CH644115A5 - 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decane und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]de-cane der allgemeinen Formel I
CH
in der einer der beiden Reste Rt und R2 Wasserstoff und der andere einen Rest der Formel
R'
—nc:
R" _
in welcher R' ein Arylalkyl- oder ein Arylalkenylrest und R" Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, und einer der beiden Reste Rs und R4 Wasserstoff und der andere einen Akoxyrest bedeuten und die 10,11-Stellung hydriert sein kann, deren Salze, insbesondere mit physiologisch unbedenklichen Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung solcher 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]decane und Salze.
In einer Reihe älterer Anmeldungen sind 2,9-Dioxatri-cyclo[4,3,l,03'7]decane beschrieben, die sich durch neuartige Wirkungen auf das zentrale Nervensystem auszeichnen, darunter auch analgetischen Wirkungen, die denjenigen des Morphins vergleichbar sind, obwohl die beschriebenen Verbindungen keine Strukturmerkmale des Morphins oder anderer bekannter Analgetika haben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2,9-Dioxatricyclo[4,31,03<7]decane mit verbesserter analgetischer Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die analgetische Wirksamkeit wesentlich gesteigert wird, wenn die bei den bisher beschriebenen 2,9-Dioxatricyclo[4,3,l,03'7]deca-nen in 4-Stellung stets vorhandene Sauerstoff-Funktion durch eine Aminfunktion ersetzt wird.
Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen sei am Beispiel des 4-a-[2-(2-chlorphenyl)-äthylamino]3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,l,03'7]decanhydrochlorid (Formel IX, Prüf-Nr. 32-527) aufgezeigt:
32-527 hat eine analgetische Aktivität, die sich parenteral und enterai verabreicht an Maus, Ratte und Rhesusaffe nachweisen Hess. Die Aktivität liegt in der Grössenordnung von derjenigen des Morphins. So konnte beispielsweise nach subkutaner Applikation beim Rhesusaffen im sog. Step-Reiz-Versuch sowohl von 32-527 als auch von Morphin eine MED von 0,56/kg ermittelt werden. Die EDno nach s.c. Application gegen die Bradykinin-Schmerz bei der Ratte betrug für 32-527 < 5,6 mg/kg und für Morphin 3,6 mg/kg. Im
Selbstapplikationsversuch am Rhesusaffen konnten aber im Gegensatz zu Morphin praktisch keine Entzugssyndrome beobachtet werden. In der akuten Toxizitätuntersuchung erweist sich 32-527 etwa gleich gut verträglich wie Propoxy-phen bzw. Profadol. Im Gegensatz zu Morphin hemmt 32-527 die Darmmotilität bei Mäusen bis 100 mg/kg p.o. nicht (ED50 Morphin = 39 mg/kg p.o.).
Die innovative Struktur der erfindungsgemässen Substanzen die mit Morphin vergleichbare analgetische Wirksamkeit und das Fehlen sowohl von Entzugssyndromen im Langzeittest als auch von unangenehmen Wirkungen auf die Darmmotilität entsprechen einem weltweiten Bedarf nach neuen ungefährlicheren, aber stark wirksamen Analgetika.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Substanzen konnte in stereochemisch hochselektiven Verfahren verwirklicht werden. Die Verfahren sind in den Patentansprüchen 19, 23 bis 26, 29, 30 und 34 definiert.
Vier verschiedene Varianten, von denen die ersten drei zu den 4a-Verbindungen und die vierte Verfahrensvariante zu den 4ß-Verbindungen führt, sind im nachstehenden Formelschema, das auf den im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen konkreten Verbindungen und Verfahrensmassnahmen beruht, näher erläutert.
Im Formelschema ist das tricyclische Ringsystem nur beim Ausgangsprodukt [3] und den beiden diastereomeren Endprodukten [l.a.l] und [l.b.l.] voll ausgezeichnet. Bei den Zwischenprodukten ist lediglich der Bereich um das C-4-Atom voll ausgezeichnet, während der übrige Rest des Ringsystems durch eine gepunktete Lime versinnbildlicht ist.
Ausgangsprodukte für alle vier schematisch dargestellten Verfahrensvarianten sind die in der US-PS 3 917 651 beschriebenen Decanone der allgemeinen Formel [3]. Gemäss Variante 1 wird das spezielle Decanon [3] zunächst in das Oxim [4] umgewandelt, dieses dann mittels Wasserstoff in Raney-Nickel oder mit Metallhydriden in stereochemisch spezifischer Weise zum aa-Amin [5.a] reduziert, welches seinerseits o-Chlorphenylessigsäurechlorid [6.1.1] oder je nach gewünschtem Endprodukt mit entsprechend substituierten Arylalk(en)-ylcarbonsäurechloriden zu dem Carbonsäureamid [7.a.l] umgesetzt wird. Dieses Carbonsäureamid wird dann mittels komplexer Metallhydride zum gewünschten 4a-Arylalk(en)-ylamino-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]de-can [l.a.l] reduziert.
Die Varianten 2 und 3 lassen sich als reduktive Aminierung des Decanons [3] mittels o-Chlorphenyläthylamin [6.3.1] oder je nach gewünschtem Endprodukt mittels entsprechend substituierter Arylalk-(en)ylamine charakterisieren. Im Fall der Variante 2 erfolgt die Aminierung in Gegenwart von komplexen Metallhydriden, wie beispielsweise N atriumcyanoborhydrid, im Fall der Variante 3 in Gegenwart von Ameisensäure. Beide Varianten 2 und 3 führen direkt zur 4a-Verbindung.
Bei der Variante 4 wird das Decanon [3] zunächst stereospezifisch zur 4a-Hydroxyverbindung [11] reduziert. Diese Reaktion ist früher schon beschrieben, beispielsweise in der DE-OS 23 06 118. Die Hydroxyverbindung [11] wird dann ir. das Mesylat [12] oder auch in ein Tosylat überführt und dieses mittels Aziden in die 4ß-AzidoVerbindung [13] überführt. Diese mit einer Inversion am C-4-Atom verbundene Reaktion gelingt vorzugsweise mittels Alkaliaziden in polaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid. Das Azid [13] wird dann mittels Wasserstoff oder Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel oder welches seinerseits in der vorstehend für Variante 1 beschriebenen Weise über das 4ß-Carbonsäure-amid [7.b.l] in das gewünschte 4ß-Arylalk-(en)-ylamino--2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan [l.b.l] überführt wird.
Als komplexe Metallhydride zur Reduktion der Carbon-
5
10
15
20
25
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65
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säureamide [7.a.l] bzw. [7.b.l] zu den Aminen [l.a.l] bzw. [l.b.l] kommen vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Di-äthylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Di-boran in Frage. Die Reduktion wird vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di-glym durchgeführt.
Die Reduktion mittels komplexer Metallhydride lässt die am Ausgangsdecanon gegebenenfalls vorhandene 10,11-Doppelbindung unangegriffen. Soweit eine Reduktion mittels Wasserstoff oder Hydrazin an Raney-Nickel durchgeführt wird, wie beispielsweise bei der Reduktion des Oxims [4] bzw. des Azides [13] zum Amin [5.a] bzw. [5.b] lässt sich durch Änderung der Azidität bzw. Basizität des Reaktionsmediums die Wasserstoff aufnähme so führen, dass die 10,11-Doppelbindung im alkalischen Bereich hydriert wird oder im sauren Bereich unangegriffen bleibt.
Falls als Endprodukt eine 10-Methylenverbindung gewünscht wird, wird man von einem 10-MethyIendecanon [3] ausgehen und die zwischendurch vorzunehmenden Reduktionen so führen, dass die 10,11-Doppelbindung unangegrif-5 fen bleibt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Soweit in den Ansprüchen konkrete Verbindungen genannt sind, für die keine Ausführungsbeispiele angeführt sind, lassen sich diese in der in den Bei-10 spielen beschriebenen Verfahrensweise durch entsprechende Variation der Arylalk(en)ylcarbonsäurechloride bzw. Aryl-alkyl(en)amine herstellen. Die Alkyl(en)ierung der sekundären Amine entsprechend den Formeln [l.a.l] bzw. [l.b.l] zu tertiären Aminen (d.h., wenn in der allgemeinen For-15 mei II R" nicht Wasserstoff ist) gelingt in an sich bekannr ter Weise.
1. Variante
[5.a]
H0/Ni
[4] (.-"1
UiAlH
l
[11]:
"i,
'OH
a
UH,
C1C0-CH2-^^
i
,0S2.0*ßl a
[7.a.1]
Cl
NHCO-CH, ^ CH,Q
iìaih4 >h *
CH50 CH,
[l.a.l]
-cH2-eH2.
01
CH5 [l.b.l]
hh-ch2-oh2
Dibah.
[12] : NaN3
OMe s~"~-
/
[13]
4. Variante
N2H4/Ni
N„
7?
C1C0-CH
[7.b.1] ►NHCO-CH,
2
Cl"
Cl
[6.1.1]
'NH
2[5.b]
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Beispiel 1
1. Variante
Herstellung von 4a-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03>7] decan-hydrochlorid [l.a.l.h] aus 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9--dioxatricyclo [4,3,1,03'7] decan-4-on [3].
a) Herstellung von 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxa-
tricyclo[4,3,l,03'7]decan-4-on-oxim [4] aus [3].
5 g [3] in 70 ml Pyridin wurden mit 1,75 g Hydroxyl-ammoniumchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingedampft, auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na^CX, getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Substanz kristallisierte aus Äther/n-Hexan aus. Ausbeute 4,7 g [4] (= 89% d.Th.)
[4]
Summenformel: CuH1704N Molekulargewicht: 227,24 Fp.: 98-101°
[a]D20: -31° (MeOH)
b) Herstellung von 4a-Amino-3,10-dimethyl-8-methoxy--2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan [5.a] aus [4].
5 g [4] in 150 ml Methanol wurden mit Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und i.V. eingeengt. Ausbeute: 4,1 g [5.a] 87% d.Th.)
[5.a]
40
Summenformel: CnH1903N Molekulargewicht: 213,76 Fp.: < 0°
'HHX
c) Herstellung von 4a-[2-(2-Chlorphenyl)-acetamido]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03>7] decan [7.a.l] aus [5.a].
35,3 g (0,16 Mol) [5.a] wurden in 150 ml Toluol gelöst und mit 10 ml Pyridin versetzt. Tropfenweise wurde diese Lösung zu einer Lösung von 32,13 g (0,17 Mol) 2-Chlor-phenylessigsäurechlorid [6.1.1] in 75 ml Toluol hinzugegeben. Die Lösung wurde noch 1 Stunde bei RT gerührt und anschliessend mehrere Male mit Toluol zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgenommen und lmal gegen Wasser geschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phase wurde i.V. eingeengt. Ausbeute 47,4 g Rohprodukt (= 78% d.Th.).
Nach Reinigung über Aluminiumoxid mit CH2Cl2/n-Hexan erhielt man 33,7 g (55% d.Th.) Kristallisat.
HiC0\o
Summenformel: C19H2404NC1 Molekulargewicht: 365.85 Fp.: 130-133°
[«]
20.
13° (MeOH)
[7.a.l]
N-C'CH,
H O
Cl d) Herstellung von 4a-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7] decan [l.a.l] aus [7.a.l],
15 lg [7.a.l] in 30 ml THF (trocken) wurden bei 0° tropfenweise mit 1 ml Diäthylaluminiumhydrid in 5 ml THF versetzt und die Lösung 2 Stunden bei RT gerührt. Anschliessend wurde vorsichtig eine Lösung von 1-2% Wasser in Methanol hinzugegeben und dann mit Wasser versetzt. Nach 20 Zugabe von NaHC03-Lösung bis zur alkalischen Reaktion wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren wurde die organische Phase i.V. eingeengt. Es resultierten 0,9 g Rohprodukt.
25
30
HjCOy,
■»-pL
Summenformel: C19H2603NC1 Molekulargewicht: 353,87 Fp.: <0°
[a]D20: - 57° (MeOH)
[i.a.i]
CJL
e)
Herstellung von 4a-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino] -3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03'7] decan hydrochlorid [l.a.l.h] aus [l.a.l].
0,9 g Rohamin in 10 ml Äther wurden tropfenweise unter Rühren mit 10 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäure versetzt. Man rührte noch weitere 30 Min. und filtrierte den Niederschlag ab. Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergab 0,9 g [l.a.l.h] (85% d.Th.).
Summenformel: C19H270,NCI,
Molekulargewicht: 389,37 Fp.: 231-233°
17,2°
50
[l.a.l.h]
HCl
Bei Ersatz des 2-ChlorphenylessigsäurechIorides [6.1.1] in Stufe c) durch 60 2-Methoxyphenylessigsäurechlorid [6.1.2], bzw. 3,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid [6.1.3], bzw. 4-Fluorphenylessigsäurechlorid [6.1.4]
erhält man die Verbindung gemäss Anspruch 7 (Maleinat mit Fp. 179 bis 183°C und ['«]D20 in MeOH = - 25,4°), 65 Anspruch 8 (Maleinat mit Fp 182 bis 185°C und [a]D20 in MeOH = -32,1°), bzw.
Anspruch 9 (Hydrochlorid mit Fp 232 bis 236°C und [a]D20 in MeOH = -36,9°.
9
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2. Variante
Herstellung von 4a-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10~ -dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1.03'7] -decan-hy-drochlorid [l.a.l.h] direkt aus 3,10-DimethyI-8-methoxy--2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7] decan-4-on [3].
30 g [3] in 500 ml absolutem Äthanol wurden mit 27 g 2-(2-ChIorphenyl)-äthylamin [6.3.1] und 1 ml konzentriertes HCl versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei RT wurden 50 g MgS04 (trocken) hinzugegeben und die Lösung weitere 2 Stunden gerührt. Danach wurden in kleinen Portionen über mehrere Tage 10 g Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben. Anschliessend wurde ein Teil des Äthanols abdestilliert und die Lösung nach Zugabe von 300 ml Wasser mit Äther extrahiert. Die gereinigte organische Phase wurde etwas eingeengt und dann mit 10%iger HCl-Lösung versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 26 g = 43 % der Theorie.
In analoger Weise wurde die Verbindung gemäss Patentanspruch 3 hergestellt, welche als freie Base ein Öl mit [a]D20 in MeOH = + 18,8° ist, als Maleat einen Fp von 185 bis 186°C und [a]D20 in MeOH = + 12,0° aufweist.
3. Variante
Herstellung von 4a-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10--dimethyI-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4,3,1,03-7] -decan--hydrochlorid [l.a.l.h] direkt aus 3,10-Dimethyl-8-methoxy--2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7] -decan-4-on [3].
30 g [3] und 50 g [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamin] [6.3.1] wurden mit 9 ml Ameisensäure versetzt und unter Rühren aus 150°C erhitzt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und mit 100 ml Wasser und 50 ml Äther versetzt. Anschliessend wurden 100 ml halbkonzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 42 g Rohprodukt (83%).
32 g = 63 % der Theorie (nach Umkristallisation).
Bei Ersatz des 2-Chlorphenyläthylamins [6.3.1]durch: 2-Methoxyphenyläthylamin [6.3.2], bzw. 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin [6.3.3], bzw. 4-Fluorphenyläthylamin [6.3.4], bzw.
2-Fluorphenyäthylamin [6.3.5], bzw.
2-Bromphenyläthylamin [6.3.6],
erhält man die Verbindung nach Anspruch 7 [l.a.2], bzw. nach Anspruch 8 [l.a.3], bzw. nach Anspruch 9 [l.a.4], bzw. nach Anspruch 10 [l.a.5], bzw. nach Anspruch 11 [l.a.6], wobei die Verbindung nach Anspruch 10 als Hydrochlorid Fp. = 241 bis 243°C und [a]D20 in MeOH = —40,2°C, diejenige nach Anspruch 11 als Hydrochlorid Fp. = 225 bis 227°C und [a]D20 in MeOH = -31,8° aufweist.
Nach Beispiel 1, erste bis dritte Variante wurde ferner die Verbindung gemäss Anspruch 4 hergestellt, welche als freie Base Fp. 51 bis 53°C und [a]D20 = +18,8°, als Hydrochlorid Fp. = 225 bis 231°C und [a]D20 = —17,2° aufwies.
4. Variante
Herstellung von 4ß-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyIamino]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03>7] decan-maleat [l.b.l.m] aus 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03-7]decan-4-on [3].
a) Herstellung von 4«-Hydroxy-3,10-dimethyl-8-methoxy-
-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03'7]decan [11] als [3],
7 g [3] wurden in 100 ml abs. Äther gelöst und in eine Aufschlämmung von 1,4 g LiAlH4 in 50 ml Äther getropft. Es wurde 30 Min. bei RT gerührt. Anschliessend wurde mit feuchtem Äther und Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Ausbeute 5,9 g [11].
HjCO
HiC
CH»
[il]
OH
Summenformel: CnH1804 Molekulargewicht: 214,76 Fp.: < 0°
[«V0: -65° (MeOH)
b) Herstellung von 4a-Methansulfonato-3,10-dimethyl-8-1 -methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan [12] aus [11],
lg [11] wurden in 5 ml Pyridin gelöst. Unter Eisküh-,lung wurden 0,7 ml Methansulfonylchlorid in 3 ml Pyridin hineingetropft. Dann wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank gelassen. Anschliessend wurde mehrmals mit Ätha-1 noi aufgenommen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Nach Trocken und Filtrieren der org. Phase wurde eingeengt. Ausbeute: 0,9 g.
HjCO
Hf
[12]
Summenformel: C12H20SO6 Molekulargewicht: 292,35 Fp.: 102-103° [a]D20: -32,7 (MeOH)
CH,
O-SOt-CHj c)
Herstellung von 4ß-Azido-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9--dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan [13] aus [12].
1 g [12] in 15 ml DMF wurden mit 2,5 g Natriumazid versetzt und unter Rühren auf 150° erwärmt. Nach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand in 35 Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2S04 wurde abfiltriert und i.V. eingeengt. Ausbeute 0,7 g (85 % d.Th.).
HjCO
[13]
Summenformel: CuHi,N303 Molekulargewicht: 239,27 Fp.: < 0°
[a]D20: + 27° (MeOH)
d) Herstellung von 4ß-Amino-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9--dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan [5.b] aus [13]. 50 1 g [13] in 10 ml Methanol p.a. wurden mit 2 ml Hy-drazinhydrat (80% ig) versetzt. Zu der Lösung wurde eine Spatelspitze Raney-Nickel hinzugegeben, worauf spontan eine Gasentwicklung begann, die ca. 30 Min. anhielt. Anschliessend wurde die Lösung filtriert, der Rückstand mit 55 Methanol gewaschen und die vereinten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/ Äther erhielt man 0,8 g [5.b] (90% d.Th.).
[5.b]
Summenformel: CnH1903N Molekulargewicht: 213.31 Fp.: < 0°
Mi
-10,6 (MeOH)
644115
10
e) Herstellung von 4ß-[2-(2-Chlorphenyl)-acetamido]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03'7] decan [7.b.l] aus [5.b].
7,8 g [5.b] in 50 ml Benzol wurden mit 5 ml Pyridin versetzt. Bei Raumtemperatur und N2-Atmosphäre wurden tropfenweise 7,5 ml 2-Chlorphenylessigsäurechlorid [6.1.1] in 20 ml Benzol hinzugegeben. Anschliessend wurde die Lösung mehrere Male mit Toluol eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und nach Filtrieren eingeengt. Ausbeute 11,5 g Rohkristallisat (86,1% d.Th.).
H.Co
Summenformel: C19H2404NC1 Molekulargewicht: 365,85 Fp.: 202-4°
[«]D20: -21,2° (MeOH)
[7.b.l]
f) Herstellung von 4ß-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03>7] decan [l.b.l] aus [7.b.l].
9,7 g Rohkristallisat von [7.b.l] in 100 ml Benzol wurden mit 27 ml Diisobutylaluminiumhydrid (70% in Toluol) versetzt. Es wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Anschliessend wurden 50 ml einer 10%igen Lösung von Methanol in Benzol hinzugetropft, gefolgt von 50 ml Methanol. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 4,36 g (46% d.Th.).
Auf analoge Weise wie oben beschrieben wurde die Verbindung gemäss Anspruch 6 erhalten, welche als Maleat Fp. = 175 bis 177°C und [a]D20 in MeOH = +22,0°, als freie Base ein [a]D20 in MeOH = +24,8° aufwies.
Beispiel 2
a) Herstellung von 4a-N-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl-]-methyl-amino-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]decan [l.a.ll] aus [l.a.l].
5 g [l.a.l] in 100 ml Methanol wurden mit 5 ml Forma-linlösung (37 %ig) und einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt. Anschliessend wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und über A1203 gereinigt. Ausbeute 4,1 g ^ 79% d.Th.
20
^20^-28^3^01
Summenformel: Molekulargewicht: 367,9 Fp.: < 0°
[l.a.ll]
b)
N-CHx~CHi
CHt
CJL
Herstellung von 4a-N-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl-]-methyl-amino-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-30 [4,3,1,03>7]decan-tartrat [l.a.ll.t] aus [l.a.ll].
2 g 4a-N-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl-]-methylamino-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03>7] decan in 20 ml Methanol wurden mit 1,5 g Weinsäure versetzt und die Lösung auf 40° erwärmt. Das ausgefallene Öl wurde abge-35 trennt und mit Äther verrieben. Ausbeute 7 g ^ 73 % d.Th.
H,C0
Summenformel: C19H2603NC1 Molekulargewicht: 353,87 Fp.: < 0°
[■a]D20: + 24,8° (MeOH)
[l.b.l]
OL
g) Herstellung von 4ß-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4,3,1,03-7] -decan--maleat [l.b.l.m] aus [l.b.l].
4,3 g [l.b.l] wurden in 50 ml Äther gelöst. Innerhalb von 20 Minuten wurde Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 20 ml Äther hinzugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4.5 g = 78% der Theorie.
Summenformel: C23H30O7NCl Molekulargewicht: 469,94 Fp. 175-177°
Da],,20: +22° (MeOH)
hc-cooh
NH~CHfCHï
[l.b.l.m]
. HC-COOli
55
N-CHfCHi
CHx
COOH l
CHOH l
CHOH
I
COOH
[l.a.ll.t]
CL
a
Summenformel: C24H3409NC1 Molekulargewicht: 517,99 Fp.: 54-58°C (amorph) [<a]D20: -5° (MeOH)
Beispiel 3
Herstellung von 4a-N-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl]-allylamino--3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03>7] decan [l.a.12] aus 4«-[2-(2-chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dime-thyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03>7]decan [l.a.l].
8,79 g [l.a.l] und 9 g K2C03 in 30 ml DMF wurden bei RT tropfenweise mit 2,5 ml Allylbromid versetzt. Man rührte 30 Min. bei RT, dann 6 Stunden bei 50°. Anschliessend wurde die Lösung mit Wasser [mit (NH4)2S04 gesättigt] aufgenommen und mit Äther geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das ölige Rohprodukt (9,2 g) wurde über Aluminiumoxid mittels Äther/n-Hexan gereinigt. Ausbeute: 10,5 g ^ 65% d.Th.
11
644115
Summenformel: C^H^C^NCl Molekulargewicht: 391,92 Fp.: < 0°
[a]D20: -62,8° (MeOH)
CHò0 CHx
Ch°
[l.a.8.h]
Ch
N-CUk - <0)
H
Ausbeute: 8,7 g ^ 48,4% d.Th. 4a-[3-(2-ChlorphenyI)-propylamino]-3,10-dimethyl-8-meth-oxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03-7] decan-hydrochlorid [ l.a.9.h].
Summenformel: C2oH29N03C12 Molekulargewicht: 402,42 Fp.: 212-213°C [a]D20: -27,5° (MeOH) Ausbeute: 1,83 g ^ 61% d.Th.
[l.a.12]
Beispiel 4
Darstellung von 4a-(3-Phenylpropylamino)-3,10-dimethyl--8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03'7] decan-hydrochlorid [l.a.7.h] aus 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]decan-4-on [3].
10 g [3] wurden mit 20 g 3-Pheny]propylamin [6.3.7] und 3 ml Ameisensäure versetzt und 334 Stunden unter Rühren auf 150°C erhitzt. Anschliessend wurde die Lösung abgekühlt und mit 150 ml Äther aufgenommen. Nach Zugabe von 100 ml verdünnter HCl-Lösung wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Es wurden erhalten 7,64 g ^ 44,1% d.Th.
Summenformel: C20H30O3NCl Molekulargewicht: 367,92 Fp.: 206-207°
[a]D20: -30,1° (MeOH)
'«y-cHL-cUi'WiiQ)
H
•HU
[l.a.7.h]
Analog wurden hergestellt: 4«-(4-Phenylbutylamino)-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03>']decan-hydrochlorid [ 1 ,a.8.h].
Summenformel: C2iH3203NCl Molekulargewicht: 381,94 Fp.: 208-210°
[a]n20: -36,9° (MeOH)
^AJ-CUt -CMl - CHi ~^o)
HCl a
[l.a.9.h]
Beispiel 5
25 Darstellung von 4a-(-CinnamyIamino)-3,10-dimethyl-8-meth-oxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan-maleat [l.a.lO.m] aus 4a-Amino-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]decan [5.a],
10 g [5.a] in 50 ml THF wurden mit 6,2 g Zimtaldehyd 30 [6.2.10] versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wurden 20 ml Methanol und 1 g NaBH4 portionsweise hinzugegeben. Die Lösung wurde i.V. eingeengt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden i.V. etwas eingeengt 35 und anschliessend mit 4 g Maleinsäure in 20 ml Äther tropfenweise versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und i.V. getrocknet. Ausbeute: 10,1 g Maleinat 48,5 % d.Th.
Summenformel: C24H3107N
H&
[l.a.lO.m]
Molekulargewicht: 445,40
Fp.: 188-190°
[a]D20: -37,3° (MeOH).
CHÒ
't'n-cUt -at-cH -(o)
14 \IC-C°ÛU ' II \\c CGüU
Claims (38)
- '1(VI')in der A, X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Carbonsäureamid der Formel Vllb(Ib5)in der R3, R4, A, Xt und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, R5 Alk(en)yl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel Ib nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 30 herstellt und dieses am Stickstoff alkyliert oder alkenyliert.1ab)in der R3, R4, A, X! und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03>7]decan-4-on der allgemeinen Formel III
- 2CHA(la')in der R3, R4, A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, R5 Alk(en)yl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel Ia nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 19 herstellt und dieses am Stickstoff alkyliert oder alkenyliert.2CH(Vlla)in der R3, R4, A, X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11 Doppelbindung auch hydriert sein kann, zum gewünschten 4a-Arylalkyl- oder 4a-Arylalkenylamino--2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan der Formel Ia reduziert.2CH(Va)in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11 Doppelbindung auch hydriert sein kann, reduziert, das Amin mit entsprechend substituierten Arylalkyl- oder Arylalkenylcarbonsäurechloriden der Formel VI'/=vxi(VI')in der A, X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, das erhaltene Carbonsäureamid der Formel VllaCH2CHOH(IV)in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11 Doppelbindung auch hydriert sein kann, überführt, dieses stereospezifisch zum 4a-Amin der Formel VaCH22CHu (ni)in der Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, in ein oxim der Formel IV2CHNH- CHAin der R3, R4, A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03,7]decan-4-on der allgemeinen Formel IIICH2. 2,9-Dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arylalkylaminorest oder Arylalkenylaminorest die allgemeine Formel IICH_ AR"(II)aufweist, in welcher A eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylkette mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Xj und/oder X2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy, R" Wasserstoff oder Alk(en)yl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können.2CH(i)in der einer der beiden Reste Rj^ und R2 Wasserstoff und der andere einen Rest der FormelR'—NCR"in welchem R' ein Arylalkyl- oder ein Arylalkenylrest und R" Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, und einer der beiden Reste R3 und R4 Wasserstoff und der andere einen Alkoxyrest bedeuten und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, und deren Salze.
- 3644115CH3. 4a- [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino] -3-methyl-8-meth-oxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03>7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4in der R3, R4, A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, Rg Alk(en)yl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel Ia nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 26 herstellt und dieses am Stickstoff alkyliert oder alkenyliert.4. 4a- [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8--methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 555. 4ß- [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino] -3,10-dimethyl-8--methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'']decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 66. 4a-[2-(2-Methoxyphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl--8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. 4a-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3,10-dime-thyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. 4a-[2-(4-Fluorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8--methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03>7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. 4a-[2-(2-Fluorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8--methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 101010. 4a-[2-(2-Bromphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8--methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 11. 4a-N-£2-(2-Chlorphenyl)-äthyl]-methylamino-3,10--dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach. Anspruch 1.
- 12. 4a-N- [2-(2-Chlorphenyl)-äthyl] -allylamino-3,10-di-methyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 13. 4a-(3-Phenylpropylammo)-3,10-dimethyl-8-methoxy--2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03,7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 14. 4a-(4-PhenyIbutylamino)-3,10-dimethyl-8-methoxy--2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03,7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 151515. 4a-[3-(2-Chlorphenyl)-propylamino]-3,10-dimethyl--8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 16. 4a-(Cinnamylamino)-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9--dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 17. Als Salze nach Anspruch 1 die Säureadditionssalze der 2,9-Dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decane nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
- 18. Salze nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Säuren Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure oder Weinsäure sind.
- 19. Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]decanen der allgemeinen Formel IaCH
- 20(XIII)in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, zum 4ß-Amin der Formel Vb(Vllb)in der R3 und R4, A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, zum gewünschten 4ß-Arylalkyl- bzw. Arylalkenyl-amino-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan der Formel Ib reduziert.2020. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des Oxims zum Amin mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator erfolgt.20
- 21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des Carbonsäureamides zum Amin mittels Metallhydriden in Lösungsmitteln erfolgt, vorzugsweise mittels Diäthylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di-glyme.
- 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit LiAlH4 in Dioxan oder Diglyme bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 100°C, durchgeführt wird.
- 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia'CH
- 24. Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]decanen der Formel Ia, in welcher R3, R4, A, Xt und X2 die in Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben und die 10,11 Doppelbindung hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 19 das Amin der Formel Va herstellt und dieses mit einem Arylalkanal bzw. Arylalkenal der Formel VI"(VI")in der A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die intermediär entstehende Schiff'sche Base zum gewünschten 4a-Arylalk(en)ylamino-2,9-dioxatricycIo-[4,3,l,03'7]decan der Formel Ia reduziert.
- 25 zu den entsprechenden 4ß-Azidoverbindungen in einem apro-tischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, durchgeführt wird.2525. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia'25
- 26. Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]decanen der allgemeinen Formel Ia, in welcher R3, R4, A, X1 und X2 die in Anspruch 19 angegebene Bedeu- 25 tung haben und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,9-Dioxatricy-clo[4,3,1,03-7] decan-4-on der allgemeinen Formel III, in welcher R, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10,Ii-Doppelbindung auch hydriert sein kann, mit einem entsprechend substituierten Arylalkyl- oder Arylalkenylamin der Formel VI'"H„NCH.■~(3C
- 27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Aminierung in Gegenwart von Na-triumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel erfolgt.
- 28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Aminierung in Gegenwart von Ameisensäure in einem Lösungsmittel erfolgt, vorzugsweise bei höheren Temperaturen, insbesondere bei 120°C bis 180°C erfolgt.
- 29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia'(III)in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben 45 und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, stereospezifisch zur 4a-Hydroxyverbindung der Formel XI505560(XI)in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und 65 die 10,11-Doppelbindung hydriert sein kann, reduziert, diese mit Methansulfonsäurechlorid oder para-Toluolsulfonsäure-chlorid in die entsprechenden Mesylate oder Tosylate der Formel XII644115(XII)in der Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann und Z die Methyl- oder Tolyl-gruppe bedeuten, überführt, diese mit Alkaliaziden in einem Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 4(j-Azid der Formel XIIIC1C0-CK
- 30 Stoff oder Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator erfolgt.30. Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03>']decanen der allgemeinen Formel Ib(Ia5)in der R3, R4, A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, R5 Alk(en)yl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel Ia nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 24 herstellt und dieses am Stickstoff alkyliert oder alkenyliert.3030
- 31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der 4a-Mesylate bzw. 4a-Tosylate
- 32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des Azides zum Amin mit Wasser-
- 33. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Carbonsäureamidderivate mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Diisobutylalumi-3J niumhydrid oder Diboran, durchgeführt wird.
- 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib'(Vb)reduziert, das Amin mit entsprechend substituierten Aryl-alkyl- oder Arylalkenyl-carbonsäurechloriden der Formel VI'
- 35. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Decanon der Formel III ein 8-Methoxydecanon dient.35(VI'")in der A, Xj und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, stereospezifisch zum gewünschten 4œ-Arylalkyl- bzw. Aryl-alkenylamino-2,9-dioxatricyclo[4,3,l,03'7]decan der Formel Ia reduktiv aminiert.3540455055606564411535404550556065
- 36. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass als Decanon der Formel III ein 8-Methoxydecanon dient.644115
- 37. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass als Decanon der Formel III ein 8-Methoxydecanon dient.
- 38. Verfahrennach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass als Decanon der Formel II ein 8-Methoxydecanon dient.
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