[go: up one dir, main page]

DE19723807C2 - Verfahren zur Herstellung von Copolyestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Copolyestern

Info

Publication number
DE19723807C2
DE19723807C2 DE19723807A DE19723807A DE19723807C2 DE 19723807 C2 DE19723807 C2 DE 19723807C2 DE 19723807 A DE19723807 A DE 19723807A DE 19723807 A DE19723807 A DE 19723807A DE 19723807 C2 DE19723807 C2 DE 19723807C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
lactide
catalyst
monomer
lactate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19723807A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19723807A1 (de
Inventor
Hans R Kricheldorf
Ingrid Kreiser-Saunders
Dirk-Olaf Damrau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring GmbH
Original Assignee
Ferring GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring GmbH filed Critical Ferring GmbH
Priority to DE19723807A priority Critical patent/DE19723807C2/de
Priority to US09/424,935 priority patent/US6297350B1/en
Priority to EP98936289A priority patent/EP0986599A2/de
Priority to AU85352/98A priority patent/AU8535298A/en
Priority to PCT/EP1998/003141 priority patent/WO1998055531A2/en
Publication of DE19723807A1 publication Critical patent/DE19723807A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19723807C2 publication Critical patent/DE19723807C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/20—General preparatory processes
    • C08G64/30—General preparatory processes using carbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
    • C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/10—Polymerisation reactions involving at least dual use catalysts, e.g. for both oligomerisation and polymerisation
    • B01J2231/14—Other (co) polymerisation, e.g. of lactides or epoxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Copolyestern unter Verwendung cyclischer Ester als Monomere und eines Metallsalzes der Formel Me2+X2 als Katalysator.
Biologisch abbaubare Kunststoffe wie Polylactide oder Copolyester der Milchsäure mit anderen Hydroxycarbonsäuren werden in zunehmendem Maße für medizinische und pharmazeutische Zwecke eingesetzt, beispielsweise als Matrixmaterialien für pharmazeuti­ sche Wirkstoffe, als medizinische Nahtmaterialien, als Vor­ richtungen zur Fixierung von Knochenbrüchen oder als Wundmateria­ lien.
Bei der Herstellung von Depotarzneimitteln sind im allgemeinen amorphe Polymere bevorzugt, da diese im Körper ein homogenes Abbauverhalten zeigen und somit eine gleichförmige Freisetzung des Wirkstoffs gewährleisten. Außerdem lassen sich Wirkstoffe besser in amorphe als in kristalline Polymerbereiche einlagern.
Da Homopolymere meist eine semikristalline Struktur aufweisen, sind Copolymere zur Herstellung von Depotarzneimitteln bevorzugt.
Gilding und Reed, Polymer 20 (1979) 1459, beschreiben die Herstellung von Copolyestern aus Glykol- und Milchsäure unter Verwendung von Zinnoctoat als Initiator. Zinnoctoat erlaubt jedoch nur eine unzureichende Kontrolle der Polymerisations­ reaktion. Aufgrund der unterschiedlichen Reaktivitäten der Monomere wird zunächst überwiegend das Glykolid in die wachsenden Polymerketten eingebaut. Erst wenn dieses weitgehend verbraucht ist, erfolgt ein nennenswerter Einbau des Lactids. Als Folge werden Blockcopolymere erhalten, die zur Ausbildung kristalliner Teilbereiche neigen. Zudem ist die Verwendung von Zinn- und anderen Schwermetallsalzen bei der Herstellung von Polymeren für medizinische Zwecke problematisch.
Kricheldorf et al., Makromol. Chem., Suppl. 12, 25-38 (1985) 25, untersuchen die Copolymerisation von Glycolid mit L,L-Lactid und anderen Lactonen. Als Initiatoren werden neben Zinnsalzen u. a. FeCl3, ZnCl2, ZnO, ZnS sowie Zinkstaub verwendet. Monomer und Initiator werden in einem Verhältnis von 100 : 1 eingesetzt. Auch hier wurden bei der Verwendung von FeCl3, ZnCl2 und ZnS aus­ schließlich Blockcopolymere erhalten. Lediglich ZnO und Zinkstaub führten bei Temperaturen von 150°C zu amorphen Copolymeren, jedoch bewirkt ZnO eine Racemisierung von L-Lactid und ergibt nur relativ niedrige Molekulargewichte. Zinkpulver muß nach der Polymerisation in einem zusätzlichen Reinigungsschritt um­ ständlich abgetrennt werden, und die Molekulargewichte der Polymeren lassen sich kaum regeln.
Bero et al., Makromol. Chem. 194 (1993), 907, und Kasperczyk und Bero, Makromol. Chem. 194 (1993), 913, offenbaren die Copolymeri­ sation von L, L-Lactid und ∈-Caprolacton unter Verwendung von u. a. ZnEtOiPr als Initiator und Chlorbenzol als Lösungsmittel. Die Verwendung nichttoxischer Lösungsmittel oder lösungsmittelfreie Reaktionen werden nicht beschrieben.
Keines der bisher bekannten Verfahren erlaubt die reproduzier­ bare, kontrollierte Herstellung von Copolyestern mit statisti­ scher Sequenz. Zudem ist die Verwendung der aufgeführten In­ itiatoren zum Teil mit gravierenden Nachteilen verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, daß die reproduzierbare Herstellung von Copolyestern mit statistischer Sequenz unter kontrollierten Bedingungen erlaubt.
Diese Aufgabe wurde überraschend dadurch gelöst, daß man cyclische Ester in Gegenwart eines Metallsalzes gemäß der Formel Me2+X2 polymerisiert, wobei Me2+ die Bedeutung Mg, Ca, Fe(II), Mn(II) oder Zn, und X ein Anion einer Aminocarbonsäure, Hydroxy­ carbonsäure oder ein Halogenid ist und wobei Monomer und Katalysator in einem Verhältnis von Monomer/Katalysator von größer 100 eingesetzt werden.
Bevorzugte Aminocarbonsäuren sind aliphatische oder aromatische, α- oder ω-Aminocarbonsäure wie 4-Amino- und/oder 4-(Acetyl­ amino)benzoesäure, gesättigte oder ungesättigte C1-C18-Acylamin­ obenzoesäure, besonders bevorzugt C2-C18-Acylaminobenzoesäure mit einer geraden Anzahl von C-Atomen, insbesondere C4-, C6-, C16- oder C18-Acylaminobenzoesäure. Weiter bevorzugt sind α- und ω- Aminoalkansäuren, besonders α- und ω-Amino-C2-C6-alkansäuren oder N-Acyl-, N-Alkoxycarbonyl- oder Oligopeptidderivate davon, wobei Acyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung hat. Besonders geeignete N-Alkoxycarbonylreste sind C1-C18-, insbesondere C1-C4- Alkoxycarbonylreste, am meisten bevorzugt ist Ethoxycarbonyl. Bevorzugte Oligopeptidderivate sind Dipeptidderivate, ins­ besondere Dipeptidderivate der Aminosäuren Glycin, Alanin, Sarcosin und Prolin.
Bevorzugte Hydroxycarbonsäuren sind aliphatische oder aromatische α- oder ω-Hydroxycarbonsäuren wie Glykolsäure, β-Hydroxybuttersäure, β-Hydroxyvaleriansäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4- Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure und N-Acetylsalicylsäure.
Bevorzugte Halogenide sind Chlorid, Bromid und Iodid.
Me2+ hat vorzugsweise die Bedeutung Fe(II), Mn(II) oder Zn, ganz besonders bevorzugt Zn.
X hat vorzugsweise die Bedeutung Lactat, Mandelat, Glycolat, Bromid, Iodid, besonders bevorzugt Lactat, Bromid, ganz besonders bevorzugt Lactat.
Besonders bevorzugte Katalysatoren sind Eisen(II)lactat, Manganlactat, Zinklactat, Zinkmandelat, Zinkbromid und Zinkiodid, insbesondere Zinkbromid, Zinklactat und Eisen(II)lactat.
Zur Herstellung von Copolymeren werden zwei oder mehrere unter­ schiedliche Monomere eingesetzt, wobei vorzugweise strukturver­ schiedene Monomere verwendet werden, d. h. Monomere, die sich nicht lediglich durch ihre Stereochemie unterscheiden.
Als Monomere eignen sich besonders cyclische Ester und Cyclocar­ bonate. Bevorzugte cyclische Ester sind Dilactone, wie Glycolid und Lactide, sowie Lactone und Ester gemäß den Formeln
in denen m = 0 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 und ganz besonders bevorzugt 2 ist. Der Index n hat die Bedeutung 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 und besonders bevorzugt 2 bis 4, und R die Bedeutung H, CH3, oder C2H5.
Bevorzugte Lactide sind L,L-Lactid und das Racemat aus L,L-Lactid und D,D-Lactid. L,L-Lactid wird häufig auch als L-Lactid bezeichnet.
Lactone sind innere Ester der Hydroxycarbonsäuren. Bevorzugte Lactone sind β-Butyrolacton, ∈-Caprolacton, p-Dioxanon und (L- oder D,L)-δ-Valerolacton. Ganz besonders bevorzugt sind ∈- Caprolacton und p-Dioxanon.
Bevorzugte Cyclocarbonate sind Verbindungen gemäß der Formel
in der p = 1 bis 8, vorzugsweise 1 oder 2 ist. R1 und R2 haben unabhängig voneinander die Bedeutung H, geradkettiges C1-C6-Alkyl oder bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Spiroring.
Vorzugsweise werden zwei unterschiedliche cyclische Ester, insbesondere zwei unterschiedliche Lactone und/oder Dilactone, oder Cyclocarbonate oder eine Mischung aus mindestens einem cyclischen Ester und mindestens einem Cyclocarbonat miteinander umgesetzt.
Bevorzugt sind Mischungen aus Lactid und Glykolid, Lactid und ∈- Caprolacton sowie Lactid und Trimethylencarbonat. Lactid und Glycolid werden vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 9 : 1, Lactid und ∈-Carolacton bzw. Lactid und Trimethylencarbonat in einem Verhältnis von 9 : 1 bis 1 : 9, insbesondere 9 : 1 bis 1 : 1 eingesetzt.
Die Polymerisation wird in erster Linie als Polymerisation in Substanz, d. h. in der Schmelze in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Zur Verbesserung der Wärmeübertragung können geringe Mengen einer inerten Flüssigkeit wie z. B. Paraffinöl oder ein Siloxan, beispielsweise Polydimethylsiloxan, zugesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchgeführt.
Die Initiatoren können zur Erleichterung der Dosierung in Form von Lösungen eingesetzt werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Di­ ethylether. Darüber hinaus wurde gefunden, daß bei der Verwendung von etherischen Lösungen des Katalysators Polymere mit höheren Molekulargewichten erhalten werden können. Besonders geeignet ist diese Verfahrensvariante bei der Verwendung von Metallhalogeni­ den.
Die Polymerisationstemperatur beträgt vorzugsweise 40 bis 250°C, besonders bevorzugt 60 bis 200°C und ganz besonders bevorzugt 60 bis 180°C. Am meisten bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 100 bis 160°C. Die für das jeweilige System optimale Reaktion­ stemperatur hängt von den verwendeten Monomeren sowie dem eingesetzten Katalysator ab. Bei Mischungen aus Lactid und ∈- Caprolacton ist beispielsweise eine Reaktionstemperatur im Bereich von 100 bis 150°C, beim Mischungen aus Glykolid und Lactid im Bereich von 130 bis 160°C und bei Mischungen aus Cyclocarbonaten und ∈-Caprolacton im Bereich von 60 bis 120°C bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Zusammensetzung der Reaktionsmischung und liegt üblicherweise zwischen 2 Stunden und 2 Wochen, bevorzugt zwischen 0,5 bis 2 Tagen.
Monomer und Katalysator werden vorzugsweise in einem molaren Verhältnis Monomer/Katalysator von < 100 bis 15.000, besonders bevorzugt 150 bis 4000 eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit von Coini­ tiatoren durchgeführt werden. Als Coinitiatoren eignen sich besonders Alkohole, vorzugsweise primäre Alkohole. Die Coinitia­ toren werden als Endgruppe in die Polyesterkette eingebaut. Durch die Verwendung biologisch aktiver Alkohole wie Geraniol, Menthol, Hormonen, z. B. Stigmasterol, Testosteron oder Cortison, Vit­ aminen, z. B. α-Tocopherol, und pharmazeutischen Wirkstoffen sind biologisch aktive Polymere und Oligomere zugänglich. Über das Verhältnis von Monomer zu Coinitiator ist außerdem eine Steuerung des Molekulargewichts der Polymeren möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die kontrollierte und reproduzierbare Herstellung von Copolyestern mit annähernd statistischer Sequenz unter milden Bedingungen. Beispielsweise werden bei der Copolymerisation von Glycolid und Lactid (molares Verhältnis von Glycolid zu Lactid 1 : 1) Copolyester mit Glycolidblocklängen von weniger als 5, insbesondere weniger als 4 Glycolsäureeinheiten erhalten.
Bisher waren zur Herstellung statistischer Copolyester entweder hohe Temperaturen, welche geringe Molekulargewichte zur Folge hatten, oder die Verwendung toxischer oder aus anderen Gründen nachteiliger Initiatoren erforderlich. Die erfindungsgemäß verwendeten Initiatoren enthalten ausschließlich Ionen, die im menschlichen oder tierischen Körper vorgefunden werden. Sie sind vollständig resorbierbar und biokompatibel. Das Verfahren eignet sich daher besonders zur Herstellung biologisch abbaubarer, resorbierbarer Polyester.
Als biologisch abbaubar werden solche Polyester bezeichnet, die bei Temperaturen unterhalb von ca. 50°C enzymatisch oder hydrolytisch zu unschädlichen, niedermolekularen Verbindungen abbaubar sind.
Resorbierbar sind Polyester, die im tierischen oder menschlichen Körper vollständig zu nicht toxischen Verbindungen abgebaut werden.
Aufgrund der weitgehend statistischen Verteilung der Monomerbau­ steine sind die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polymere praktisch vollständig amorph und weisen keine kristal­ linen Bereiche auf. Sie zeichnen sich durch einen sehr gleichför­ migen biologischen Abbau aus und eignen sich insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs wie z. B. Depotarzneimitteln, als Träger und Container für Zellkulturen, beispielsweise für die Osteosynthese, zur Herstellung von Folien, Pulvern und Schäumen für die Wundbehand­ lung, beispielsweise transparenten Verbänden für Brandver­ letzungen.
Zur Herstellung von Depotarzneimitteln wird ein erfindungsgmäß hergestelltes Polymer mit dem gewünschten Wirkstoff belanden, beispielsweise indem man den gelösten oder suspendierten Wikstoff gemeinsam mit dem Polymer aus einer Polymerlösung ausfällt, durch Gefriertrocknen einer gemeinsamen Lösung von Polymer und Wirkstoff oder durch Einkneten des Wirkstoffs in das Polymer. Als Wirkstoffe eignen sich beispielsweise Steroidhormone, Peptidhor­ mone, Kontrazeptiva, Antidepressiva und Antitumorreagenzien.
Das Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe läßt sich durch Variation der Zusammensetzung und des Molekulargewichts des Polymers in weiten Bereichen variieren.
Aufgrund des amorphen Charakters der Polymere lassen sich hohe Wirkstoff/Polymer-Verhältnisse erzielen. Außerdem gewährleistet die amorphe Struktur ein gleichförmiges Abbauverhalten und stellt so eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs sicher.
Zur Polymerisation werden vorzugsweise Katalysatoren mit einer Reinheit von mindestens 97%, vorzugsweise 99% und besonders bevorzugt von < 99% eingesetzt. Katalysatoren dieser Reinheits­ stufe können aus kommerziellen Produkten durch übliche Reini­ gungsverfahren wie beispielsweise durch Umkristallisieren erhalten werden. Eine hohe Reinheit von Katalysatoren und Monomeren begünstigt die Bildung von Polymeren mit hohen Molekulargewichten.
Besonders reines Zinklactat ist dadurch erhältlich, daß man Zinkoxid und/oder Zinkcarbonat zusammen mit Lactid, vorzugsweise L,L-Lactid, in Wasser suspendiert, dann die Suspension solange rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird und anschließend das Produkt isoliert. Zur Isolation wird beispielsweise das Wasser so weit abgedampft bis eine trübe Lösung ensteht, die abgekühlt wird. Das ausgefallene Produkt läßt sich abfiltrieren. Das Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus Wasser weiter gereinigt werden. Dieses Verfahren ergibt Zinklactat mit hoher Reinheit und zeichnet sich durch seine einfache Handhabung aus.
Alternativ kann reines Zinklactat erhalten werden, indem man ZnO, Ethyl-L-Lactat und Wasser mischt und die Mischung erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das gebildete Zinklactat kann isoliert werden, indem man die Lösung durch Entfernen des Lösungsmittels aufkonzentriert und anschließend abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und kann wie oben be­ schrieben weiter aufgereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Metallsalze weisen eine hohe Lagerfähigkeit und Oxidationsbeständigkeit auf. Zinklactat ist praktisch unbegrenzt lagerfähig. Außerdem zeichnen sich insbesondere die Salze der Amino- und Hydroxycarbonsäuren durch eine sehr geringe Hygroskopizität aus. Die Katalysatoren sind daher gut handhabbar und gewährleisten eine hohe Reproduzierbarkeit des erfindungs­ gemäßen Verfahrens.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von Zinklactat aus Ethyllactat
ZnO (25 mmol, ZnO purissimum, E. Merck Co., Darmstadt, FRG), Ethyl-L-Lactat (100 mmol, [α]20 D = 10°, Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) und Wasser (100 ml) wurden gemischt und unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt. Die klare Lösung wurde im Vakuum auf ca. 50% ihres anfänglichen Volumens konzentriert und dann in einem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, zweimal aus Wasser (je 30 ml) umkristalli­ siert und bei 110°C im Vakuum über P4O10 getrocknet.
Ausbeute: 36%.
[α]20 D - 8,1°, c = 2,5 g/dl in H2O.
C6H10O6Zn (243,52 g/mol)
Berechnet:
C 29,59; H 4,14;
Gefunden:
C 29,36; H 4,14.
Beispiel 2 Herstellung von Zinklactat aus L-Lactid
L-Lactid (S-Grad, Boehringer Ingelheim KG, Ingelheim, FRG) wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert und über P4O10 getrock­ net. ZnO (60 mmol, E. Merck Co., Darmstadt, FRG) und das getrocknete L-Lactid (80 mmol) wurden in destilliertem Wasser (150 ml) suspendiert und für 24 Stunden bei 20 bis 22°C gerührt. Die klare Lösung wurde bis zum Auftreten einer Trübung aufkonzen­ triert, dann in einem Eisbad abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Das Rohprodukt wurde aus Wasser (50 ml) umkristallisiert. Ausbeute: 40%.
[α]20 D -9,1°, c = 2,5 g/dl in H2O
C6H10O6Zn (243,52 g/mol)
Berechnet:
C 29,59; H 4,14;
Gefunden: C
29,97 H; 4,18.
Beispiel 3 Herstellung von Zink-L-mandelat
ZnCl2 (25 mmol, Reinheit 99,9%, Alrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Li-L-Mandelat (60 mmol, Alrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) in Wasser (100 ml) gegeben. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser (1°C) gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute nach Trocknen bei 110°C im Vakuum: 61%.
[α]20 D + 92,5°, c = 0,1 g/dl in H2O
C16H14O6Zn (367,7)
Berechnet:
C 52,27; H 3,84;
Gefunden:
C 51,85; H 3,86.
Beispiel 4 Herstellung von Eisen(II)-L-Lactat
Eine Lösung von Li-L-Lactat (50 mmol, Sigma Chemicals, München, FRG) in sauerstofffreiem Methanol (50 ml) und eine Lösung von FeCl2 (25 mmol), Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA), ebenfalls in sauerstofffreiem Methanol (50 ml), wurden unter Rühren langsam gemischt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol chloridfrei gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 47%.
[α]20 D + 12,88°, c = 2,5 g/dl in H2O
C6H10O6Fe (236,0)
Berechnet:
C 30,80; H 4,31;
Gefunden:
C 30,86; H 4,45.
Beispiel 5 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat aus Katalysator
Umkristallisiertes Glykolid, L-Lactid (Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) und Katalysator wurden in den in Tabelle 1 angegebe­ nen Mengenverhältnissen unter Stickstoff in einen 50 ml Erlenmey­ erkolben mit silanisierten Glaswänden eingewogen. Das Reaktions­ gefäß wurde mit einem Glasstopfen verschlossen, der mit einer Stahlklammer gesichert wurde, und vollständig in ein temperiertes Ölbad mit einer Temperatur 150°C eingetaucht. Nach 48 h wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, abgekühlt, das Reaktions­ produkt in Dichlormethan (50 ml) gelöst und durch Gießen dieser Lösung in kaltes Methanol (700 ml) gefällt. Der isolierte Copolyester wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Tabelle 1
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid in Substanz bei 150°C bei einer Reaktionszeit von 48 Stunden
Die Zusammensetzung der Copolyester wurde anhand der 1H-NMR- Spektren durch computergestützte Quantifizierung der Signal­ intensitäten ermittelt. Die 1H-NMR Spektren wurden mit einem Bruker AC-100 oder AM-360 FT-Spektrometer in 5 mm o. d. Proberöhr­ chen bei 25°C gemessen.
Die inhärenten Viskositäten wurden mit einem auf 25°C thermo­ statisierten automatischen Ubbelohde Viskosimeter (Viscoboy, Fa. Lauda) bestimmt.
Optische Rotationen wurden bei 25°C in Küvetten mit einer Länge von 10 cm in einem Polarimeter (Perkin Eimer Md 421) gemessen.
Beispiel 6 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat aus Katalysator
Glykolid (0,5 mol) und L-Lactid (0,5 mol) (beide S-Grad, Boehringer KG, Ingelheim) wurden in einem 250 ml Dreiheilkolben mit silanisierten Glaswänden, ausgestattet mit einem Rührer, auf 150°C erhitzt, um eine homogene Schmelze beider Monomere zu erhalten. Anschließend wurde der Initiator zugesetzt, das Reaktionsgefäß mit Glasstopfen verschlossen und mit Stahlklammern gesichert. Der Rührer wurde entfernt, nachdem die Mischung zum Rühren zu viskos geworden war. Der dritte Kolbenhals wurde ebenfalls mit einem Glasstopfen verschlossen und mit einer Stahlklammer gesichert. Nach den in Tabelle 2 angegebenen Reaktionszeiten wurde der Kolben abgekühlt, 10 g des Reaktions­ produkts in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (Volumenverhältnis 4 : 1) gelöst, in kaltem Methanol gefällt und das Produkt abfil­ triert. Der isolierte Copolyester wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet.
Anschließend wurden die mittleren Blocklängen der Glycolid- (LG) und Lactideinheiten (LL) anhand der 13C-NMR-Spektren ermittelt. Hierzu wurden die Intensiäten der CO-Signale gemessen und gemäß den folgenden Gleichungen ausgewertet:
IGG und ILL sind die Signalintensitäten von CO-Signalen, welche die Verknüpfung von Glycolid- mit Glycolideinheiten bzw. Lactid- mit Lactideinheiten anzeigen.
IGL und ILG sind die Intensitäten der CO-Signale, welche Glycolid- Lactid bzw. Lactid-Glycolid-Verknüpfungen (Diaden) anzeigen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid (molares Verhältnis 1 : 1) in Sub­ stanz bei 150°C
Beispiel 7 Copolymerisation von L,L-Lactid und ∈-Caprolacton unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
Analog zu Beispiel 5 wurden L,L-Lactid und ∈-Caprolacton in einem molaren Verhältnis von 1 : 2 bei 120°C und 150°C copolymeri­ siert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von L,L- Lactid und ∈-Caprolacton (molares Verhältnis 1 : 2) in Substanz
Beispiel 8 Copolymerisation von ∈-Caprolacton und Trimethy­ lencarbonat unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
In einem mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 100 ml Erlenmey­ erkolben wurden 5,7 g (0,05 Mol) ∈-Caprolacton (2 × über CaH2 destilliert) und 5,1 g (0,05 Mol) Trimethylencarbonat (Boehringer Ingelheim, aus Ethylacetat umkristallisiert und über Phosphor­ pentoxid im Vakuum getrocknet) eingewogen. Der Kolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 100°C bzw. 150°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Schmelzen der Monomere wurden 0,0353 g Zn(lac)2 als Initiator hinzugegeben (Monomer/­ Initiator = 1000). Der Kolben wurde wieder verschlossen und für die in Tabelle 4 genannten Zeiten in dem Ölbad belassen. Anschließend wurde das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, aus ca. 1 l kaltem Methanol gefällt und für 30 Minuten im Gefrierschrank aufbewahrt. Nach dem Abdekantieren des Methanols wurde das Produkt bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
Analog zu Beispiel 6 wurden die mittleren Blocklängen der ∈- Caprolacton- (LC) und Trimethylencarbonateinheiten (LT) bestimmt. Es wurden folgende Werte gefunden: LC = 2; LT = 2.
Tabelle 4
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von ∈-Caprolac­ ton und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 1) in Substanz
Beispiel 9 Copolymerisation von β-D,L-Butyrolacton und Trimethylencarbonat unter Verwendung von Zink­ lactat als Katalysator
In einem mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 100 ml Erlenmey­ erkolben wurden 4,3 g (0,05 Mol) β-D,L-Butyrolacton (Aldrich) und 5,1 g (0,05 Mol) Trimethylencarbonat (Boehringer Ingelheim, aus Ethylacetat umkristallisiert und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet) eingewogen. Der Erlenmeyerkolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 100°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Schmelzen der Monomere wurden 0,0353 g Zn(lac)2 als Initiator hinzugegeben (Monomer/Initiator = 1000). Der Kolben wurde wieder verschlossen und für 8 bis 72 Stunden in dem temperierten Ölbad belassen. Anschließend wurde das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, aus ca. 1 l kaltem Methanol gefällt und für 30 Minuten im Gefrierschrank aufbewahrt. Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels wurde das Produkt bei Raumtem­ peratur im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
Tabelle 5
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von β-D,L- Butyrolacton und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 1)
Beispiel 10 Copolymerisation von L,L-Lactid und Trimethy­ lencarbonat unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
In einem mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 100 ml Erlenmey­ erkolben wurden 4,8 g (0,033 Mol) L,L-Lactid Boehringer Ingel­ heim) und 6,8 g (0,066 Mol) Trimethylencarbonat (Boehringer Ingelheim) eingewogen. Beide Monomere wurden zuvor aus Ethyl­ acetat umkristallisiert und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Der Erlenmeyerkolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 100°C bzw. 150°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Schmelzen der Monomere wurde Zn(lac)2 als Initiator hinzugegeben. Die Initiatormenge wurde so bemessen, daß die in Tabelle 6 aufgeführten Monomer/Initiator-Verhältnisse erzielt wurden (0,0176 g Zn(lac)2 ergeben z. B. ein Monomer/­ Initiator-Verhältnis von 2000). Der Kolben wurde erneut ver­ schlossen und für 8 bis 168 Stunden in dem temperierten Ölbad belassen. Anschließend wurde das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, aus ca. 1 l kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammen­ gefaßt.
Analog zu Beispiel 6 wurden die mittleren Blocklängen der L- Lactid- (LL) und Trimethylencarbonateinheiten (LT) bestimmt. Es wurden folgende Werte gefunden: LL = 1,8; LT = 2,7.
Tabelle 6
Znlac2-initiierte Copolymerisation von L,L-lactid und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 2) in Substanz
Beispiel 11 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator und Diethylenglykolmonobutylether als Coinitiator
129,6 g (0,9 mol) L,L-Lactid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) und 11,6 g (0,1 mol) Glykolid (Reinheitsgrad S. Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) wurden in einen mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 250 ml Dreihals­ kolben eingewogen. Beide Monomere wurden zuvor für 24 Stunden im Exsikkator über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Der Dreihalskolben wurde mit einem Glasrührer und Hülse versehen, die übrigen Hälse mit Glasstopfen verschlossen und mit Stahlfedern gesichert.
Anschließend wurde der Kolben in ein auf 130°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nachdem die Monomeren unter Rühren aufge­ schmolzen worden waren wurde der Kolben geöffnet und unter weiterem Rühren 0,707 g Zinklactat als Katalysator (Monomer/­ Katalysator = 500) und 4 ml einer 1 M Lösung von Diethylen­ glykolmonobutylether in trockenem Dioxan als Coinitiator zugesetzt (Monomer/Coinitiator = 250). Die Mischung wurde weiter im Ölbad belassen. Der Glasrührer wurde entfernt, nachdem das entstehende Copolymer eine Viskosität erreicht hatte, die ein weiteres Rühren unmöglich machte. Die Öffnung wurde ebenfalls mit einem Glasstopfen verschlossen und die Reaktion fortgesetzt. Nach 8 Tagen wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen und abgekühlt.
Die Aufarbeitung des Polymerisationsansatzes erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben. Die Analyse des Copolymers ergab folgende Ergebnisse: ηinh = 0,49 dl/g; LL = 2; LG = 10; Tg = 52°C (bestimmt durch DSC-Messung).
Beispiel 12 Polymerisation von L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator und verschiedenen biologisch aktiven Alkoholen als Coinitiatoren
Analog zu Beispiel 11 wurde L-Lactid bei 150°C unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator polymerisiert. Als Coinitiatoren wurden die in Tabelle 7 aufgeführten biologisch aktiven Alkohole zugesetzt. Die geringen Viskositäten und die 1H-NMR-Spektren zeigen, daß Vitamine und Hormone als Esterendgruppen in das Polymer integriert werden.
Tabelle 7
Polymerisation von L-Lactida) in Substanz bei 150°C unter Verwendung von ZnLac2 b) als Katalysa­ tor und verschiedenen Alkoholen als Coinitiatoren
Beispiel 13 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
Analog zu Beispiel 5 wurde eine Mischung von Glykolid (Rein­ heitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) und L,L-Lactid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) bei 150°C unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator polymeri­ siert. Es wurden jeweils 0,4 mol der Monomere verwendet (Mol­ verhältnis 1 : 1). Reaktionsbedingungen und Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid (Molverhältnis 1 : 1) in Substanz bei 150°C
Beispiel 14 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinkbromid als Katalysator
72 g (0,5 mol) L,L-Lactid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) und 58 g (0,5 mol) Glykolid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) wurden in einen mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 250 ml Dreihalskolben eingewogen. Beide Monomere wurden zuvor für 24 Stunden im Exsikkator über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Der Dreihalskolben wurde mit einem Glasrührer und Hülse versehen, die übrigen Hälse mit Glasstopfen verschlossen und mit Stahlfedern gesichert. Anschließend wurde der Kolben in ein auf 150°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nachdem die Monomeren unter Rühren aufgeschmolzen worden waren, wurde der Kolben geöffnet und unter weiterem Rühren 2 ml einer 1 M ZnBr2-Lösung in trockenem Diethylether als Katalysator (Monomer/Katalysator = 500) und 4 ml einer 1 M Lösung von Diethylenglykolmonobutylether in trockenem Dioxan als Coinitiator zugesetzt (Monomer/Coinitiator = 250). Die Mischung wurde weiter im Ölbad belassen. Der Glasrührer wurde entfernt, nachdem das entstehende Copolymer eine Viskosität erreicht hatte, die ein weiteres Rühren unmöglich machte. Die Öffnung wurde ebenfalls mit einem Glasstopfen verschlossen und die Reaktion fortgesetzt. Nach 96 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen und abgekühlt. Die Aufarbeitung des Polymeri­ sationsansatzes erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben. Die Analyse des Copolymers ergab folgende Ergebnisse: ηinh = 0,4 dl/g; LL = 2,3; LG = 2,2; Tg = 42°C.
Beispiel 15 Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid unter Verwendung von Mangan(II)salzen als Initiatoren
Glycolid (12,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert), L- Lactid (37,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert) und Mn(II)salz (0,1 Mol) wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit silianisiertem Glaswänden eingewogen. Der Kolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 150°C thermostatisiertes Ölbad eingetaucht. Die Monomere wurden nach ihrem Aufschmelzen ca. 5 Minuten im Ölbad geschwenkt, um eine gute Durchmischung zu erreichen. Anschließend wurde der Kolben wurde für 2 bis 3 Tage in dem Ölbad belassen und danach das Reaktionsprodukt in 50 ml Dichlormethan gelöst, in 600 ml kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse für unterschiedliche Mn(II)salze sind in Tabelle 9 zusammengefaßt.
Tabelle 9
Copolymerisation von L-lactid und Glykolid (3 : 1) in Substanz bei 150°C
Beispiel 16 Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid unter Verwendung von Eisen(II)salzen als Initiatoren
Glykolid (12,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert), L- Lactid (37,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert) und Fe(II)-Lactat bzw. FeCl2 wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit silanisierten Glaswänden eingewogen, der Kolben mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 150°C thermostatisiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Aufschmelzen der Monomere wurde der Kolben für ca. 5 Minuten im Ölbad geschwenkt, um eine gute Durchmischung zu erzielen. Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Tagen wurde das Reaktionsprodukt in 50 ml Dichlormethan gelöst, in 600 ml kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefßt.
Tabelle 10
Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid (3 : 1) in Substanz bei 150°C
Beispiel 17 Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton unter Verwendung von Zinksalzen als Initiatoren
Caprolacton (33,3 mmol, 1 × destilliert), L-Lactid (16,7 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert) und Zn(II)salicylat bzw. Zn(II)prolinat (Zinksalz der Aminosäure Prolin) wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit silanisierten Glaswänden eingewogen, der Kolben mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 150°C thermostatisiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Auf­ schmelzen des Lactids wurde der Kolben ca. 5 Minuten im Ölbad geschwenkt, um eine gute Durchmischung zu erzielen. Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Tagen wurde das Reaktionsprodukt in 50 ml Dichlormethan gelöst, in 600 ml kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11
Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton (1 : 2) in Substanz bei 150°C
Beispiel 18 Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton unter Verwendung von Mangan(II)salzen als In­ itiatoren
Analog zu Beispiel 17 wurde eine Mischung aus Caprolacton (33,3 mmol) und L-Lactid (16,7 mmol) unter Verwendung von MnBr2 bzw. Mn-Lactat bei 150°C copolymerisiert. Die Reaktionsbedingun­ gen und Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefaßt.
Tabelle 12
Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton (1 : 2) in Substanz bei 150°C

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von Copolyestern unter Verwendung von cyclischen Estern als Monomere und einem Metallsalz der Formel Me2+X2 als Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß Me2+ die Bedeutung Ca, Fe(II), Mg, Mn(II) oder Zn hat, und X ein Anion einer Aminocarbonsäure, Hydroxycarbonsäure oder ein Halogenid ist, und daß Monomer und Katalysator in einem molaren Verhältnis von Monomer/Katalysator von größer 100 eingesetzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Me2+ die Bedeutung Fe(II), Mn(II) oder Zn hat.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Anion von 4-Amino- und/oder 4-(Acetylamino)ben­ zoesäure, einer gesättigten oder ungesättigten C1-C18-Acyl­ aminobenzoesäure, einer α- und ω-Amino-C2-C6-alkansäure, eines N-Acyl-, N-Alkoxycarbonyl- oder Oligopeptidderivats davon, Glycolsäure, β-Hydroxybuttersäure, β-Hydroxyvale­ riansäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, N-Acetylsalicylsäure, oder Chlorid, Bromid oder Iodid ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Mandelat, Glycolat, Iodid, Bromid oder Lactat ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Eisenlactat, Manganlactat oder Zinklactat verwendet.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Monomere mindestens zwei unterschied­ liche cyclische Ester oder Cyclocarbonate oder eine Mischung aus mindestens einem cylischen Ester und mindestens einem Cyclocarbonat verwendet.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als cyclischen Ester Glycolid, ein Lactid, ein Lacton gemäß der Formel
ein Dioxanon der Formel
und/oder einen Ester gemäß der Formel
verwendet, in der m = 0-4, n = 2-12 ist und R die Bedeutung H, CH3 und/oder C2H5 hat.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Monomer ein Cyclocarbonat gemäß der Formel
verwendet, in der p = 1-8 ist und R1 und R2 unabhängig voneinander die Bedeutung H oder geradkettiges C1-C6-Alkyl haben oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Spiroring bilden.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Lacton β-Butyrolacton, ∈-Caprolacton, p-Dioxanon und/oder (L- oder D,L)-δ-Valerolacton verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Polymerisation in der Schmelze in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Polymerisation bei einer Temperatur von 40 bis 250°C durchführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man Monomer und Katalysator in einem molaren Verhältnis Monomer/Katalysator von 150 bis 15.000 verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man zusätzlich einen Alkohol als Coinitiator verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Coinitiator ein Vitamin, Hormon und/oder einen pharma­ zeutischen Wirkstoff verwendet.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit kon­ trollierter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 hergestelltes Polymer mit einem pharmazeutischen Wirkstoff beläd.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den gelösten oder suspendierten Wirkstoff gemeinsam mit dem Polymer aus einer Polymerlösung ausfällt, man eine gemeinsa­ me Lösung von Polymer und Wirkstoff gefriertrocknet oder man den Wirkstoff in das Polymer einknetet.
17. Copolyester, dadurch gekennzeichnet, daß er nach einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 erhältlich ist.
18. Verwendung eines Copolyesters gemäß Anspruch 17 zur Her­ stellung eines Arzneimittels mit kontrollierter Wirkstoff­ freisetzung.
DE19723807A 1997-06-06 1997-06-06 Verfahren zur Herstellung von Copolyestern Expired - Fee Related DE19723807C2 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723807A DE19723807C2 (de) 1997-06-06 1997-06-06 Verfahren zur Herstellung von Copolyestern
US09/424,935 US6297350B1 (en) 1997-06-06 1998-05-25 Process for the preparation of copolyesters
EP98936289A EP0986599A2 (de) 1997-06-06 1998-05-25 Verfahren zur darstellung von copolyestern
AU85352/98A AU8535298A (en) 1997-06-06 1998-05-25 Process for the preparation of copolyesters
PCT/EP1998/003141 WO1998055531A2 (en) 1997-06-06 1998-05-25 Process for the preparation of copolyesters

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723807A DE19723807C2 (de) 1997-06-06 1997-06-06 Verfahren zur Herstellung von Copolyestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19723807A1 DE19723807A1 (de) 1998-12-10
DE19723807C2 true DE19723807C2 (de) 2003-04-24

Family

ID=7831629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19723807A Expired - Fee Related DE19723807C2 (de) 1997-06-06 1997-06-06 Verfahren zur Herstellung von Copolyestern

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6297350B1 (de)
EP (1) EP0986599A2 (de)
AU (1) AU8535298A (de)
DE (1) DE19723807C2 (de)
WO (1) WO1998055531A2 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100354828B1 (ko) * 2001-03-12 2002-10-05 주식회사 씨엠리서치 생분해성 폴리에스테르의 제조방법 및 그에 의해 제조된생분해성 폴리에스테르
WO2008006076A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Stepan Company Alkyl lactyllactates and processes of making the same
WO2008006058A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Stepan Company Alkyl lactyllactate solvent compositions
EP2096132A1 (de) * 2008-02-26 2009-09-02 Total Petrochemicals Research Feluy Aus erneuerbaren Quellen ausgegebene Monomere und Verfahren zu ihrer Polymerisierung
BE1019059A3 (fr) 2009-12-03 2012-02-07 Futerro Sa Procede de polymerisation en masse du lactide.
CN114437321B (zh) * 2021-12-30 2023-03-21 康辉新材料科技有限公司 一种聚丁二酸丁二醇酯及其制备方法
CN114790282B (zh) * 2021-12-30 2023-03-21 康辉新材料科技有限公司 一种纳米微颗粒原位聚合催化剂的制备方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543494A (en) * 1992-08-04 1996-08-06 Ministero Dell'univerita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica Process for the production of poly(lactic acid)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2824112A1 (de) * 1978-06-01 1979-12-06 Garching Instrumente Mikropellets, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US5051272A (en) * 1988-07-19 1991-09-24 United States Surgical Corporation Method for improving the storage stability of a polymeric article susceptible to hydrolytic degradation and resulting article
US5319107A (en) * 1990-09-18 1994-06-07 Biopak Technology, Ltd. Method to produce cyclic esters
US5444113A (en) * 1988-08-08 1995-08-22 Ecopol, Llc End use applications of biodegradable polymers
SU1685952A1 (ru) * 1989-04-12 1991-10-23 Предприятие П/Я А-7629 Способ получени сложных полиэфиров
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5468253A (en) * 1993-01-21 1995-11-21 Ethicon, Inc. Elastomeric medical device
CA2114290C (en) * 1993-01-27 2006-01-10 Nagabushanam Totakura Post-surgical anti-adhesion device
JP3398268B2 (ja) 1995-09-29 2003-04-21 信越化学工業株式会社 生分解性ポリマー組成物
FR2745005B1 (fr) * 1996-02-21 1998-04-24 Phusis Catalyseur et composition catalytique pour la fabrication d'un polymere biocompatible resorbable, et procedes les mettant en oeuvre
DE19709854A1 (de) * 1996-03-13 1997-10-30 Nishikawa Rubber Co Ltd Verfahren zur Herstellung eines Polyhydroxycarbonsäure-Copolymerharzes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543494A (en) * 1992-08-04 1996-08-06 Ministero Dell'univerita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica Process for the production of poly(lactic acid)

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Chem. Soc. Jpn. (1995), 68 (8), 2125-31 zit.als CA-Abstr. AN:1995:773427 *
JP-09095606 zit. als CA-Abstr. AN:1997:388617 *
PL-56799 zit. als CA-Abstr. AN:1969:423363 *
Polylactones, 37 Macromol. Chem. Phys. 198, 1753- 1766 (Juni 1997) *
Polylactones, 38 Macromol. Chem. Phys. 198, 1767- 1774 (Juni 1997) *
Polylactones, Macromolecules, (1984), 17 (10), 2173-2181 zit als CJACS (STN) Volltext Auszug AN: 84:7687 *
Polym. Bull. (Berlin) (1996), 37 (6), 771-776 zit.als CA-Abstr. AN:1996:712760 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU8535298A (en) 1998-12-21
EP0986599A2 (de) 2000-03-22
DE19723807A1 (de) 1998-12-10
WO1998055531A2 (en) 1998-12-10
WO1998055531A3 (en) 1999-03-18
US6297350B1 (en) 2001-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60320282T2 (de) Verfahren zur herstellung von aliphatischem polyester
Vert et al. Something new in the field of PLA/GA bioresorbable polymers?
US5668288A (en) Polyester ionomers for implant fabrication
Kricheldorf Syntheses and application of polylactides
EP0270987B1 (de) Verfahren zur Herstellung katalysatorfreier resorbierbarer Homopolymere und Copolymere.
US5082925A (en) Homopolymers and copolymers of salicylate lactones
DE68910833T2 (de) Polylactid-zubereitungen.
DE3850039T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines polymeren Lactids.
DE2602994C2 (de) Homo- oder Copolymere und Verfahren zu deren Herstellung
DE3751964T2 (de) Herstellung und Verwendung von hochmolekularen Polyanhydriden
DE69629408T2 (de) Absorbierbare Polyoxaester
JPH031330B2 (de)
US4265247A (en) Malic acid polymers
DE2842088A1 (de) Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
DE69218625T2 (de) Copolymer aus einem lacton und einem carbonat und verfahren zur herstellung dieses copolymers
DE69216652T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Milchsäurepolymeren im festen Zustand und daraus erhaltene Produkte
DE69030786T2 (de) Verfahren zur herstellung eines bioverträglichen polyesters
DE19723807C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Copolyestern
DE2842089A1 (de) Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
DE69712510T2 (de) Verfahren zur herstellung von polyhydroxysäuren
JP3351523B2 (ja) デポ担体材料から薬学的および／または生物学的有用物質を徐放するための改良された徐放システム
DE69723818T2 (de) Polyesteranhydride und ihre zwischenprodukte
US5466444A (en) Resorbable, biocompatible copolymers and their use
JP3395842B2 (ja) 生分解可能で注射可能なオリゴマー−ポリマー組成物
DE10027393A1 (de) Poly- und Oligoester kationischer Hydroxysäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8304 Grant after examination procedure
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee