoms appear quickly - 15 minutes after administration - and last for at least 120 minutes.
This symptomatology is not observed when L-glutamic acid and L-5-hydroxytryptophan are administered separately in doses which are equimolecular to those tested with the product according to the method. It follows that the pharmacological effectiveness of the combination is superior to that of the individual components. This symptomatology is also not observed with tranilzypromine and imipramine.
b) Analgesic effectiveness
The product has demonstrated significant analgesic effectiveness with the technique of chemical analgesia and that of thermal analgesia (hot plate at 55 C).
At an oral dose of 10 mg / kg, it has the same analgesic effect as dextropropoxyphene at an intraperitoneal dose of 50 mg / kg.
c) Antiserotonin activity
With the isolated rat uterus technique and at a dose of 40 micrograms / ml, a 36% inhibition of responses to serotonin was found.
Its peripheral and central analgesic antiserotonic activity makes the product particularly useful for migraines.
4. Indications
Depressive psychosis and schizophrenia
Neuroses
Persistent headache from mental illness
migraine
Morphine weaning cures
Psychoses caused by L-DOPA
sleep disorders
5. Comparative tests with regard to the effects
The main indication of the product is all types of depression. Its mechanism of action is to increase the level of intracerebral serotonin. There are many drugs that have been used in the field of depression, but none of them have the same mechanism of action.
The product of the process represents a precursor that penetrates the hematoencephalic barrier and is converted into serotonin in the brain.
The most common antidepressants used so far were: 1. MAO inhibitors. - The strongest is Tranilzypro min.
Tranilzypromine
This is a powerful non-hydrazine MAOI.
Its mechanism of action is different from that of the product. Tranilzypromin has a direct stimulating effect on the central nervous system, which is responsible for the antidepressant effect, whereas the brain serotonin-increasing effect is much lower than that of the product due to its property as an MAO inhibitor. Although it is a powerful antidepressant, its clinical use requires great caution because of the large number of adverse effects and side reactions described in connection with its use. With L-5-Hydro :: ytryptophan-L-glutamate, no significant side reactions have been described, which is why the therapeutic scope for the product is greater and more favorable.
Imipramine
This is a tricyclic antidepressant that works by increasing the effective concentration of noradrenaline at the receptor level by creating an uptake I at the presynaptic membrane level. Not all authors agree on which amine is responsible for the antidepressant effect (serotonin or norepinephrine). Bartonieck believes it is the increase in norepinephrine.
The fact that the antidepressant effects of MAOIs potentiated by administration of tryptophan and 5-OH-tryptophan, precursors of serotonin, but not DOPA, precursors of norepinephrine, speaks in favor of the hypothesis that it is the serotonin level is which plays the most significant role in depression.
From all of this, the conclusion that L-5-hydroxytryptophan-L-glutamate is therapeutically superior to tra nylzyprimin and imipramine can be drawn.